Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioneilen

Radiologie

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstande, d h pharmazeutische Mittel enthaltend monomere, perfluoralkylsubstituierte, Metallkomplexe und Komplexsalze in der Tumortherapie und der interventioneilen Radiologie

Die Verwendung von Fremdmaterialien - durch Injektion in den Blutkreislauf gebracht um dort eine Embolie zu induzieren - wurde bereits zu Beginn dieses Jahrhunderts vorgeschlagen [Dawbarn, Journal of the American Medical Association 43 792, (1904)]

Dieser Gedanke wurde jedoch erst vor etwa 30 Jahren wieder ernsthaft aufgegriffen (Young, British Medicinal Journal 283, 1 144, 1981 ) Die Embolisation wurde für diagnostische und therapeutische Zwecke eingesetzt, besonders für die Behandlung von Tumoren Die Embolisation des Gefaßstammes, der einen Tumorbezirk mit Blut versorgt, ist eine Technik, die angewandt wird, um entweder eine dauerhafte Gefaßblockade hervorzurufen und dabei das Absterben des Tumors zu fordern oder eine zeitweilige Embolisation um die therapeutische Wirkung eines gleichzeitig mitapplizierten Chemotherapeutikums zu steigern Die zuletzt genannte Technik wird als Chemoembolisation bezeichnet Der Vorteil einer derartigen Behandlung ist deren lokale Begrenzung Voraussetzung ist das Vorhandensein eines hinreichend großen (d h eine

Kathetisierung ermöglichenden) den Tumor mit Blut versorgenden Gefäßes

Beim Menschen sind Tumore der Leber besonders für eine Embolisationstherapie zuganglich Lebertumore werden zu 80 - 100 % über die Leberarterie mit Blut versorgt Hingegen wird das normale Leberparenchym hauptsachlich (ca 75 %) über die Pfortader (portal) versorgt Demzufolge kann durch Embolisation der Leberarterien eine selektive Behandlung von primärem und metastatischem Leberkrebs erreicht werden

Das Hepatozellulare Karzinom (HCC) ist in Europa und USA ein eher selten auftretendes Ereignis, gilt aber in Asien (Japan, Sudkorea) und Afrika als die häufigste bösartige Tumorerkrankung überhaupt, die in der Mehrzahl der Falie mit Leberzirrhose, hervorgerufen von Hepatitis B und C, einhergeht [Therapie Konzepte Onkologie, S

Seber, J Schutte (Hrsg ) Springer, 536-545, ( 1995)] Trotz umfangreicher Anstrengungen ist bislang keine bedeutende Verbesserung der sehr schlechten Prognose bei dieser

Erkrankung erzielt worden Sowohl unbehandelt ais auch nach systemischer Behandlung mit Cytostatika (vor allem 5-Fluoruracil, Mitomycin C, Cisplatin, Doxorubicin) betragt die mittlere Uberlebenszeit 1 - 9 Monate nach Diagnosestellung [K Okuda et al. Natural History of HCC and Prognosis in Relation to Treatment Study of 850 Patients Cancer 56, 918-928, (1985)] Allein durch die chirurgische Entfernung des Tumors, die allerdings nur bei ca 20 % der Patienten möglich ist, kann eine deutliche Lebensverlängerung, aber nur in den wenigsten Fallen eine wirkliche Heilung erreicht werden

Anstrebenswertes Ziel neuer Therapieansatze ist vor allem eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten, da eine vollige Heilung wegen der zugrunde liegenden

Primarerkrankung Hepatitis B nach heutigem Kenntnisstand kaum bei einer Mehrzahl der Patienten zu ereichen ist Die operative Entfernung des Tumors stellt ebenso wie die systemische Chemotherapie eine hohe Belastung dar

Als Methode der Wahl hat sich in den letzten Jahren die Chemoembolisation heraus¬ gebildet Hierunter versteht man die gleichzeitige Verabreichung eines Cytostatikums gemischt mit einem Embolisationsmittel mit dem Ziel der Ausbildung eines lokalen, vorübergehenden Embolus, aus dem der Arzneistoff langsam und vor allem über einen langen Zeitraum (optimal 5 - 8 Tage) freigesetzt wird Infolge der Einschränkung des Blutflusses kommt es zu einer erhöhten Arzneistoffexposition des Tumorgewebes [P H Madoule et al Chemoembolization principles and perspectives, J Microencapsulation 1, 21-25, ( 1984)] Unterstutzend bei der Bekämpfung des Tumors wirkt die sich lokal entwickelnde Ischämie

Bei der in Japan und Sudkorea am häufigsten angewandten Methode der

Chemoembolisation verwendet man eine Emulsion aus Lipiodol ® (Ethylester von iodiertem Mohnöl) und wässrigen Cytostatika-Losungen als peripheres Embolisat und als Depot Da es keine entsprechenden Fertigpraparate auf dem Markt gibt, werden die Emulsionen nach "hausgemachten" Rezepten in den Kliniken vor Ort hergestellt Dies bedingt, daß die Qualität der Praparationen sehr stark von Klinik zu Klinik wechselt und daß keine genauen und reproduzierbaren Daten zu den wichtigsten Parametern wie Partikelgroße, Verweildauer im Tumor und Ausscheidbarkeit vorliegen Die Emulsion wird durch einen percutanen Katheter selektiv/superselektiv in die tumortragende Verzweigung der Leberarterie eingebracht In der Regel wird die arterielle Versorgung anschließend durch Gelfoam ®-Partikel zusatzlich unterbunden, um ein zu schnelles Auswaschen der Lipiodolemulsion zu verhindern Lipiodol ® reichert sich zu einem gewissen Grad in HCC an (T Konno et al Selective Targeting of Anticancer Drug and

Simultaneous Image Enhancement in Solid Tumors by Arterial Administered Lipid Contrast Medium Cancer 54, 2367-2374, 1984) und wird nur zu einem kleineren Teil in gesundem Leberparenchym gefunden Problematisch bei diesem Verfahren ist, daß ein nicht quantifizierbarer Anteil das Kapillarbett passiert und sich dann in Lunge oder Milz anreichert Der Embolus bleibt über längere Zeit ( 1 -4 Wochen) bestehen, und dient, neben der längeren Verweilzeit des Cytostatikums im Tumor, einer ischämischen Belastung des Tumors Wegen mangelnder Bioabbaubarkeit wird Lipiodol ® praktisch nicht ausgeschieden und verbleibt in dem nekrotisierten Tumorgewebe, das dadurch nur ungenügend resorbiert werden kann In der Regel wird diese Behandlung im Abstand von mehreren Wochen regelmäßig wiederholt Die Uberlebensraten liegen bei dieser Methode etwas unter der der operativen Entfernung des Tumors, aber deutlich über der von reiner Chemotherapie (T Kanematsu, A 5-Year Experience of Lipiodolization Selective Regional Chemotherapy for 200 Patients with HCC, Hepatology, 10, 98- 102, 1989 D Vetter et al Transcatheter Oily Chemoembolization in the Management of Advanced HCC in Cirrhosis Results of a Western Comparative Study in 60 Patients, Hepatology, 13, 427-433, 1991 )

Trotz der beschriebenen Probleme hat sich das Lipiodol ® -Verfahren im Vergleich zu anderen Embolisationstechniken mit mehr oder weniger bioabbaubaren Partikelsus- pensionen (s Tabelle 1) als das bislang am weitesten verbreitete Therapiekonzept im asiatischen Raum durchgesetzt

Tabelle 1 o

Chcnioenibolisationsniiltel ü i

Zusatzliche Literatlirstellen zur Tabelle

Zu Spherex T Taguchi Chemo-Occlusion for the Treatment of Livei Cancer A new Technique Using Degradable Starch Microspheres

Clin Pharmacokinet 26, 275-291, 1994

Zu Avitene, Angiostat, Gelfoam D Struk et al Stability Studies on Chemoembolization Mixtures Dialysis Studies of Doxorubicin and o *9

Lipiodol with Avitene, Gelfoam and Angiostat Invest Radiol 28, 1024- 1027, 1993

O o

Os

∞

Die erfindungsgemaßen perfluoralkylhaltigen Metallkomplexe zeigen in wassriger Losung ungewöhnliche physikochemische Eigenschaften Sie sind in erstaunlich hohem Maße thixotrop, so daß diese Verbindungen als Embolisat sehr geeignet sind Diese Losungen haben gelartige Konsistenz in der Ruhelage, bei Einwirkung von Scherkräften jedoch werden sie fließfahig (forderbar durch Pumpen und durch lange Katheter)

Die hohe Viskosiat der für die erfindungsgemaße Vewendung geeigneten Verbindungen fuhrt bei den geringen Scherkräften, wie sie im Kapillarbett von Geweben vorherrschen, zu einem verlaßlichen, vorübergehenden Verschluß dieser Gefäße Gleichzeitig verfugen diese Verbindungen über ausreichend gute Fließeigenschaften unter Druck, wie sie für die Applikation durch lange Katheter notwendig sind

Die erfindungsgemaßen Verbindungen bieten die Möglichkeit hochwirksame Cytostatika (z B 5-Fluoruracil, Mitomycin C, Cisplatin, Doxorubicin) zu formulieren Auf diese Weise wird der Wirkstoff nur lokal in hoher Konzentration in den Korper eingebracht Die systemische Belastung mit den bekannten Nebenwirkungen bleibt dadurch gering.

Der gebildete Embolus ist nicht dauerhaft, sondern kann sich langsam auflosen Die Bestandteile werden mit dem Blut abtransportiert und über die Niere ausgeschieden Dies ist gunstig, da das in die Formulierung eingearbeitete Cytostatikum auf diese Weise wie aus einem Depot über eine längere Zeit in direkter Nahe zum Tumor freigesetzt wird und weil nach einer Auflosung des Embolus weitere Applikationen möglich sind

Enthalten die erfindungsgemaßen Verbindungen paramagnetische oder rontgendichte Ionen kann der Embolisationsvorgang und der Therapieerfolg diagnostisch durch NMR oder Röntgen (CT) - Diagnostik verfolgt werden (interventioneile Radiologie)

Es ist aber auch möglich Kombinationen der erfindungsgemaßen Verbindungen mit anderen Kontrastmitteln wie sie in der NMR- und -Rontgendiagnostik gebrauchlich sind (z.B Magnevist ®, Isovist ® , Iopamidol ® , Ultravist ® etc ) zu verwenden

Mit den erfindungsgemaßen Mitteln werden die bei den vorbekannten Mitteln beschriebenen Nebenwirkungen, wie vor allem Mikroembolien (z B in der Lunge), vermieden

Die für die erfindungsgemaße Verwendung geeigneten perfluoralkylhaltigen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel 1 gemäß Patentanspruch 1 beschrieben

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 beinhalten als bevorzugte Reste L die folgenden

-CH ₂ - -CH ₂ CH ₂ - -(CH ₂ ) _S - s = 3 - 15

-CH ₂ -O-CH ₂ CH ₂ -

-CH ₂ -(O-CH ₂ -CH ₂ -) _t t = 2 - 6

-CH ₂ -NH-CO-

-CH ₂ -NH-CO-CH ₂ -N(CH ₂ COOH)-SO ₂ - -CH ₂ -NH-CO-CH ₂ -N(C ₂ H ₅ )-S0 ₂ -

-CH ₂ -NH-CO-CH ₂ -N(C ι ₀ H ₂ ^• )-SO ₂ -

-CH ₂ -NH-CO-CH ₂ -N(C ₆ H - 3 )-SO ₂ -

-CH ₂ -NH-CO-(CH ₂ ) 1 ₀ -N(C ₂ H ₅ )-SO ₂ -

-CH ₂ -NH-CO-CH ₂ -N(-CH ₂ -C ₆ H ₅ )-SO ₂ - -CH ₂ -NH-CO-CH ₂ -N(-CH ₂ -CH ₂ -OH)SO ₂ -

-CH ₂ -NHCO-(CH ₂ ) ] ₀ -S-CH ₂ CH ₂ -

-CH ₂ NHCOCH ₂ -O-CH ₂ CH ₂ -

-CH ₂ NHCO(CH ₂ ) 1 ₀ -O-CH ₂ CH ₂ -

-CH ₂ -C ₆ H ₄ -O-CH ₂ CH ₂ - -CH ₂ -O-CH ₂ -C(CH ₂ -OCH ₂ CH ₂ -C ₆ F _{] 3} ) ₂ -CH ₂ -OCH ₂ -CH ₂ -

-CH ₂ -NHCOCH ₉ CH- _? CON-CH->CHoNHCOCH-)N(CoHs)Sθ9C ₈ Fi 7

^{" "} I

CH ₀ -CH _? NHCOCH _n N(C _? H ₅ )-SO ₉ -

-CH ₂ -O-CH ₂ -CH(OC - ₀ H ₂ 1 )-CH ₂ -O-CH ₂ CH ₂ - -(CH ₂ NHCO) ₄ -CH ₂ 0-CH ₂ CH ₂ - -(CH ₂ NHCO) ₃ -CH ₂ O-CH ₂ CH ₂ - -CH ₂ -OCH ₂ C(CH ₂ OH) ₂ -CH ₂ -O-CH ₂ CH ₂ -

CH ₂ — O— V V- CH, 0 — CH ₂ — CH ₂

COOH

-CH ₂ NHCOCH ₂ N(C ₆ H ₅ )-S0 ₂ -

-NHCO-CH ₂ -CH ₂ -

-NHCO-CH ₂ -O-CH ₂ CH ₂ -

-NH-CO- -NH-CO-CH ₂ -N(CH ₂ COOH)-SO ₂ -

-NH-CO-CH ₂ -N(C?H ₅ )-SO ₂ -

-NH-CO-CH ₂ -N(C ] ₀ H ₂ 1 )-SO ₂ -

-NH-CO-CH ₂ -N(C ₆ H ^■ 3 )-S0 ₂ -

-NH-CO-(CH ₂ ) 1 ₀ -N(C ₂ H ₅ )-SO ₂ - -NH-CO-CH ₂ -N(-CH ₂ -C ₆ H ₅ )-SO ₂ -

-NH-CO-CH ₂ -N(-CH ₂ -CH ₂ -OH)SO ₂ -

-NH-CO-CH ₂ -

-CH ₂ -O-C ₆ H ₄ -O-CH ₂ -CH ₂ -

-CH ₂ -C ₆ H ₄ -O-CH ₂ -CH ₂ - -N(C ₂ H ₅ )-SO ₂ -

-N(C ₆ H ₅ )-SO ₂ -

-N(C _{1 0} H _{2 1} )-SO ₂ -

-N(C ₆ H _{I 3} )-SO ₂ -

-N(C ₂ H ₄ OH)-SO ₂ - -N(CH ₂ COOH)-SO ₂ -

-N(CH ₂ C ₆ H ₅ )-SO ₂ -

-N-[CH(CH ₂ OH) ₂ ]-SO ₂ -

-N-[CH(CH ₂ OH)CH(CH ₂ OH)]-SO ₂ -

Erfindungsgemaß ganz besonders bevorzugt sind die Reste L der in den Beispielen der vorliegenden Erfindungsbeschreibung genannten Verbindungen.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen X aus der Formel -C _n F _2n X Fluor bedeutet, und n für die Zahlen 4 bis 15 steht.

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel IX, wobei L mindestens eine -NHCO-Gruppe enthält, kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 14

worin

R3 in der oben genannten Bedeutung steht, Z - , in der Bedeutung eines

Metallionenequivalents der Ordnungszahlen 12, 20-30, 39, 42, 44 oder 57-83, steht und

M* in der Bedeutun" von L steht,

durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel 15

)

worin RF die oben genannte Bedeutung hat, M- in der Bedeutung von L steht und Nu in der Bedeutung eines Nucleofugs steht, erhalten

Als Nucleofug dienen vorteilhafterweise die Reste

Die Umsetzung wird im Gemisch von Wasser und organischen Losungsmitteln wie Isopropanol, Ethanol, Methanol, Butanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Formamid oder Dichlormethan durchgeführt Bevorzugt sind ternäre Gemische aus Wasser, Isopropanol und Dichlormethan

Die Umsetzung wird in einem Temperaturintervall zwischen -10 °C - 100 °C, vor- zussweise zwischen 0 °C - 30 °C durch 'ssie" fuhrt

Als Saurefanger dienen anorganische und organische Basen wie Triethylamin, Pyridin, N- Methylmorpholin, Diisopropyiethylamin, Dimethylaminopyridin Alkali und Endalkali- hydroxyde, ihre Carbonate oder Hydrogencarbonate wie Lithiumhydroxid, Natrium¬ hydroxid, Kaliumhydroxid, Nati iumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kalium- hydrogencarbonat

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 15 werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel 16

HO ₂ C-M ² -R ^F ( 16)

in der

R ^F M- die oben genannte Bedeutung haben, nach den dem Fachmann allgemein bekannten Verfahren der Saureaktivierung wie durch Umsetzung der Saure mit Dicyclohexylcarbodiimid, N-Hydroxysuccinimid/Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, 2-Ethoxy- 1 -ethoxycarbonyl- 1 ,2-dihydrochinolin, Oxalsauredichlorid

oder Chlorameisensaurisobutylester nach den in der in der Literatur beschriebenen Verfahren erhalten

♦ Aktivierung von Carbonsauren Übersicht in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 19

♦ Aktivierung mit Carbodumiden R. Schwyzer u H Kappeier, Helv. 46 1550 (1963)

♦ E Wunsch et al , B 100 173 (1967)

♦ Aktivierung mit Carbodiimiden/Hydroxysuccinimid J Am. Chem Soc 86 1839 ( 1964) sowie J Org Chem 53 3583 (1988). Synthesis 453 ( 1972).

♦ Anhydridmethode, 2-Ethoxy- l -ethoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin. B Belleau et al., J Am Chem Soc , 90 1651 ( 1986), H Kunz et al , Int J Pept Prot Res , 26 493 ( 1985) und J. R Voughn, Am Soc. 73. 3547 ( 1951 ).

♦ Imidazolid-Methode B F Gisin, R.B Menifield, D.C Tosteon, Am. Soc 9J _. 2691 (1969)

♦ Saurechlorid-Methoden, Thionylchlorid Helv , 42' 1653 (1959).

♦ Oxalylchlorid J Org Chem , 29 843 ( 1964)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 16 sind Kaufware (Fluorochem, ABCR) oder werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel 17

H-Q-M ³ -R ^F ( 17)

M3 in der Bedeutung von L und

Q in der Bedeutung von Sauerstoff, Schwefel, einer >CO-Gruppe, >N-R3, R ^J - N-SO?- mit einer Bindung vom Stickstoffatom zum WasserstofFatom,

durch Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel 18

Hai — CH,— C — OR ^{4 2} II

⁰ ( 18) mit

Hai in der Bedeutung, Cl, Br, 1 und

R ⁴ in der Bedeutung von H, Methyl, Ethyl, t-Butyl, Benzyl, Isopropyl, dargestellt beispielsweise nach C F Ward, Soc 121, 1 161 ( 1922), nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1965, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden S 24, Alkylierung von Alkoholen mit Alkylsulfaten S. 33] oder N-

Alkylierung eines Sulfonamids mit Alkylsulfonaten [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1957, S 680, J.E. Rickman and T Atkins, Am Chem. Soc , 96: 2268, 1974, 96 2268; F Chavez and A D Sherry, J Org Chem 1989, 54 2990]

erhalten

Für den Fall daß Q eine >CO-Gruppe bedeutet, wird die Umsetzung mit einem Wittig-Reagenz der Struktur

+

(Ar) ₃ P-CH-(CH ₂ )-C0 ₂ R ⁴ _^

wobei r die Zahlen 0 - 16 bedeutet, vorgenommen

Die dabei entstandene -CH=CH-Doppelbindung kann als Bestandteil der Struktur erhalten bleiben oder durch katalytische Hydrierung (Pd 5 %/C) in eine -CH ₂ -CH ₂ -Gruppierung überfuhrt werden

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 18 sind Kaufware (Fluorochem, ABCR)

Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel IX aus Verbindungen der allgemeinen Formel 19

R-F, R- ^> und R ⁴ in der oben genannten Bedeutung und L' in der Bedeutung von L, gegebenenfalls mit geschützten

Hydroxyl- oder Carboxylfunktionen, erhalten werden, indem man, falls erforderlich, vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die so erhaltenen Komplexbildner mit den nach dem Fachmann bekannten Methoden (EP 250358, EP 255471 ) mit Metalloxiden oder Metallsalzen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umsetzt, und anschließend - falls gewünscht - vorhandene acide Wasserstoffatome durch Kationen anorganischer und/oder organischer Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamide substituiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 19 werden erhalten aus Verbindungen der allgemeinen Formel 20 (D03A bzw. der Ester)

R ⁴ in der oben Genannten Bedeutung

durch Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel 21

worin

R-- ⁵ die Bedeutung von R' , gegebenenfalls in geschützter Form, oder -(CH ₂ ) _m -L'-R ^F hat, wobei m 0, 1 oder 2 ist und L' und R ^F die oben genannte Bedeutung haben Die

Umsetzung wird in Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Ethern wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethern oder in Wasser oder in Mischungen aus Wasser und einem der genannten organischen Losungsmittel, sowie auch Acetonitril, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform bei Temperaturen zwischen -10 °C und 180 °C, vorzugsweise bei 20 ° - 100 °C durchgeführt Als vorteilhaft hat sich der Zusatz von organischen oder anorganischen Basen wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methyl- morpholin, Diisopropylamin, Alkali- oder Endalkalihydroxiden oder ihren Carbonaten oder Hydrogencarbonaten wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, erwiesen Im Falle niedrigsiedender Epoxide wird die Umsetzung im Autoklaven durchgeführt

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 21 sind Kaufware (Fluorochem, ABCR) oder aus Verbindungen der allgemeinen Formel 22

R ³ -CH=CH-L'-R ^F (22)

durch Epoxidierung nach den dem Fachmann bekannten Methoden erhältlich, beispielsweise die Wolframat-katalysierte Oxidation mit H ₂ O ₂ nach Payne, die

Cyclisierung von Halogenhydrinen oder die alkalische H ₂ O ₂ -Oxidation in Gegenwart von

Nitrilen

Besonders geeignet für diese Reaktion ist 3-Chlorperbenzoesaure in Dichlormethan bei

Raumtemperatur Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffver- bindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung dreigliedriger cyclische

Ether ( 1,2-Epoxide), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, G B Payne and P H

Williams, J Org Chem , 159, 24 54; Y Ogata and Y Samaki, Tetrahedron 1964, 20'

2065, K B Sharpless et al , Pure Appl Chem 55, 589 ( 1983)

Verbindungen der allgemeinen Formel 22 werden vorzugsweise durch Wittig-Reaktion, bzw durch die Varianten nach Horner, Schlosser oder Bestmann, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1 , Organische Phosphorverbindungen Teil 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, Phosphoniumsalze S 79, Phosphoniumylide S 112, Wittig-Reaktion S 121 , A W Johnson, Ylides and Imines ofPhosphorus, John Wiley & Sons, Ine , New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, Wittig- Reaktion S 221 , Schlosser-Modifikation der Wittig-Reaktion S 240, Wadsworth- Emmons-Reaktion S 3 13, Horner Reaktion S 362, durch Umsetzung eines Triarylphosphoniums Ylids

^Ar \ - ^•

Ar-^ P — CH — L' — R ^

^Ar (23)

mit L' und R ^F in der oben genannten Bedeutung und Ar in der Bedeutung Aryl, insbesondere Phenyl, mit kauflichen (Merck, Fluka) oder nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise der Oxidation von primären Alkoholen mit

Chromtrioxid/Pyridin, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoff- verbindungen II, Teil 1 , Aldehyde, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, darstellbaren Aldehyden der allgemeinen Foπnel 20 OHC-R ³ ( ²⁴ ) wobei

R ³ auch H sein kann, erhalten

Die Triarylphosphoniumylide 23 werden aus den entsprechenden Halogeniden der allgemeinen Formel 25

Hal-CH ₂ -L'-R ^F (25)

mit Hai, L' und R ^F in der oben genannten Bedeutung nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Erwarmen des Triarylphosphins mit dem Alkylhalogenid, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII/1 , Organische Phosphorverbin¬ dungen Teil 1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963, oder A W Johnson, Yldes and Imines of Phosphorus, John Wiley & Sons, Ine , New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1993, dargestellt Die Verbindungen der allgemeinen Formel 25 sind Kaufware (Fluorochem, ABCR. 3M)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 21 mit R ³ = H werden bevorzugt aus Verbindungen der allgemeinen Formel 17a

H-Q'-M ³ -R ^F 0 ^7a ) worin

Q' in der Bedeutung von Q steht, aber keine >CO-Gruppe bedeuten kann, M ^J die Bedeutung von L mit Ausnahme der direkten Bindung hat und R ^F die o g Bedeutung hat,

durch Umsetzen nach der dem Fachmann bekannten Weise der Veretherung oder Sulfonamidalkylierung mit Epihalogenhydrinen (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Sauerstoffverbindungen I, Teil 3, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Ethern, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, Alkylierung von Alkoholen, S 24, 33, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XI/2 Stickstoffverbindungen, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, S 680, J E Rickman and T J J Atkins, Am Chem Soc 1974, 96 2268, F Chavez and A D Sherry, 1989, 54 2990) der allgemeinen Formel 26

mit

Hai' in der Bedeutung Hai, F, -OTs, OMs erhalten

Im Falle niedrigsiedender Epoxide wird die Umsetzung im Autoklaven durchgeführt

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel VIII erhalt man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 27

X

mit R*-*, R ³ , R ⁴ , L' und R ^F in der oben genannten Bedeutung durch Abspalten gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen und Komplexieren in der dem

Fachmann bekannten Art

Verbindungen der allgemeinen Formel 27 erhält man durch Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel 20 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 28

L\

(28)

in der Hai, R-, R ³ , L' und R ^F die o g Bedeutung haben,

in an sich bekannter Weise, beispielsweise wie unter EP 0 232 751 B 1 (Squibb), beschrieben

Verbindungen der allgemeinen Formel 28 werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel 29

L'

(29)

mit L', R ^J und R ^F in der oben genannten Bedeutung und einer aktivierten Halogencarbonsäure der allgemeinen Formel 30

mit Nu. R- und Hai in der oben genannten Bedeutung nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Amidbildung über aktivierte Carbonsauren [vgl Lit S. 1 1 ] dargestellt

Verbindungen der allgemeinen Formel 30 sind aus den Säuren erhaltlich nach C Hell, B 14: 891 (1881 ), J Volhard, A 242, 141 ( 1887), N Zelinsky, B 20 2026, ( 1887) oder aus den Halogensauren nach den Aktivierungsmethoden wie sie bei der allgemeinen Formel 15 beschrieben werden

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 29 lassen sich nach den dem Fachmann bekannten Methoden der Aminsynthese [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Stickstoflfverbindungen II, Amino, 1 Herstellung, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957] aus den käuflichen Verbindungen (Fluorochem, ABCR) der allgemeinen Formel 31

Hal-CH ₂ CH ₂ -L'-R ^F (3 1 ) oder 32

HO-CH ₂ CH ₂ -L'-R ^F (32)

leicht darstellen, beispielsweise durch Alkylierung einer Verbindung 31 mit einem Amin PhCH ₂ NHR ^J und anschließender Deprotektion der Aminogruppe durch katalytische Hydrierung oder durch Mitsunobu-Reaktion [H Loibner und E Zbiral, Helv 59, 2100 (1976), A K. Böse und B Lal, Tetrahedron Lett 3973 ( 1973)] einer Verbindung 32 mit Kaliumphthalimid und Deprotektion mit Hydrazinhydrat

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel VII erhalt man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 33

mit

L', R ^F und R ⁴ in der oben genannten Bedeutung und Y' in der Bedeutung Y, gegebenenfalls mit Schutzgruppen, durch Abspalten gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen und Komplexieren nach den dem Fachmann bekannten Methoden (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Ine , New York, 1991 ; EP 0 130 934, EP 0 250 358)

Verbindungen der allgemeinen Formel 33 erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 20 und Verbindungen der allgemeinen Formel 34

^• R'

(34)

worin

Hai ¹ , L', R ^F die oben genannte Bedeutung haben und Y' für die Reste

-OH , — N-CH.-CH— R steht,

I .

R ³

in an sich bekannter Weise, beispielsweise wie in EP 0 232 75 1 B 1 , EP 0 292 689 A2 (beide Squibb) oder EP 0 255 471 AI (Schering) beschrieben

Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 34 erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise nach Hell-Volhard-Zelinsky aus kauflichen Vorstufen (ABCR).

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel VI erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 35

worin L', R ⁴ und R ^F die oben genannte Bedeutung haben durch gegebenenfalls Abspalten von Schutzgruppen und Komplexieren in an sich bekannter Weise [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T W Greene and P.G M Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)]

Verbindungen der allgemeinen Formel 35 erhalt man durch Umsetzen von α-Halogencarbonsaureestern oder -sauren der allgemeinen Formel 18 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 36

mit L' und R ^F in der oben genannten Bedeutung, nach den dem Fachmann bekannten Methoden, wie beispielsweise in EP 0 255 471 oder US 4,885,363 beschrieben

Verbindungen der allgemeinen Formel 36 sind durch Abspatten gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen und anschließender Reduktion mit Diboran nach den bekannten Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel 37

V

worin

L'. R ^F o, q, die oben genannte Bedeutung haben und K die Bedeutung einer Schutzgruppe hat, erhaltlich

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 37 sind durch eine Kondensationsreaktion aus einer aktivierten, N-geschützten Iminodiessigsaure 38 und dem Amin 39 zugänglich

NuOC N CONu

K

(38)

worin L', R ^F , o, q, Nu und K die oben genannte Bedeutung haben Als Nucleofug dient bevorzugt das N-Hydroxysuccinimid, als Schutzgruppe die Benzyloxycarbonyl-, Trifluoracetyl oder t-Butyloxycarbonylgruppe

Verbindungen der allgemeinen Formel 38 sind nach den dem Fachmann bekannten Verfahren des Schutzes der Aminogruppe und der Aktivierung der Carbonsäure

[Protective Groups, Aktivierung von Carboxylgruppen, S 1 1 ] über die geschützte Iminodiessigsaure 40

H0 ₂ C ^' NH C0 ₂ H

K

(40)

worin

K die Bedeutung einer Schutzgruppe hat aus Iminodiessigsaure 41

H0 ₂ C NH ^' C0 ₂ H

(41 )

erhaltlich

Alternativ sind Verbindungen der allgemeinen Formel 36 durch gegebenenfalls Abspalten von Schutzgruppen und Reduktion mit Diboran nach dem bei 37 beschriebenen Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel 42

zuganglich

Verbindungen der allgemeinen Forme! 42 sind durch Ringschluß der Secco- Verbindungen 43

worin

L' und R ^F die oben genannte Bedeutung haben, nach Standardverfahren erhältlich; beispielsweise durch Umsetzen mit dem Mukaiyama-Reagenz 2-Fluor-l -methylpyridinium- tosylat

[J. Org Chem 1994, 59, 415; Synthetic Commununications 1995, 25, 1401 ] oder mit dem Phosphorsaurediphenylester-azid

[J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3420; WO 94/15925]

Verbindungen der allgemeinen Formel 43 sind durch Kondensation der aktivierten Säure 44

(44)

mit Nu und K in der oben genannten Bedeutung mit einer Verbindungen der allgemeinen Formel 45

H ₂ N. . L ¹ — R ^r

C0 ₂ R (45)

worin L', R ⁴ und R ^F die oben genannte Bedeutung haben, nach den beschriebenen Verfahren zuganglich

Verbindungen der allgemeinen Formel 44 sind aus dem kauflichen Triglycin (Bachern, Fluka) 46

durch Schutz der Aminogruppe mit nachfolgender Aktivierung der Saureflinktion nach den dem Fachmann bekannten Verfahren für Aminschutz und Carbonsaureaktivierung (Lit s nach Formel 16) zugänglich

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 45 sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel 62 durch Einfuhren der Schutzgruppe R ⁴ nach den dem Fachmann bekannten Methoden - beispielsweise Umestemng eines Sulfitesters - leicht erhaltlich

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel II erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 47

₂ CH ^~ -L' — R ^r

₍₄₇₎

mit L', R ³ , R ⁴ , R ^F und Y' in der oben genannten Bedeutung, durch gegebenenfalls Abspalten von Schutzgruppen und Komplexieren m einer dem Fachmann wohlbekannten Weise (Protective Groups EP 0 250 358 EP O 130 934)

Für den Fall, daß Y' in der allgemeinen Formel 47 eine OH-Gruppe bedeutet, erhalt man die Verbindungen durch Umsetzen einer Verbindung 48

CO _z H

C0 ₂ H

N

C0 ₂ R

(48)

mit R ⁴ in der oben genannten Bedeutung, dargestellt nach DE 3 633 243, mit einem Amin der allgemeinen Formel 29 unter den bereits beschriebenen Bedingungen und anschließender Abspaltung dei Schutzgruppen

Ist Y' in Formel 47 jedoch die Gruppe R ^F

dann wird die Umsetzung mit dem DTPA-Bisanhydπd (Kaufware, Merck) 49

(49)

unter analogen Bedingungen vorgenommen

Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel III erhalt man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 50

(50)

worin

L', R-, R-\ R ⁴ und R ^F die oben genannte Bedeutung haben, durch gegebenenfalls Abspalten von Schlitzgruppen und Komplexieren in einer dem Fachmann wohlbekannten Weise [Protective Groups, EP 0 071564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052]

Verbindungen der allgemeinen Formel 50 werden nach dem in J Org Chem 1993, 5_8 1 151, beschriebenen Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel 51

)

und Halocξencarbonsaurederivaten der Formel 52

(52)

in der R ⁴ und Hai die bereits beschriebene Bedeutung haben, erhalten Die Verbindungen der allgemeinen Formel 51 sind durch Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel 29 mit einer aktivierten N-geschutzten Aminosäure der allgemeinen Formel 53

NuCO-CH -NH -K

L 2

(53 )

in der Nu die oben genannte Bedeutung hat und K in der Bedeutung einer Schutzgruppe wie Z, -BOC, FMOC, -COCF-; steht, und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe, dargestellt

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel IV erhalt man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 54

worin

L', R ^F und R ⁴ die oben genannte Bedeutung haben durch gegebenenfalls Abspalten der Schutzgruppen und Komplexieren nach einer dem Fachmann bekannten Methode, wie sie bereits beschrieben [Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052]

Verbindungen der allgemeinen Formel 54 lassen sich in bekannter Weise aus den Halogenverbindungen der allgemeinen Formel 55 Hal-L'-R ^F (55)

die als Kaufware erhaltlich sind (Fluorochem, ABCR), durch Umsetzen mit den Hydroxysauren 56

worin

R ⁴ die oben genannte Bedeutung hat, erhalten Die Verbindungen der

Formel 56 sind in an sich bekannter Weise nach J Org. Chem 58, 1 151 (1993), aus dem käuflichen Serinester 57 (Bachern, Fluka)

mit R ⁴ in der oben genannten Bedeutung und den Halogencarbonsaureestern 58

erhältlich

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel V erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 59

C0 ₂ R

worin L', o, q, R ⁴ und R ^F die oben genannte Bedeutung haben, durch gegebenenfalls Abspalten von Schutzgruppen und Komplexieren nach einer dem Fachmann bekannten Methode. [Protective Groups, EP 0 071 564, EP 0 130 934, DE-OS 3 401 052].

Verbindungen der allgemeinen Formel 59 lassen sich in bekannter Weise, beispielsweise nach J. Org. Chem., 58, 1 151 ( 1993) durch Umsetzen von Halogencarbonsäureestern 18

Hal-O-bCO'-.R ⁴ ( 18)

mit Hai und R ⁴ in der oben genannten Bedeutung, und einer Verbindung der allgemeinen Formel 39

(39)

worin L', o, q, und R ^F die oben genannte Bedeutung haben, darstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 39 werden für den Fall q = 0 aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 60

NH,

K

L' \

R (60)

mit

L', R ^F und K in der oben genannten Bedeutung

in an sich bekannter Weise [Helv. Chim. Acta, 77: 23 ( 1994)] durch Reduktion mit Diboran und Abspaltung der Schutzgruppen gewonnen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 60 werden durch Aminolyse der aktivierten Verbindungen der allgemeinen Formel 61

F R — L' — CH— NH— K

CONu

(61 )

worin

L', Nu, R ^F und K die oben genannte Bedeutung haben mit Ethylendiamin erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 61 werden nach den bekannten Methoden der Schutzgruppenchemie [Protective Groups] aus der ungeschützten Säure der allgemeinen Formel 62

R — L'-CH — NH,

^C °2 ^H (62)

dargestellt, und zwar wird in einem ersten Schritt die Aminogruppe geschützt, gefolgt von der Aktivierung der Sauregruppe im zweiten Schritt

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 62 lassen sich nach den Methoden der Aminosauresynthese [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, XI/2

Stickstoffverbindungen II und III, II Aminosäuren, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1958, Strecker-Reaktion, S 305, Erlenmeyer-Reaktion, S 306, Aminolyse von α-Halogen- carbonsauren, S 309] aus den kauflichen Aldehyden der allgemeinen Formel 63

HOC L'— R ^F _{(63 )}

darstellen, beispielsweise nach Strecker, über das Azlacton oder über das Cyanhydrin

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 39 werden für den Fall o = 0 aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 64

R— L' — CH— NHCO— CH ₂ — NH— K

CO-NH,

(64)

mit R ^F , L' und K in den genannten Bedeutungen, in an sich bekannter Weise durch Abspalten der Schutzgruppen und Reduktion mit Diboran gewonnen

Verbindungen der allgemeinen Formel 64 sind durch Aminolyse der N-geschutzten, aktivierten Glycine 53 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 65

R — L'-CH — NH ₂

^°- ^NH ₂ (65)

in der R ^F und L' die genannten Bedeutungen haben, zuganglich

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 65 sind in einfacher Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel 61 durch Amidbildung mit Ammoniak und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe erhaltlich

Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können analog den Verbindungen der allgemeinen Formel III hergestellt werden, indem man Halogencarbonsauredeπvate der allgemeinen Formel 52 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 66

/ \

R— L'— SO, — NN h N— C— CH— NH,

\ / ' 2

(66)

in der R ^F L' und K~ die o g Bedeutungen haben,

umsetzt

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 66 werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 67

R— L'— S0 ₂ — N N— H

(67)

mit der aktivierten, N-geschutzten Aminosäure der allgemeinen Formel 53 in Analogie zur Umsetzung des Amins 29 mit der Verbindung 53 hergestellt

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 67 können durch Umsetzung von Piperazin - frei oder gegebenfalls partiell geschützt - mit Perfluoralkylsulfonsaurefluoriden oder - Chloriden erhalten werden (Die Sulfonamidbildung aus Amin und Sulfofluorid ist beschrieben in DOS 2 1 18 190, DOS 2 153 270, beide Bayer AG)

Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit q in der Bedeutung der Ziffern 0 bzw 1 werden analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel 20 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 68

Hai

(68)

in der R ^F , L ¹ , R- und Hai die o g Bedeutung haben, bzw mit Verbindungen der allgemeinen Formel 68a

/ \ O O

/ \ » ιι

R -L'-SO,- N N-C-CH.-(CH-) -NH-C-CH-Hal

\ ^N ' / ^R ι ^, (68a)

in der R ^F , L', R- ² , p und Hai die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt

Verbindungen der allgemeinen Formel 68 sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel 30 und Piperazinderivaten der allgemeinen Formel 67 in an sich bekannter Weise erhältlich

Verbindungen der allgemeinen Formel 68a sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel 67 durch Amidkupplung mit Verbindungen der allgemeinen Formel 68 b

HOOC-CH ₂ (CH ₂ ) _p — NH-CO-CHR ² -Hal (68b)

erhältlich

Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt, z.B durch Umsetzen von Verbindungen der Formel 49 mit Piperazinderivaten der allgemeinen Formel 67

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit A in der Bedeutung der allgemeinen Formel X erhalt man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 69

w V

woπn L\ R , R und R die oben beschriebene Bedeutung haben und Sg in der Bedeutung einer Schutzgruppe steht,

durch gegebenenfalls Abspalten von Schutzgruppen und Komplexieren in an sich bekannter Weise [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T W Greene and P. G M Wuts, John Wiley & Sons, Ine , New York, 1991 (EP 0 130 934, EP 0 250 358)]

Verbindungen der allgemeinen Formel 69 erhält man durch Umsetzen von a-Halogencarbonsaureestern oder -sauren der allgemeinen Formel 18 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 70

W

R ^'

(70)

mit L', R F ' R 3 und Sg in der oben genannten Bedeutung

nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie beispielsweise in EP 0 255 471 oder US 4,885,363 beschrieben

Verbindungen der allgemeinen Formel 70 sind durch Abspalten gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen und anschließender Reduktion mit Diboran nach den bekannten Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen Formel 71

V

woπn L', R F , R 3 und Sg die oben genannte Bedeutung haben, erhältlich

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 71 sind durch eine Kondensationsreaktion aus einem aktivierten Iminodiessigsäurederivat der allgemeinen Formel 72 und dem Diethylentriamin der Formel 73

woπn L', R F , R 3 , Sg und Nu die oben genannte Bedeutung haben,

erhältlich.

Als Nucleofug Nu dient bevorzugt das N-Hydroxysuccinimid

Verbindungen der allgemeinen Formel 72 sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel

74

woπn p L', R und Sg die oben genannte Bedeutung haben, durch Aktivierung der Carbonsäuren, wie auf Seite 1 1 beschrieben, erhältlich.

Verbindungen der allgemeinen Formel 74 erhält man durch Umsetzen von a-Halogencarbonsäureestern oder -sauren der allgemeinen Formel 18 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 75

O — Sg

R

L"

R

(75)

woπn L', R F , R 3 , und Sg die oben genannte Bedeutung haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Estergruppen verseift werden

Verbindungen der allgemeinen Formel 75 erhalt man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 76

L'

(76) woπn L', R F , R 3 , Sg und K die oben genannte Bedeutung haben, durch Abspaltung der Schutzgruppe K nach den bekannten Verfahren

Verbindungen der allgemeinen Formel 76 erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel 77

L'

(77) woπn L', R ,F , R „3 und K die oben genannte Bedeutung haben, durch Einfuhren einer Schutzgruppe Sg in der dem Fachmann bekannten Weise

Verbindungen der allgemeinen Formel 77 erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 78

L'

(78)

worin

L', R und K die oben genannten Bedeutung haben,

nach den dem Fachmann wohlbekannten Methoden (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XIII 2a, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag

Stuttgart, 1973, S 285 ff, Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden, S 809 ff, Umsetzung von zinkorganischen Verbindungen mit Aldehyden, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie X3II/1, Metallorganische Verbindungen, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1970; S 175 ff, Umsetzung lithiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden) durch Umsetzen mit den aus Verbindungen der allgemeinen Formel 79

Hai — R ³ (79)

woπn

3 Hai und R die oben genannte Bedeutung haben,

erhältlichen metallorganischen Verbindungen, wie Magnesium-, Lithium- oder Zinkverbindungen

Verbindungen der allgemeinen Formel 79 sind Kaufware (ABCR, Fluka)

Verbindungen der allgemeinen Formel 78 werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel 80

K — NH \ ^ C0 ₂ Me

L'

(80)

woπn p

L', R und K die oben genannte Bedeutung haben,

durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid (Tett. Lett , 1962, 619, Tett. Lett , 1969, 1779, Sythesis, 1975, 617) hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel 80 werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel 45

R' (45)

woπn p

L' und R die oben genannte Bedeutung haben,

auf eine dem Fachmann bekannte Weise durch Einfuhren der Schutzgruppe K hergestellt

Die Neutralisation eventuell noch vorhandener freier Carboxygruppen erfolgt mit Hilfe anorganischer Basen (zum Beispiel Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie zum Beispiel

Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Arginin und Ornithin oder von Amiden ursprunglich neutraler oder saurer Aminosäuren

Zur Herstellung der neutralen Komplexverbindungen kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wäßriger Losung oder Suspension soviel der gewünschten Basen zusetzen, daß der Neutralpunkt erreicht wird Die erhaltene Losung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Losungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol und andere), niederen Ketonen

(Aceton und andere), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und andere) auszufallen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhalten Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits wahrend der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel, die mindestens eine physiologisch vertragliche Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ggf mit den in der Galenik üblichen Zusätzen

Die Herstellung der erfindungsgemaßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemaßen Komplexverbindungen

- gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder lost und anschließend die Suspension oder Losung gegebenenfalls sterilisiert Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), Zusätze von Komplexbildnern oder schwachen Komplexen (wie zum Beispiel Diethylentriaminpentaessigsaure oder die zu den erfindungsgemaßen Metallkomplexen korrespondierenden Ca-Komplexe) oder - falls erforderlich - Elektrolyte wie zum Beispiel Natriumchlorid oder - falls erforderlich - Antioxidantien wie zum Beispiel Ascorbinsaure

Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemaßen pharmazeutischen Mittel ohne Isolierung der Komplexe herzustellen In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemaßen Komplexe praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen

Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen wahrend des Herstellungsprozesses gewahrleistet werden Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen und ihrer Salze Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexes

Die erfindungsgemaßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 0, lμMol - 1 Mol/1 des Komplexes und werden in der Regel in Mengen von 0,0001 - 5 mMol/kg dosiert Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt Die Komplexverbindungen gemäß Formel I finden Verwendung

1 mit den Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 - 29, 39, 42, 44 und 57 - 83 für die Therapiekontrolle mittels NMR- und Rontgen-Diagnostik,

2 mit den Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 12, 20-30, 39, 42, 44 und 57-83 im Gemisch mit Kontrastmitteln für die NMR- oder Rontgendiagnostik,

3 mit den Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 12, 20-30, 39, 42, 44 und 57-83 im Gemisch mit Chemotheraopeutika,

4 mit den Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 12, 20-30, 39, 42, 44 und 57-83 im Gemisch mit Kontrastmitteln für die NMR- oder Rontgendiagnostik und mit Chemotherapeutika

Die erfindungsgemaßen Mittel zeigen die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Korper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Vertraglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrechtzuerhalten

Die gute Wasserloslichkeit und geringe Osmolalität der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Losungen herzustellen, damit osmotische Effekte nicht zu lokalen unerwünschten Reaktionen fuhren Weiterhin weisen die erfindungsgemaßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in-vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in- vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen gebundenen - an sich giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die Verbindungen der Formel I vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt

Ferner können die Komplexverbindungen der Formel I vorteilhaft als Suszeptibilitats- Reagenzien und als shift-Reagenzien für die in-vivo-NMR-Spektroskopie verwendet werden

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich auch dadurch aus, daß sie vollständig aus dem Korper eliminiert werden und somit gut vertraglich sind

Bei der in-vivo- Applikation der erfindungsgemaßen Mittel können diese zusammen mit einem geeigneten Trager wie zum Beispiel Serum oder physiologischer Kochsalzlosung und zusammen mit einem anderen Protein wie zum Beispiel Human Serum Albumin verabreicht werden Die Dosierung ist dabei abhangig von der Art der zellularen Störung, dem benutzten Metallion und der Art der bildgebenden Methode

Die Verbindungen der Formel I werden in Form ihrer wässrigen Losungen mit den in der Pharmazie gebrauchlichen Zusatzstoffen (wie Puffer, Stabilisatoren etc ) eingesetzt

Bei in Wasser schwerer loslichen Verbindungen hat sich der Zusatz von Losungsvermittlern wie Ethanol, Dimethylsulfoxid, Propylenglycol oder Tween ® 80, Triton ® X - 100 bewahrt

In 96 %igem Ethanol ist die Loslichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen sehr hoch, es können mehr als 500 mmol/1 erreicht werden Darüberhinaus fordert der hochkonzentrierte Alkohol den Embolisationsvorgang

Die unterschiedlichen Viskositäten in den verschiedenen Losungsmitteln (vor allem 66% Propylenglycol) können dazu genutzt werden, eine frei fließende, mit nur geringem Widerstand durch dünne Katheter applizierbare Losung zu verabreichen Durch den Verdunnungseffekt des Bluts im Zielorgan wird die Viskosität des Embolisierungsmittels stark erhöht, so daß sich ein Zustand wie in reinem Wasser bzw Plasma einstellt

In Kombinationspraparaten zur Behandlung von Tumoren werden bevorzugt 5-Fluoruracil, Mitomycin C, Cisplatin, Doxorubicin und Mitomycin eingesetzt Zur Anwendung kommen je nach Bedarf wässrige Losungen, wässrige Losungen mit den in der Pharmazie gebrauchlichen Losungsvermittlern oder Mikrokristall-Suspensionen, die mit den Verbindungen der Formel I gemischt werden können

Die Chemotherapeutika werden in Dosen von 1 - 2000 mg, bevorzugt 5 - 1000 mg pro Applikation verabreicht, wobei eine Mehrfachgabe möglich ist

Die erfindungsgemaßen Mittel werden vorzugsweise mittels Katheter in den Wirkort des zu therapierenden Tumors gebracht Das verabreichte Volumen richtet sich nach der Große des Tumors In der Regel werden 2-80 ml appliziert

Insgesamt ist es gelungen für die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit Chemotherapeutika, neue Möglichkeiten für die Therapie von Tumoren zu schaffen

Darüberhinaus ermöglichen diese Verbindungen eine nichtinvasive Therapiekontrolle mittels NMR- oder Rontgendiagnostik (interventioneile Radiologie)

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstands

Beispiel I

a) N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-amino-essigsaure-t-butyles ter

20 g (37,94 mmol) N-Ethylperfluorooctylsulfonamid und 15,73 g (113,8 mmol) Kalium¬ carbonat werden in 200 ml Aceton suspendiert und bei 60°C 14,80 g (75,87 mmol) Brom- essigsaure-tert -butylester zugetropft Man rührt 3 Stunden bei 60°C Man filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Dichlormethan/Aceton-= 10/10/1) Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen, kristallisiert man den Ruckstand aus Methanol/Ether um Ausbeute 21 ,66 g (89 % d Th ) eines wachsartigen farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 29,96 H 2,51 F 50,36 N 2.18 S 5,00 gef C 29,81 H 2/70 F 50, 15 N 2.30 S 4,83

b) N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-amino-essigsaure

20 g (31, 18 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel la) werden in 200 ml Trifluoressig¬ saure gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert Ausbeute 17,34 g (95 % d Th ) eines farblosen kristallinen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 24,63 H 1,38 F 55,19 N 2,39 S 5,48 gef C 24,48 H 1,50 F 55,01 N 2.17 S 5,59

c) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluor- octylsulfonyl)-nonyl]-l,4,7-tris(carboxymethyl)-l,4,7, 10-tetraazacyclododecan

10 g (17,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb) und 1,97 g (18,79 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid/50 ml Chloroform gelost Bei 0°C gibt man 3,88 g (18,79 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt

erneut auf 0°C und gibt 5, 19 g (51,27 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu An¬ schließend werden 10,78 g (18,79 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2- hydroxy-propyl)- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan (WO 95/17451 ) gelost in 50 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 200 ml

Methanol/ 100 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18/ Laufmittel Gradient aus Wasser/n-Propanol/ Acetonitril) Ausbeute 16,37 g (78 % d. Th ) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 7,1 %

Ti -Relaxivität (L/mmol see) bei 20 MHz, 37°C

41 (Wasser)

49 (Humanplasma)

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz). ber C 30,58 H 3,18 F 28,31 Gd 13,78 N 7,37 S 2,81 gef C 30,40 H 3,29 F 28,14 Gd 13,55 N 7,28 S 2,65

d) 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)-no nyl]-l,4,7- tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan

10 g (8,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lc) werden in einer Mischung aus 100 ml Wasser/100 ml Ethanol gelost und 1,73 g (13,71 mmol) Oxalsaure-Dihydrat zugesetzt Man erhitzt 8 Stunden auf 80°C Es wird auf 0°C abgekühlt und vom ausgefallenem

Gadoliniumoxalat abfiltriert Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Ruckstand an RP-18 gereinigt

(RP-18/ Laufmittel Gradient aus Wasser/i-Propanol/Acetonitril)

Ausbeute 8,96 g (94 % d Th ) eines glasigen Feststoffes Wassergehalt 9,3 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 35,30 H 3,98 F 32,73 N 8,52 S 3,25 gef C 35, 10 H 4, 15 F 32,51 N 8,35 S 3,15

e) Mangan-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)- nonyl]-l,4,7-tπs(carboxymethyl)-l,4,7, 10-tetraazacyclododecan (als Natriumsalz)

5 g (5,07 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel ld) werden in 100 ml Wasser gelost und 0,58 g (5,07 mmol) Mangan(II) -carbonat zugegeben Man ruhrt3 Stunden bei

80°C. Die Losung wird filtriert und das Filtrat mit 1 N Natronlauge auf pH 7,2 gestellt, anschließend wird gefriergetrocknet Ausbeute 5,87 g (quantitativ) eines farblosen amorphen Pulvers Wassergehalt 8,4 % T _] -Relaxivität (L/mmol see) bei 20 MHz, 37°C

2,7 (Wasser) 4,2 (Humanplasma)

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 32,81 H 3,42 F 30,42 Mn 5,17 N 7,92 Na 2,17 S 3,02 gef C 32,62 H 3,57 F 30,21 Mn 5,06 N 7,80 Na 2,01 S 2,90

f) Ytterbium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)- nonyl]-L4.7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7.10-tetraazacyclododecan

Zu 5 g (5,07 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 d) in 100 ml Wasser/30 ml Ethanol gibt man 1,33 g (2,53 mmol) Ytterbiumcarbonat und rührt 3 Stunden bei 80 °C Die Losung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft

Ausbeute 6,36 g (quantitativ) eines glasigen Feststoffs

Wassergehalt 7,8 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz)

ber C 30,11 H 3,14 F 27,92 N 7,27 S 2,77 Yb 14,96 gef C 30,02 H 3,27 F 27,80 N 7.10 S 2,68 Yb 14,75

g) Dysprosium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctyl- sulfonyl)-nonyπ-1.4.7-tris(carboxymethyl)-1.4,7J0-tetraazac vclododecan

Zu 5 g (5,07 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 d) in 100 ml Wasser/30 ml Ethanol gibt man 0,95 g (2,53 mmol) Dysprosiumoxid und rührt 3 Stunden bei 80 °C Die Losung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft

Ausbeute 6,35 g (quantitativ) eines farblosen glasigen Feststoffs Wassergehalt 8,5 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz)

ber C 30,39 H 3,17 F 28, 18 N 7,33 S 2,80 Dy 14, 18 gef C 30, 17 H 3,25 F 28,03 N 7,21 S 2,65 Dy 14,00

Beispiel 2

a) 13,13,13,12,12,1 1,1 1,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heρtadecafluor-3-oxa-tridecansaure- t - butylester

Zu einer Mischung aus 10 g (21,55 mmol) IH, IH, 2H, 2H-Perfluordecan-l-ol und 0,73 g (2, 15 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 100 ml 60 %iger Kalilauge/50 ml Toluol tropft man unter starkem Ruhren bei 0°C 10,51 g (53,9 mmol) Bromessigsaure- tert -butylester zu Man rührt 1 Stunde bei 0°C Es werden 200 ml Toluol zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel Chromatographien (Laufmittel Hexan/Dichlormethan/Aceton= 20/10/1 ) Ausbeute 9,72 g (78 % d Th ) eines farblosen viskosen Ols

Elementaranalyse ber C 33,23 H 2,61 F 55,85 gef C 33,09 H 2,78 F 55,71

b) 13,13,13, 12,12, l l,l l, 10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-Heptadecafluor-3-oxa-tridecansaure

9,0 g (15,56 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2a) werden in 180 ml Trifluoressigsaure gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert Ausbeute 7,80 g (96 % d Th ) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 27,60 H 1,35 F 61,85 gef C 27,48 H 1,49 F 61,66

c) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-

10,10,11,1 1,12,12,13,13, 14,14,15,15,16,16,17,17,17-heptadecafluor-heptadecyl]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

7,0 g (13,41 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 2b) und 1,70 g (14,75 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 30 ml Dimethylformamid/ 20 ml Chloroform gelost Bei 0°C gibt man 3,04 g (14,75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0°C und gibt 4,48 g (44,25 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu An- schließend werden 8,46 g (14,75 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2- hydroxy-propyl)-l,4,7-tris(carboxymethyl)-l,4,7, 10-tetraazacyclododecan gelost in 40 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 100 ml Methanol/30 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n- Propanol/ Acetonitril)

Ausbeute 11,8 g (75 % d Th ) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 8,2 % Tj -Relaxivität (L/mmol see) bei 20 MHz, 37°C 19 (Wasser)

33 (Humanplasma)

Elementaranalyse ber C 32,32 H 3,27 F 29,96 Gd 14,59 N 6,50 gef C 32, 16 H 3,42 F 29,78 Gd 14,39 N 6,40

Beispiel 3

a) l,2-Epoxy-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradec an

Zu einer Mischung aus 20 g (43,09 mmol) lH,lH,2H,2H-Perfluordecan-l-ol und 0,79 g (2,32 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 200 ml 60%iger Kalilauge/100 ml Toluol tropft man unter starkem Ruhren bei 10°C 7,97 g (86,18 mmol) Epichlorhydrin zu und achtet darauf, daß die Temperatur der Reaktionslösung nicht großer wie 20°C wird Man läßt 2 Stunden bei 15°C rühren und tropft anschließend wie oben beschrieben 3,99 g (43,09 mmol) Epichlorhydrin zu Dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man gibt 100 ml Methyl-tert -butylether zu und trennt die wässrige Phase ab Diese wird 2 mal mit je 50 ml Toluol nachextrahiert Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Hexan/Aceton= 20/10/1 ) Ausbeute 19,05 g (85 % d Th ) eines farblosen Ols

Elementaranalyse ber C 30,02 H 1,74 F 62,09 gef C 29,87 H 1,95 F 61,81

b) 10-[-2Hydroxy-4-oxa- 1 H, 1 H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluor-tetradecyl]- 1 ,4,7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 12,0 g (34,60 mmol) 1 ,4,7-Tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan in 50 ml Wasser gibt man 8,3 g (207,6 mmol) Natriumhydroxid Hierzu tropft man eine Losung aus 18,0 g (34,60 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3a) gelost in 60 ml n-Butanol/60 ml 2-Propanol und erwärmt die Losung über Nacht auf 70°C Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in 300 ml Wasser auf und stellt mit 3N Salzsaure auf pH 3 Dann wird 2 mal mit 200 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Ruckstand durch RP-Chromatographie gereinigt (RP- 18/Laufmittel Gradient aus Wasser/ n-Butanol/Acetonitril)

Ausbeute 26,61 g (79 % d Th )

Wassergehalt 1 1,0 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 37,42 H 4,07 F 37,27 N 6,47 gef C 37,25 H 4.19 F 37,08 N 6,30

c) Gadolinium-Komplex von 10-[-2Hydroxy-4-oxa-lH, 1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H- perfluor-tetradecyl]-l,4,7-tris(carboxymethyl)-l,4,7, 10-tetraazacyclododecan

10 g (11,54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 3b) werden in einer Mischung aus 100 ml Wasser/50 ml 2-Propanol gelost und 2,09 g (5,77 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben

Man rührt 3 Stunden bei 80°C Die Losung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft

Ausbeute 12,48 g (quantitativ) eines glasigen Feststoffes

Wassergehalt 5,6 % Tj -Relaxivität (L/mmol see) bei 20 MHz, 37°C

15,2 (Wasser)

27,5 (Humanplasma)

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 31,77 H 3,16 F 31,64 Gd 15,40 N 5,49 gef C 31,55 H 3,30 F 31,49 Gd 15,28 N 5,35

Beispiel 4

a) I,2-Epoxy-4-oxa-lH, lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordodecan

Zu einer Mischung aus 20 g (54,93 mmol) lH,lH,2H,2H-Perfluoroctan-l-ol und 1,87 g (5,5 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 200 ml 60%iger aqu Kalilauge/100 ml Toluol tropft man unter starkem Ruhren bei 10°C 10,17 g (109,9 mmol) Epichlorhydrin zu und achtet darauf, daß die Temperatur der Reaktionslosung nicht großer wie 20°C wird Man laßt 2 Stunden bei 15°C rühren und tropft anschließend wie oben beschrieben, 5,08 g (54,93 mmol) Epichlorhydrin zu Dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man gibt 100 ml Toluol und 100 ml Methyl-tert -butylether zu und trennt die wässrige Phase ab Diese wird 2 mal mit je 50 ml Toluol nachextrahiert Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel Chromatographien (Laufmittel Dichlormethan/Hexan/Aceton= 20/10/1)

Ausbeute: 19, 15 g (83 % d Th.) eines farblosen Öls

Elementaranalyse. ber. C 31,44 H 2,16 F 58,78 gef : C 31,40 H 2,29 F 58,55

b) 10-[2-Hydroxy-4-oxa-lH,lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordodec yl]-l,4,7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 14,84 g (42,84 mmol) 1, 4, 7-Tris(carboxymethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan

(DO3A) in 70 ml Wasser gibt man 10,3 g (257 mmol) Natriumhydroxid. Hierzu tropft man eine Lösung aus 18 g (42,84 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4a) gelost in 80 ml n- Butanol/60 ml 2-Propanol und erwärmt die Lösung über Nacht auf 70°C Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 300 ml Wasser auf und stellt mit 3N Salzsäure auf pH 3 Dann wird 2 mal mit 200 ml n-Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Ruckstand durch RP- Chromatographie gereinigt (RP- 18/Laufmittel Gradient aus Wasser/ n- Butanol/Acetonitril) Ausbeute 27,4 g (75 % d Th ) eines glasigen Feststoffes Wassergehalt. 10,1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber.' C 39, 17 H 4,60 F 32,22 N 7,31 gef : C 39,05 H 4,85 F 32,05 N 7, 19

c) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-oxa-lH, lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H- perfluordodecyl]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

10 g (13,04 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 4b) werden in einer Mischung aus 100 ml Wasser/50 ml 2-Propanol gelost und 2,36 g (6,52 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben.

Man rührt 3 Stunden bei 80°C. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Ausbeute 12,77 g (quantitativ) eines glasigen Feststoffes Wassergehalt: 6, 1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 32,61 H 3,50 F 26,82 Gd 17,08 N 6,08 gef C 32,43 H 3,69 F 26,67 Gd 16,85 N 5,91

Beispiel 5

a) 9,9,9,8, 8, 7,7,6,6-Nonafluor-3-oxa-nonansaure-t -butylester

Zu einer Mischung aus 20 g (75,73 mmol) lH, lH,2H,2H-Perfluorhexan-l-ol und 2,57 g (7,57 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 300 ml 60 %iger aqu Kalilauge/200 ml Toluol tropft man unter starkem Ruhren bei 0°C 29,54 g (151,5 mmol) Bromessigsaure-tert -butylester zu Man rührt 1 Stunde bei 0°C Es werden 100 ml Toluol zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und 2 mal mit 50 ml Toluol extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel Chromatographien: (Laufmittel Hexan/Dichlormethan/Aceton= 20/10/1) Ausbeute 21,48 g (75 % d Th ) eines farblosen Ols

Elementaranalyse ber C 38, 1 1 H 4,00 F 45,21 gef C 37,95 H 4,18 F 45,03

b) 9,9,9,8, 8, 7,7, 6,6-Nonanfluor-3-oxa-nonansaure

20 g (52,88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5a) werden in 300 ml Tri¬ fluoressigsaure gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird aus Hexan/Ether umkristallisiert Ausbeute 14,82 g (87 % d Th ) eines farblosen kristallinen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 29,83 H 2, 19 F 53,08 gef. C 29,71 H 2,40 F 52,90

52

c) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa-

10,10,11,1 1,12,12,13, 13, 13-nonafluor-tridecyl]-lΛ7-tris(carboxymethyl)-l,4,7, 10- tetraazacyclododecan

7,41 g (23,01 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 5b) und 2,91 g (25,31 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 40 ml Dimethylformamid/ 20 ml Chloroform gelost Bei 0°C gibt man 5,22 g (25,31 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0°C und gibt 6,98 g (69 mmol) Triethylamin/30 ml 2-Propanol zu Anschließend werden 13,2 g (23,01 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)- 1, 4, 7-tris(carboxymethyl)- 1,4, 7, 10-tetraazacyclododecan gelöst in 40 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in einer Mischung aus 200 ml Methanol/50 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatographie gereinigt (RP- 18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n-PropanoI/ Acetonitril)

Ausbeute 15,20 g (71 % d Th ) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 5,7 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 34,21 H 4,02 F 19,48 Gd 17,91 N 7,98 gef C 34,09 H 4, 18 F 19,31 Gd 17,74 N 7,87

Beispiel 6

a) N-Ethyl-N-(perfluoroctylsuifonyl)-amino-essigsaure-N-(2-amin oethyl)-amid

15 g (25,63 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb) und 3,24 g (28, 19 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in 80 ml Dimethylformamid gelost und bei 0°C 5,82 g (28,19 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben Man rührt 1 Stunde bei 0°C, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur Man filtriert vom ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff ab und tropft das Filtrat innerhalb 30 Minuten in eine Losung aus 46,21 g (768,9 mmol) Ethylendiamin in 300 ml Dichlormethan Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur Man setzt 1000 ml H2O zu und trennt die organische Phase ab Diese wird 2 mal mit je 500 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/2-Propanol= 15/1 )

Ausbeute 1 1,79 g (75 % ά Th ) eines farblosen, wachsartigen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 27,42 H 2,30 F 52,66 N 4,57 S 5,23 gef C 27,20 H 2,41 F 52,48 N 4,38 S 5,10

b) N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-amino-essigsaure-N-[2-(bro macetyl)-amιnoethyl]- amid 10 g (16,3 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6a) und 2,02 g (20 mmol) Triethylamin werden in 40 ml Dichlormethan gelost Bei -10°C tropft man innerhalb von 30 Minuten 3,29 g (16,3 mmol) Bromacetylbromid zu und rührt 2 Stunden bei 0°C Man gießt die Losung in 300 ml 1 N Salzsaure und rührt gut durch Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Aceton= 20/1) Ausbeute 11,1 g (91 % d Th ) eines leicht gelbgefarbten wachsartigen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 25,68 H 2,02 Br 10,68 F 43,16 N 5,62 S 4,29 gef C 25,47 H 2, 18 Br 10,45 F 43,29 N 5.47 S 4,10

c) 10-[2-Oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9-(perfluoroctylsulfonyl)- undecyl]- 1,4,7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 10 g (13,36 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6b) in 180 ml Methanol gibt man 4,63 g (13,36 mmol) 1 , 4, 7-Tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan (DO3A) und 18,5 g (133,6 mmol) Kaliumkarbonat Man kocht 12 Stunden unter Ruckfluss Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 5 N Salzsaure auf pH 3 gestellt Man extrahiert 2 mal mit 150 ml n-Butanol Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Ruckstand durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel= Gradient aus Wasser/n-Butanol/ Acetonitril) Ausbeute 10,43 g (67 % d Th ) eines farblosen Feststoffes Wassergehalt. 13,0 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 35,55 H 3,98 F 31 ,86 N 9,67 S 3, 16 gef C 35,37 H 3,75 F 31,64 N 9,78 S 3,25

d) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Oxo-3-aza-6-aza-7-oxo-9-aza-9- (perfluoroctylsulfonyl)-undecyl]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyI)- 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan

10 g (9,86 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 6c) werden in einer Mischung aus 50 ml Wasser/20 ml Ethanol gelost und 1,79 g (4,93 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man rührt 4 Stunden bei 80°C Die Losung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Ausbeute 12,4 g (quantitativ) Wassergehalt 7, 1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 30,85 H 3,19 F 27,65 Gd 13,46 N 8,39 S 2,75 gef C 30,64 H 3,35 F 27,58 Gd 13,29 N 8,28 S 2,65

Beispiel 7

a) 1 H, 1 H,2H,2H-Perfluordecan- 1 -ol-p-toluolsulfonsaureester

Zu 30 g (64,64 mmol) lH, lH,2H,2H-Perfluordecan-l-ol in 300 ml Dichlormethan und 10,12 g (100 mmol) Triethylamin gibt man bei 0°C 12,57 g (65,93 mmol) p-Toluol- sulfonsaurechlorid Man rührt 2 Stunden bei 0°C, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur Die Losung wird in 500 ml kalter 2 N Salzsaure gegossen und kräftig gerührt Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird aus wenig Methanol umkristallisiert Ausbeute 39,97 (95 % d Th ) eines farblosen kristallinen Pulvers

Elementaranalyse ber C 33,02 H 1 ,79 F 52,23 S 5,19 gef C 32,81 H 1,93 F 52,04 S 5,05

b) 10-[( 1 -Hydroxymethyl- 1 -carboxy)-methyl]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan

Zu einer Losung aus 20 g (57,78 mmol) l,4,7-Tris(carboxymethyl)-l,4,7,10-tetra- azacyclododecan (DO3A), 31,21 g (780 mmol) Natriumhydroxid und 2 g (12 mmol) Kaliumjodid in 100 ml Dimethylformamid gibt man 37,2 g (173,4 mmol) 2-Chlor-3- benzyloxy-propansaure und rührt 3 Tage bei 60°C Man dampft zur Trockne ein und lost den Rückstand in 300 ml Wasser Dann stellt man mit 3 N Salzsaure auf pH 3 und extrahiert 2 mal mit je 250 ml Dichlormethan Zur Wasserphase gibt man 4 g Palladiumkatalysator ( 10 % Pd/C) und hydriert 5 Stunden bei 60°C Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt Der Ruckstand wird durch RP- Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel= Gradient aus Wasser/2 -Propanol/ Acetonitril) Ausbeute 5,92 g (21 % d Th bezogen auf DO3A) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 1 1, 1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 47,00 H 6,96 N 12,90 gef C 46,81 H 6,78 N 12,99

c) 10-[ 1 -Hydroxymethyl- 1 -(methoxycarbonyl)-methyl]- 1 ,4,7-tris(methoxycarbonyl- methyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 200 ml Methanol tropft man bei 0°C 9,53 g (80 mmol) Thionylchlorid Dann gibt man 5,8 g (13,35 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7b) zu und rührt 1 Stunde bei 0°C Dann erwärmt man 6 Stunden auf 60°C Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in 150 ml Methylenchlorid auf und extrahiert 3 mal mit je 200 ml 8 %iger aqu Soda-Losung Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Man erhalt 6,09 g (93 % d Th ) der Titelverbindung als leicht gelblich gefärbtes Ol

Elementaranalyse ber C 51,42 H 7,81 N 11,42 gef C 51,20 H 7,95 N 1 1,28

d) 10-[l-(Methoxycarbonyl)-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluort ridecyl]-l,4,7- tris(methoxycarbonylmethyl)- 1,4, 7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 6 g (12,23 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7c) in 40 ml Dimethylformamid gibt man 0,44 g (14,68 mmol) Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Mineralöl) und rührt 30 min bei -10°C Dann werden 8,32 g (13,45 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7a) zugesetzt und 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man setzt vorsichtig 400 ml Eiswasser zu und extrahiert 2 mal mit je 300 ml Essigsaureethylester Die vereinigten Essigsaureethylester-phasen werden mit gesättigter aqu Kochsalzlosung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und

Chromatographien den Ruckstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/ Methanol=

20/1)

Ausbeute 7,68 g (67 % d Th ) eines zähen gelben Ols

Elementaranalyse ber C 39,75 H 4,41 F 34,48 N 5,98 gef C 39,58 H 4,60 F 34,27 N 5,75

e) 10-[l-Carboxy-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridecyl]-l ,4,7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

7,5 g (8,01mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7d) wird in einer Mischung aus 50 ml Wasser/30 ml Ethanol suspendiert und anschließend 3,84 g (96 mmol) Natriumhydroxid zugegeben Man kocht über Nacht unter Ruckfluß Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3 N Salzsaure auf pH 3 gestellt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Ruckstand durch RP-Chromatographie (RP-18/Laufmittel-= Gradient aus Wasser/n-Butanol/Acetonitril) Ausbeute 6,84 g (87 % d Th ) eines glasigen Feststoffes Wassergehalt 10,3 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 36,83 H 3,78 F 36,68 N 6,36 gef C 36,67 H 3,90 F 36,49 N 6,25

f) Gadolinium-Komplex von 10-[l-Carboxy-3-oxa-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H- perfluortridecyl] 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan (als Natriumsalz)

6 g (6,81 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 7e) werden in 80 ml Wasser suspendiert und 1,23 g (3,4 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man erhitzt 3 Stunden auf 90°C Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und stellt mit 2 N Natronlauge auf pH 7,2 ein Die Losung wird filtriert und anschließend gefriergetrocknet Ausbeute 7,83 g (quantitativ) eines farblosen, flockigen Pulvers Wassergehalt 8, 1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 30,69 H 2,77 F 30,56 Gd 14,88 N 5,30 Na 2,18 gef C 30,48 H 2,85 F 30,37 Gd 14,69 N 5.17 Na 1,95

Beispiel 8

a) 2H,2H-Perfluoroctanal

30 g (82,4 mmol) lH,lH,2H,2H-Perfluoroctan-l-ol werden in 500 ml Dichlormethan gelöst und 17,76 g (82,4 mmol) Pyridiniumchlorochromat zugegeben Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur Die Losung wird über eine kurze Säule, gefüllt mit Aluminiumoxid (neutral) filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Ruckstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/ Hexan/ Aceton=l 0/10/1) Ausbeute 26,55 g (89 % d Th ) eines wachsartigen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 26,54 H 0,84 F 68,21 gef C 26,47 H 1,05 F 68, 10

b) 2-Amino-2H,3H,3H-perfluornonansaure (als Hydrochlorid)

7,04 g (143,6 mmol) Natriumcyanid und 8,45 g (158 mmol) Ammoniumchlorid werden in 30 ml Wasser gelost Zu dieser Losung gibt man 40 ml Ethanol und 26 g (71,8 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8a) Man erwärmt 2 Stunden auf 45°C Es wird 300 ml

Wasser zugesetzt und 3 mal mit je 200 ml Benzol extrahiert Die vereinigten Benzolphasen werden 3 mal mit je 200 ml Wasser gewaschen und die organische Phase im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird in 100 ml 6 N aqu Salzsaure/50 ml Methanol aufgenommen und 2 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird aus wenig 2-Propanol/Methyl-tert -butylether umkristallisiert Ausbeute 11, 15 g (35 % d Th ) eines kristallinen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 24,37 H 1,59 CI 7,99 F 55,68 N 3.16 gef C 24, 15 H 1.72 Cl 7,65 F 55,51 N 3,05

c) 2-[(N-Benzyloxycarbonyl)-triglycidyl]-amιno-2H,3H,3H-perflu ornonansaure

8,37 g (24,8 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-Triglycin und 3,14 g (27,28 mmol)

N-Hydroxysuccinimid werden in 80 ml Dimethylformamid gelost und bei 0°C 5,63 g (27,28 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben Man rührt 1 Stunde bei 0°C, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt auf 0°C ab, gibt 7,53 g (74,4 mmol) Triethylamin und 1 1 g (24,8 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8b zu und rührt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den

Ruckstand in 300 ml 5 %iger aqu Zitronensaure auf und extrahiert 3 mal mit je 200 ml Essigsaureathylester Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/n-PropanoI= 20/1) Ausbeute 1 1,83 g (67 % d Th ) eines farblosen, schuppenartigen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 38,78 H 2,97 F 34,67 N 7,86 gef C 38,59 H 2,85 F 34,48 N 7,91

d) 2-[Triglycidyl]-amino-2H,3H,3H-perfluornonansaure

11,5, g (16, 14 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8c) werden in 200 ml 2-Propanol gelost und 3 g Palladium-Katalysator (10 % Pd/C) zugegeben Man hydriert über Nacht bei Raumtemperatur Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft

Ausbeute 9,33 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 31,15 H 2.61 F 42,71 N 9,69 gef C 31,29 H 2,80 F 42,53 N 9,48

e) 2-( 1 H, 1 H-Perfluorheptyl)- 1 ,4, 7, 10-tetraaza-3 ,6, 9, 12-tetraoxo-cyclododecan

9,2 g (15,91 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8d) werden in 1000 ml

Dimethylformamid gelost und 3,93 g (15,91 mmol) 2 -Ethoxy- 1 -ethoxycarbonyl- 1,2- dihydroquinolin zugegeben Man rührt 3 Tage bei Raumtemperatur Es wird zur Trockne eingedampft und der Ruckstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/2-Propanol= 20/1) Ausbeute 4,54 g (51 % d Th ) eines wachsartigen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 32,16 H 2,34 F 44,08 N 10,00 gef C 32,05 H 2,47 F 43,87 N 9,89

f) 2-(lH,l H-Perfluorheptyl)- 1 ,4,7,10-tetraazacyclododecan (als Tetrahydrochloπd)

Zu 4,4 g (7,85 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8e) gibt man 200 ml 1 M-Boran- Tetrahydrofuran-Komplex-Losung zu und kocht 2 Tage unter Ruckfluß Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Ruckstand in 50 ml konz Salzsaure auf Es werden 100 ml Ethanol zugegeben und 8 Stunden unter Ruckfluß gekocht Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Ruckstand aus Ethanol umkristallisiert Ausbeute 4,75 g (93 % d Th ) eines farblosen kristallinen Pulvers

ber C 27,71 H 3,88 Cl 21,81 F 37,99 N 8,62 gef C 27,65 H 3,95 Cl 21,40 F 37,69 N 8,41

g) 2-( 1 H, 1 H-perfluorheptyl)- 1 ,4,7, 10-tetra(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetra- azacyclododecan

4,6 g (7,07 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8f) und 4,0 g (42,4 mmol) Chloressigsaure werden in 40 ml Wasser gelost und der pH durch Zugabe von 30 %iger aqu Kalilauge auf pH 10 gestellt Man erwärmt 8 Stunden auf 70°C und halt dabei den pH- Wert zwischen 8 und 10 (durch Zugabe von 30 %iger aqu Kalilauge) Die Losung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit konz Salzsaure auf pH 2 gestellt und zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird in 150 ml Methanol aufgenommen, die Salze abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird durch RP-18 Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel Gradient aus Wasser/2 -Propa- nol/ Acetonitril)

Ausbeute 5,03 g (87 % d Th ) eines glasigen Feststoffes Wassergehalt 10,1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 37,51 H 3,97 F 33,53 N 7.61 gef C 37,35 H 4, 12 F 33,40 N 7,45

h) Gadolinium-Komplex von 2-(lH, 1 H-perfluorheptyl)- 1,4,7, 10-tetra(carboxymethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan (als Natriumsalz)

4,5 g (6, 1 1 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8g) werden in 100 ml Wasser suspendiert und 1,107 g (3,05 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man erhitzt 3 Stunden auf 90°C Man laßt auf Raumtemperatur abkühlen und stellt mit 2 N Natronlauge auf pH 7,2 ein Die Losung wird filtriert und anschließend gefriergetrocknet Ausbeute 6,03 g (quantitativ) eines farblosen Pulvers Wassergehalt 7,5 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 30,23 H 2,87 F 27,03 Gd 17,21 N 6.13 Na 2,52 gef C 30,10 H 3,05 F 26,81 Gd 17,15 N 5,95 Na 2,30

Beispiel 9

a) 10-[2-Hydroxy-lH,lH,2H,3H,3H-perfluomonyl]-l,4,7-tris(carbox ymethyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan

Zu 15 g (43,3 mmol) 1, 4, 7-Tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan in 50 ml Wasser gibt man 13,85 g (346,4 mmol) Natriumhydroxid Hierzu tropft man eine Lösung aus 27,68 g (64,95 mmol) l,2-Epoxy-lH,lH,2H,3H,3H-Perfluornonan gelost in 50 ml n- Butanol/50 ml 2-Propanol und erwärmt die Losung über Nacht auf 80°C Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Wasser auf und stellt mit 3 N Salzsaure auf pH 3 Dann wird 2 mal mit 200 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch RP- Chromatographie gereinigt (RP- 18/Laufmittel Gradient aus Wasser/ n-Butanol/ Acetonitril) Ausbeute 30,34 g (78 % d. Th.) eines glasigen Feststoffes Wassergehalt 13,7 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 37,32 H 4,04 F 36,89 N 7,25 gef C 37, 15 H 4,21 F 36,70 N 7, 19

b) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-lH, lH,2H,3H,3H-perfluornonyl]- 1,4,7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4, 7, 10-tetraazacyclododecan

10 g (12,94 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 9a) werden in 100 ml Wasser/50 ml Ethanol gelost und 2,34 g (6,47 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man rührt 3 Stunden bei 80°C. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Ausbeute 13, 16 g (quantitativ) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt. 9,1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz), ber - C 31, 1 1 H 3,05 F 30,75 Gd 16,97 N 6,05 gef C 31,01 H 3,19 F 30,55 Gd 16,71 N 5,88

Beispiel 10

a) 9H,9H, 1 OH, 1 1 H, 12H, 12H-Perfluoreicos- 10-en

24,77 g (52,26 mmol) lH, lH,2H,2H-Perfluorodecyl-l-jodid und 13,71 g (52,26 mmol) Triphenylphosphin werden in 500 ml Aceton unter Ruhren auf 70°C erhitzt Die anfangs klare Losung wird rasch milchig trübe und scheidet das farblose Phosphoniumsalz ab Man filtriert das Phosphoniumsalz ab, trocknet im Vakuum bei 40°C Ausbeute 38,9 g (89 % d Th )

Dieses Phosphoniumsalz wird ohne Reinigung direkt in der folgenden Reaktion verwendet Zum oben hergestellten Phosphoniumsalz, 38,9 g (46,5 mmol) in 250 ml Dichlormethan gibt man 5,22 g (46,5 mmol) Kaiium-tert -butylat, 0,20 g (0,75 mmol) 18-Krone-6 und 19,54 g (42,28 mmol) 2H,2H-Perfluordecanal zu und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur Man dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/n-Hexan/Diethylether= 10/20/1) Ausbeute 30,3 g (65 % d Th bezogen auf eingesetztes Jodid) eines farblosen, wachsarten Feststoffes

Elementaranalyse ber C 26,92 H 0,68 F 72,40 gef C 26,81 H 0,79 F 72,20

b) 10, l l-Epoxy-9H,9H, 10H, l lH, 12H, 12H-perfluoreicosan

Zu 25 g (28,02 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10a) gelost in 250 ml

Dichlormethan gibt man bei 0°C 10,47 g (36,42 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesaure (ca 60

%ig) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur Man setzt 300 ml 5 %ige aqu Natriumcarbonat-Losung zu und rührt gut durch Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der

Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel n-

Hexan/Dichlormethan/Diethylether= 10/10/1)

Ausbeute 24, 17 g (95 % d Th ) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 26,45 H 0,67 F 71,12 gef C 26,25 H 0,88 F 71,35

c) 10-[l-(lH, lH-Perfluornonyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H-perfluorundecyl]-l,4 ,7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 7,63 g (22,02 mmol) l,4,7-Tris(carboxymethyl)-l,4,7,10-tetraazacyclododecan in 35 ml Wasser gibt man 7,04 g (0,176 mmol) Natriumhydroxid Hierzu tropft man eine Losung aus 20 g (22,02 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10b) gelost in 50 ml n- Butanol/40 ml 2-Propanol und erwärmt die Losung über Nacht auf 120°C im Autoklaven Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 200 ml Wasser auf und stellt mit 3 N Salzsaure auf pH 3 Dann wird 2 mal mit 300 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Ruckstand durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n- Butanol/ Acetonitril)

Ausbeute 9,79 g (31 % d Th ) eines farblosen, glasigen Feststoffes Wassergehalt 12,5 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 32,55 H 2,57 F 51,49 N 4,47 gef C 32,38 H 2,75 F 51,29 N 4,28

d) Gadolinium-Komplex von 10-[l-(lH, lH-Perfluornonyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H- perfluorundecyl]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

8 g (6,38 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 10c) werden in 50 ml Wasser/40 ml Ethanol/20 ml Chloroform gelost und 1,16 g (3,19 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben

Man rührt 4 Stunden bei 90 °C im Autoklaven Die Losung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft

Ausbeute 9,47 g (quantitativ) eines glasigen Feststoffes

Wassergehalt 5,2 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 28,99 H 2,07 F 45.85 Gd 1 1, 16 N 3,98 gef C 28,81 H 2.19 F 45,71 Gd 1 1,03 N 4.12

Beispiel 11

a) 7H,7H,8H,9H, 1 OH, 1 OH-Perfluorhexadec-8-en

18,7 g (50 mmol) lH,lH,2H,2H-Perfluoroctyi-l-jodid und 13, 1 1 g (50 mmol) Triphenyl phosphin werden in 400 ml Aceton unter Ruhren auf 70°C erhitzt Die anfangs klare Lösung wird rasch milchig trübe und scheidet das farblose Phosphoniumsalz ab Man filtriert das Phosphoniumsalz ab, trocknet im Vakuum bei 40°C Ausbeute 28,95 g (91 % d Th ) Dieses Phosphoniumsalz wird ohne Reinigung direkt in der folgenden Reaktion verwendet Zum oben hergestellten Phosphoniumsalz, 28,95 g (45,5 mmol) in 200 ml Dichlormethan gibt man 5,05 g (45,5 mmol) Kalium-tert butylat, 0,20 g (0,75 mmol) 18-Krone-6 und 14,98 g (41,36 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 8a) zu und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur Man dampft zur Trockne ein und chromatographiert den Ruckstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/n-Hexan/Diethylether= 10/20/1) Ausbeute 19,65 g (61 % d Th ) eines farblosen wachsartigen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 22,38 H 0,94 F 76,69 gef C 22,20 H 0,99 F 76,51

b) 8,9-Epoxy-7H,7H,8H,9H,10H,10H-perfluorhexadecan

Zu 19 g (29,5 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 la) gelöst in 200 ml Dichlormethan gibt man bei 0°C 1 1 ,03 g (38,35 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesaure (ca 60 %ig) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur Man setzt 300 ml 5 %ige aqu Natriumcarbonat-Losung zu und rührt gut durch Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel n- Hexan/Dichlormethan/Diethylether= 10/10/ 1 ) Ausbeute 19,43 g (93 % d Th ) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 27, 14 H O,85 F 69,75 gef C 27,01 H 0,97 F 69,60

c) 10-[l-(lH,lH-Perfluorheptyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H-perfluorn onyl]-l,4,7- tris(carboxymethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 9,3 g (26,83 mmol) l,4,7-Tris(carboxymethyl)-l,4,7, 10-tetraazacyclododecan in 50 ml Wasser gibt man 8,59 g (214,6 mmol) Natriumhydroxid Hierzu tropft man eine Losung aus 19 g (26,83 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 lb) gelost in 70 ml n-Butanol/60 ml 2-Propanol und erwärmt die Losung über Nacht auf 120°C im Autoklaven Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in 200 ml Wasser auf und stellt mit 3 N Salzsaure auf pH 3 Dann wird 2 mal mit 300 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Ruckstand durch RP- Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n- Butanol/ Acetonitril)

Ausbeute 9,4 g (29 % d Th ) eines glasigen Feststoffes Wassergehalt 12,7 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 34. I 7 H 3,06 F 46,84 N 5.31 gef C 33,98 H 3, 18 F 46,65 N 5,20

d) Gadolinium-Komplex von 10-[l-(lH,lH-Perfluorheptyl)-2-hydroxy-lH,2H,3H,3H- perfluomonyl]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

9 g (8,53 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 11c) werden in 60 ml Wasser/40 ml Ethanol/30 ml Chloroform gelost und 1,54 g (4,27 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben

Man rührt 4 Stunden bei 90°C im Autoklaven Die Losung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft

Ausbeute 11,45 g (quantitativ) eines farblosen, glasigen Feststoffes

Wassergehalt 10,2 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 29,81 H 2,42 F 40,86 Gd 13,01 N 4,63 gef C 29,60 H 2,60 F 40,63 Gd 12,84 N 4.51

Beispiel 12

a) 7,12-Dioxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H, 10H, l lH, l lH, 13H,13H, 14H,14H-per- fluoroctadec-9-en

30 g (91,74 mmol) lH,lH,2H,2H-Perfluorhexyl-l-bromid werden in 100 ml Toluol gelost dann 3,23 g (36,7 mmol) cis-l,4-Buten-diol und 1 g (2,95 mmol) Tetrabutyl- ammoniumhydrogensulfat zugegeben Man kühlt auf 0°C ab und fugt 16 g (400 mmol) feingepulvertes Natriumhydroxid zu Dann wird 1 Stunde bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man filtriert vom Feststoff ab, wascht das Filtrat zweimal mit je 200 ml Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichiormethan/n-Hexan/Aceton^ 15/15/1) Ausbeute 11,71 g (55 % d Th bezogen auf Diol) eines wachsartigen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 33, 12 H 2,43 F 58,93 gef C 33,05 H 2,61 F 58,73

b) 9, I0-Epoxy-7, 12-dιoxa-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,10H,l lH, l lH,13H, 13H, 14H, 14H- perfluoroctadecan

Zu 1 1 g (18,96 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12a) gelost in 100 ml Dichlormethan gibt man bei 0°C 7,08 g (24,64 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesaure (ca 60 %ig) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur Man setzt 150 ml 5 %ige aqu Natriumcarbonat-Losung zu und rührt gut durch Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel n- Hexan/Dichlormethan/Diethylether= 10/10/1)

Ausbeute 10,74 g (95 % d Th ) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 32,23 H 2,37 F 57,35 gef C 32,13 H 2.51 F 57,20

c) 10-[l-(2-Oxa-lH, lH,3H,3H,4H,4H-perfluoroctyl)-2-hydroxy-4-oxa- lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordecyl]-l,4,7-tris(carboxymet hyl)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan

Zu 6,1 g (17,61 mmol) 1, 4, 7-Tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan in 40 ml Wasser gibt man 5,63 g (141 mmol) Natriumhydroxid Hierzu tropft man eine Losung aus 10,5 g (17,61 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 12b) gelost in 50 ml n-Butanol/40 ml 2-Propanol und erwärmt die Losung über Nacht auf 120°C im Autoklaven Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in 200 ml Wasser auf und stellt mit 3 N Salzsaure auf pH 3 Dann wird 2 mal mit 300 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Ruckstand durch RP- Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n- Butanol/Acetonitril) Ausbeute 4,96 g (27 % d Th ) eines farblosen, glasigen Feststoffes Wassergehalt 9,7 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 38,27 H 4, 17 F 36,32 N 5,95 gef C 38, 12 H 4,20 F 36,20 N 5.81

d) Gadolinium-Komplex von 10-[ 1 -(2-Oxa- 1 H, 1 H,3H,3H,4H,4H-perfluoroctyl)-2- hydroxy-4-oxa-lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluordecyl]-l,4,7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

4,7 g (5 mmol) der Titel Verbindung aus Beispiel 12c) werden in 30 ml Wasser/ 30 ml Ethanol/20 ml Chloroform gelost und 0,90 g (2,5 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man rührt 3,5 Stunden bei 90°C im Autoklaven Die Losung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Ausbeute 5,89 g (quantitativ) eines farblosen, glasigen Feststoffes Wassergehalt 7, 1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 32,88 H 3,31 F 31,21 Gd 14,35 N 5, l l gef C 32.67 H 3,45 F 31,04 Gd 14, 18 N 5,02

Beispiel 13

a) l-Phenyl-2,6-dιoxa-lH,lH,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-perfluo rhexadecan-4-ol

Zu 7, 14 g (39,2 mmol) Glycerin- 1 -monobenzylether und 25 g (43,55 mmol) lH,lH,2H,2H-Perfluordecyl-l-jodid in 100 ml Toluol gibt man 1 g (2,94 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 15,6 g (390 mmol) feingepulvertes Natriumhydroxid Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur Man trennt die organische Phase vom Feststoff ab und wascht 2 mal mit je 5 %iger aqu Salzsaure Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel n-Hexan/ Aceton= 15/1) Ausbeute 19,95 g (81 % d Th ) eines farblosen Ols

Elementaranalyse ber C 38,23 H 2,73 F 51,40 gef C 38, 10 H 2,89 F 51,25

b) l-Phenyl-4-(decyloxy)-2,6-dιoxa-lH, lH,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H- perfluorhexadecan

Zu 19,5 g (31,03 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13a) gelost in 100 ml Dimethylformamid gibt man portionsweise 1, 12 g (37,24 mmol) Natriumhydrid (80 %ige Suspension in Mineralöl) und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur Anschließend werden 8,24 g (37,24 mmol) n-Decylbromid zugegeben und über Nacht bei 50°C gerührt Man gibt 150 ml Eiswasser zu und extrahiert 2 mal mit je 150 ml Essigsaureethylester Die vereinigten organischen Phasen werden 2 mal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel n-Hexan/ Aceton= 20 1) Ausbeute 22,66 g (95 % d Th ) eines wachsartigen Feststoffes

El ementar analy se ber.' C 46,88 H 4,85 F 42,02 gef C 46,64 H 4,97 F 41,87

c) 2-(Decyloxy)-4-oxa-lH, lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluortetradecan-l-ol

20 g (26,02 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13b) werden in 200 ml Isopropanol gelöst und 3 g Palladium-Katalysator (10 % Pd/C) zugegeben. Man hydriert über Nacht bei Raumtemperatur Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt Ausbeute 17,65 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 40,72 H 4,61 F 47,60 gef C 40,55 H 4,76 F 47,43

d) 1 ,2-Epoxy-4-oxa-6-(decyloxy)-8-oxa- 1 H, 1 H,2H,3H,3H,5H, 5H,6H,7H,7H,9H,9H, 10H, 1 OH-perfluoroctadecan

Zu einer Mischung aus 17 g (25,06 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13c) und 2 g (5,89 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 300 ml 60%iger aqu. Kalilauge/ 100 ml Toluol tropft man unter starkem Rühren bei 10°C 9,25 g (100 mmol) Epichlorhydrin zu und achtet darauf, daß die Temperatur der Reaktionslösung nicht über 20°C steigt Man läßt 2 Stunden bei 15°C rühren und tropft anschließend wie oben beschrieben 4,63 g (50 mmol) Epichlorhydrin zu. Dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man gibt 100 ml Toluol und Methyl-tert -butylether zu und trennt die wässrige Phase ab Diese wird 2 mal mit je 100 ml Toluol nachextrahiert Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel' Dichlormethan/Hexan/Aceton-= 20/10/1). Ausbeute 14,91 g (81 % d. Th.) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber.: C 42,51 H 4,80 F 43,97 gef : C 42,37 H 4,96 F 43,68

e) 10-[2-Hydroxy-4, 8-dioxa-6-(decyloxy)- 1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H, 10H, 10H- _P erfluoroctadecyl]-1,4,7- tπs(carboxymethyl)- 1,4, 7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 6,6 g (19,06 mmol) l,4,7-Tris(carboxymethyl)-l,4,7, 10-tetraazacyclodo- decan in 60 ml Wasser gibt man 6,1 1 g (152,8 mmol) Natriumhydroxid Hierzu tropft man eine Losung aus 14 g (19,06 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13d) gelost in 80 ml n-Butanol/40 ml 2-Propanol und erwärmt die Losung über Nacht auf 80°C im Autoklaven Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in 200 ml Wasser auf und stellt mit 3 N Salzsaure auf pH 3 Dann wird 2 mal mit 300 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Ruckstand durch RP- Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n- Butanol/ Acetonitril) Ausbeute 17,88 g (76 % d Th ) eines glasigen Feststoffes Wassergehalt 12,5 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 44,49 H 5,60 F 29,91 N 5, 19 gef C 44,31 H 5,75 F 29,70 N 5,03

f) Gadoliniumkomplex von 10-[2-Hydroxy-4,8-dioxa-6-(decyloxy)- lH, lH,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10H-perfluoroctadecyl]- l ,4,7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

10 g (9,26 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 13e) werden in 30 ml Wasser/100 ml Ethanol/30 ml Chloroform gelost und 1,68 g (4,63 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man rührt 3,5 Stunden bei 90°C im Autoklaven Die Losung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Ausbeute 12,39 g (quantitativ) eines farblosen, glasigen Feststoffes Wassergehalt 7,8 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 38,93 H 4,66 F 26, 17 Gd 12,74 N 4,54 gef C 38,71 H 4,82 F 26,01 Gd 12,55 N 4,38

Beispiel 14

a) l-Phenyl-2-oxa-4,4,4-tris(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfluorde cyl)-butan

Zu 4,24 g (18,74 mmol) Pentaerythrit-monobenzylether und 40 g (93,7 mmol) lH,lH,2H,2H-Perfluoroctyl-l-bromid in 150 ml Toluol gibt man 2 g (5,89 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 22,48 g (562 mmol) feingepulvertes Natriumhydroxid Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur Man trennt die organische Phase vom Feststoff ab und wascht 2 mal mit je 5 %iger aqu Salzsaure Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel n-Hexan/ Aceton= 25/1) Ausbeute 14,45 g (61 % d Th bezogen auf den Benzylether) eines farblosen, wachsarten Feststoffes

Elementaranalyse ber C 34,19 H 2,15 F 58,59 gef C 34,02 H 2,31 F 58,41

b) 2,2,2-Tris(2-oxa- 1 H, 1 H,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-ethan- 1 -oi

14 g (1 1,07 mmoL) der Titelverbindung aus Beispiel 14a) werden in 100 ml Isopropanol/ 100 ml Tetrahydrofuran gelost und 3 g Palladium-Katalysator (10 % Pd/C) zugegeben Man hydriert über Nacht bei Raumtemperatur Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt

Ausbeute 13 g (quantitativ) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 29,66 H 1,80 F 63,09 gef C 29,45 H 1,97 F 62,91

c) l,2-Epoxy-4-oxa-6,6,6-tris(2-oxa-lH, lH,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-hexan

Zu einer Mischung aus 12,5 g (10,64 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14b) und 1 g (2,95 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 150 ml 60%iger aqu Kalilauge/ 50 ml Toluol tropft man unter starkem Ruhren bei 10°C 3,94 g (42,57 mmol) Epichlorhydrin zu

und achtet darauf, daß die Temperatur der Reaktionslosung nicht über 20°C steigt Man laßt 2 Stunden bei 15°C rühren und tropft anschließend wie oben beschrieben 1,97 g (21,29 mmol) Epichlorhydπn zu Dann wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man gibt 100 ml Toluol und 100 ml Methyl-tert -butylether zu und trennt die wässrige Phase ab Diese wird 2 mal mit je 50 ml Toluol nachextrahiert Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Hexan/Aceton= 20/10/1) Ausbeute 8,12 g (62 % d Th ) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 31,24 H 2,05 F 60,22 gef C 31,09 H 2, 19 F 60, 10

d) 10-[2-Hydroxy-4-oxa-6,6,6-tris(2-oxa-lH,lH,3H,3H,4H,4H-perfl uordecyl)-hexyl]- 1 ,4,7-tris( carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 2,25 g (6,50 mmol) l,4,7-Tris(carboxymethyl)- 1,4, 7,10-tetraazacyclododecan in 30 778 ml Wasser gibt man 2,08 g (52 mmol) Natriumhydroxid Hierzu tropft man eine Losung aus 8,0 g (6,50 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14c) gelost in 50 ml n- Butanol/30 ml 2-Propanol und erwärmt die Losung über Nacht auf 100°C im Autoklaven Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in 200 ml Wasser auf und stellt mit 3 N Salzsaure auf pH 3 Dann wird 2 mal mit 100 ml n-Butanol extrahiert Die vereinigten Butanolphasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Ruckstand durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n- Butanol/ Acetonitril)

Ausbeute 7,79 g (67 % d Th ) eines farblosen, glasigen Feststoffes Wassergehalt 11,9 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 35,06 H 3,20 F 47,02 N 3,56 gef C 34,90 H 3,38 F 46,86 N 3,47

e) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-oxa-6,6,6-tris(2-oxa- lH, lH,3H,3H,4H,4H-perfluordecyl)-hexyl]-l,4,7-tris(carboxymethy l)-l,4,7, 10-tetra- azacyclododecan

7 g (4,44 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 14d) werden in 30 ml Wasser/50 ml Ethanol/50 ml Chloroform gelost und 0,80 g (2,22 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man rührt 5 Stunden bei 90°C im Autoklaven Die Losung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Ausbeute 8,34 g (quantitativ) eines farblosen, glasigen Feststoffes Wassergehalt 8, 1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 31,94 H 2,74 F 42,83 Gd 9,09 N 3,24 gef C 31,74 H 2.91 F 42,67 Gd 8,85 N 3.15

Beispiel 15

a) l,7-Bis[acetyl-(2-(N-ethyl-N-perfluoroctylsuIfonylamino)]-l, 4,7-triazaheptan

20 g (34, 17 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lb) und 4,33 g (37,59 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in 150 ml Dimethylformamid gelost Bei 0°C gibt man 7,76 g (37,59 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur Man filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und tropft das Filtrat zu einer Losung aus 1 ,76 g (17,09 mmol) Diethylentriamin und 13,83 g (136,7 mmol) Triethylamin in 200 ml

Dimethylformamid bei Raumtemperatur Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur Es wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Ruckstand in 200 ml 5 %ιger aqu Soda-Losung aufgenommen Man extrahiert 2 mal mit je 150 ml Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/2-Propanol= 20/1) Ausbeute 16,5 g (78 % d Th ) eines wachsartigen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 27, 17 H 2,04 F 52,19 N 5,66 S 5,18 gef C 27,03 H 2, 17 F 52,04 N 5,49 S 5,07

b) 4-(3-Carboxy-propanoyl)-l,7-bis-{acetyI-[2-(N-ethyl-N-perflu oroctylsulfonyl- amino)] } - 1 ,4, 7-triazaheptan

Zu 16 g (12,93 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 15a) in 100 ml Methylenchlorid gibt man 3,92 g (38,78 mmol) Triethylamin und kühlt die Losung auf 0°C ab Darm gibt man 2,59 g (25,86 mmol) Bernsteinsaureanhydrid zu und rührt 3 Stunden bei 0°C, über Nacht bei Raumtemperatur Man gibt 200 ml 5 %ige aqu Salzsaure zu und schüttelt gut durch Die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert der Ruckstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/2-Propanol= 15/1)

Ausbeute 15,74 g (91 % d Th ) eines farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 28,73 H 2, 19 F 48,29 N 5,24 S 4,79 gef C 28,58 H 2,40 F 48, 17 N 5.17 S 4,65

c) 10-[7-Hydroxy-5-aza-4-oxo-octansaure-N,N-bis(3-aza-4-oxo-6-a za-6-

(perfluoroctylsulfonyl)-octyl)-amid]-l,4,7-tris(carboxyme thyl)-l,4,7,10-tetraazacy- clododecan

15 g (1 1,21 mmol) der Titelverbindung aus beispiel 15b) und 1,42 g (12,33 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 80 ml Dimethylformamid/30 ml Chloroform gelost Bei 0°C gibt man 2,54 g (12,33 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0°C und gibt 4,05 g (40 mol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu Anschliessend werden 7,07 g (12,33 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-3-amino-propyl]- 1, 4, 7-tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan gelost in 30 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 100 ml Methanol/ 50 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n- Propanol/ Acet onitri 1 ) Ausbeute 17,76 g (78 % d Th ) eines farblosen, glasigen Feststoffes Wassergehalt 6,8 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 31,08 H 3,03 F 34, 12 Gd 8,31 N 7,40 S 3,39 gef C 30,89 H 3,15 F 34,01 Gd 8,14 N 7,25 S 3,24

Beispiel 16

Gadoliniumkomplex von l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-(2-hydroxy-19, 19,20,20,- 21,21 ,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-heptadecafluor-4,7, 10, 13, 16-penta-oxa- hexacosan)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan

a) 16, 16, 17, 17, 18, 18, 19, 19,20,20,21 ,21 ,22,22,22-Heptadecafluor-3,6,9, 12-tetra-oxa- docosan-1-ol

Eine Mischung aus 20 g (32,35 mmol) l-p-Toluolsulfonyloxy-lH,lH,2H,2H-perfluor- decan [s Beispiel 7a], 1 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 62,83 g (323,5 mmol) Tetraethylenglykol, 300 ml Dichlormethan und 100 ml 50 %ige Natronlauge wird 24 Stunden intensiv bei ca 5 °C gerührt. Man verdünnt dann mit 200 ml Dichlormethan, trennt die Phasen und wascht die Dichlormethanphase mit Wasser Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Man erhalt 18,5 g der gewünschten Titelverbindung als hellgelbes Ol

b) l,2-Epoxy-19, 19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-heptadecaflu or- 4,7, 10, 13, 16-penta-oxa-hexacosan

Eine Mischung aus 17 g (26,5 mmol) 16, 16, 17, 17, 18, 18, 19, 19,20,20,21 ,21 ,22,22,22- Heptadecafluor-3,6,9,12-tetra-oxa-docosan-l-ol, 0,5 g Tetrabutylammoniumhydrogen- sulfat, 2,94 g Epichlorhydrin, 200 ml Dichlormethan und 50 ml 50 %ige Natronlauge wird 8 Stunden intensiv bei Raumtemperatur gerührt Man trennt die Phasen, schüttelt die wäßrige Phase mit 100 ml Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, schüttelt mit 50 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein Den Ruckstand chromatographiert man an Kieselgel mit Hexan / 5 - 50 % Ethylacetat und erhalt 12,92 g der Titelverbindung als Ol

Elementaranalyse ber. C 36,22 H 3,62 F 46,38 gef C 36,00 H 3,78 F 46,20

c) 1 ,4, 7-Tris(carboxylatomethyl)- 10-(2-hydroxy- 19, 19,20,20,21 ,21 ,22,22,23,23,24,24,- 25,25,26,26,26-heptadecafluor-4,7, 10, 13, 16-penta-oxa-hexacosan)- 1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan

Zu einer Lösung von 6 g (17,3 mmol) l,4,7-(Triscarboxylatomethyl)-l,4,7, l O-tetraaza- cyclododecan und 4 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gibt man eine Lösung von 12,05 g (17,3 mmol) l,2-Epoxy-19, 19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26- heptadecafluor-4,7, 10, 13, 16-penta-oxa-hexacosan in 50 ml Tetrahydrofuran Man rührt über Nacht bei 70 °C, dampft im Vakuum dann weitgehend ein, nimmt den Rückstand in 150 ml Wasser auf und stellt mit 6N Salzsäure auf pH3 und extrahiert mehrmals mit n- Butanol. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie an RP-18 mit einem Gradienten aus Wasser/n- Butanol/Acetonitril gereinigt. Man erhält 13,71 g der Titelverbindung als gelbes viskoses Ol

Elementaranalyse ber C 40,3 1 H 4,93 F 30,97 N 5,37 gef. C 40,08 H 5,21 F 30,77 N 5,29

d) Gadoliniumkomplex von 1, 4, 7-Tris(carboxylatomethyl)-10-(2-hydroxy- 19, 19,20,20,- 21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-heptadecafluor-4,7, 10,13,16-penta-oxa- hexacosan)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Man versetzt eine Mischung aus 5 g (4,79 mmol) l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-(2- hydroxy- 19, 19,20,20,21 ,21 ,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-heptadecafluor- 4,7, 10, 13, 16-penta-oxa-hexacosan)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan, 50 ml Wasser und 30 ml Ethanol mit 869 mg (2,397 mmol) Gadoliniumoxid und erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert die heiße Losung und dampft im Vakuum ein. Man erhält 5,60 g der Titelverbindung als glasigen festen Stoff mit einem Wassergehalt von 4,1 %.

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 35,12 H 4,04 F 26,98 Gd 13,14 N 4,68 gef C 34,90 H 4,38 F 26,70 Gd 13, 10 N 4,62

Beispiel 17

Gadoliniumkomplex von 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)- 10-(4-aza-2-hydroxy- 26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20, 19, 19-heptadecafluor-5-oxo-16-thia- hexacosyl)-l,4,7, 10-tetraazacyclododecan

a) 22,22,22,21 ,21 ,20,20, 19, 19, 18, 18, 17, 17, 16, 16, 15, 15,-Heptadecafluor- 12-thia- docosansaure

Man versetzt eine Losung von 10 g (37,71 mmol) 1 1-Bromundecansaure in 150 ml

Dichlormethan mit 11,43 g Triethylamin und 18,11 g (37,71 mmol) 1H,1H,2H,2H-Per- fluordecylmercaptan und rührt über Nacht bei Raumtemperatur Man extrahiert die Losung mehrmals mit 2N Salzsaure, wascht mit Kochsalzlosung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein Man erhalt 21,5 g der Titelverbindung als gelbes Ol

Elementaranalyse ber C 37,96 H 3,79 F 48,61 S 4,83 gef C 38,30 H 4.01 F 48,40 S 5,20

b) Gadoliniumkomplex von l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-(4-aza-2-hydroxy-

26,26,26,25,25,24,24,23,23,22,22,21,21,20,20, 19, 19-heptadecafluor-5-oxo-16-thia- hexacosyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

5 g (7,52 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 17a) und 0,95 g N-Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 25 ml Dimethylformamid und 15 ml Chloroform gelost Bei 0 °C gibt man 1,71 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0 °C, dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt dann wieder auf 0 °C und versetzt mit 3 ml Triethylamin und 20 ml n-Propanol Anschließend werden 4,75 g (8,27 mmol) des Gadolinium-Komplexes von

10-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)- 1 ,4,7-tris(carboxylatomethyl)- 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan gelost in 25 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei 20 °C gerührt

Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 55 ml Methanol und 20 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat dampft man zur Trockne ein und reinigt durch Chromatographie an RP-18 mit einem Gradienten aus Wasser/n-Propanol/Acetonitril Man erhalt 6, 15 g der Titelverbindung als glasigen Feststoff, mit einem Wassergehalt von 2,3 %

Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz) ber C 37,41 H 4,38 F 26,47 Gd 12,89 N 5,74 S 2,63 gef C 37,08 H 4,60 F 26,30 Gd 12,68 N 5,91 S 2,49

Beispiel 18

Gadolinium-Komplex von l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[ l-(l,2-dihydroxy- ethyl)3- oxa-6,6,7,7,8,8, 9,9,10, 10,1 1,1 1, 1 1-tridecafluoφndecan- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan

a) 1 -p-Toluolsulfonyloxy- 1 H, 1 H,2H,2H-perfluoroctan

Zu einer Losung von 25 g (68,7 mmol) lH,lH,2H,2H-Perfluoroctan-l-ol in 300 ml Dichlormethan gibt man bei 0 °C 20 ml Pyridin und tragt unter Ruhren in Portionen

13,49 g (70,76 mmol) p-Toluolsulfonsaurechlorid ein Man rührt noch 3 Stunden bei 0 °C, zieht bei Raumtemperatur im Vakuum das Dichlormethan ab Die zurückbleibende Pyridinlosung versetzt man mit Eiswasser, wobei das gewünschte Produkt ausfallt Mandekantiert und lost den Ruckstand in Dichlormethan, wascht die Losung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein Der Ruckstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / 5 - 40 % Ethylacetat gereinigt Man erhalt 29,2 g der Titelverbindung als zähen Schaum

Elementaranalyse ber C 34,76 H 2, 14 F 47,65 S 6, 19 gef C 34,98 H 2,38 F 47,39 S 6,42

b) 1 ,4,7-Tris(Benzyloxycarbonyl)- 10-[ 1 -(2,2-dimethyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl)- 6,6,7,7,8,8,9,9, 10, 10, 11 , 1 1 , 1 1 -tridecafluor-3-oxa]-undecan- 1 ,4,7, 10-tetra- azacyclododecan

Zu 7,33 g (lOmmol) l,4,7-Tris(Benzyloxycarbonyl)-10-[2-hydroxy-l-(2,2-dimethyl- l,3- dioxolan-4-yl)]-ethyl- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan [J Mag Res Imag 5 7-10, (1955)] gelost in 100 ml Dichlormethan gibt man nacheinander 20 ml 50 %ιge Natronlauge, 0,5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 5,18 g (10 mmol) 1-p-Toluol-sulfonyloxy- lH,lH,2H,2H-perfluoroctan [s Beispiel 18a)] und rührt die Mischung intensiv über Nacht bei Raumtemperatur Man trennt die Phasen, wascht die organische Phase mehrmals mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein Den Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan / 1 - 10 % Ethanol Man erhalt 8,02 g der Titelverbindung als zähes Ol

Elementaranalyse ber C 53,01 H 5,02 F 23,19 N 5,26 gef C 53,30 H 5,39 F 23,01 N 5,40

c) l-[l-(2,2-dιmethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9, 10,10, 1 1,1 1,1 1 -tridecafluor-3- oxa]-undecan- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan

Eine Losung von 7 g (6,57 mmol) l,4,7-Tris(Benzyloxycarbonyl)-10-[l-(2,2-dimethyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7,8,8,9,9, 10, 10, 1 1 , 1 1 , 1 1 -tridecafluor-3-oxa]-undecan- 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan in 100 ml Isopropylalkohol versetzt man mit 0,7 g Palladium auf Kohle ( 10 %ig) und schüttelt 3 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphare Man filtπert vom Katalysator und dampft die Losung im Vakuum ein Man erhalt 4,20 g der Titelverbindung als glasigen Schaum

Elementaranalyse ber C 41,70 H 5,32 F 37,28 N 8,46 gef C 41,61 H 5,57 F 37,10 N 8,59

d) 1 ,4,7-Tris(carboxylatomethyl)- 10-[ 1 -( 1 ,2-dihydroxy-ethyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9,- 10, 10, 1 1, 1 1, 1 1 -tridecafluoφndecan- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Man lost 3,36 g (24, 15 mmol) Bromessigsaure in 50 ml Wasser und versetzt mit 6N Natronlauge bis pH7 Bei 40 °C tropft man unter Ruhren gleichzeitig eine Losung von 4 g (6,04 mmol) 1 -[ 1 -(2,2-dimethyl- 1 ,3-dioxolan-4-yl)-6,6,7,7, 8,8,9,9, 10, 10, 11,1 1,11- tridecafluor-3-oxa]-undecan- 1,4, 7, 10-tetraazacyclododecan, gelost in 20 ml Isopropylalkohol, und soviel 6N Natronlauge zu, daß der pH bei 9-10 gehalten wird Anschließend versetzt man mit halbkonzentrierter Salzsaure bis zu einem pH 1 und rührt weitere 3 Stunden bei 60 °C Man kühlt auf Raumtemperatur ab und extrahiert die Lösung mehrmals mit n-Butanol Der organische Extrakt wird eingedampft und der Ruckstand durch Chromatographie an RP-18 mit einem Gradienten aus Wasser / n-Butanol / Acetonitril gereinigt Man erhält 3,85 g der Titelverbindung als gelbes Ol mit einem Wassergehalt von 3,9 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 39,20 H 4,68 F 31,00 N 7,03 gef C 39,08 H 4,98 F 30,72 N 7,29

e) Gadolinium-Komplex von l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-[l-(l,2-dihydroxy-ethyl)-3- oxa- 6,6,7,7,8,8,9,9, 10, 10, 1 1 , 1 1 , 1 1 -tridecafluoφndecan- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Man versetzt eine Mischung aus 1,59 g (2 mmol) l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10- [ 1 -(1 ,2-dihydroxy-ethyl)-3-oxa-6,6,7,7,8,8,9,9, 10, 10, 11 , 1 1 , 1 1 -tridecafluor] undecan- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan, 25 ml Wasser und 15 ml Ethanol mit 363 mg (1 mmol) Gadoliniumoxid und erhitzt 5 Stunden unter Ruckfluß Man filtriert die heiße Losung, dampft im Vakuum ein und erhalt 1,85 g der Titelverbindung als glasigen festen Stoff mit einem Wassergehalt von 4,2 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 32,84 H 3,60 F 25,98 Gd 16,54 N 5,89 gef C 32,53 H 3,71 F 25,72 Gd 16,39 N 5,93

Beispiel 19

Gadolinium-Komplex von l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{2-hydroxy-4-oxa-4- [4-(2H,2H,3H,3H- 1 -oxa-perfluorundec- 1 -yl)]-phenyl }-but- 1 -yl- 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan

a) 1 -Hydroxy-4-(2H,2H,3H,3H- 1 -oxa-perfluorundec- 1 -yl)-benzol

5 g (45,41 mmol) Hydrochinon werden mit 100 ml Aceton versetzt und unter Ruhren nacheinander mit 13,8 g Kaliumcarbonat und 14,04 g (22,7 mmol) 1-p-Toluolsulfonyloxy- lH,lH,2H,2H-perfluordecan [s Beispiel 7a)] versetzt Man erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß, engt dann im Vakuum weitgehend ein, verdünnt mit 200 ml Wasser, stellt mit Zitronensaure auf pH3 und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / 5 - 30 % Ethylacetat gereinigt Man erhalt 8,20 g der gewünschten Titelverbindung als zähes Ol

Elementaranalyse ber C 34,55 H 1,63 F 58,07 gef C 34,31 H 1.79 F 58,01

b) 1 -(3 ,4-Epoxy- 1 -oxa-but- 1 -yl)-4-(2H,2H,3H,3H- 1 -oxa-perfluorundec- 1 -yl)- benzol

Eine Mischung aus 8 g (14,38 mmol) l-Hydroxy-4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorundec- 1 -yl)-benzol, 0,4 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 1,60 g

(17,26 mmol) Epichlorhydrin, 150 ml Dichlormethan und 30 ml 50 %ige Natronlauge wird 30 Minuten im Eisbad, dann 5 Stunden bei Raumtemperatur intensiv gerührt Man trennt die Phasen, wascht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesium¬ sulfat und dampft im Vakuum ein Den Ruckstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan / 5 - 30 % Ethylacetat und erhalt 6,60 g der Titeiverbindung als zähes Ol

Elementaranalyse ber C 37,27 H 2,41 F 52,75 gef C 37, 10 H 2,66 F 52,80

c) l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)- 10- {2-hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l -oxa- perfluorundec- 1 -yl)]-phenyl } -but- 1 -yl- 1,4, 7, 10-tetraazacyclododecan

Zu einer Losung von 3,46 g (10 mmol) l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-l,4,7, 10-tetra- azacyclododecan und 2,5 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser gibt man eine Losung von 6, 12 g (10 mmol) l-(3,4-Epoxy-l-oxa-but-l-yl)-4-(2H,2H,3H,3H-l-oxa-perfluorun dec- l-yl)-benzol in 25 ml Tetrahydrofuran und erhitzt 24 Stunden unter Ruckfluß, dampft dann im Vakuum weitgehend ein, lost den Ruckstand in 100 ml Wasser, stellt mit 6N Salzsaure auf pH 3 und extrahiert mehrmals mit n-Butanol Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird durch Chromatographie an RP-18 mit einem Gradienten aus Wasser/ n-Butanol/ Acetonitril gereinigt Man erhalt 6,71 g der Titelverbindung als viskoses Ol

Elementaranalyse ber C 41,35 H 4.10 F 33,69 N 5,84 gef C 41,58 H 4,38 F 33,50 N 5,91

d) Gadolinium-Komplex von l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{2-hydroxy-4-oxa-4-[4- (2H,2H,3H,3H- 1 -oxa-perfluorundec- 1 -yl)]-phenyl }-but- 1 -yl- 1 ,4,7, 10-tetraaza- cyclododecan

Man versetzt eine Mischung von 4,79 g (5 mmol) l,4,7-Tris(carboxylatomethyl)-10-{2- hydroxy-4-oxa-4-[4-(2H,2H,3H,3H-l -oxa-perfluorundec- l-yl)]-phenyl} -but- 1 -yl- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan, 50 ml Wasser und 30 ml Ethanol mit 906 mg (2,5 mmol) Gadoliniumoxid und erhitzt 5 Stunden unter Ruckfluß Man filtriert die heiße Losung und dampft im Vakuum ein Man erhalt 5,50 g der Titelverbindung als glasigen festen Stoff mit einem Wassergehalt von 4,9 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz)

ber C 35,62 H 3,26 F 29 02 Gd 14, 13 N 5,03 gef C 35,40 H 3,50 F 28,81 Gd 14,01 N 5.18

Beispiel 20

Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz von 3,9-Bιs(carboxymethyl)-6-[(l-carboxy)- lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3,6,9-triazaund ecandisaure

a) N-t-Butoxycarbonyl-seπn-(lH, lH,2H,2H-perfluordecyl)-ether-benzylester

In eine Losung von 2,953 g (10 mmol) N-t-Butyloxycarbonyl-serinbenzylester (Kaufware Bachern) in 30 ml trockenem Dimethylformamid werden 300 mg (10 mmol) Natriumhydrid (80 % in Ol) anteilweise gegeben Nach erfolgter Auflosung versetzt man mit 6,072 g (10 mmol) des unter 7a) hergestellten Tosylats Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur Dann gießt man in 500 ml Eiswasser, nimmt das Produkt in Dichlormethan auf, wascht die organische Losung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein Der Ruckstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan mit steigendem Methanolzusatz Die Titelverbindung wird als Sirup erhalten Ausbeute 5,902 g (79,6 % d Th )

Elementaranalyse ber C 40,50 H 3,26 F 43,56 N 1,89 gef C 40,64 H 3,37 F 43,49 N 1,83

b) Seπn-( 1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-ether-benzylester (als Salz der Trifluoressigsaure)

In 50 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsaure und Dichlormethan im Verhältnis 2 1 werden 7,414 g (10 mmol) des unter 20a) hergestellten N-geschutzten Verbindung gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man engt zur Trockne ein und entfernt Reste von Trifluoressigsaure durch Kodestillation mit Ethanol Die Titelverbindung wird als Salz der Trifluoressigsaure isoliert Ausbeute 7,418 g (98,2 % d Th )

Elementaranalyse ber C 34,98 H 2,27 F 50,30 N 1,85 gef C 34,89 H 2.31 F 50,39 N 1,80

c) 3,9-Bis(t-butoxycarbonylmethyl)-6-[(l-benzyloxycarbonyl)-lH, 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3- oxa-perfluortridecyl)-3,6,9-triazaundecandisaure-di(t-butyl) -ester

In ein Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 20 ml Phosphatpuffer von pH- Wert 8,0 werden 3,777 g (5 mmol) des unter 20b) hergestellten Amin-Trifluoracetates und 3,523 g (10 mmol) N,N-Bis(t-butyloxycarbonylmethyl)-2-(bromethyl)-amin gegeben und 2 Stunden intensiv bei Raumtemperatur gerührt Dann trennt man die Pufferphase ab, extrahiert sie mit 10 ml Acetonitril und gibt dieses zur organischen Phase Nach Zugabe von 20 ml frischem Puffer rührt man noch 20 Stunden bei Raumtemperatur Man trennt die organische Phase ab, engt sie ein und verteilt den Ruckstand zwischen 100 ml

Phosphatpuffer (pH 8,0) und 100 ml Essigester Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Als Elutionsmittel dient Dichlormethan mit steigendem Zusatz von Methanol Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten

Ausbeute 3, 162 g (53,4 % d Th )

Elementaranalyse ber C 48,69 H 5,62 F 27,28 N 3,55 gef C 48,82 H 5,72 F 27,37 N 3,50

d) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[(l-carboxy)-lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3 -oxa-perfluor- tridecyl]-3,6,9-triazaundecandisaure

In eine Mischung von 25 ml Trifluoressigsaure/Dichlormethan im Verhältnis 2 1 werden 5,920 g (5 mmol) der unter 20c) hergestellten Verbindung gegeben Man laßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt dann zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in 100 ml 3 N Salzsaure auf, erhitzt 3 Stunden unter Ruckfluß, engt dann im Vakuum zur Trockne ein und nimmt in 160 ml eines Gemisches aus Wasser, Ethanol und Chloroform (10 5 1) auf Die Losung wird durch Zugabe von Ionenaustauscher rRA 67 (OH ^" -Form) auf einen konstanten pH-Wert (etwa 3) eingestellt Man saugt rasch ab, engt ein und erhalt die Titelverbindung als glasigen Feststoff Ausbeute. 3,080 g (71,3 % d Th ) Wassergehalt 1 1,3 %

Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz bezogen) ber . C 34,53 H 3,25 F 37,15 N 4,83 gef C 34,41 H 3,32 F 37,29 N 4,90

e) Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[(l-carboxy)- lH,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluortridecyl]-3,6,9-triazaund ecandisäure

In einem Gemisch aus 60 ml destilliertem Wasser und 30 ml Ethanol werden 2,941 g (3,0 mmol, berechnet auf 1 1,3 % Wassergehalt) der unter 20d) hergestellten Saure gegeben Unter Ruhren und Erwarmen auf 50 °C werden anteilweise 543,8 mg (1,5 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Nach beendeter Zugabe wird bis zur Losung gerührt Man stellt dann den pH- Wert der Losung durch Zugabe von Natrionlauge auf 7,2 ein Die Losung wird dann eingeengt, wobei starkes Schäumen zu beobachten ist Der Ruckstand wird mit destilliertem Wasser kodestilliert. Die Titelverbindung wird als glasiger Feststoff erhalten

Ausbeute 3,489 g (quantitativ) Wassergehalt 8,2 %

Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz bezogen) ber C 28, 12 H 2, 17 F 30,25 Gd 14,73 N 3,94 Na 4,31 gef C 28,25 H 2,26 F 30,40 Gd 14,85 N 3,99 Na 4,38

Beispiel 21

Gadoliniumkomplex, Mononatriumsalz von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triaza- undecandisaure-mono-N-{ethyl-2-amino-[carbonylmethyl-amino-( N-ethyl-N-per- fluoroctylsulfonyl)] } -amid

a) 3,6,9-Tris(carboxylatomethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-mo no-N-{ethyl-2-amino- [carbonylmethyl-amino-(N-ethyl-N-perfluoroctylsulfonyl)] } -amid

In 200 ml eines Gemisches aus Dimethylformamid und Dichlormethan im Verhältnis 4 1 werden 17,87 g (50 mmol) Diethylentriaminpentaessigsaure-bisanhydrid suspeniert und

anteilweise unter starkem Ruhren mit dem Gemisch aus 3, 137 g (5 mmol) [N-(2- Aminoethyl)-N-perfluoroctylsuIfonyl]-aminoessigsaure-N-(2-am inoethyl)-amid und 6,50 g (64,2 mmol) Triethylamin versetzt Man laßt 5 Stunden nachruhren, engt zur Trockne ein, versetzt mit 300 ml Eiswasser und stellt den pH-Wert des Ansatzes mit 3 N Salzsaure auf etwa 3 ein Man extrahiert zweimal mit je 200 ml n Butanol, vereinigt die organischen Losungen und engt sie ein Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel RP-18 gereinigt Als Elutionsmittel dienen Wasser und Tetrahydrofuran Die Titelverbindung wird als glasiger Feststoff erhalten Ausbeute. 2,722 g (54,3 % d Th ) Wassergehalt 9,7 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 33,54 H 3,52 F 32,21 N 8,38 S 3,20 gef C 33,65 H 3,60 F 32, 14 N 8,51 S 3,29

b) Gadoliniumkomplex, Mononatriumsalz von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triaza- undecandisaure-mono-N-{ethyi-2-amino-[carbonyimethyl-amino-( N-ethyl-N- perfluoroctylsulfonyl)]}-amid

In 90 ml eines Gemisches aus destilliertem Wasser und Ethanol (2 1) werden 3,259 g (3 mmol, berechnet auf 9,7 % Wasser) der unter 21a) hergestellten Verbindung gegeben Unter Ruhren werden anteilweise 543,8 mg (1,5 mmol) Gadoliniumoxid zugefügt Man rührt bis zur Losung, stellt dann durch Zugabe von Natronlauge den pH-Wert der Losung auf 7,2 ein und engt ein, wobei starkes Schäumen auftritt Der Ruckstand wird mit destilliertem Wasser kodestilliert Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten

Ausbeute 3,861 g (quantitativ) Wassergehalt 8,4 %

Die Elementaranalyse ist auf wasserfreie Substanz berechnet ber C 28,53 H 2,65 F 27,40 Gd 13,34 N 7,13 Na 1,95 S 2,72 gef C 28,61 H 2,68 F 27,48 Gd 13,40 N 7,08 Na 1,99 S 2,76

Beispiel 22

Gadoliniumkomplex, Mononatriumsalz von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6- lH,lH,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 10H, 10H,l lH,l lH-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa- perfluormonodecyl)-3,6,9-tπazaundecandisaure

a) Glycolsaure-( IH, lH,2H,2H-perfluordecyl)-ether-N-(2-aminoethyl)-amid

In 80 ml Dichlormethan werden 10,44 g (20 mmol) der Verbindung 2b) gelost und mit 2,30 g (20 mmol) N-Hydroxysuccinimid sowie 4,13 g (20 mmol) Dicyclohexyl¬ carbodiimid versetzt Man läßt über Nacht rühren, filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und rührt das Filtrat in eine Losung von 60,1 g (1000 mmol) Ethylendiamin in 100 ml Dichlormethan Man laßt über Nacht rühren, versetzt mit 1,5 1 Wasser und trennt die organische Phase ab Man wascht die Dichlormethanlosung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt zur Trockne ein und reinigt den Ruckstand durch Chromatographie an Kieselgel Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan mit steigendem Isopropanolzusatz Ausbeute 9,615 g (85,2 % d Th )

Elementaranalyse ber C 29,80 H 2,32 F 57,24 N 4,96 gef C 29,96 H 2,37 F 57, 12 N 5,01

b) Glycolsaure-( 1 H, 1 H,2H,2H-perfluordecyl)-ether-N-[ethyl-2-(benzyloxycarbonyl- aminomethylcarbonylamino)]-amid

In 15 ml Dichlormethan werden 2,092 g (10 mmol) Benzyloxycarbonylglycin gelost und mit 1,151 g (lO mmol) N-Hydroxysuccinimid sowie 2,063 g (10 mmol) Dicyclo¬ hexylcarbodiimid versetzt Man laßt über Nacht rühren, filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab und engt zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel durch Säulen¬ chromatographie gereinigt Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol Die Titelverbindung wird als glasiger Feststoff erhalten Ausbeute 6,905 g (91,4 % d Th )

Elementaranalyse ber C 38,16 H 2,94 F 42,75 N 5,56 gef C 38,28 H 2,98 F 42,82 N 5,50

c) Glycol saure-( IH, lH,2H,2H-perfluordecyl)-ether-N-[ethyl-(2-aminomethylcarboxy l- amino)-amid

In 100 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Ethanol im Verhältnis 2 1 werden 3,777 g (5 mmol) der unter 22b) hergestellten Verbindung in Gegenwart von 0,2 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 % /C) bis zur Aufnahme von 1 12 ml Wasserstoff hydπert Man saugt vom Katalysator ab, wascht mit Ethanol gut nach und engt zur Trockne ein Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten Ausbeute 3,097 g (99,7 % d Th )

Elementaranalyse ber C 30,93 H 2,60 F 51,98 N 6,76 gef C 30,87 H 2,64 F 52.l l N 6,82

d) 3,9-Bis(t-butyloxycarbonylmethyl)-6-(lH,lH,4H,4H,5H,5H,8H,8H ,10H, 10H, l 1H, 1 IH, 2,7-dioxo-3,6-dιaza-9-oxa-perfluornonadecyl)3,6,9-tπazaund ecan- disaure-bis(t-butylester)

In ein Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 20 ml Phosphatpuffer vom pH- Wert 8 werden 3, 107 g (5 mmol) des unter 22c) hergestellten Amins und 3,523 g (10 mmol) N,N-Bis(t- butyloxycarbonylmethyl)-2-(bromethyl)-amin gegeben und 2 Stunden intensiv bei Raumtemperatur gerührt Dann trennt man die Pufferphase ab, extrahiert sie mit 10 ml Acetonitril und gibt dieses zur organischen Phase Nach Zugabe von 20 ml frischem Puffer rührt man noch 20 Stunden bei Raumtemperatur Man trennt die organische Phase ab, engt sie ein und verteilt den Ruckstand zwischen 100 ml Phosphatpuffer (pH 8,0) und 100 ml Essigester Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Die Verbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Als Elutionsmittel dient Dichlormethan mit steigendem Zusatz von Methanol Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten

Ausbeute 3,044 g (52,3 % d. Th )

Elementaranalyse ber.: C 45,40 H 5,71 F 27,75 N 6,02 gef : C 45,47 H 5,78 F 27,68 N 6, 10

e) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-(lH,lH,4H,4H,5H,5H,8H,8H, 10H,10H,l 1H,1 1H- 2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa-perfluormonodecyI)-3,6,9-triazaund ecan-disäure

In eine Mischung von 120 ml Trifluoressigsaure / Dichlormethan im Verhältnis 2: 1 werden 5,820 g (5 mmol) der unter 22d) hergestellten Verbindung gegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt zur Trockne ein, entfernt Reste von Trifluoressigsaure durch Kodestillation mit Ethanol und nimmt in 240 ml eines Gemisches aus Wasser, Ethanol und Chloroform auf Die Lösung wird durch Zugabe von Innenaustauscher IRA- 67 (OH"-Form) auf einen konstant bleibenden pH-Wert (etwa 3) eingestellt. Man saugt rasch ab, engt ein und erhält die Titelverbindung als glasigen Feststoff. Ausbeute: 3,214 g (68,4 % d. Th.) Wassergehalt 10,3 %

Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz bezogen): ber.: C 35,79 H 3,65 F 34,37 N 7,45 gef : C 35,90 H 3,72 F 34,31 N 7,51

f) Gadoliniumkomplex, Mononatriumsalz von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-

(lH,lH,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H, 10H, HH, HH-2,7-dioxo-3,6-diaza-9-oxa- perfluornonadecyl)-3,6,9-triaza-undecandisäure

In einem Gemisch aus 60 ml destilliertem Wasser und 30 ml Ethanol werden 3,143 g (3,0 mmol, berechnet auf 10,3 % Wassergehalt9 der unter 22e) hergestellten Säure gegeben. Unter Rühren und Erwärmen auf 50 °C werden anteilweise 543,8 mg (1,5 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird bis zur Lösung gerührt. Man stellt dann den pH- Wert der Lösung durch Zugabe von Natronlauge auf 7,2 ein, engt die Lösung ein, wobei starkes Schäumen zu beobachten ist. Der Rückstand wird mit destilliertem Wasser kodestilliert. Die Titelverbindung wird als glasiger Feststoff erhalten Ausbeute: 3,635 g (quantitativ)

Wassergehalt 7,9 %

Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz bezogen) ber C 30, 14 H 2.71 F 28,95 Gd 14,09 N 6,28 Na 2,06 gef C 30,21 H 2.78 F 29,03 Gd 14, 16 N 6,22 Na 2,1 1

Beispiel 23

Gadoliniumkomplex von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisaure-bis{N-[ 2- aminoethyl-(N-ethyl-N-perfluoroctylsulfonyl]-amid}

a) N-Ethyl-(2-benzyloxycarbonylamino-ethyl)-perfluoroctylsulfon saureamid

In 30 ml Dimethylformamid werden 5,272 g (10 mmol) Perfluoroctylsulfonsaure-N- ethylamid gelost Unter Feuchtigkeitsausschluß versetzt man mit 330 mg (11 mmol) Natriumhydrid (80 % in Ol) Nach beendeter Gasentwicklung tropft man die Losung von 2,093 g lO mmol) N-Benzyloxycarbonylaziridin dazu und Man gießt in 300 ml Eiswasser, extrahiert mit Dichlormethan, wascht die organische Losung mit Wasser, trocknet sie über Natπumsulfat und engt zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan / Methanol chromatographiert Die Titelverbindung ist ein glasartiger Feststoff Ausbeute 6, 149 g (87,3 % d Th )

Elementaranalyse ber C 34, 10 H 2,43 F 45,85 N 3,98 S 4,55 gef C 34,00 H 2,49 F 45,97 N 4,06 S 4,49

b) N-Ethyl-N-2-(amιnoethyl)-perfluoroctylsulfonamid

In 100 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Ethanol im Verhältnis 2 1 werden 3,522 g (5 mmol) der unter 23a) hergestellten Verbindung in Gegenwart von 0,2 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 % IC) bis zur Aufnahme von 112 ml Wasserstoff hydriert Man saugt vom Katalysator ab, wascht mit Ethanol gut nach und engt zur Trockne ein Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff erhalten Ausbeute 2,814 g (98,7 % d Th )

Elementaranalyse ber C 25,27 H 1,94 F 56,64 N 4.91 S 5,62 gef C 25,39 H 1,99 F 56,57 N 4,96 S 5,53

c) 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisaure-bis{N-[ 2-aminoethyl-(N-ethyl- N-perfluoroctylsulfonyl)]-amid }

In 30 ml trockenem Dimethylformamid werden 5,703 g (10 mmol) der unter 23b) hergestellten Verbindung sowie 1,518 g (15 mmol) Triethylamin gelost und anteilweise unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß mit 1,787 g (5 mmol) Diethylentriaminpenta- essigsaure-Bisanhydrid versetzt Man laßt über Nacht rühren, engt dann ein, versetzt mit Wasser, stellt den pH- Wert mit 3N Salzsäure auf etwa 3 ein und extrahiert zweimal mit je 100 ml n Butanol Die organischen Losungen werden vereinigt, eingeengt und einer Chromatographie an Kieselgel RP-18 unterworfen Als Elutionsmittel dienen Wasser und Tetrahydrofuran Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten Ausbeute 6, 172 g (82,4 % d Th ) Wassergehalt 9,8 %

Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz bezogen) ber C 30,47 H 2,76 F 43,12 N 6,55 S 4,28 gef C 30,59 H 2,81 F 43,00 N 6.61 S 4,33

d) Gadoliniumkomplex von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-tπazaundecandisaure-bis{N-[ 2- aminoethyI-(N-ethyl-N-perfluoroctylsulfonyl)]-amid }

In einem Gemisch aus 120 ml destilliertem Wasser, 60 ml Ethanol und 20 ml Chloroform werden 6,570 g (4 mmol, berechnet auf 9,8 % Wassergehalt) der unter 23c) hergestellten Verbindung gegeben Unter rühren und Erwarmen auf 50 °C werden anteilweise 725 mg (82,0 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man rührt bis zur Losung, engt dann ein, wobei starkes Schäumen auftritt und unterwirft den Ruckstand der Kodestillation mit destilliertem Wasser Die Kodestillation wird zweimal wiederholt Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten Ausbeute 7,191 g (quantitativ) Wassergehalt 8, 1 %

Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz bezogen) ber. C 27,63 H 2,32 F 39, 10 Gd 9,52 N 5,93 S 3,88 gef C 27,50 H 2,37 F 39,22 Gd 9,61 N 5,85 S 3,95

Beispiel 24

Gadoliniumkomplex von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisaure-bis{N-& lt;2- aminoethyl-[glycolsaure-(lH, lH,2H,2H-perfluordecyl-ether)-amid]>-amid}

a) 3,6,9-Tris(carboxymethyI)-3,6,9-triazaundecandisaure-bis{N-& lt;2-aminoethyl-glycolsaure- (lH, lH,2H,2H-perfluordecyl-ether)-amid]>-amid}

In 40 ml trockenem Dimethylformamid werden 6,771 g (12 mmol) der unter Beispiel 22a) hergestellten Verbindung sowie 1,821 g (18 mmol) Triethylamin gelost und anteilweise unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß mit 2,144 g (6 mmol) Diethylentπamin- pentaessigsaure-Bisanhydπd versetzt Man laßt über Nacht rühren, engt dann ein, versetzt mit 20 ml Wasser, stellt den pH-Wert auf etwa 3 ein und extrahiert mit 3N Salzsaure zweimal mit je 150 ml Butanol Die organischen Losungen werden vereinigt, eingeengt und man unterwirft den Ruckstand einer Chromatographie an Kieselgel RP-18 Als Elutionsmittel dienen Wasser und Tetrahydrofuran Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten Ausbeute 6,989 g (78,4 % d Th ) Wassergehalt 7, 1 %

Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz bezogen) ber C 33,95 H 3,05 F 43,47 N 6,60 gef C 34,06 H 3, l l F 43,40 N 6,67

b) Gadoliniumkomplex von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandιsaure-bιs {N- <2-amιnoethyl-[glycolsaure-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyl-et her)-amid]>-amid}

In einem Gemisch aus 100 ml destilliertem Wasser, 50 ml Ethanol und 20 ml Chloroform werden 4,798 g (3 mmol, berechnet auf 7, 1 % Wasser) der unter 24a) hergestellten

Verbindung gegeben Unter Ruhren und Erwarmen auf 50 °C werden anteilweise 543,8 mg (1,5 mmol) Gadoliniumoxid zugefügt Man rührt bis zur Losung, engt dann ein, wobei starkes Schäumen auftritt Der Ruckstand wird mehrfach mit destilliertem Wasser kodestilliert Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten Ausbeute 5,285 g (quantitativ) Wassergehalt 6,9 %

Die Elementaranalyse ist auf wasserfreie Substanz berechnet ber C 30,76 H 2,58 F 39,39 Gd 9,59 N 5,98 gef C 30,87 H 2,65 F 39,51 Gd 9,69 N 6, l l

Beispiel 25

Gadoliniumkomplex, Natriumsalz von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[N-(lH, 1H,2H,2H- perfluordecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäu re

a) N-Benzyloxycarbonylglycin-N-(lH, lH,2H,2H-perfluordecyl)-amid

In 70 ml Dichlormethan werden 7,877 g (15 mmol) IH, lH,2H,2H-Perfluordecylamm (J Fluor Chem 5_5, 85 (1991)) gelost und mit 1,726 g (15 mmol) N-Hydroxysuccinimid. 3,095 g (15 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3,138 g (15 mmol) N- Benzyloxycarbonylglycin (Kaufware, Bachern) versetzt Man laßt über Nacht rühren, filtriert den Dicyclohexylharnstoff ab, engt ein und unterwirft den Ruckstand einer Säulenchromatographie an Kieselgel Als Elutionsmittel dienen Gemische aus Dichlormethan und Ethanol Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten Ausbeute 8,951 g (91,2 % d Th )

Elementaranalyse ber C 36,71 H 2,31 F 49,36 N 4,28 gef C 36,87 H 2,39 F 49,51 N 4,37

b) Glycin-N-(1H, lH,2H,2H-perfluordecyl)-amid

In 150 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Ethanol im Verhältnis 2 1 werden

7,594 g (10 mmol) der unter 28a) hergestellten Verbindung gelost und in Gegenwart von

0,25 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 % / C) bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, wascht gut mit Ethanol nach und engt zur Trockne ein Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff erhalten Ausbeute 6,21 g (99,3 % d Th )

Elementaranalyse ber C 25,37 H 1,60 F 56,84 N 4,93 gef . C 25,28 H 1,65 F 56,92 N 4,99

c) 3,9-Bis(t-butyloxycarbonylmethyI)-6-N-[lH, lH,2H,2H-perfluordecyI)-amonocarbonyl- methyl-3,6,9-triazaundecandisaure-di(t-butylester)

In ein Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 20 ml Phosphatpuffer vom pH- Wert 8,0 werden 2,841 g (5 mmol) des unter 25b) hergestellten Amins und 3,875 g (11 mmol) N,N-Bis(t- butyloxycarbonylmethyl)-2-(bromethyl)-amin gegeben und 2 Stunden intensiv bei

Raumtemperatur gerührt Dann trennt man die Pufferphase ab, extrahiert sie mit 10 ml Acetonitril und gibt dieses zur organischen Phase Nach Zugabe von 20 ml frischem Puffer rührt man noch 20 Stunden bei Raumtemperatur Man trennt die organische Phase ab, engt sie ein und verteilt den Ruckstand zwischen 100 ml Phosphatpuffer (pH 8 0) und 100 ml Essigester Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Als Elutionsmittel dient Dichlormethan mit steigendem Zusatz von Methanol Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten Ausbeute 4, 161 g (78,3 % d Th )

Elementaranalyse ber C 45,20 H 5,59 F 30,39 N 5,27 gef C 45,35 H 5,67 F 30,47 N 5,34

d) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-N-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyl)-amino carbonylmethyl- 3,6,9-triazaundecandisaure

In eine Mischung von 100 ml Trifluoressigsaure / Dichlormethan im Verhältnis 2 1 werden 4,783 g (4,5 mmol) der unter 25c) hergestellten Verbindung gegeben Man laßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt dann zur Trockne ein, entfernt Reste von

Trifluoressigsaure durch Kodestillation mit Ethanol und nimmt in 160 ml eines Gemisches aus Wasser, Ethanol und Chloroform (10:5: 1) auf. Durch Zugabe von Ionenaustauscher IR A-67 (OH"-Form) wird ein pH- Wert von etwa 3 (pH-Konstanz) eingestellt Man saugt rasch ab, engt ein und erhält die Titelverbindung als glasigen Feststoff Ausbeute 3,007 g (79,7 % d Th ) Wassergehalt 10,9 %

Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz bezogen): ber C 34,38 H 3,25 F 38,52 N 6,68 gef. C 34,29 H 3,33 F 38,65 N 6,77

e) Gadoliniumkomplex, Mononatriumsalz von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-N-

( 1 H, lH,2H,2H-perfluordecyl)-aminocarbonylmethyl)-3,6,9-triazaund ecandisäure

In ein Gemisch aus 60 ml destilliertem Wasser und 30 ml Ethanol werden 2,823 g (3,0 mmol, berechnet auf 10,9 % Wassergehalt) der unter Beispiel 25d) hergestellten Säure gegeben Unter Rühren und Erwärmen auf 50 °C werden anteilweise 543,8 mg (1,5 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Nach beendeter Zugabe wird bis zur Lösung gerührt. Dann stellt man den pH- Wert der Lösung durch Zugabe von Natronlauge auf 7,2 ein. Die Losung wird eingeengt Es tritt dabei starkes Schäumen auf Der Ruckstand wird zweimal mit destilliertem Wasser kodestilliert. Die Titelverbindung wird als glasiger Feststoff erhalten Ausbeute 3,353 g (quant) Wassergehalt 9,2 %

Die Elementaranalyse wird auf wasserfreie Substanz berechnet ber.: C 28,41 H 2,28 F 31,83 Gd 15,50 N 5,52 Na 2,27 gef C 28,51 H 2,33 F 31,76 Gd 15,57 N 5,46 Na 2,35

Beispiel 26

Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-4-[N-lH, lH,2H,2H- perfluordecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triaza-undecandisaure

a) 3,6,9-Tris-(t-butyloxycarbonylmethyl)-4-[4-(lH,lH,2H,2H-perf luordecyloxy)-benzyl]- 3,6,9-triazaundecandisaure-di(t-butylester)

In 50 ml trockenes Dimethylformamid werden 6,131 g (5 mmol) 3,6,9-Tris (t-butyloxycarbonylmethyl)-4-(4-hydroxybenzyl)-3,6,9-triazau ndecandisaure-di(t- butylester), dargestellt nach PCT WO 88/07521 gegeben und anteilweise unter Ruhren und Feuchtigkeitsausschluß mit 150 g (5 mmol) Natriumhydrid (80 % in Ol) versetzt Nach erfolgter Auflosung versetzt man mit 3,092 g (5 mmol) des unter Beispiel 7a) hergestellten Tosylats Man rührt 12 Stunden bei 40°C Dann gießt man in 500 ml Eiswasser, nimmt das Produkt in Dichlormethan auf, wascht die organische Losung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Dichlormethan, Isopropanol, Hexan im Verhältnis 20 1 5 Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff erhalten Ausbeute 5,015 g (81,8 % d Th )

Elementaranalyse ber C 49,96 H 5,92 F 26,34 N 3,43 gef C 50. l l H 6,00 F 26,43 N 3,38

b) 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-4-[4-(lH,lH,2H,2H-perfluordecyloxy )-benzyl]-3,6,9- triazaundecandisaure

In 100 ml eines Gemisches aus Trifluoressigsaure und Dichlormethan im Verhältnis 2 1 werden 3,678 g (3 mmol) der unter Beispiel 26a) hergestellten Verbindung gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man engt zur Trockne ein und entfernt Reste von Trifluoressigsaure durch Kodestillation mit Ethanol Man nimmt den Ruckstand in 160 ml eines Gemisches aus Wasser, Ethanol und Chloroform (10 5.1) auf Durch Zugabe von Ionenaustauscher IRA-67 (OH"-Form) wird ein PH- Wert von etwa 3 (pH-Konstanz) eingestellt Man saugt rasch ab, engt ein und erhalt die Titelverbindung als glasigen

Feststoff

Ausbeute 2,357 g (83, 1 % d Th )

Wassergehalt 11,3 %

Die Elementaranalyse ist auf wasserfreie Substanz berechnet ber C 39,38 H 3.41 F 34, 16 N 4,44 gef C 39,52 H 3,47 F 34,32 N 4,36

c) Gadoliniumkomplex, Dinatriumsalz von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-4- [N-(lH, lH,2H,2H-perfluordecyloxy)-benzyl]-3,6,9-triaza-undecandisau re

In ein Gemisch aus 60 ml destilliertem Wasser und 30 ml Ethanol werden 3, 145 g (3,0 mmol, berechnet auf 1 1,3 % Wassergehalt) der unter Beispiel 26b) hergestellten Säure gegeben Unter Ruhren und Erwarmen auf 50 °C werden anteilweise 543,8 mg (1,5 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Nach beendeter Zugabe wird bis zur Losung gerührt Dann stellt man den pH- Wert der Losung durch Zugabe von Natronlauge auf 7,2 ein und engt ein Dabei tritt starkes Schäumen auf Der Rückstand wird zweimal mit destilliertem Wasser kodestilliert Die Titelverbindung wird als glasiger Feststoff erhalten Ausbeute 3,804 g (quantitativ) Wassergehalt 9,8 %

Elementaranalyse (auf wasserfreie Substanz bezogen) ber C 32,55 H 2,38 F 28,24 Gd 13,75 N 3,67 Na 4,02 gef C 32,44 H 2,43 F 28,30 Gd 13,66 N 3,71 Na 4,10

Beispiel 27

Gadoliniumkomplex von 10-[(-perfluoroctyl-sulfonyl)-piperazin-l -yl-carbonylmethyl]- 1 ,4, 7-tris( carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

a) 1 -Perfluoroctylsulfonyl-piperazin

34,39 g (398,3 mmol) Piperazin, 50 g (99,6 mmol) Perfluoroctylsulfonylfluorid und 10,12 g (100 mmol) Triethylamin werden 24 Stunden auf 85°C erhitzt Man gibt 500 ml Wasser

zu und extrahiert zweimal mit je 200 ml Dichlormethan Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/2-Propanol= 25 1) Ausbeute 17,55 g (31 % d Th ) eines farblosen amorphen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 25,36 H 1,60 F 56,84 N 4,93 S 5.64 gef C 25,15 H 1,80 F 56,65 N 4.81 S 5.70

b) 1 -(2-Bromacetyl)-4-perfluoroctylsulfonyl-piperazin

17 g (29,9 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27a) und 5,1 g (50 mmol) Tπethylamin werden in 100 ml Dichlormethan gelost Bei -10°C tropft man innerhalb von 30 Minuten 9, 1 g (44,9 mmol) Bromacetylbromid zu und rührt 2 Stunden bei 0°C Man gießt die Losung in 200 ml 2 N Salzsaure und rührt gut durch Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/ Aceton= 20/1) Ausbeute 18,55 g (90 % d Th ) eines leicht gelbgefarbten wachsartigen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 24,40 H 1,46 F 46,86 N 4,06 S 4.65 Br 1 1,59 gef C 24,22 H 1,60 F 46,75 N 3,97 S 4.48 Br 1 1,41

c) 10-[(-perfluoroctyl-sulfonyl)-pιperazin- 1 -yl-carbonylmethyl]- 1 ,4,7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 17,78 g (20 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27b) in 180 ml Methanol gibt man 4,63 g (13,36 mmol) l,4,7-Tris(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan (≤ DO3A) und 18,5 g (133,6 mmol) Kaliumkarbonat Man kocht 12 Stunden unter Ruckfluss Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 5 N Salzsaure auf pH 3 gestellt Man extrahiert 2 mal mit 150 ml n-Butanol Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Ruckstand durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18/Laufmittel= Gradient aus Wasser/n-Butanol/Acetonitril) Ausbeute 12,79 g (67 % d Th ) eines farblosen Feststoffes

Wassergehalt 8,5 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 35,23 H 3,70 F 33,83 N 8,80 S 3,36 gef C 35,17 H 3,81 F 33,67 N 8,65 S 3, 18

d) Gadoliniumkomplex von 10-[(-perfluoroctyl-sulfonyl)-piperazιn-l-yl-carbonylmethyl ]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)-l ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

10 g (10,47 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27c) werden in einer Mischung aus 50 ml Wasser/20 ml Ethanol gelost und 1,90 g (5,23 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man rührt 4 Stunden bei 80°C Die Losung wird filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft Ausbeute 12,2 g (quantitativ) Wassergehalt 5,1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 30,33 H 2.91 F 29,13 Gd 14,18 S 2,89 gef C 30,39 H 2,81 F 29,02 Gd 14,01 S 2,78

Beispiel 28 Gadoliniumkomplex, Mononatriumsalz von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[(4-per- fluoroctylsulfonyl)-piperazin-l-carbonylmethyl]-3,6,9-triaza undecandisaure a) l-(2-Benzyloxycarbonylamino)-methyl-carbonyl-4-(perfluorocty lsulfonyl)-piperazin

In 80 ml Dichlormethan werden 8,524 g (15 mmol) des unter 27a) hergestellten

Piperazinderivates gelost und mit 1,726 g (15 mmol) N-Hydroxysuccinimid, 3,095 g (15 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3,138 g (15 mmol) N-Benzyloxycarbonylglycin (Kaufware, Bachern) versetzt Man laßt über Nacht rühren, filtriert den Dicyclohexylharnstoff ab, engt ein und unterwirft den Ruckstand einer Säulenchromatographie an Kieselgel Als Elutionsmittel dienen Gemische aus Dichlormethan und Ethanol Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten Ausbeute 10, 16 g (89,2 % d Th )

Elementaranalyse ber C 34,79 H 2.39 F 42,53 N 5,53 S 4,22 gef C 34,60 H 2.43 F 42,65 N 5,66 S 4.17

b) 1 -(2-Amino)-acetyl-4-(perfluoroctyl)-sulfonyl-piperazin

In 150 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Ethanol im Verhältnis 2 1 werden 7,594 g (10 mmol) der unter 28a) hergestellten Verbindung gelöst und in Gegenwart von 0,25 g Pearlman-Katalysator (Pd 20 % I C) bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff hydriert Man saugt vom Katalysator ab, wascht gut mit Ethanol nach und engt zur Trockne ein Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff erhalten Ausbeute 6,21 g (99,3 % d Th )

Elementaranalyse ber C 26,89 H 1,93 F 51,65 N 6,72 S 5,13 gef C 27,03 H 1,97 F 51,77 N 6,58 S 5,20

c) 3,9-Bis(t-butyloxycarbonylmethyl)-6-[(4-perfluoroctylsulfony l)-pιperazin- 1 - carbonylmethyI]-3,6,9-triazaundecandicarbonsaure-di(t-butyle ster)

In ein Gemisch aus 10 ml Acetonitril und 20 ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 8,0 werden 3, 127 g (5 mmol) des unter 28b) hergestellten Amins und 3,875 g (11 mmol) N,N-Bis(t- butyloxycarbonylmethyl)-2-(bromethyl)-amin gegeben und 2 Stunden intensiv bei Raumtemperatur gerührt Dann trennt man den Puffer ab, extrahiert mit 10 ml Acetonitril und gibt dieses zur organischen Phase Nach Zugabe von 20 ml frischem Puffer rührt man noch 20 Stunden bei Raumtemperatur Man trennt die organische Phase ab, engt sie ein und verteilt den Ruckstand zwischen 100 ml Phosphatpuffer (pH 8 0) und 100 ml

Essigester Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt Als Elutionsmittel dient Dichlormethan mit steigendem Zusatz von Methanol Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten Ausbeute 4,481 g (76,3 % d Th )

Elemi entaranalyse ber C 43,71 H 5,42 F 27,99 N 4,85 S 2,78 gef. C 43,84 H 5,47 F 28,10 N 5,00 S 2,69

d) 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[(4-perfluoroctyl-sulfonyl)-piperaz in-l-yl-carbonylmethyl]- 3,6,9-triazaundecandisaure

In eine Mischung von 100 ml Trifluoressigsaure / Dichlormethan im Verhältnis 2 1 werden 5, 193 g (4,5 mmol) der unter 28c) hergestellten Verbindung gegeben Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt dann zur Trockne ein, entfernt Reste von Trifluoressigsaure durch Kodestillation mit Ethanol und nimmt in 160 ml eines Gemisches aus Wasser, Ethanol und Chloroform (10 5 1) auf Durch Zugabe von Ionenaustauscher IRA-67 (OH'-Form) wird ein pH- Wert von etwa 3 (pH-Konstanz) eingestellt Man saugt rasch ab, engt ein und erhält die Titelverbindung als glasigen Feststoff Ausbeute 3,718 g (79,2 % d Th ) Wassergehalt 10,9 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 33,59 H 3,25 F 34,74 N 6,03 S 3,45 gef C 33,69 H 3,36 F 34,82 N 6.10 S 3,38

e) Gadoliniumkomplex, Mononatriumsalz von 3,9-Bis(carboxymethyl)-6-[(4-per- fluoroctylsulfonyl)-pιperazin-l-carbonylmethyl]-3,6,9-triaz aundecandisaure

In ein Gemisch aus 60 ml destilliertem Wasser und 30 ml Ethanol werden 3,13 g (3,0 mmol, berechnet auf 10,9 % Wassergehalt) der unter Beispiel 28d) hergestellten Saure gegeben Unter Ruhren und Erwarmen auf 50 °C werden anteilweise 543,8 mg (1,5 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Nach beendeter Zugabe wird bis zur Losung gerührt Dann stellt man den pH- Wert der Losung durch Zugabe von Natronlauge auf 7,2 ein und engt ein Dabei tritt starkes Schäumen auf Der Rückstand wird zweimal mit destilliertem Wasser kodestilliert. Die Titelverbindung wird als glasiger Feststoff erhalten

Ausbeute 3,678 g (quantitativ) Wassergehalt 9,2%

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 28,24 H 2.37 F 29,21 Gd 14,22 N 5,07 Na 2,08 S 2,90 gef C 28,36 H 2.41 F 29, 14 Gd 14,30 N 5,15 Na 2, 12 S 2,83

Beispiel 29

Gadoliniumkomplex von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisaure-bis[(4- perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid

a) 3,6,9-Tris(carboxymethyI)-3,6,9-triazaundecandisaure-bis[(4- perfluoroctylsulfonyl)- piperazin]-amid

In 30 ml trockenem Dimethylformamid werden 5,683 g (10 mmol) der unter 27a) hergestellten Verbindung sowie 1,518 g (15 mmol) Triethylamin gelost und anteilweise unter Ruhren und Feuchtigkeitsausschluß mit 1,787 g (5 mmol) Diethylentriaminpenta- essigsaure-Bisanhydrid versetzt Man laßt über Nacht rühren, engt dann ein, versetzt mit Wasser, stellt den pH-Wert mit 3N Salzsäure auf etwa 3 ein und extrahiert zweimal mit je 100 ml n Butanol Die organischen Losungen werden vereinigt, eingeengt und einer

Chromatographie an Kieselgel RP-18 unterworfen Als Elutionsmittel dienen Wasser und Tetrahydrofuran Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten Ausbeute 6,741 g (81,4 % d Th ) Wassergehalt 9,8 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 30,55 H 2,50 F 43,24 N 6,56 S 4,29 gef C 30,67 H 2,55 F 43,33 N 6,49 S 4,21

b) Gadoliniumkomplex von 3,6,9-Tris(carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisaure- bis[(4-perfluoroctylsulfonyl)-piperazin]-amid

In einem Gemisch aus 120 ml destilliertem Wasser, 60 ml Ethanol und 20 ml Chloroform werden 6,570 g (4 mmol, berechnet auf 9,8 % Wassergehalt) der unter 23 c) hergestellten Verbindung gegeben Unter Ruhren und Erwarmen auf 50 °C werden anteilweise 725 mg (82,0 mmol) Gadoliniumoxid zugegeben Man rührt bis zur Losung, engt dann ein, wobei

starkes Schäumen auftritt und unterwirft den Ruckstand der Kodestillation mit destilliertem Wasser Die Kodestillation wird zweimal wiederholt Die Titelverbindung wird als glasartiger Feststoff erhalten Ausbeute 7, 191 g (quantitativ) Wassergehalt 8,1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 27,69 H 2,08 F 39, 19 Gd 9,54 N 5,95 S 3,89 gef C 27,83 H 2,15 F 39,10 Gd 6,91 N 6,03 S 3,88

Beispiel 30

a) 1 1 -[N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyI)-amino]undecansaurebenzyl ester

20 g (37,94 mmol) N-Ethyl-N-perfluoroctylsulfonamid und 15,73 g (113,8 mmol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton suspendiert und bei 60 °C 26,96 g (75,87 mmol) 1 1 -Bromundecansaurebenzylester zugetropft Man rührt 3 Stunden bei 60 °C Man filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Dichlormethan/Aceton = 10/10/1) Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen kristallisiert man den Ruckstand aus Methanol/Ether um

Ausbeute 26,46 g (87 % der Theorie) eines farblosen, kristallinen Pulvers

Elementaranalyse

ber C 41,95 H 4,02 N l,75 F 40,29 S 4,00 gef C 41,78 H 4, 17 N 1,68 F 40, 12 S 3,88

b) 1 1 -rN-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-aminoundecansaure

20 g (24,95 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 30 a) werden in 300 ml Isopronanol / 200 ml Dichlormethan gelost und 3 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) zugegeben Man hydriert über Nacht bei Raumtemperatur Es wird vom Katalysator abfiltriert und das

Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird aus Ether/Hexan umkristallisiert

Ausbeute 16,69 g (94 % der Theorie) eines farblosen, kristallinen Feststoffs

bleme ntaranalyse

ber C 35,45 H 3,68 N 1,97 F 45,39 S 4.51 gef C 35,31 H 3,81 N 1,85 F 45,25 S 4,42

c) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16- (perfluoroctylsulfonyl-octadecyl]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan

12,16 g (17,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 30b) und 1,97 g (18,79 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid/50 ml Chloroform gelost Bei 0 °C gibt man 3,88 g (18,79 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0 °C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0 °C und gibt 5, 19 g (51,27 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu Anschließend werden 10,78 g (18,79 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan (WO 95/ 17451 ) gelost in 50 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 200 ml Methanol/ 100 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18 / Laufmittel Gradient aus Wasser/N-Propanol/Acetonitril)

Ausbeute 16,82 g (71 % der Theorie) eines farblosen, glasigen Feststoffs Wassergehalt 8,6 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz)

ber C 36,02 H 4,30 F 25,49 Gd 12,41 N 6,63 S 2,53 gef C 35,87 H 4,45 F 25,28 Gd 12,29 N 6,50 S 2,41

d) 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo- 16-aza- 16-(perfluoroctylsulfonyl-octadecyl]- 1 ,4, 7- tris(carboxymethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan

1 1,1 g (8,76 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 30 c) werden in einer Mischung aus 100 ml Wasser/100 ml Ethanol gelöst und 1,73 g (13,71 mmol) Oxalsäure-Dihydrat zugesetzt. Man erhitzt 8 Stunden auf 80 °C. Es wird auf 0 °C abgekühlt und vom ausgefallenen Gadoliniumoxalat abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand an RP-18 gereinigt (RP-18 / Laufmittel: Gradient aus Wasser/i-Propa- nol/ Acetonitril)

Ausbeute: 9,80 g (92 % der Theorie) eines glasigen Feststoffs Wassergehalt: 8,5 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz)

ber. C 41,01 H 5,16 F 29,02 N 7,55 S 2,88 gef C 40,87 H 5,31 F 28,85 N 7,40 S 2,73

e) Ytterbium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16-(perfluoroctylsulfonyl- octadecyl]-l, 4, 7-tris(carboxymethyl)- 1,4, 7, 10-tetraazacyclododecan

Zu 5,64 g (5,07 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 30 d) in 100 ml Wasser/50 ml Ethanol gibt man 1,33 g (2,53 mmol) Ytterbiumcarbonat und rührt 3 Stunden bei 80 °C

Die Lösung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft

Ausbeute: 7,08 g (quantitativ) eines glasigen Feststoffs Wassergehalt: 8, 1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber. C 35,58 H 4,24 F 25,17 N 6,55 S 2,50 Yb 13,49 gef. C 35,43 H 4,37 F 25,05 N 6,48 S 2,39 Yb 13,35

f) Dysprosium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-16-aza-16- (perfluoroctylsulfonyl-octadecyl]- l,4,7-tris( carboxymethyl)- 1,4,7, 10- tetraazacyclododecan

Zu 5,64 g (5,07 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 30 d) in 100 ml Wasser/50 ml Ethanol gibt man 0,95 g (2,53 mmol) Dysprosiumoxid und rührt 3 Stunden bei 80 °C Die Losung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft

Ausbeute 7, 10 g (quantitativ) eines farblosen glasigen Feststoffs Wassergehalt 9, 1 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz)

ber C 35,87 H 4,28 F 25,38 N 6,60 S 2,52 Dy 12,77 gef C 35,69 H 4,39 F 25,18 N 6,49 S 2.43 Dy 12,70

Beispiel 31

a) 1 1,1 1, 1 l, 10,10,9,9,8,8,7,7-Tridecafluor-3-oxaundecansaure-tert - butylester

Zu einer Mischung aus 27,57 g (75 73 mmol) IH, IH, 2H, 2H-Perfluoroctan- 1 -ol und 2,57 g (7 57 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 300 ml 60 % wass Kalilauge/200 ml Toluol tropft man unter starkem Ruhren bei 0 °C 19 51 g (100 0 mmol)Bromessigsaure-tert -butylester zu Man rührt eine Stunde bei 0 °C, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit 50 ml Toluol Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan)

Ausbeute 28 97 g (80 % der Theorie) eines farblosen Ols

Elementaranalyse ber C 35 16 H 3.16 F 51 64 gef C 35 08 H 3.20 F 51 70

b) 11 , 11 , 1 1 , 10, 10,9,9,8, 8,7, 7-Tridecafluor-3-oxaundecansaure

25 29 g (52 88 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel la) werden in 300 ml Trifluoressigsaure gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Ruckstand aus Hexan/Diethylether um

Ausbeute 20 54 g (92 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Feststoffs

bleme ntaranalyse ber C 28 45 H l 67 F 58 51 gef C 28 36 H 1 60 F 58 62

c) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa- 10, 10, 1 1 , 1 1. 12, 12, 13,13, 14, 14,15, 15, 15-tridecafluor-pentadecyI]-l,4,7-tris(carboxy-meth\l)-

1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

7.21 g (17 09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 31b und 1 97 g (18 79 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid/50 ml Chloroform gelost Bei 0 °C gibt man 3 88 g (18 79 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0 °C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0 °C und gibt 5 19 g (51 27 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu Anschließend werden 10 78 g (18 79 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-l 4 7-tris(carboxymethyl)- 1 4 7 10-tetraazacyclododecan (WO 95/17451) gelost in 50 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 200 ml Methanol/ 100 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatograpie gereinigt (RP- 18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n-Propanol/ Acetonitril)

Ausbeute 12,68 g (71 % der Theorie) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 6,4 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C3316 H361 F 2526 Gdl608 N7.I6 gef C3285 H 384 F2501 Gd 1587 N 703

Beispiel 32

a) 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11, 10,10,9,9,8,8-7,7-Henicosafluor-3- oxapentadecansaure-tert -butylester

Zu einer Mischung aus 4272 g (7573 mmol) IH, IH, 2H, 2H-Perfluoroctan-l-ol und 2,57 g (757 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 300 ml 60 % wass Kalilauge/200 ml Toluol tropft man unter starkem Ruhren bei 0 °C 1951 g (1000 mmol)Bromessigsaure-tert -butylester zu Man rührt eine Stunde bei 0 °C, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit 50 ml Toluol Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan)

Ausbeute 4212g (82 % der Theorie) eines farblosen Ols

Elementaranalyse ber C3187 H223 F 58.82 gef C 3173 H220 F5890

b) 15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11, 10,10,9,9,8,8,7, 7-Henicosafluor-3- oxapentadecansaure-tert -butylester

3587 g (5288 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel la) werden in 300 ml Trifluoressigsaure gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Ruckstand aus Hexan/Diethylether um

Ausbeute 3060 g (93 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Feststoffs

Elementaranalyse ber C 27 03 H l 13 F 64 12 gef C 26 91 H 1 20 F 64 02

c) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-oxa- 10, 10, 11 , 1 1 , 12, 12,13, 13, 14,14,15, 15, 16,16,17, 17, 18,18,19, 19,19-henicosafluor- nonadecyl]-l,4,7-tris(carboxymethyl)-l,4,7-tris(carboxymethy l)-l,4,7,10- tetraazacyclododecan

10,63 g (17 09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 32b und 1.97 g (18 79 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid/50 ml Chloroform gelost Bei 0 °C gibt man 3 88 g (18 79 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0 °C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0 °C und gibt 5 19 g (51 27 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu

Anschließend werden 10 78 g (18 79 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)-l 4 7-tris(carboxymethyl)-l 4 7 10-tetraazacyclododecan (WO 95/17451) gelost in 50 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 200 ml Methanol/100 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatograpie gereinigt (RP- 18/Laufmittel Gradient aus Wasser/n-Propanol/ Acetonitril)

Ausbeute 14,73 g (69 % der Theorie) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 5,7 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 31 61 H 2 99 F 33 87 Gd 13.35 N 5 95 gef C 31 49 H 3 15 F 33 68 Gd 13 21 N 6 01

Beispiel 33

a) N-(2-Brompropionyl)glycin-benzylester

Zu 100 g (296,4 mmol) Glycinbenzylester-p-Toluolsulfonsauresalz und 33,0 g (326, 1 mmol) Triethylamin in 400 ml Methylenchlorid tropft man bei 0 °C 55,9 g

(326, 1 mmol) 2-Brompropionsaurechlorid zu Man laßt die Temperatur nicht über 5 °C kommen Nach beendeter Zugabe wird eine Stunde bei 0 °C gerührt, anschließend

2 Stunden bei Raumtemperatur Man setzt 500 ml Eiswasser zu und stellt die Wasserphase mit 10 % aqu Salzsaure auf pH 2 Die organische Phase wird abgetrennt, je einmal mit

300 ml 5 % aqu Sodalosung und 400 ml Wasser gewaschen Man trocknet die organische

Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird aus Diisopropylether umkristallisiert

Ausbeute 68,51 g (75 % d Th ) eines farblosen kristallinen Pulvers

Schmelzpunkt 69-70°C

Llem entaranalyse ber C 48,02 H 4,70 N 4,67 Br 26,62 gef C 47,91 H 4,82 N 4.51 Br 26,47

b) l-[4-(Benzyloxycarbonyl)-l -methyl-2-oxo-3-azabutyl]-l,4,7,10-tetraaza cyclododecan

Zu 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan, gelost in 600 ml Chloroform. gibt man 50 g (162,2 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel la) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur Man gibt 500 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und wascht sie noch jeweils 2 mal mit 400 ml Wasser Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Chloroform/Methanol/aqu 25 % Ammoniak = 10/5/1)

Ausbeute 40,0 g [63 % d Th bezogen auf eingesetztes la)] eines leicht gelblichen zähen Ols

Elementaranalyse ber C 61,36 H 8,50 N 17,89 gef C 61,54 H 8.68 N 17,68

c) 10-[4-(Benzyloxycarbonyl)- 1 -methyl-2-oxo-3-azabutyl]- 1 ,4,7-tris(tert - butoxycarbonylmethyl)- 1, 4,7, 10-tetraazacyclododecan (Natriumbromid- Komplex)

Zu 20 g (51 ,08 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1 b) und 17,91 ( 169 mmol)

Natriumcarbonat in 300 ml Acetonitril gibt man 33 g (169 mmol) Bromessigsaure-tert - butylester zu und rührt 24 Stunden bei 60 °C Man kühlt auf 0 °C ab, filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Essigsaureethylester/Ethanol 15/1) Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden eingedampft und der Ruckstand aus Diisopropylether umkristallisiert

Ausbeute 34,62 g (81 % d Th ) eines farblosen kristallinen Pulvers Schmelzpunkt 116 - 1 17 °C

fclemi entaranalyse ber C 54,54 H 7,59 N 8,37 Na 2,74 Br 9,56 gef C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br 9,37

d) ]0-(4-Carboxy-l-methyI-2-oxo-3-azabutyI)-l,4,7-tris(tert -butoxy carbonyl¬ methyl)-! ,4,7, 10-tetraazacyclododecan (Natriumbromid-Komplex)

30 g (35,85 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel lc werden in 500 ml Isopropanol gelost und 3 g Palladiumkatalysator (10 % Pd/C) hinzugegeben Man hydriert über Nacht bei Raumtemperatur Es wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und aus Aceton umkristallisiert Ausbeute 22,75 g (85 % d Th ) eines farblosen kristallinen Pulvers Schmelzpunkt 225 °C (Zers )

Elementaranalyse ber C 49,86 H 7,69 N 9,38 Na 3,07 Br 10,71 gef C 49,75 H 7,81 N 9,25 Na 2,94 Br 10,58

e) 10-[l-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4-perfluorooctylsulfonyl-p iperazin-l- yl} -pentyl]- 1, 4, 7-tris(carboxymethyl)- 1,4, 7, 10-tetraazacyclododecan

10 g (13,39 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33 d und 7,61 g (13 39 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27a werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelost Bei 0 °C gibt man 3,97 g (16 07 mmol) N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ) zu, rührt 3 Stunden bei 0 °C, anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur Man dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Rückstand wird in 150 ml Trifluoressigsaure aufgenommen und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Es wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser gelost und mit 10 %iger wassriger Natronlauge auf pH 3 2 eingestellt Zur Reinigung wird an RP-18 chromatographiert (Gradient aus Wasser/Acetonitril/Tetrahydrofuran)

Ausbeute 9,67 g (63 % der Theorie) eines hygroskopischen Feststoffes Wassergehalt 10,5 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 36 30 H 3 93 N 9,56 F 31 49 S 3 I3 gef C 36 14 H 3 98 N 9 40 F 31 67 S 3 02

f) Gadolinium-Komplex von 10-[l-Methyl-2-oxo-3-aza-5-oxo-5-{4- perfluorooctylsulfonyl-piperazin- 1 -yl } -pentyl]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10- tetraazacyclododecan

5 g (4 87 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 33 e werden in 60 ml Wasser gelost und 0 883 g (2 44 mmol) Gadolinium-oxid zugegeben Man rührt 3 Stunden bei 90 °C Die Losung wird fiitπert und das Filtrat gefriergetrocknet

Ausbeute 6,47 g (quantitativ) eines voluminösen amorphen Pulvers Wassergehalt 1 1,3 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber. C 31 56 H 3 16 N 8 31 F 27 37 S 2,72 Gd 13 33 gef C 31 37 H 3 35 N 8 18 F 27 19 S 2 92 Gd 13.05

Beispiel 34

a) 4-Perfluoroctansulfonylpiperazin- 1 -ylpentandiamsäure

Zu einer Suspension von 11 41 g (100.0 mmol) Glutarsäureanhydrid in 100 ml

Tetrahydrofuran tropft man unter kräftigem Rühren bei 0 °C eine Lösung von 10.62 g (105.0 mmol) Triethylamin und 59.67 g (105.0 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 27a) in 50 ml Tetrahydrofuran und läßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Man säuert das Reaktionsgemisch mit 100 ml 2N HCL an und extrahiert 3 mal mit 100 ml Tetrahydrofuran. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus 2-Propanol/Ethylacetat umkristallisiert.

Ausbeute 52.30 g (73 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Feststoffes.

Elementaranalyse: ber. : C 29.92 H 2.22 N 4. l l F 47.33 S 4.70 gef : C 29.90 H 2.18 N 4.07 F 47.42 S 4.79

b) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5,9-dioxo-9-{4- perfluoroctyl)- piperazin- 1 -yl }-nonyl]- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

1 1.66 g (17.09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 34a und 1.97 g (18.79 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid/50 ml Chloroform gelöst. Bei 0 °C gibt man 3.88 g (18.79 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0 °C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt erneut auf 0 °C und gibt 5.19 g (51.27 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu. Anschließend werden 10.78 g (18.79 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2- hydroxypropyl)- 1 4.7-tris(carboxymethyl)-l 4.7.10-tetraazacyclododecan (WO 95/17451) gelöst in 50 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in einer Mischung aus 200 ml Methanol/100 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatograpie gereinigt (RP- 18/Laufmittel: Gradient aus Wasser/n-Propanol/ Acetonitril).

Ausbeute 16,7 g (73 % der Theorie) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 7,5 %

Elementaranalyse (bezogen auf wasserfreie Substanz) ber C 32 99 H 3 50 F 26 09 Gd 12 70 N 7,92 S 2 59 gef C 32 75 H 3 68 F 25 88 Gd 12 55 N 7 84 S 2 63

Beispiel 35

a) N-Benzylperfluoroctansulfonamid

Zu einer Mischung von 10 62 g (105 0 mmol) Triethylamin und 10 72 g (100 0 mmol) Benzylamin tropft man bei 80°C unter kraftigem Ruhren 50 21 g (100 0 mmol) Perfluoroctansulfonylfluorid Man rührt 2 Tage bei 80°C, versetzt das Rektionsgemisch mit 300 ml Wasser und extrahiert 3 mal mit Ethylacetat Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 4/1) Ausbeute 45 96 g (78% d Th ) einer farblosen Flüssigkeit

Elementaranalyse ber C 30 57, H 1 37, N 2 38, S 5 44, F 54 81 gef C 30 49 H l 30, N 2 42, S 5 50, F 54 90

b) N-Benzyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-aminoessigsaure-t -butylester

22,4 g (37,94 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 35 a und 15 73 g (1 13,8 mmol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton suspendiert und bei 60°C 14,80 g (75,87 mmol) Bromessigsaure-tert -butylester zugetropft Man rührt 3 Stunden bei 60°C Man filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Dichlormethan/ Aceton = 10/10/1) Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen kristallisiert man den Ruckstand aus Methanol/Ether um Ausbeute 24,02 g (90% d Th ) eines wachsartigen farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 35 86, H 2 58, N 1 99, S 4 56, F 45 91 gef C 35 67 H 2 71, N 2 13, S 4 45, F 45 83

c) N-Benzyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-aminoessigsaure

20 g (28,43 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 35 b werden in 200 ml Trifluoressigsaure gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert Ausbeute 17,48 g (95% d Th ) eines farblosen kristallinen Feststoffes

Elen nentaranar yse ber. C 31,54, H 1 56, N 2 16, S 4 95, F 49 89 gef C 31.38 H 1 70, N 2 05, S 4 87, F 49 71

d) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)- 8-phenyl-octyl]-l ,4,7-tπs(carboxymethyl)- 1,4,7,10-tetraazacyclododecan

1 1,06 g (17,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 35 c und 1,97 g (18 79 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid/50 ml Chloroform gelost Bei 0°C gibt man 3,88 g (18,79 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0°C ab und gibt 5 19 g(51,27 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu

Anschließend werden 10,78 g (18 79 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2- hydroxy-propyl)- 1 ,4,7-tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan (WO 95/ 17451 ) gelost in 50 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 200 ml Methanol/ 100 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18 Laufmittel Gradient aus Wasser/n-Propanol/ Acetonitril) Ausbeute 16,49 g (75% d Th ) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 6,5%

Elementaranalyse ber C 33,95, H 3.18, N 6 99, S 2 67, F 26,85 Gd 13 07 gef C 33,81 H 3,24, N 6 82, S 2 54, F 26,64 Gd 12 91

Beispiel 36

a) N-Decylperfluoroctansulfonamid

Zu einer Mischung von 10 62 g (105 0 mmol) Triethylamin und 15 73 g (100 0 mmol) Decylamin tropft man bei 80°C unter kraftigem Rühren 50 21 g (100 0 mmol) Perfluoroctansulfonylfluorid Man rührt 2 Tage bei 80°C, versetzt das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser und extrahiert 3 mal mit Ethylacetat Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natπumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 4/1) Ausbeute 43,48 g (68% d Th ) einer farblosen viskosen Flüssigkeit

Elementaranalyse ber C 33 81, H 3 47, N 2 19, S 5 02, F 50 51 gef C 33,71 H 3 39, N 2 15, S 4 93, F 50 31

b) N-Decyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-aminoessigsaure-t -butylester

24,26 g (37,94 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 36 a und 15,73 g (1 13,8 mmol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton suspendiert und bei 60°C 14,80 g (75,87 mmol) Bromessigsaure-tert -butylester zugetropft Man rührt 3 Stunden bei 60°C Man filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Dichlormethan/ Aceton = 10/10/1) Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen kristallisiert man den Ruckstand aus Methanol/Ether um

Ausbeute 24,87 g (87% d Th ) eines wachsartigen farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 38,25, H 4,28, N 1,86, S 4 26, F 42,86 gef C 38,09 H 4,41, N 1,74, S 4 10, F 42,67

c) N-Decyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-aminoessigsaure

20 g (26,54 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 36 b werden in 200 ml Trifluoressigsaure gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert Ausbeute 17,22 g (93% d Th ) eines farblosen kristallinen Feststoffes

Elementaranalyse ber. C 34,44, H 3,47, N 2.01, S 4 60, F 46,31 gef C 34,28 H 3,30, N 1,95, S 4.65, F 46,28

d) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)- heptadecylj-1, 4, 7-tris(carboxymethyl)-l, 4,7,10-tetraazacyclododecan

1 1,92 g (17,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 36 c und 1,97 g (18 79 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid/50 ml Chloroform gelost Bei 0°C gibt man 3,88 g (18,79 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0°C ab und gibt 5 19 g(51,27 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu

Anschließend werden 10,78 g (18 79 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2- hydroxy-propyl)-l,4,7-tris(carboxymethyl)- 1,4,7, 10-tetraazacyclododecan (WO 95/17451) gelost in 50 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 200 ml Methanol/100 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18 Laufmittel Gradient aus Wasser/n-Propanol/Acetonitril) Ausbeute 16,76 g (71%» d Th ) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 6,5%

Elementaranalyse ber C 35,46, H 4, 18, N 6 71, S 2 56, F 25,77 Gd 12,55 gef C 35,28 H 4,33, N 6 80, S 2 61, F 25,65 Gd 12 41

Beispiel 37

a) N-Hexylperfluoroctansulfonamid

Zu einer Mischung von 10,62 g (105 0 mmol) Triethylamin und 10,12 g (100 0 mmol) Benzylamin tropft man bei 80°C unter kraftigem Ruhren 50.21 g (100 0 mmol) Perfluor¬ octansulfonylfluorid Man rührt 2 Tage bei 80°C, versetzt das Rektionsgemisch mit 300 ml Wasser und extrahiert 3 mal mit Ethylacetat Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 4/1) Ausbeute 45 50 g (78% d Th ) einer farblosen Flüssigkeit

Elementaranalyse ber C 28,83, H 2,42, N 2 40, S 5 50, F 55,37 gef C 28,29 H 2,39, N 2 44, S 5 55, F 55,50

b) N-Hexyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-aminoessigsaure-t -butylester

22, 13 g (37,94 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 37 a und 15.73 g (113,8 mmol) Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton suspendiert und bei 60°C 14,80 g (75,87 mmol) Bromessigsaure-tert -butylester zugetropft Man rührt 3 Stunden bei 60°C Man filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein Der Ruckstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Dichlormethan/ Aceton = 10/10/1) Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen, kristallisiert man den Ruckstand aus Methanol/Ether um Ausbeute 23,02 g (87% d Th ) eines wachsartigen farblosen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 34,44, H 3,47, N 2.01, S 4 60, F 46,31 gef C 34,31 H 3.61, N 1.97, S 4 65, F 46,25

c) N-Hexyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-aminoessigsaure

20 g (28,43 mmol) der Titel Verbindung aus Beispiel 37 b werden in 200 ml Trifluoressigsaure gelost und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man dampft im Vakuum zur Trockne ein Der Rückstand wird aus Methanol/Ether umkristallisiert Ausbeute. 16,74 g (91% d Th ) eines farblosen kristallinen Feststoffes

ber . C 29,96, H 2.51, N 2.18, S 5,00, F 50,36 gef C 29,87 H 2 70, N 2 05, S 4 84, F 50,17

d) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctylsulfonyl)- tridecyl]- 1 ,4, 7- tris(carboxymethyl)- 1 ,4,7, 10-tetraazacyclododecan

10,96 g (17,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 37 c und 1,97 g (18 79 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid/50 ml Chloroform gelost Bei 0°C gibt man 3,88 g (18,79 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0°C ab und gibt 5 19 g(51,27 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu

Anschließend werden 10,78 g (18 79 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amιno-2- hydroxy-propyl)-l,4,7-tris(carboxymethyl)-l, 4,7, 10-tetraazacyclododecan (WO 95/17451 ) gelost in 50 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Ruckstand in einer Mischung aus 200 ml Methanol/100 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18 Laufmittel Gradient aus Wasser/n-Propanol/ Acetonitril) Ausbeute 16,46 g (75% d Th ) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 6,8%

ber C 33,11, H 3,70, N 7,02, S 2 68, F 26,98 Gd 13 14 gef C 33,01 H 3,84, N 6 95, S 2 57, F 26,85 Gd 13,03

Beispiel 38

a) 11 -[N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyl)-amino]-hexansaurebenzyle ster

20 g (37,94 mmol) N-Ethyl-N-perfluoroctylsulfonylamid und 15 73 g (113,8 mmol)

Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton suspendiert und bei 60°C 21,64 g (75,87 mmol) 6-Bromhexansaurebenzylester zugetropft Man rührt 3 Stunden bei 60°C Man filtriert von den Salzen ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Hexan/Dichlormethan/Aceton = 10/10/1) Nach Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen, kristallisiert man den Rückstand aus Methanol/Ether um Ausbeute 25,26 g (91% d Th ) eines farblosen kristallinen Pulvers

Elementaranalyse ber C 37,77, H 3,03, N 1 91, S 4 38, F 44,15 gef C 37,61 H 3.18, N 1.84, S 4 27, F 44,01

b) 1 1 -[N-Ethyl-N-(perfluoroctylsulfonyI)-amino]-hexansaure

20 g (27,34 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 38 b werden in 300 ml Isopropanol/200 ml Dichlormethan gelost und 3 g Palladiumkatalysator (10% Pd/C) zugegeben Man hydriert über Nacht bei Raumtemperatur Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird aus Ether/Hexan umkπstallisiert

Ausbeute 16, 13 g (92% d Th ) eines farblosen kristallinen Feststoffes

Elementaranalyse ber C 29,96, H 2 51, N 2,18, S 5,00, F 50,36 gef C 29,81 H 2 70, N 2 09, S 4 93, F 50, 14

d) Gadolinium-Komplex von 10-[2-Hydroxy-4-aza-5-oxo-l l-aza-l l- (perfluoroctylsulfonyl)-tridecyl]-l, 4, 7-tris(carboxymethyl)-l, 4, 7,10-tetra- azacyclododecan

10,96 g (17,09 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 38 b und 1,97 g (18 79 mmol) N- Hydroxysuccinimid werden in einer Mischung aus 50 ml Dimethylformamid/50 ml Chloroform gelost Bei 0°C gibt man 3,88 g (18,79 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 Stunde bei 0°C, anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur Man kühlt erneut auf 0°C ab und gibt 5 19 g(51,27 mmol) Triethylamin/50 ml 2-Propanol zu

Anschließend werden 10,78 g (18 79 mmol) Gadolinium-Komplex von 10-(3-Amino-2- hydroxy-propyl)-l,4,7-tris(carboxymethyl)- 1,4, 7,10-tetraazacyclododecan (WO 95/17451) gelost in 50 ml Wasser zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in einer Mischung aus 200 ml Methanol/ 100 ml Chloroform auf und filtriert vom Dicyclohexylharnstoff ab Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und durch RP-Chromatographie gereinigt (RP-18 Laufmittel Gradient aus Wasser/n-Propanol/Acetonitril) Ausbeute 15,0 g (69% d Th ) eines farblosen glasigen Feststoffes Wassergehalt 5,9%

Elementaranalyse ber C 33, 1 1, H 3,70, N 7,02, S 2 68, F 26,98 Gd 13 14 gef C 33,01 H 3,83, N 6 91, S 2 49, F 26,83 Gd 13,05

Beispiel 39

Von der Verbindung aus Beispiel lc) wurde eine 100 mmol/1 Losung in Wasser hergestellt, die als rontgendichten Marker einen Zusatz von 100 mg J/ml Isovist ® enthielt Diese Losung ist klar durchsichtig und besitzt eine gelartig feste Konsistenz, laßt sich aber pro¬ blemlos von Hand oder mit einer Infusionspumpe über einen 20 cm langen, 0,58 mm 0[, Schlauch mit einer Geschwindgkeit von 160 μl/min applizieren

Beispiel 40

Löslichkeit des Gadolinium-Komplexes aus Beispiel lc) in verschiedenen Lösungsmitteln und mit verschiedenen Zusätzen und Darreichungsformen.

Von der Verbindung aus Beispiel lc) wurde eine 100 mmol/L Losung in Wasser hergestellt Diese Losung ist klar durchsichtig und besitzt eine gelartig feste Konsistenz, laßt sich aber problemlos von Hand oder mit einer Infusionspumpe über einen 20 cm

langen, 0 58 mm 0\, Schlauch mit einer Geschwindigkeit von 160 μL/min applizieren Unterhalb von etwa 10-20 mmol/L ergibt sich eine frei fließende Losung

Der Zusatz von 10 mmol/L (Endkonzentration) HCl bzw NaOH oder hohen Salzkonzentrationen (3 mol/L NaCI) hat keinen Einfluß auf die Konsistenz der Zubereitung

Der Zusatz von 8 mol/L (Endkonzentration) Harnstoff ergibt eine frei fließende Losung auch bei sehr hohen Substanzkonzentrationen (400 mmol/L)

Der Zusatz von Detergenzien zu der wasserigen Formulierung der Verbindung aus Beispiel lc) wirkt sich sehr unterschiedlich aus Tween® 80 (Polyoxyethylen-sorbitan-oleat, nichtionisches Detergens, HLB 15, 4 6% Endkonzentration) bewirkt keine Veränderung der Konsistenz, wahrend Triton® X-100 (Octylphenol-Polyethylen-glycolether, nichtionisches Detergens, HLB 13.5, 1 7%) zu einer Verflüssigung der gelartigen Konsistenz fuhrt

In Rinderplasma ist die Substanz ebenso loslich wie in reinem Wasser und ergibt eine Losung mit vergleichbarer Konsistenz

In reinem Propylenglycol oder DMSO ist die Verbindung aus Beispiel lc) praktisch unlöslich In 66% Propylenglycol/Wasser bzw 66% DMSO/Wasser ist die Substanz jedoch auch in höherer Konzentration (250 mmol/L bzw 150 mmol/L) gut löslich und ergibt eine frei fließende Losung

In 96% Ethanol ist die Loslichkeit der Substanz großer als 500 mmol/L Es ergibt sich eine frei fließende Losung

Beispiel 41

Löslichkeit des Dysprosium-Komplexes aus Beispiel 30f) in verschiedenen Lösungsmitteln und mit verschiedenen Zusätzen und Darreichungsformen.

Von der Verbindung aus Beispiel 30f) wurde eine 100 mmol/L Losung in Wasser hergestellt Diese Losung ist klar durchsichtig und besitzt eine gelartig feste Konsistenz, laßt sich aber problemlos von Hand oder mit einer Infusionspumpe über einen 20 cm

langen, 0 58 mm 0j, Schlauch mit einer Geschwindigkeit von 160 μL/min applizieren Unterhalb von etwa 10-20 mmol/L ergibt sich eine frei fließende Losung

Der Zusatz von 10 mmol/L (Endkonzentration) HCl bzw NaOH oder hohen Salzkonzentrationen (3 mol/L NaCI) hat keinen Einfluß auf die Konsistenz der Zubereitung

Der Zusatz von 8 mol/L (Endkonzentration) Harnstoff ergibt eine frei fließende Losung auch bei sehr hohen Substanzkonzentrationen (400 mmol/L)

Der Zusatz von Detergenzien zu der wasserigen Formulierung der Verbindung aus Beispiel 30f) wirkt sich sehr unterschiedlich aus Tween® 80 (Polyoxyethylen-sorbitan-oleat, nichtionisches Detergens, HLB 15, 4 6% Endkonzentration) bewirkt keine Veränderung der Konsistenz, wahrend Triton® X-100 (Octylphenol-Polyethylen-glycolether, nichtionisches Detergens, HLB 13 5, 1 7%) zu einer Verflüssigung der gelartigen Konsistenz fuhrt

In Rinderplasma ist die Substanz ebenso loslich wie in reinem Wasser und ergibt eine Losung mit vergleichbarer Konsistenz

In reinem Propylenglycol oder DMSO ist die Verbindung aus Beispiel 30 f) praktisch unlöslich In 66% Propylenglycol/Wasser bzw 66%» DMSO/Wasser ist die Substanz jedoch auch in höherer Konzentration (250 mmol/L bzw 150 mmol/L) gut loslich und ergibt eine frei fließende Losung

In 96% Ethanol ist die Loslichkeit der Substanz großer als 500 mmol/L Es ergibt sich eine frei fließende Losung

Beispiel 42

Einarbeitung von Cytostatika in die Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 c)

Die zur Embolisation von Tumoren verwendeten Materialien eignen sich prinzipiell auch zur lokalen Applikation von Cytostatica, die auf diese Weise im Tumor in sehr hohen, systemisch aber niedrigen und damit gut tolerierbaren Konzentrationen vorliegen Außerdem dient der Embolus einer verzögerten Freisetzung über mehrere Tage, was die Wirksamkeit des Cytostatikums weiter steigert

Üblicherweise werden für die Behandlung des HCC 5-Fluoruracil, Doxorubicin, Mitomycin C oder Cisplatin neben einigen anderen Cytostatika verwendet Verwendet man zur Herstellung der Losung der Verbindung aus Beispiel 1 c) eine wässrige Losung des Cytostatikums, wird dieses homogen in die Formulierung eingebettet Die verwendete Konzentration des Cytostatikums hangt von der Menge der zu applizierenden Losung ab, so daß die maximal tolerierbare Dosis in mg/kg KG oder in mg/m ² Korperoberflache nicht überschritten wird Für die einzelnen Cytostatika können folgende Losungen für die Herstellung einer Formulierung aus der Verbindung lc) verwendet werden

-Cisplatin 1 - 20 mg/ml

-Mitomycin C 0,5 - 10 mg/ml

-Doxorubicin 1 - 20 mg/ml

-5-Fluoruracil 10 - 200 mg/ml

Beispiel 43

Demonstration der Embolisation in einem Tiermodell Als gut darstellbare Gefäße wurden die Nierengefaße der Ratte emboiisiert

Dem Tier wurde ein Katheter (20 cm lang, 0,58 mm 0j in die A mesentrerica eingebunden und in die A renalis der linken Niere vorgeschoben Die Losung der

Verbindung aus Beispiel 1 c) (hier 50 mmol/1 mit 150 mg J/ml Isovist ® ) wurde mit 160 μl/min appliziert Gesamtvolumen 250 μl Anschließend wurde der Katheter in die A mesenterica zurückgezogen, um die Blutversorgung der Nieren im weiteren Verlauf nicht zu beintrachtigen In den folgenden Röntgenaufnahmen waren die Gefäße der linken Niere

scharf gegenüber dem Nierenparenchym abgegrenzt. Bis 45 Minuten nach Gabe der Verbindung aus Beispiel lc) nahm die Signalintensität der Gefäße in der Niere deutlich ab. Dies ist auf ein Herausdifϊundieren des Röntgenkontrastmittels Isovist ® und seine renale Elimination zurückzufuhren. Zur Kontrolle der Nierendurchblutung wurde 1 Stunde nach der lokalen Applikation der Verbindung aus Beispiel lc) 400 μl des nierengängigen

Röntgenkontrastmittels Ultravist ® 300 mg J/ml i.v. in die Schwanzvene gegeben. Nur die nicht embolisierte rechte Niere mit Harnleiter zeigte ein deutliches Enhancement, ein Indiz für die gute Durchblutung und Funktionstüchtigkeit dieser Niere. Die embolisierte linke Niere und ihr Harnleiter dagegen zeigten kein Enhancement, was auf den Fortbestand der Embolie hindeutet.

Die Wirksamkeit des Verfahrens wird durch Bild 1 und 2 wiedergegeben:

Bildl

Embolisierung der Niere einer Ratte

Direkt nach intraarterieller, lokaler Gabe von 250 μl einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 1 c) (50 mmol/L + 150 mg J/ml Isovist ® )in die katherisierte Nierenarterie (linke Niere, im Bild rechts)

Bild 2 Kontroll versuch 5' p.a. Ultravist ® , 400 μl i.v.

1 Stunde nach lokaler Gabe der Verbindung aus Beispiel lc) wurde Ultravist ® über die Schwanzvene gegeben. Die rechte Niere scheidet das Röntgenkontrastmittel aus, die behandelte (embolisierte) linke Niere bleibt dunkel. Die Blase wird (unten rechts) ebenfalls hell.

Beispiel 44

Demonstration der Embolisation in einem weiteren Tiermodell. Als gut darstellbare Gefäße wurden die Lebergefaße am Kaninchen embolisiert.

Dem narkotisierten Tier wurde ein Katheter (60 cm lang, 1,5 mm 0 _a ) über die A. femoralis bis in die Leberarterie durch die Aorta vorgeschoben. Die Lösung von Gadoliniumkomplex aus Beispiel lc) (50 mmol/L mit 150 mg J/ml Isovist ® ) wurde mit 160 μL/min appliziert Gesamtvolumen 800 μL Anschließend wurde der Katheter in die Aorta zurückgezogen, um die arterielle Blutversorgung der Leber im weiteren Verlauf nicht zu beeinträchtigen In den folgenden Röntgenaufnahmen waren die Gefäße der Leber scharf gegenüber dem Leberparenchym abgegrenzt Innerhalb von 60 Minuten nach Gabe der Verbindung aus Beispiel lc) nahm die Signalintensität der Gefäße in der Leber nur langsam ab, was auf einer fortbestehenden Embolisation durch die Substanz hindeutet Zum Teil ist die Abnahme der Signalintensitat auf ein Herausdiffundieren des Röntgenkontrastmittels Isovist ® zurückzufuhren

Beispiel 45 Therapie eines Leber-Carcinoms am Kaninchen

Fünf mannlichen Chinchilla-Kaninchen wurde durch Injektion von VX-2 Tumorzellen in den linken Leberlappen ein Tumor gesetzt Dem narkotisiertem Tier wurde ein Katheter (60 cm lang, 1 mm 0^) über die Arteria femoralis bis in die Nähe des Tumors vorge¬ schoben Dann wurde eine Losung der Titelverbindung aus Beispiel 1 c [75 mmol/1 mit 50 mg Cisplatin (=Carboplatin ® ) appliziert Gesamtvolumen 8 ml

Anschließend wurde der Katheter entfernt Nach 7 Tagen wurden die Tiere mittels MRI untersucht Es zeigte sich, daß der Tumor sich in seiner Große verringert hat (durch¬ schnittlicher Wachstumsfaktor 0,8 ± 0,2) Bei den Kontrolltieren (3 Tiere) wurden jedoch Wachstumsraten von 3,7 ± 1,5 beobachtet