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Title:
PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING 2,5-DIHYDROXYBENZENESULFONIC ACID OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF IN THE FORM OF PERSONALISED SUPPLY UNITS AND THE CORRESPONDING MANUFACTURING METHOD
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2018/154161
Kind Code:
A1
Abstract:
Pharmaceutical composition comprising 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the form of personalised supply units and the corresponding manufacturing method. Pharmaceutical composition comprising 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the form of personalised supply units, in which part of the 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid is in the form of an immediate-release composition additionally comprising between 8% and 28% microcrystalline cellulose, and the other part of which is in the form of a prolonged-release composition additionally comprising between 10% and 45% hydroxypropylmethylcellulose and between 6.1% and 20% hydroxypropylcellulose. The proportion between the two parts is between 24:76 and 40:60. This allows administration of the composition to the patient once every 24 hours. The composition can be used to treat primary varicose states, chronic venous insufficiency, phlebitis, thrombophlebitis, post-thrombotic syndrome, leg ulcers, pregnancy-related varicose veins. as a coadjuvant for varicectomy, sclerotherapy or as a coadjuvant in the treatment of diabetic retinopathy.

Inventors:
INATTI MARTINEZ ALFREDO JOSÉ (VE)
Application Number:
PCT/ES2018/070123
Publication Date:
August 30, 2018
Filing Date:
February 20, 2018
Export Citation:
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Assignee:
BELAC INVEST S L (ES)
International Classes:
A61K31/185; A61K9/24; A61P7/00
Domestic Patent References:
WO2016092560A22016-06-16
Foreign References:
US20070010581A12007-01-11
Other References:
DATABASE WPI Derwent World Patents Index; AN 2013-S49138
HERNANDEZ H., JOSE MANUEL EDUARDO ET AL.: "Evaluation de la biodisponibilidad comparativa de un producto test conteniendo dobesilato de calcio en comprimidos de 1000mg de liberation prolongada de Laboratories LETI, S.A.V. una dosis diaria; contra el producto de referenda DOXIUM@ de Laboratories LETI, S.A.V., conteniendo cápsulas de 500mg de", ARCHIVOS VENEZOLANOS DE FARMACOLOGIA Y TERAPÉUTICA 2015 SOCIEDAD LATINOAMERICANA DE HIPERTENSION, vol. 34, no. 1, 30 November 2014 (2014-11-30), pages 1 - 3, XP055535113, ISSN: 0798-0264
DATABASE WPI Derwent World Patents Index; AN 2013-V47273
DATABASE WPI Derwent World Patents Index; AN 2007-677007
Attorney, Agent or Firm:
CURELL AGUILÀ, Mireia et al. (ES)
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Claims:
REIVINDICACIONES

1 - Composición farmacéutica que comprende ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro, donde una parte de dicho ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación inmediata y otra parte de dicho ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación prolongada caracterizada por que dicha parte de composición de liberación inmediata comprende, adicionalmente entre un 8 % p/p a 28 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata, de celulosa microcristalina, dicha parte de composición de liberación prolongada comprende, adicionalmente entre un 10 % p/p a 45 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada, de hidroxipropilmetilcelulosa, y entre un 6,1 % p/p a 20 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada, de hidroxipropilcelulosa, y por que tiene una proporción entre dicha parte de composición de liberación inmediata y dicha parte de composición de liberación prolongada comprendida entre 24:76 y 40:60.

2 - Composición según la reivindicación 1 , caracterizada por que es para el uso en el tratamiento de estados varicosos primarios, insuficiencia venosa crónica, flebitis, tromboflebitis, síndrome post-trombótico, ulceras de las piernas, várices del embarazo, coadyuvante de la varicectomía, escleroterapia o coadyuvante en el tratamiento de la retinopatía diabética. 3 - Composición según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada por que dichos estados varicosos primarios son dolores, pesadez de piernas, calambres nocturnos o parestesias. 4 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que se administra una unidad individualizada de suministro una sola vez cada 24 horas.

5 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que se administran dos unidades individualizadas de suministro simultáneamente una sola vez cada 24 horas.

6 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que cada unidad individualizada de suministro tiene un contenido de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfonico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de entre 50 mg y 2.500 mg en su forma de liberación inmediata y de entre 50 mg y 2.500 mg en su forma de liberación prolongada, preferentemente cada unidad individualizada de suministro tiene un contenido de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfonico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de entre 100 mg y 2.000 mg en su forma de liberación inmediata y de entre 100 mg y 2.000 mg en su forma de liberación prolongada, y muy preferentemente cada unidad individualizada de suministro tiene un contenido de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfonico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de entre 150 mg y 1 .000 mg en su forma de liberación inmediata y de entre 150 mg y 1 .000 mg en su forma de liberación prolongada. 7 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que cada unidad individualizada comprende entre 400 mg a 2200 mg, de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfonico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que dicha sal farmacéuticamente aceptable es dobesilato de calcio. 9 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que dichas unidades individualizadas de suministro son tabletas, cápsulas o sobres, preferentemente son tabletas o sobres. 10 - Composición según la reivindicación 9, caracterizada por que dichas unidades individualizadas son tabletas, y dichas tabletas son tabletas bicapa, donde una capa comprende dicha composición de liberación inmediata y la otra capa comprende dicha composición de liberación prolongada. 1 1 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que la parte de composición de liberación inmediata comprende, adicionalmente por lo menos un excipiente del grupo de excipientes formado por solubilizantes, desintegrantes, plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos ó surfactantes, deslizantes, lubricantes y aglutinantes.

12 - Composición según la reivindicación 1 1 , caracterizada por que dicho desintegrante es un desintegrante del grupo formado por almidón, celulosa, almidón de maíz, croscarmelosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, goma agar, carboximetilcelulosa y lauril sulfato de sodio.

13 - Composición según la reivindicación 12 caracterizada por que dicho desintegrante es glicolato sódico de almidón. 14 - Composición según la reivindicación 13, caracterizada por que dicho glicolato sódico de almidón se encuentra en una proporción de 1 % p/p a 6 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata.

15 - Composición según la reivindicación 1 1 , caracterizada por que dicho lubricante es un lubricante del grupo formado por talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, fumarato esterato de sodio y lauril sulfato de magnesio ó sodio. 16 - Composición según la reivindicación 15, caracterizada por que dicho lubricante es estearato de magnesio, talco o una mezcla de ambos.

17 - Composición según la reivindicación 16, caracterizada por que dicho lubricante es estearato de magnesio y el estearato de magnesio se encuentra en una proporción de

0,6 % p/p a 5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata.

18 - Composición según una de las reivindicaciones 16 ó 17, caracterizada por que dicho lubricante es talco y el talco se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5,5

% p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata.

19 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada por que dicha parte de composición de liberación prolongada comprende, adicionalmente por lo menos un excipiente del grupo de excipientes formado por solubilizantes, desintegrantes, plastificantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos ó suríactantes, deslizantes, lubricantes y diluyentes.

20 - Composición según la reivindicación 19, caracterizada por que dicho colorante es un colorante del grupo formado por FD & C Rojo 40, D & C Rojo 33, D & C Rojo 36, D

& C Rojo 22, D & C Rojo 28, D & C Rojo 3, óxido de hierro - rojo, FD & C Amarillo 6, FD & C Amarillo 5, D & C Amarillo 10, óxido de hierro - amarillo, FD & C Azul 1 , FD & C Azul 2, FD & C Verde 3, óxido de hierro - negro, laca roja y dióxido de titanio. 21 - Composición según la reivindicación 20, caracterizada por que dicho colorante es laca roja.

22 - Composición según la reivindicación 21 , caracterizada por que dicha laca roja se encuentra en una proporción de 0,05 % p/p a 3 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada.

23 - Composición según la reivindicación 19, caracterizada por que dicho lubricante es un lubricante del grupo formado por talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, fumarato esterato de sodio, hidróxido de calcio, estearato de sodio, ácido bórico, lauril sulfato de magnesio ó sodio, y almidón de maíz.

24 - Composición según la reivindicación 23, caracterizada por que dicho lubricante es talco, estearato de magnesio o una mezcla de ambos.

25 - Composición según la reivindicación 24, caracterizada por que dicho lubricante es talco y se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada.

26 - Composición según una de las reivindicaciones 24 ó 25, caracterizada por que dicho lubricante es estearato de magnesio y se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada.

27 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizada por que dicha parte de composición de liberación inmediata comprende 55,5 % p/p a 85 % p/p de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 8 % p/p a 28 % p/p de celulosa microcristalina, 1 % p/p a 6 % p/p de glicolato sódico de almidón, 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de talco, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata.

28 - Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada por que dicha parte de composición de liberación prolongada comprende 25 % p/p a 75 % p/p de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 10 % p/p a 45 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 6,1 % p/p a 20 % p/p de hidroxipropilcelulosa, 0,05 % p/p a 3 % p/p de un colorante, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada.

29 - Procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado por que comprende las siguientes etapas: [a] fabricar dicha parte de composición de liberación inmediata por vía seca, empleándose 55,5 % p/p a 85 % p/p de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 8 % p/p a 28 % p/p de celulosa microcristalina, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata,

[b] fabricar dicha parte de composición de liberación prolongada por vía húmeda, empleándose 25 % p/p a 75 % p/p de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 10 % p/p a 45 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa y 6,1 % p/p a 20 % p/p de hidroxipropilcelulosa, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada, donde dicha etapa [b] incluye una etapa [b.1 ] de micronización de dicho ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y

[c] fabricar unas unidades individualizadas de suministro que comprenden tanto composición de liberación inmediata como composición de liberación prolongada, donde la proporción entre dicha composición de liberación inmediata y dicha composición de liberación prolongada está comprendida entre 24:76 y 40:60.

30 - Procedimiento según la reivindicación 29, caracterizado por que en dicha etapa [c] se fabrican unas tabletas. 31 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 30, caracterizado por que en dicha etapa [a] se emplea, adicionalmente, 1 % p/p a 6 % p/p de glicolato sódico de almidón, 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de talco, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata.

32 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 , caracterizado por que en dicha etapa [b] se emplea, adicionalmente, 0,05 % p/p a 3 % p/p de un colorante, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada.

33 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, caracterizado por que dichas unidades individualizadas de suministro son tabletas bicapa, donde una capa comprende dicha composición de liberación inmediata y la otra capa comprende dicha composición de liberación prolongada.

34 - Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, caracterizado por que dicha etapa [a] comprende:

[a.1 ] tamizar por una malla # 20, dicho ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, dicha celulosa microcristalina y 1 % p/p a 6 % p/p de glicolato sódico de almidón, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata,

[a.2] mezclar lo obtenido en [a.1 ], entre un rango de tiempo de 1 min a 30 min,

[a.3] tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de talco, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata,

[a.4] mezclar lo obtenido en [a.2] y [a.3], entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min, y dicha etapa [b] comprende, tras dicha etapa [b.1 ],:

[b.2] disolver 0,1 % p/p a 5 % p/p de hidroxipropilcelulosa en una cantidad suficiente de agua purificada, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada,

[b.3] mezclar lo obtenido en [b.1 ], con dicha hidroxipropilmetilcelulosa, 6 % p/p a 15 % p/p de hidroxipropilcelulosa y 0,05 % p/p a 3 % p/p de laca roja, entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada,

[b.4] granular lo obtenido en [b.3] con la solución obtenida en [b.2],

[b.5] secar lo obtenido en [b.4], entre un rango de temperatura de 45 eC a 70 eC y un rango de tiempo de 10 min a 60 min,

[b.6] tamizar por una malla 062R lo obtenido en [b.5],

[b.7] tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada, [b.8] mezclar lo obtenido en [b.6] y [b.7], entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min.

Description:
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE ÁCIDO 2,5 - DIHIDROXIBENCENOSULFÓNICO O UNA DE SUS SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES EN FORMA DE UNIDADES INDIVIDUALIZADAS DE SUMINISTRO Y PROCEDIMIENTO DE FABRICACIÓN CORRESPONDIENTE

DESCRIPCIÓN

Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral de acción programada para una liberación dual, inmediata y liberación prolongada, que comprende ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la reducción de fibrinógeno en sangre de humanos, así como para la profilaxis y tratamiento de enfermedades causadas por niveles elevados de fibrinógeno. Una parte del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación inmediata y otra parte del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación prolongada.

La invención también se refiere a un procedimiento de fabricación de una composición de acuerdo con la invención.

Antecedentes de la Invención

El ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales (dobesilato, por ejemplo dobesilato de calcio), es un regulador de las funciones capilares y fue descrito en la patente ES 335.945. La fórmula del dobesilato de calcio es:

Este principio posee una acción electiva sobre la pared capilar, cuyas propiedades fisiológicas de resistencia y permeabilidad son regularizadas por el preparado. En otras palabras, el dobesilato de calcio actúa aumentando el tono venoso, venular y disminuyendo la permeabilidad de la pared capilar. Esta acción encuentra su aplicación en todos los casos de fragilidad capilar.

El ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o sus sales farmacéuticamente aceptables generalmente son administrados por vía oral en la forma de tabletas y cápsulas. Es muy soluble en agua, soluble en etanol, muy ligeramente soluble en 2-propanol y prácticamente insoluble en cloruro de metileno.

La presente invención comprende el ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio (dobesilato de calcio). Es incorporado en pellets, granulados o tabletas, los que para su dosificación se ubican en cápsulas de gelatina dura, hidroxipropilmetilcelulosa, tabletas, tabletas bicapa, tabletas de liberación modificada, tabletas de liberación prolongada, etc., de forma tal que puedan ingerirse con facilidad.

En la solicitud de patente EP 2 208 498 A1 , que se incorpora como referencia, se describe una formulación farmacéutica del dobesilato de calcio, en forma de capsula o tabletas, que posee una concentración de 250 mg de principio activo. En la solicitud de la patente ES 2 229 902 A1 , se revela una formulación farmacéutica de dobesilato de calcio en tabletas, que posee un recubrimiento polimérico que le transfiere propiedades entéricas a la formulación farmacéutica y la concentración de principio activo es menor a 500 mg. La velocidad de vaciamiento gástrico de los pellets, unidades esféricas o microgránulos recubiertos resulta menos dependiente de la presencia o ausencia de alimentos en el estómago, lo que en algunos casos permite reducir la variabilidad intra e interindividual en los perfiles de absorción del principio activo. Además, los pellets, unidades esféricas o microgránulos recubiertos se dispersan como unidades individualizadas en el tracto gastrointestinal, reduciendo de forma significativa las elevadas concentraciones locales de la dobesilato de calcio. De este modo se facilita su absorción, se reducen las fluctuaciones en la concentración plasmática y se minimizan ciertos efectos secundarios.

El transporte es el movimiento de una droga de un lugar a otro dentro del organismo. La droga se puede difundir con libertad en forma no combinada con una energía cinética apropiada para su medio térmico o desplazarse en combinación con constituyentes extracelulares o celulares, algunas veces en conexión con procesos productores de energía que permiten que la molécula o el complejo superen barreras contra la difusión simple.

En la actualidad existen en el mercado formulaciones farmacéuticas para el dobesilato de calcio. Pero en ninguna de ellas se incorpora una dosis de carga similar a una dosis convencional (que es de 500 mg), con la cual se pueda garantizar el efecto inmediato que requieren ciertas patologías.

Se hace necesario así disponer de una composición farmacéutica, de administración una vez al día, que provea niveles terapéuticos del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables (preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio) durante las 24 horas.

Existen varias metodologías para la manufactura de los pellets, unidades esféricas o microgránulos. Una de ellas consiste en elaborar los pellets esféricos o microgránulos por extrusión o esferonización, esta metodología permite la obtención de partículas esféricas que comprenden el principio activo, a partir de una pasta humectada, utilizando un Equipo conocido como Marumerizer (Luwa) o el CF-Granulator (Vector). Un segundo método de manufactura de los pellets, unidades esféricas o microgránulos, consiste en utilizar partículas neutras (núcleos), cuyo contenido puede ser de azúcar y/o almidón, azúcar y/o celulosa microcristalina. Los núcleos se recubren con el principio activo por atomización o espolvoreado.

En la presente invención el efecto instantáneo se puede observar con la incorporación, en una misma dosis, de una composición de acción inmediata y otra composición de acción prolongada, constituyéndose así en una novedosa formulación con acción programada de tipo prolongado.

En la presente invención su forma de dosificación puede ser opcionalmente en pellets, granulados, tabletas, cápsulas de gelatina dura, hidroxipropilmetilcelulosa, tabletas, tabletas bicapa, tabletas de liberación modificada o tabletas de liberación prolongada. En distintos documentos de patente se hace mención al uso de formulaciones de liberación prolongada, sin embargo, se corre el riesgo de no garantizar el efecto inmediato que amerita este tipo de agente farmacológico, el cual es de suma importancia sobre todo para la reducción de fibrinógeno en sangre de humanos, así como para la profilaxis y tratamiento de enfermedades causadas por niveles elevados de fibrinógeno.

Es así como se hace necesario disponer de una composición farmacéutica en forma de acción dual, constituido por una parte del principio activo en una formulación de acción inmediata, y por otra parte del principio activo en una formulación de acción prolongada. Así se garantiza el efecto terapéutico rápido y prolongando la acción del principio activo a lo largo de varias horas, evitando de este modo una multiplicidad de dosificaciones diarias durante el tiempo que se prolongue la medicación. Se hace necesario así disponer de una composición farmacéutica, de administración una vez al día, que provea niveles terapéuticos de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables (preferentemente de dihidroxibencenosulfonato de calcio) durante las 24 horas. Exposición de la invención

Sorprendentemente los autores de la presente invención han encontrado que es factible obtener una formulación farmacéutica, en unidades individualizadas (es decir para ser administrada una vez al día) que combine cantidades farmacológicamente útiles de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables (preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio) que provean, mediante una acción dual (inmediata y prolongada), sus propiedades para la reducción de fibrinógeno en sangre, en forma instantánea, prolongándose dichos efectos en niveles plasmáticos a lo largo de 24 horas. Para ello la composición farmacéutica que comprende ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de unidades individualizadas de suministro, donde una parte del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación inmediata y otra parte del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables está en forma de composición de liberación prolongada, está caracterizada por que la parte de composición de liberación inmediata comprende, adicionalmente entre un 8 % p/p a 28 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata, de celulosa microcristalina, la parte de composición de liberación prolongada comprende, adicionalmente entre un 10 % p/p a 45 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada, de hidroxipropilmetilcelulosa, y entre un 6,1 % p/p a 20 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada, de hidroxipropilcelulosa, y por que tiene una proporción entre la parte de composición de liberación inmediata y la parte de composición de liberación prolongada comprendida entre 24:76 y 40:60.

La novedosa formulación galénica de liberación programada, que provee cantidades terapéuticamente aceptables del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables (preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio) en forma de pellets, unidades esféricas o microgránulos de liberación inmediata o microgránulos de liberación prolongada, tabletas de liberación dual o tabletas de liberación prolongada, actúa con eficacia en la indicación para el tratamiento de la reducción de fibrinogeno en sangre de humanos, así como para la profilaxis y tratamiento de enfermedades causadas por niveles elevados de fibrinogeno y enfermedades relacionadas. El uso de hidroxipropilmetilcelulosa como agente retardante se basa en pruebas in vitro efectuadas con los distintos materiales, en las cuales se demostró que posee una mejor capacidad de retardo en la liberación del principio activo, garantizando una reacción de orden cero ideal para la nueva formulación. En las pruebas realizadas con los otros agentes retardantes, no se logró obtener el perfil de disolución idóneo que garantizara la acción por 24 horas. Adicionalmente, la proporción entre la parte de composición de liberación inmediata y la parte de composición de liberación prolongada comprendida entre 24:76 y 40:60 permite obtener el perfil de disolución más adecuado para garantizar la absorción requerida y obtener las concentraciones plasmáticas requeridas durante 24 horas. Estas proporciones son las que mejor permiten alcanzar el equilibrio entre la liberación inmediata y la liberación prolongada del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Otras proporciones no permiten obtener un perfil de disolución de 24 horas.

La invención también tiene por objeto el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento. Preferentemente el medicamento es para el tratamiento de la reducción de fibrinogeno en sangre de humanos, la profilaxis y tratamiento de enfermedades causadas por niveles elevados de fibrinogeno, para aumentar el tono venoso, para disminuir la permeabilidad de la pared capilar, para el tratamiento de todos los estados varicosos primarios (dolores, pesadez de piernas, calambres nocturnos, parestesias), insuficiencia venosa crónica, flebitis, tromboflebitis, síndrome post-trombótico, ulceras de las piernas, várices del embarazo, coadyuvante de la varicectomía, escleroterapia, coadyuvante en el tratamiento de la retinopatía diabética (en particular micro-aneurismas, exudados, hemorragias intra y extra retinianas, lesiones proliferativas vasculares y conjuntivales), inhibición de las sustancias vasoactivas responsables de la contractura o encogimiento de las cédulas endoteliales (bradiquinina, histamina, serotonina), inhibición de enzimas que degradan mucopolisacáridos, evitar la destrucción de membranas plaquetarias y su efecto trombogénico, mejorar la viscosidad de la sangre (por ejemplo, aumentando la elasticidad y deformabilidad de los glóbulos rojos, reducir el nivel de proteínas plasmáticas de alta densidad (disminuyendo la viscosidad parcial del plasma), y/o la insuficiencia venosa crónica.

Preferentemente la composición de acuerdo con la invención es para el uso en el tratamiento de estados varicosos primarios, insuficiencia venosa crónica, flebitis, tromboflebitis, síndrome post-trombótico, ulceras de las piernas, várices del embarazo, coadyuvante de la varicectomía, escleroterapia o coadyuvante en el tratamiento de la retinopatía diabética. Preferentemente los estados varicosos primarios son dolores, pesadez de piernas, calambres nocturnos o parestesias.

Ventajosamente se administra una unidad individualizada de suministro una sola vez cada 24 horas o, alternativamente, se administran dos unidades individualizadas de suministro simultáneamente una sola vez cada 24 horas. En general, preferentemente se administra la composición de acuerdo con la invención una sola vez cada 24 horas.

Preferentemente las unidades individualizadas de suministro son tabletas, cápsulas o sobres, y muy preferentemente son tabletas o sobres. Ventajosamente las tabletas son tabletas bicapa, donde una capa comprende dicha composición de liberación inmediata y la otra capa comprende dicha composición de liberación prolongada.

Es otro objeto de la presente invención un procedimiento para producir una composición farmacéutica del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, por procedimientos adecuados a partir de núcleos (Neutros) o Microgránulos ya elaborados. El procedimiento de fabricación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se caracteriza por que comprende las siguientes etapas:

[a] fabricar la parte de composición de liberación inmediata por vía seca, empleándose 55,5 % p/p a 85 % p/p de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 8 % p/p a 28 % p/p de celulosa microcristalina, estando los % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata, [b] fabricar la parte de composición de liberación prolongada por vía húmeda, empleándose 25 % p/p a 75 % p/p de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 10 % p/p a 45 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa y 6,1 % p/p a 20 % p/p de hidroxipropilcelulosa, estando los % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada, donde la etapa [b] incluye una etapa [b.1 ] de micronización del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y

[c] fabricar unas unidades individualizadas de suministro que comprenden tanto composición de liberación inmediata como composición de liberación prolongada donde la proporción entre la composición de liberación inmediata y la composición de liberación prolongada está comprendida entre 24:76 y 40:60.

En la etapa [b.1 ], el proceso de micronización de la materia prima utilizada, garantiza la liberación apropiada y la reproducibilidad requerida lote a lote. Con tamaños de partícula superiores se tienen problemas de reproducibilidad en los perfiles de disolución obtenidos.

Preferentemente en la etapa [c] se fabrican unas tabletas (que serán, así, de liberación dual) y muy preferentemente se fabrican unas tabletas bicapa.

Preferentemente en la etapa [a] se emplea, adicionalmente, 1 % p/p a 6 % p/p de glicolato sódico de almidón, 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de talco, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata.

Ventajosamente en la etapa [b] se emplea, adicionalmente, 0,05 % p/p a 3 % p/p de un colorante, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación prolongada. Preferentemente las unidades individualizadas de suministro son tabletas bicapa, donde una capa comprende dicha composición de liberación inmediata y la otra capa comprende dicha composición de liberación prolongada. Una forma particularmente ventajosa del procedimiento de acuerdo con la invención es aquella en la que: la etapa [a] comprende: [a.1 ] tamizar por una malla # 20, el ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, la celulosa microcristalina y 1 % p/p a 6 % p/p de glicolato sódico de almidón, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata, [a.2] mezclar lo obtenido en [a.1 ], entre un rango de tiempo de 1 min a 30 min,

[a.3] tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de talco, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata,

[a.4] mezclar lo obtenido en [a.2] y [a.3], entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min, y la etapa [b] comprende, tras la etapa [b.1 ],:

[b.2] disolver, 0,1 % p/p a 5 % p/p de hidroxipropilcelulosa en una cantidad suficiente de agua purificada, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada, [b.3] mezclar lo obtenido en [b.1 ], con la hidroxipropilmetilcelulosa, 6 % p/p a 15 % p/p de hidroxipropilcelulosa y 0,05 % p/p a 3 % p/p de laca roja, entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada, [b.4] granular lo obtenido en [b.3] con la solución obtenida en [b.2],

[b.5] secar lo obtenido en [b.4], entre un rango de temperatura de 45 e C a 70 e C y un rango de tiempo de 10 min a 60 min,

[b.6] tamizar por una malla 062R lo obtenido en [b.5],

[b.7] tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada,

[b.8] mezclar lo obtenido en [b.6] y [b.7], entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min.

Breve descripción de las figuras

Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de la siguiente descripción, en la que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unos modos preferentes de realización de la invención, haciendo mención de los dibujos que se acompañan. Las figuras muestran:

La figura 1 muestra esquemáticamente una tableta de acción dual. Las figuras 2A y 2B muestra la etapa de liberación inmediata. Las figuras 3A y 3B muestra la etapa de liberación prolongada. La figura 4 muestra el perfil de liberación del ejemplo 1 .

La figura 5 muestra el perfil de liberación del ejemplo 3. La figura 6 muestra el perfil de liberación del ejemplo 5. La figura 7 muestra el perfil de liberación del ejemplo 6. La figura 8 muestra el perfil de liberación del ejemplo 7. La figura 9 muestra el perfil de liberación del ejemplo 8. La figura 10 muestra el perfil de liberación del ejemplo 9. La figura 1 1 muestra el perfil de liberación del ejemplo 10. La figura 12 muestra el perfil de liberación del ejemplo 1 1 . La figura 13 muestra el perfil de liberación del ejemplo 12.

La figura 14 muestra el perfil de liberación del ejemplo 13. La figura 15 muestra el perfil de liberación del ejemplo 14. La figura 16 muestra el perfil de liberación del ejemplo 15. La figura 17 muestra el perfil de liberación del ejemplo 16.

Descripción detallada de unas formas de realización de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente con propiedades para la reducción de fibrinogeno en sangre, específicamente ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio.

Es propósito de la presente invención proveer una composición farmacéutica, para ser suministrada por vía oral en forma de dosis preparadas a partir de la combinación del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfonico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio con materiales o excipientes farmacéuticamente aceptables. En la presente invención la composición farmacéutica puede ser provista en forma de dosificación oral en tabletas de acción dual.

Preferentemente cada unidad individualizada de suministro de la composición tiene un contenido de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfonico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de entre 50 mg y 2.500 mg en su forma de liberación inmediata y de entre 50 mg y 2.500 mg en su forma de liberación prolongada, más preferentemente cada unidad individualizada de suministro tiene un contenido de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfonico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de entre 100 mg y 2.000 mg en su forma de liberación inmediata y de entre 100 mg y 2.000 mg en su forma de liberación prolongada, y muy preferentemente cada unidad individualizada de suministro tiene un contenido de ácido 2,5 dihidroxibencenosulfonico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de entre 150 mg y 1 .000 mg en su forma de liberación inmediata y de entre 150 mg y 1 .000 mg en su forma de liberación prolongada.

Ventajosamente cada unidad individualizada comprende entre 400 mg a 2200 mg, de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfonico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser preparada mediante los procedimientos que se describen a continuación, utilizando opcionalmente excipientes tales como: plastificantes, diluyente, adherentes, retardantes, gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, aglutinante, deslizantes, lubricantes, desintegrantes, transportadores y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica.

Preferentemente la composición farmacéutica de la presente invención se provee como una forma de dosis oral que comprende el ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfonico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, en una preparación farmacéutica de liberación programada, de liberación dual. La forma de dosis oral puede adoptar preferentemente forma de tabletas (o comprimidos), gránulos, cápsulas, etc. y más preferiblemente la forma de tabletas.

En la presente invención, la composición de liberación inmediata puede contener preferentemente excipientes tales como: solubilizantes, desintegrantes, plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes y aglutinantes.

Tal como es utilizado en la presente invención el término "desintegrantes" (en la composición de liberación inmediata) significa "los agentes utilizados para facilitar la rotura o desintegración de la forma de dosificación después de su administración". Tales compuestos incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, almidón, celulosas, almidón de maíz, almidón de papa, croscarmelosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, silicato de aluminio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, metilcelulosa, agar, bentonita, ácido algínico, goma agar, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, lauril sulfato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, etc. Preferentemente el desintegrante es un desintegrante del grupo formado por almidón, celulosa, almidón de maíz, croscarmelosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, goma agar, carboximetilcelulosa y lauril sulfato de sodio, y muy preferentemente es glicolato sódico de almidón. Ventajosamente el glicolato sódico de almidón se encuentra en una proporción de 1 % p/p a 6 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata. Tal como es utilizado en la presente invención el término "lubricantes" (en la composición de liberación inmediata) significa "los agentes utilizados para reducir la fricción entre las partículas y adherirse a la superficie de los fármacos". Tales compuesto incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados como el aceite de soja hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, fumarato estearato de sodio, hidróxido de calcio, glicerol, ácido bórico, acetato de sodio, cloruro de sodio, behenato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio o sodio, silicona coloidal, almidón de maíz, etc. Preferentemente el lubricante es un lubricante del grupo formado por talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, fumarato estérate de sodio y lauril sulfato de magnesio ó sodio, y muy preferentemente es estearato de magnesio, talco o una mezcla de ambos. Ventajosamente el lubricante es estearato de magnesio y el estearato de magnesio se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata. Alternativamente, o adicionalmente, ventajosamente el lubricante es talco y el talco se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5,5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación inmediata. Es particularmente ventajoso que la parte de composición de liberación inmediata comprenda 55,5 % p/p a 85 % p/p de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 8 % p/p a 28 % p/p de celulosa microcristalina, 1 % p/p a 6 % p/p de glicolato sódico de almidón, 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de talco, estando dichos % referidos al peso total de la parte de composición de liberación inmediata.

En la presente invención, la composición de liberación prolongada puede contener preferentemente excipientes tales como: sulubilizantes, desintegrantes, plastificantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes y diluyentes.

Tal como es utilizado en la presente invención el término "colorantes" (en la composición de liberación prolongada) significa "los agentes utilizados para mejorar la apariencia estética de la forma farmacéutica". Tales compuesto incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes FD & C Rojo 40, D & C Rojo 33, D & C Rojo 36, D & C Rojo 22, D & C Rojo 28, D & C Rojo 3, Óxido de hierro - rojo, FD & C Amarillo 6, FD & C Amarillo 5, D & C Amarillo 10, Óxido de hierro - amarillo, FD & C Azul 1 , FD & C Azul 2, FD & C Verde 3, Óxido de hierro - negro, Laca Roja, Dióxido de titanio, etc. Preferentemente el colorante es un colorante del grupo formado por FD & C Rojo 40, D & C Rojo 33, D & C Rojo 36, D & C Rojo 22, D & C Rojo 28, D & C Rojo 3, óxido de hierro - rojo, FD & C Amarillo 6, FD & C Amarillo 5, D & C Amarillo 10, óxido de hierro - amarillo, FD & C Azul 1 , FD & C Azul 2, FD & C Verde 3, óxido de hierro - negro, laca roja y dióxido de titanio, y muy preferentemente es laca roja. Ventajosamente la laca roja se encuentra en una proporción de 0,05 % p/p a 3 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada.

Tal como es utilizado en la presente invención el término "lubricantes" (en la composición de liberación prolongada) significa "los agentes utilizados para reducir la fricción entre las partículas y adherirse a la superficie de los fármacos". Tales compuesto incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol, benzoato de sodio, fumarato estearato de sodio, hidróxido de calcio, aceite mineral, ácidos grasos, estearato de sodio, glicerol, ácido bórico, acetato de sodio, behenato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio o sodio, almidón de maíz, etc. Preferentemente el lubricante es un lubricante del grupo formado por talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, fumarato esterato de sodio, hidróxido de calcio, estearato de sodio, ácido bórico, lauril sulfato de magnesio ó sodio, y almidón de maíz, y muy preferentemente es talco, estearato de magnesio o una mezcla de ambos. Ventajosamente, el lubricante es talco y se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada. Alternativamente, o adicionalmente, ventajosamente el lubricante es estearato de magnesio y se encuentra en una proporción de 0,6 % p/p a 5 % p/p, respecto del peso total de la parte de composición de liberación prolongada.

Es particularmente ventajoso que la parte de composición de liberación prolongada comprenda 25 % p/p a 75 % p/p de ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 10 % p/p a 45 % p/p de hidroxipropilmetilcelulosa, 6,1 % p/p a 20 % p/p de hidroxipropilcelulosa, 0,05 % p/p a 3 % p/p de un colorante, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de estearato de magnesio, estando dichos % referidos al peso total de dicha parte de composición de liberación prolongada. La formulación farmacéutica de la presente invención se presenta bajo la forma de liberación programada, sostenida o controlada y se administra en una única dosis una vez al día.

Formas de dosis preferidas son aquellas que contienen entre 10 mg y 3500 mg el ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, preferiblemente entre 40 mg y 2500 mg, preferiblemente entre 60 mg y 1800 mg, y más preferiblemente entre 400 mg y 2200 mg. Es particularmente ventajoso que tengan entre 400 y 1200 mg.

Procedimiento de fabricación Existen varias metodologías para manufacturar una tableta de acción dual del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio.

A) Método de la qranulometría húmeda

Esta metodología con la utilización de un solvente, permite la obtención de un granulado que comprende el principio activo, utilizando varios equipos que son conocidos por la industria farmacéutica tales como un Mezclador, un Secador de lecho Fluido y un Tamizador.

La aplicación de este proceso, tiene como etapas:

ETAPA A1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata A1 a) Preparación de una masa, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o suríactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica y con la utilización de un solvente que puede ser agua destilada o alcohol etílico a 95°. A1 b) Granulación de la mezcla.

A1 c) Secado del granulado.

A1 d) Tamizado del granulado.

A1 e) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o suríactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica.

A1 f) Tamizado del granulado.

A1 g) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o suríactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica.

ETAPA A2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

A2a) Preparación de una masa, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o suríactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica y con la utilización de un solvente que puede ser agua destilada o alcohol etílico de 95°. A2b) Granulación de la mezcla.

A2c) Secado del granulado.

A2d) Tamizado del granulado.

A2e) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica.

A2f) Tamizado del granulado. A2g) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica. ETAPA A3: Prensado de una tableta

Se prensa una tableta bicapa, que tiene una capa de del producto obtenido en A1 g) y una capa del producto obtenido en A2g).

B) Método de la mezcla seca

Un segundo método de manufactura de una tableta de acción dual del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, consiste en la realización de una mezcla seca, esta permite la obtención de un granulado que comprende el principio activo, utilizando varios equipos que son muy conocidos en la industria farmacéutica tales como un Mezclador y un Tamizador. La aplicación de este proceso, tiene como etapas: ETAPA B1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

B1 a) Preparación de una masa seca, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica.

B1 b) Tamizado del granulado. ETAPA B2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

B2a) Preparación de una masa seca, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica.

B2b) Tamizado del granulado.

ETAPA B3: Prensado de una tableta

Se prensa una tableta bicapa, que tiene una capa de del producto obtenido en B1 b) y una capa del producto obtenido en B2b). C) Método combinado

Un tercer método de manufactura de una tableta de acción dual del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, consiste en la realización de una mezcla seca, para la capa de liberación inmediata y utilizar el método de granulación húmeda, para la capa de liberación prolongada, lo que permite la obtención de un granulado que comprende el principio activo, utilizando varios equipos que son conocidos por la industria farmacéutica tales como un Mezclador y un Tamizador.

La aplicación de este proceso, tiene como etapas:

ETAPA C1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

C1 a) Tamizar y preparar una masa seca, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin plastificantes, retardantes, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica.

ETAPA C2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada C2a) Micronizar, el ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio.

C2b) Preparación de una masa seca, que consiste en la mezcla del ácido 2,5 - dihidroxibencenosulfónico y/o sus sales farmacéuticamente aceptables o preferentemente el dihidroxibencenosulfonato de calcio, con o sin agentes plastificantes, retardantes, material gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica y con la utilización de un solvente que puede ser agua destilada o alcohol etílico de 95°.

C2c) Granulación de la mezcla.

C2d) Secado del granulado.

C2e) Tamizado del granulado. C2f) Mezclado del granulado, opcionalmente con o sin agentes plastificantes, retardantes, gastro resistente, colorantes, tensoactivos o surfactantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes y otros aditivos de uso conocido en la industria farmacéutica. ETAPA C3: Prensado de una tableta

Se prensa una tableta bicapa, que tiene una capa de del producto obtenido en C1 a) y una capa del producto obtenido en C2f). El mejor método para la elaboración de este novedoso medicamento es partir de la utilización del método de la granulación seca para liberación inmediata y el método de la granulación humedad para la liberación prolongada.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos de procedimientos de fabricación, de la composición farmacéutica de la presente invención, se proveen con la finalidad de ilustrar mejor dicha invención, no debiéndose considerar a los mismos como limitantes de la invención cuyo alcance se establece en las reivindicaciones. ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata a) Tamizar por una malla # 20, 55,5 % p/p a 85 % p/p de dobesilato de calcio, 8 % p/p a 28 % p/p de Celulosa Microcristalina y 1 % p/p a 6 % p/p de Glicolato Sódico de Almidón. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Inmediata. b) Mezclar lo obtenido en a), entre un rango de tiempo de 1 min a 30 min. c) Tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de Estearato de Magnesio y 0,6 % p/p a 5,5 % p/p de Talco. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Inmediata. d) Mezclar lo obtenido en b) y c), entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min.

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada a) Micronizar, 25 % p/p a 75 % p/p de dobesilato de calcio. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. b) Disolver, 0,1 % p/p a 5 % p/p de Hidroxipropilcelulosa en una cantidad suficiente de Agua Purificada. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. c) Mezclar lo obtenido en a), con 10 % p/p a 45 % p/p de Hidroxipropilmetilcelulosa, 6 % p/p a 15 % p/p de Hidroxipropilcelulosa y 0,05 % p/p a 3 % p/p de Laca Roja, entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. d) Granular lo obtenido en c) con la solución obtenida en b). e) Secar lo obtenido en d), entre un rango de temperatura de 45 e C a 70 e C y un rango de tiempo de 10 min a 60 min. f) Tamizar por una malla 062R lo obtenido en e). g) Tamizar por una malla # 30, 0,6 % p/p a 5 % p/p de talco y 0,6 % p/p a 5 % p/p de Estearato de Magnesio. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. h) Mezclar lo obtenido en f) y g), entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. EJEMPL0 1

A continuación, el proceso de preparación farmacéutica de liberación programada se va a dividir en dos etapas. ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata a) Tamizar por una malla # 20, 74,07 % p/p de dobesilato de calcio, 20,74 % p/p de Celulosa Microcristalina y 2,07 % p/p de Glicolato Sódico de Almidón. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Inmediata. b) Mezclar lo obtenido en a), entre un rango de tiempo de 1 min a 30 min. c) Tamizar por una malla # 30, 1 ,33 % p/p de Estearato de Magnesio y 1 ,78 % p/p de Talco. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Inmediata. d) Mezclar lo obtenido en b) y c), entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 74,07

Celulosa Microcristalina 20,74

Glicolato Sódico de Almidón 2,07

Estearato de Magnesio 1 ,33

Talco 1 ,79

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada a) Micronizar 53,76 % p/p de dobesilato de calcio. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. b) Disolver 0,81 % p/p de Hidroxipropilcelulosa y una cantidad suficiente de Agua Purificada. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. c) Mezclar lo obtenido en a) con 32,15 % p/p de Hidroxipropilmetilcelulosa, 9,68 % p/p de Hidroxipropilcelulosa y 0,12 % p/p de Laca Roja, entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. d) Granular lo obtenido en c) con la solución obtenida en b). e) Secar lo obtenido en d), entre un rango de temperatura de 45 e C a 70 e C y un rango de tiempo de 10 min a 60 min. f) Tamizar por una malla 062R lo obtenido en e). g) Tamizar por una malla # 30, 1 ,97 % p/p de talco y 1 ,51 % p/p de Estearato de Magnesio. Todos los porcentajes están referidos al peso total de la Etapa de Liberación Prolongada. h) Mezclar lo obtenido en f) y g), entre un rango de tiempo de 1 min a 15 min.

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 53,76

Hidroxipropilmetilcelulosa 32,15

Hidroxipropilcelulosa 10,49

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,97

Estearato de Magnesio 1 ,51

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado.

En la figura 1 se muestra un ejemplo de tableta bicapa en la que la capa de liberación inmediata 1 está representada en un color gris, mientras que la capa de liberación prolongada 2 está representada en un color blanco. Las figuras 2A, 2B y 3A, 3B muestran esquemáticamente la acción dual de las tabletas de acuerdo con la invención, donde, en primer lugar, se disuelve la capa de liberación inmediata 1 (figuras 2A y 2B) y, posteriormente, se disuelve la capa de liberación prolongada 2 (figuras 3A y 3B).

En la figura 4 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa del ejemplo 1 . La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 33:67.

Para los ejemplos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 y 12 se utiliza la anterior técnica ya mencionada en el ejemplo 1 . EJEMPLO 2

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 76,45

Celulosa Microcristalina 18,84

Glicolato Sódico de Almidón 1 ,88

Esterato de Magnesio 1 ,21

Talco 1 ,62

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 55,22

Hidroxipropilmetilcelulosa 31 ,14

Hidroxipropilcelulosa 10,15

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,91

Estearato de Magnesio 1 ,46

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 31 :69. EJEMPLO 3

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 78,13

Celulosa Microcristalina 17,5

Glicolato Sódico de Almidón 1 ,75

Estearato de Magnesio 1 ,12

Talco 1 ,5

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 56,37

Hidroxipropilmetilcelulosa 30,34

Hidroxipropilcelulosa 9,89

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,86

Estearato de Magnesio 1 ,42

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 34:66.

En la figura 5 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa. EJEMPLO 4

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 72,82

Celulosa Microcristalina 21 ,75

Glicolato Sódico de Almidón 2,17

Estearato de Magnesio 1 ,4

Talco 1 ,86

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 54,78

Hidroxipropilmetilcelulosa 31 ,45

Hidroxipropilcelulosa 10,25

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,93

Estearato de Magnesio 1 ,47

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 37:63. EJEMPLO 5

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 79,5

Celulosa Microcristalina 12,75

Glicolato Sódico de Almidón 4

Estearato de Magnesio 1 ,75

Talco 2

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 58,4

Hidroxipropilmetilcelulosa 28,35

Hidroxipropilcelulosa 8,75

Laca Roja 0,1

Talco 2,1

Estearato de Magnesio 2,3

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 39:61 .

En la figura 6 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa. EJEMPLO 6

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 72,3

Celulosa Microcristalina 20,45

Glicolato Sódico de Almidón 3,75

Estearato de Magnesio 1 ,6

Talco 1 ,9

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 51 ,18

Hidroxipropilmetilcelulosa 33,46

Hidroxipropilcelulosa 1 1 ,08

Laca Roja 0,08

Talco 2,2

Estearato de Magnesio 2

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 28:72.

En la figura 7 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

Los ejemplos 1 a 6 son formas particularmente ventajosas de realización de la invención. EJEMPLO 7

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 78,13

Celulosa Microcristalina 17,50

Glicolato Sódico de Almidón 1 ,75

Esterato de Magnesio 1 ,12

Talco 1 ,50

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 56,37

Etilcelulosa 30,34

Hidroxipropilcelulosa 9,89

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,86

Estearato de Magnesio 1 ,42

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 30:70.

En la figura 8 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

EJEMPLO 8

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 78,13

Celulosa Microcristalina 17,50

Glicolato Sódico de Almidón 1 ,75

Esterato de Magnesio 1 ,12

Talco 1 ,50

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 50,71

Etilcelulosa 36,00

Hidroxipropilcelulosa 9,89

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,86

Estearato de Magnesio 1 ,42

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 29:71 .

En la figura 9 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

EJEMPLO 9

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%] Dobesilato de Calcio 78,13

Celulosa Microcristalina 17,50

Glicolato Sódico de Almidón 1 ,75

Esterato de Magnesio 1 ,12

Talco 1 ,50

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 61 ,98

Copolimero de Metacrilato de Amonio 24,80

Hidroxipropilcelulosa 9,82

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,86

Estearato de Magnesio 1 ,42

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 30:70.

En la figura 10 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

EJEMPLO 10 ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 78,13

Celulosa Microcristalina 17,50

Glicolato Sódico de Almidón 1 ,75 Esterato de Magnesio 1 ,12

Talco 1 ,50

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 50,94

Copolimero de Metacrilato de Amonio 35,84

Hidroxipropilcelulosa 9,82

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,86

Estearato de Magnesio 1 ,42

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 27:73.

En la figura 1 1 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

EJEMPLO 11 ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 72,82

Celulosa Microcristalina 21 ,75

Glicolato Sódico de Almidón 2,17

Esterato de Magnesio 1 ,40

Talco 1 ,86 ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 52,83

Alginato de Sodio 33,40

Hidroxipropilcelulosa 10,25

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,93

Estearato de Magnesio 1 ,47

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 25:75.

En la figura 12 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

EJEMPLO 12

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 72,82

Celulosa Microcristalina 21 ,75

Glicolato Sódico de Almidón 2,17

Esterato de Magnesio 1 ,40

Talco 1 ,86

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 56,59

Alginato de Sodio 29,64

Hidroxipropilcelulosa 10,25

Laca Roja 0,12

Talco 1 ,93

Estearato de Magnesio 1 ,47

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 29:71 .

En la figura 13 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

EJEMPLO 13

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 79,5

Celulosa Microcristalina 12,75

Glicolato Sódico de Almidón 4

Estearato de Magnesio 1 ,75

Talco 2

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 78,25 Hidroxipropilmetilcelulosa 8,5

Hidroxipropilcelulosa 8,75

Laca Roja 0,1

Talco 2,1

Estearato de Magnesio 2,3

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 36:64.

En la figura 14 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

La disolución muestra un perfil acelerado en liberación, lo cual no permite un mantenimiento de 24 horas de la acción.

EJEMPLO 14

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 79,5

Celulosa Microcristalina 12,75

Glicolato Sódico de Almidón 4

Estearato de Magnesio 1 ,75

Talco 2

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 40,75 Hidroxipropilmetilcelulosa 46,0

Hidroxipropilcelulosa 8,75

Laca Roja 0,1

Talco 2,1

Estearato de Magnesio 2,3

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 28:72.

En la figura 15 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

La disolución muestra un perfil lento en liberación, lo cual no permite un mantenimiento de niveles idóneos durante las 24 horas.

EJEMPLO 15

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 72,3

Celulosa Microcristalina 20,45

Glicolato Sódico de Almidón 3,75

Estearato de Magnesio 1 ,6

Talco 1 ,9

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 51 ,18 Hidroxipropilmetilcelulosa 33,46

Hidroxipropilcelulosa 1 1 ,08

Laca Roja 0,08

Talco 2,2

Estearato de Magnesio 2

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 22:78.

En la figura 16 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

La disolución muestra un perfil lento en liberación, lo cual no permite un mantenimiento de niveles idóneos durante las 24 horas.

EJEMPLO 16

ETAPA 1 : Fabricación de la capa de Liberación Inmediata

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 72,3

Celulosa Microcristalina 20,45

Glicolato Sódico de Almidón 3,75

Estearato de Magnesio 1 ,6

Talco 1 ,9

ETAPA 2: Fabricación de la capa de Liberación Prolongada

Materiales Peso [%]

Dobesilato de Calcio 51 ,18 Hidroxipropilmetilcelulosa 33,46

Hidroxipropilcelulosa 1 1 ,08

Laca Roja 0,08

Talco 2,2

Estearato de Magnesio 2

Agua purificada * es.

* Se evapora durante el proceso

Se comprimen ambas fases en un punzón alargado. La proporción entre la capa de liberación inmediata y la capa de liberación prolongada es de 41 :59.

En la figura 17 se muestra el perfil de liberación de la tableta bicapa.

La disolución muestra un perfil acelerado en liberación, lo cual no permite un mantenimiento de 24 horas de la acción.

Para evaluar el perfil de disolución de la composición farmacéutica en forma de tableta de la presente invención, se utilizó un aparato de disolución tipo II (Paletas), empleando como medio de disolución una solución buffer a pH 5,5.

El experimento se realizó por sextuplicado a una temperatura de 37 °C, 60 rpm y un volumen de 1 .000 mi de una solución buffer a pH 5,5. Se extrajeron muestras a distintos intervalos de tiempos con reposición de medio y se determinó la cantidad de dobesilato de calcio, disuelto mediante un espectrofotometro UV-Vis a 308 nm de longitud de onda.

Se puede concluir que la presente formulación farmacéutica muestra un perfil de acción dual en solución buffer pH 5,5. La primera fase es de liberación inmediata, tiene una duración aproximada de 1 hora, a lo largo de ese tiempo se libera entre 20 % y 70 % del total del dobesilato de calcio correspondiente a esta etapa. Para la segunda fase que es de liberación prolongada, el tiempo de liberación total correspondiente entre 35 % y 100 % del total del dobesilato de calcio correspondiente a esta etapa, es de 24 horas.

El conjunto de ambas etapas promueve que la liberación total in vivo del principio activo se prolongue a lo largo de 24 horas.

Datos Farmacocinéticos

Los niveles plasmáticos para la formulación farmacéutica de dobesilato de calcio de liberación dual, se obtuvieron mediante un estudio clínico realizado a 14 voluntarios con buena salud de ambos sexos, con un rango de edad comprendido entre los 21 a 54 años, cuyos datos promedios figuran en la Tabla N e 1 . A donde están reflejados variables farmacocinéticas tales como: Concentración Máxima (Cmax), Área Bajo la Curva (ABC) y Tiempo Máximo (Tmax).

Tabla N s 1 : Variables Farmacocinéticas

Dobesilato de Dobesilato de

Variables Calcio Calcio P LN Farmacocinéticas Liberación Dual Liberación transformados

c/24 h Inmediata c/12h

Cmax 10.15+/-1 .94 μ/mL 8.96+/-1 .88 μ/mL 0.09

92.84+/-15.96 88.74+/-

ABC 0 24 0.26

μ/mL/h 12.86μ/ηι ι

96.57+/- 93.35+/-

ABC 0■" 0.33

16.28μ/ηι ι 15.28M/mL/h

Tmax 4.79+/-0.2 h 4.68+/- +/- 0.36 0.8 Se puede observar en la Tabla N e 1 , que no existen diferencias estadísticamente significativas entre las dos formulaciones en ninguno de los parámetros evaluados en las 24 horas (intervalo terapéutico). Tabla N s 2: Relación de las medias aritméticas v sus intervalos de confianza al 95 %

Se puede observar en la Tabla N e 2, que las relaciones entre las medias de ambos productos y sus intervalos de confianza al 95 % se mantienen dentro de los límites aceptados para productos similares (80% -125%). No se reportaron efectos adversos de importancia relacionados con la medicación.

En los datos reflejados en las Tablas N e 1 y 2, se pudo comprobar que el dobesilato L.P suministrado en una dosis diaria de 1000 mg se absorbe a una misma velocidad medida por la Cmax y en una cantidad medida por las ABC, similares, por lo cual debemos esperar efectos terapéuticos similares.

Sorprendentemente los autores de la presente invención han encontrado una nueva formulación farmacéutica de liberación dual de dobesilato de calcio con la que se garantizan los efectos terapéuticos óptimos de dobesilato de calcio en los primeros minutos, después de la ingesta de la formulación, y a lo largo de 24 horas. Por lo tanto, la nueva formulación permite suministrar en una sola dosis la cantidad necesaria para todo un día, que se irá liberando de una forma gradual a lo largo de las siguientes 24 horas de la ingesta. Esto ofrece una gran ventaja al paciente en términos de cumplimiento del tratamiento necesario.