EPROSARTAN Y LERCANIDIPINO, ÚTIL EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN.

CAMPO DE LA INVENCION

Composiciones farmacéuticas empleando como principios activos el bloqueador de los receptores 1 de la angiotensina II Eprosartán, el calcio antagonista Lercanidipino y el diurético Hidroclorotiazida fueron desarrolladas para el tratamiento de la hipertensión, mismas que ofrecen en una sola dosis fija ventajas en la eficacia y en la tolerabilidad en su clase, con relación a los medicamentos disponibles comercialmente.

ANTECEDENTES La hipertensión arterial (HA) es un factor de riesgo cardiovascular, ya que está relacionado con la generación de insuficiencia congestiva cardiaca, infarto cerebral, infarto agudo del miocardio, falla renal crónica y varios padecimientos más (Guidelines Subcommitte of the WHO-ISH. 1999 World Health Organization-lnternational Society of hypertension, Guidelines for the Management of Hypertension. J. Hypertens. 17,151 - 183 (1999)).

El informe del panel nombrado para el Octavo "Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC8)" publicado en diciembre de 2013 (JAMA 2013;doi:10.1001 /jama.2013.284427) recomienda como meta de la presión arterial valores menores a 150/90 mm de Hg en personas de 60 años de edad y mayores. Para todos los demás, que incluyen personas con diabetes mellitus y nefropatía crónica los valores deberán ser menores a 140/90 mm de Hg. Además se establece que la terapia puede ser con base en cualquiera de cuatro clases de fármacos: diuréticos tiacídicos, calcio antagonistas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA). Si la presión arterial no está en los valores sugeridos, se propone en la Recomendación 9 de la JNC usar inclusive hasta una combinación triple, consistente en: un diurético tiacídico, un calcio antagonista y ya sea un inhibidor de la ECA o un BRA. Con respecto a esta última alternativa se especifica en la misma Recomendación 9 de la JNC no utilizar un inhibidor de la ECA o BRA juntos. Estudios realizados de larga duración sugieren que pacientes hipertensos, especialmente los de alto riesgo como aquellos que concomitantemente padecen diabetes mellitus, enfermedades renales o evidencia de otro daño en órganos claves, necesitan dos o más medicamentos para alcanzar los valores de presión sanguínea (PS) recomendada. Entre las ventajas de la terapia de combinación se incluyen: 1 ) mayor reducción en la presión sanguínea y una más rápida velocidad de respuesta que con monoterapia, causada por efectos simultáneos sobre varios sistemas regulatorios involucrados en la anormal elevación de la presión sanguínea, 2) menores efectos adversos, con consecuente mejor tolerabilidad y mejorado cumplimiento con el tratamiento y 3) probablemente menores costos de tratamiento. (Lancet, 351 , 1755- 1762 (1998); BMJ, 317, 703-713 (1998); N. Engl. J. Med. 342, 145-153 (2000); JAMA, 288, 2981 -2997 (2002); Am. J. Hypertens, 1 1 , 73S-78S (1998); Drugs, 62, 443-462 (2002)).

Dado el vasto arreglo de agentes antihipertensivos disponibles, el número de combinaciones es grande; sin embargo una selección racional debe estar basada en las características de cada fármaco buscando que entre ellos exista una complementaridad en los mecanismos de acción (Am. J. Hypertens, 1 1 , 73S-78S (1998); Drugs, 62, 443-462 (2002)). Las guías de tratamiento sugieren que la combinación de un bloqueador de los receptores tipo 1 de angiotensina II (BRA) y un calcio antagonista provee una efectiva opción para pacientes con HA( Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Forcé for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology, J. Hypertens, 25, 1 105-1 187 (2007)). Se han comparado también combinaciones de un BRA combinado con Hidroclorotiazida (HCTZ) frente a un BRA pero como monoterapia. Así, Losartán y Candesartán fueron comparados con la combinación Losartán/HCTZ, resultando que la monoterapia de Losartán y Candesartán fueron comparables, pero la combinación Losartán/HCTZ fue superior a la monoterapia de cualquiera de los dos BRAs. También, combinaciones de BRA o calcio antagonistas con diuréticos han mostrado un efecto de hasta 5 veces mayor que doblando la dosis de un hipertensivo, en un estudio se compararon las combinaciones de calcio antagonistas combinado con HCTZ frente a la combinación de un BRA combinado con HCTZ y frente a una combinación de un BRA con un calcio antagonista. La más alta reducción de presión diastólica se logró con la combinación del BRA Losartán con HCTZ, mientras que la más alta reducción de presión sistólica se logró con la combinación de Losartán con el calcio antagonista Amlodipino (Int. Cardiovasc Res. J., 6(3), 79-83 (2012)). No obstante, un estudio similar en el que se comparó la combinación de Losartán/HCTZ con la combinación Candesartán/Amlodipina obtuvieron reducciones en la presión sistólica del orden de 40 mm de Hg y en la presión diastólica del orden de 9 mm de Hg con ambas combinaciones, por lo que ambas terapias fueron equivalentes (Hypertens Res, 30, 831 -837 (2007). El usar esta clase de fármacos en una combinación farmacéutica presenta el potencial de alcanzar una reducción aditiva o en algunos casos sinérgica de la PS, al incidir con diferentes mecanismos involucrados en su regulación (Therapy, 4, 31 -40 (2007)). Los calcio antagonistas bloquean los canales de calcio en células vasculares de músculo liso, razón por la cual se reduce la resistencia vascular periférica (Therapy, 4, 31 -40 (2007)). Los BRA bloquean los receptores tipo I de la Angiotensina II promoviendo vasodilatación y la excreción de sodio (Pharmacotherapy, 25,1213-1229 (2005)). Los diuréticos como la HCTZ inicialmente reducen el volumen intravascular y activan el sistema renina/angiotensina/aldosterona originando una vasoconstricción así como retención de agua y sodio.

La ventaja de las combinaciones es que se Impacta a sistemas múltiples, obteniendo beneficios adicionales en términos de sobreponerse a mecanismos potenciales de contraregulación, por ejemplo la activación compensatoria del sistema renina/angiotensina inducida por el calcio antagonista (Therapy, 4, 31 -40 (2007); J. Clin. Hypertens (Greenwich), 10 (1 suppl. 1 ), 27-32 (2008). También, tales fármacos al combinarse en una sola composición farmacéutica proveen ventajas como es incrementar la tolerabilidad; por ejemplo, un BRA previene o atenúa algunos de los efectos adversos del calcio antagonista tales como edemas en tobillo y dolor de cabeza (J. Hum. Hypertens 21 , 220-224 (2007); Clin. Ther., 29, 563-580 (2007)).

Es propósito de la presente invención el desarrollo de composiciones farmacéuticas con base en la combinación de un fármaco antihipertensivo BRA de segunda generación que es el Eprosartán, un calcio antagonista de tercera generación que es el Lercanidipino, y un diurético tipo tiazida que es la Hidroclorotiazida, para ser usada en los casos recomendados para este tipo de combinaciones, como es cuando ya no hay respuesta en la monoterapia, cuando hay trastornos adicionales como son diabetes tipo II, nefropatía crónica y otros padecimientos concurrentes en donde la recomendación de control de la presión son menores a 140/90 mm de Hg.

DESCRIPCION DE LA INVENCION En la presente invención se han desarrollado composiciones farmacéuticas, usando como principios activos la combinación de los antihipertensivos ácido (E)-3-[2- butil-1 -[(4-carboxifenil)-metil]-imidazol-5-il]-2-(2-tienilmetil)-2 -propanoico y de nombre genérico Eprosartán, combinado con el metil 1 ,1 -dimetil-2-[N-(3,3-difenilpropil)-N- metilamino]etil 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-1 ,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de nombre genérico Lercanidipino y el 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1 ,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida- 1 ,1 -dioxido de nombre genérico Hidroclorotiazida o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente toleradas, preferentemente el Mesilato de Eprosartán combinado con el Clorhidrato de Lercanidipino. El Eprosartán es un fármaco bloqueador de los receptores tipo I de la Angiotensina II (BRA). El Lercanidipino es un fármaco que actúa en el tratamiento de la hipertensión como calcio antagonista y la HCTZ es una tiazida que actúa como diurético.

Para entender la acción de un BRA, la visión clásica es considerar el sistema renina/angiotensina/aldosterona, el cual constituye un mecanismo de adaptación para proteger la integridad de los órganos vitales. Este sistema se activa cuando se produce una disminución del volumen intravascular o una perfusión tisular inadecuada, con el fin de mantener un correcto flujo sanguíneo. Este sistema consiste en el eje riñón/hígado/ síntesis en sangre de la angiotensina II, mediante la acción catalizadora de la enzima de conversión de la Angiotensina I. Además de este sistema extrínseco, existe otra ruta intrínseca para la fabricación de la angiotensina II, localizada en numerosos tejidos. Por ejemplo se ha encontrado el sistema renina/angiotensina en el cerebro, hipófisis, vasos sanguíneos, corazón y corteza suprarrenal, en donde se han identificado los ARN mensajeros de renina, de angiotensina, de angiotensinógeno y ECA. La estimulación continuada de este sistema tisular se ha relacionado con una exacerbación de las funciones reparadoras de la angiotensina II y la aldosterona que causarían un aumento patológico de las resistencias vasculares periféricas, congestión circulatoria, fibrosis e hipertrofia miocardica, disfunción endotelial, rotura de placas de ateroma, y disminución de la fibrinólisis. Debido a esto el sistema renina/angiotensina desempeña un papel fundamental en la fisiología de la HA, de la insuficiencia cardiaca, y de la nefropatía diabética cardiovascular. La consecuencia final de la hiperactivación de este sistema es un incremento de la morbolidad y la mortalidad (N. Engl. J. Med. 355, 637-645 (2000)).

Entre los efectos benéficos del bloqueo del sistema renina/angiotensina a nivel cardiovascular está que se elimina el potente efecto vasoconstrictor de la angiotensina II y se reduce la reabsorción de sodio a nivel del túbulo proximal, se reduce la masa muscular del ventrículo izquierdo, y hay una disminución de la estimulación simpática (efecto producido en parte por una inhibición de la secreción de adrenalina y nodadrenalina de la medula adrenal (Drugdesk Editorial Staff. Eprosartán a drug evaluation monograph. En Hutchison,TA, Shahan, DR, Anderson, MN, eds. Drugdex. Englewood Colorado System. Micromedex Inc. 2000, 105.). Además, hay numerosos estudios en los que se demuestran otros efectos benéficos secundarios a este bloqueo. Así, se ha observado que posee una acción protectora vascular antiproliferativa y antimigratoria de las células musculares lisas, neutrofilos, y mononucleares, por lo que se produce una mejoría o restauración de la función endotelial y del tono arterial y da lugar a un incremento de la fibrinólisis endógena. También se han descrito efectos directos antiplaquetarios, antiaterogénicos, y un aumento de la sensibilidad a la insulina (Arch. Intern. Med. 160, 1905-191 1 , (2000). Los estudios realizados in vivo con dosis únicas en ratas demuestran que el Eprosartán o ácido (E)- -[2-butil-1 -[(4-carboxifenil)metil]-1 H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico es el único en su grupo, que además de bloquear los receptores AT1 postsinápticos (vasculares), bloquea también los receptores presinápticos (neuronales), lo que implica una mayor potencia farmacológica, ya que esta estimulación da lugar a una liberación de noradrenalina, que se traduce en un efecto vasoconstrictor. Otros miembros de la familia como Losartán, Valsartán, entre otros de la familia sartán, solo bloquean los receptores AT1 postsinápticos (vasculares) (Pharmacology, 55, 244-251 , (1997)). En cuanto a su seguridad, el Eprosartán no posee efecto uricosúrico, en cambio el Losartán da lugar a un incremento en la excreción del ácido úrico que se manifiesta a las 4 horas de la administración del fármaco, disminuyendo significativamente los niveles de ácido úrico en sangre durante el primer día de tratamiento, tanto en pacientes con niveles normales de ácido úrico como en hiperuricémicos (J. Hypert. 17, 1033-1039 (1999)).

La sal comercial es Mesilato de Eprosartán y los estudios farmacológicos se han realizado con esta sal. Al comparar la seguridad de la sal de Eprosartán en pacientes mayores y menores de 65 años no se observa ningún incremento en el número de reacciones adversas que usualmente aparecen con la edad. Por ejemplo, la incidencia de hipotensión ortostática fue de 0.3 % en menores de 65 años y de 0.4 % en mayores de 65 años. Las mialgias aparecieron en 3.1 % y 8.2 % respectivamente, mareo en 4 % y 5.1 % y fatiga en 3.2 % y 3 % (Pharmacoterapy, 19 (pte.2), 102-107 (1999)). El estudio de los datos clínicos indica los siguientes valores: hiperpotasemia en un 0.9 % de los pacientes mientras que con el placebo se obtuvo 0.3 %, en muy pocos casos se detectaron aumentos de transaminasas hepáticas y de la creatinina, así como leucopenia, neutropenia y trombocitopenia, aunque en algunos estudios se observó un ligero incremento en triglicéridos plasmáticos, las alteraciones en el perfil lipídico fueron similares a las alcanzadas con el placebo (J. Hypert. 17, 1033-1039 (1999)). Debido a que en el metabolismo de Eprosartán no interviene el citocromo P450, son poco probables las interacciones con otros fármacos, inclusive con fármacos con los que habitualmente hay advertencias de interacción como la Digoxina, la Ranitidina, la Hidroclorotiazida, el Fluconazol o el Ketoconazol, que actúan como potentes inhibidores específicos de determinadas isoenzimas del Citocromo (Pharmacotherapy, 19, 73S-83S (1999)). Esto lo diferencia del Losartán, para el cual se ha descrito una importante interacción con el Fluconazol, tal que cuando se suministran conjuntamente no se produce la transformación hepática del Losartán en su principal metabolito activo (Clin. Pharmacol. Ther, 62, 417-425 (1997)). En un estudio cruzado y controlado con placebo no se observó ninguna interacción farmacodinámica del Eprosartán y no se observó ningún cambio significativo en los niveles de glucosa plasmáticos, por lo que en pacientes de diabetes tipo II tratados con Glibenclamida no hay ninguna afectación (J. Clin Pharmacol. 37, 155-159 (1997)).

El Lercanidipino o 1 ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-acido 3,5- piridindicarboxilico 2-[(3,3-difenilpropil)metilamino]-1 ,1 -dimetiletil metil ester o también (metil 1 ,1 ,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil 1 ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3- nitrofenil)piridina-3,5-dicarboxilato) es una dihidropiridina que actúa bloqueando los canales de calcio, lo cual inhibe la entrada de calcio a través de los canales de calcio tipo L en células de músculo liso del sistema cardiovascular, conduciendo a la vasodilatación periférica ejerciendo así su efecto antihipertensivo (Drugs, 60, 1 123- 1 140 (2000)). El Lercanidipino ha sido clasificado por la FDA como un fármaco con baja permeabilidad y tiene un lento inicio en sus efectos, pero una duración de acción mayor que otras dihidropiridinas (Expert. Opin. Investig. Drugs, 8, 1043-1062 (1999)). De hecho, la distribución preferencial del fármaco en las membranas de las células de músculo liso resulta en una farmacocinética, caracterizada por un efecto farmacológico prolongado, resultando en un control de la presión sanguínea hasta 24 horas después del suministro de una dosis (Vascular Health and Risk Management, 4, 1 159-1 166 (2008)). Además, el fármaco es altamente vasoselectivo debido a la alta proporción de canales de calcio tipo L en arterias y ha mostrado menos actividad ionotrópica negativa in vitro y in vivo que otras dihidropiridinas. El Lercanidipino es un fármaco bien tolerado, con baja velocidad de eventos adversos debido a su actividad bloqueadora de entrada de calcio vasoselectiva y de larga duración y no causa activación simpatética y dado su lento inicio de acción la taquicardia de reflejo es rara (Heart Dis. 3, 398-407 (2001 )). Como resultado, la velocidad total de eventos adversos es menor que la observada con otras dihidropiridinas (Int. J. Clin. Pract. 62, 723-728 (2008)). Algunos estudios sugieren que el Lercanidipino puede tener efectos antiaterogénicos (Vasc. Health Risk Manag. 3, 255-263 (2007)); Br. J. Pharmacol. 125, 1471 -1476 (2003); Clin. Pharmacol. Ther. 72, 302-307 (2007)). Otro beneficio reportado es su efecto renoprotectivo, el cual está relacionado con su habilidad de inducir ambos vasodilatación arteriolar aferente y eferente (Ren. Fail. 27, 73-80 (2005); Diabetes Nutr. Metab. 17, 259-266 (2004)). Lercanidipino fue también superior a Ramipril en reducir excreción de albúmina en pacientes diabéticos con microalbuminuria (Diabetes Nutr. Metab. 17, 259-266 (2004)). En pacientes diabéticos con hipertensión, el tratamiento con Lercanidipino fue capaz de disminuir los niveles de hemoglobina glicosilada significativamente, sin afectar negativamente la homeostasis de glucosa, elevar la tolerancia a glucosa y reducir la glucosa en sangre en ayunas, con valores favorables en el perfil de lípidos (Drugs, 63, 2449-2472 (2003); J. Cardiovasc. Pharmacol. 40, 133-139 (2002)). Además, en diabéticos con falla renal el Lercanidipino tiene un buen perfil de tolerabilidad y efecto neutro en lípidos del plasma con ningún debilitamiento de la función renal (Nefrologia, 24, 338-343 (2004)). En pacientes hipertensivos con síndrome metabólico el Lercanidipino tiene un mejor perfil de tolerabilidad y fue asociado con menores efectos adversos relacionados con vasodilatación que otras dihidropiridinas bloqueadoras del canal de calcio (Int. J. Clin. Pract. 62, 723-728 (2008)).

En contraste con los beta bloqueadores y los diuréticos, los cuales empeoran la resistencia a la insulina (J. Hypertens, 23, 1779-1781 (2005)) e incrementan el colesterol total, las lipoproteínas de alta densidad y los niveles de glicéridos totales (Amer. Heart J., 21 , 973-985 (2000)) y entonces el riesgo de diabetes (N. Engl. J. Med. 13, 905-912 (2000)) los antagonistas de calcio son metabólicamente neutros. Por ejemplo, en el estudio denominado ASCOT la combinación de Atenolol/Flumetazina fue asociada con un significativo alto riesgo de nuevo inicio de diabetes comparado con el grupo tratado con Perindopril y Amlodipino (Lancet, 366, 895-906)), especialmente cuando la glucosa en plasma en ayunas fue de 5 mmol/L (Diabetes Care, 31 , 982- 988)). Sin embargo, el amplio uso de antagonistas de calcio en la práctica clínica se ha visto limitada por un frecuente efecto lateral el edema periférico. En el Estudio Ascot, el edema periférico se desarrolló en 23 % de los pacientes tratados y fue la principal causa de la interrupción del Amlodipino. La principal ventaja del Lercanidipino es que induce menos edema periférico que otras dihidropiridinas. En promedio, el edema periférico se desarrolla en 0.6 % a 9 % de los pacientes tratados (a la dosis de 10 mg por día), lo cual es considerablemente menor que el reportado en el estudio ASCOT. Estudios observacionales han mostrado que en pacientes tratados inicialmente con una dihidropiridina de primera generación y cambiados a Lercanidipino se reduce la probabilidad de desarrollar edema periférico en aproximadamente 50 % (Blood Press Suppl., 1 , 14-21 (2003)). En un estudio observacional publicado por Burnier y colaboradores (Expert. Opin. Pharmacother. 8, 2215-2223 (2007)) este porcentaje fue aún menor. El Lercanidipino también reduce los signos y síntomas de isquemia y mejora la función del corazón en pacientes con angina (Am. J. Ther. 1 1 , 423-432 (2004)).

En consecuencia, las principales ventajas del Lercanidipino sobre dihidropiridinas de primera y segunda generación es su menor incidencia de efectos adversos, en particular edema periférico, mejor protección renal, menor daño renal crónico y/o proteinuria y su neutralidad metabólica (Hypertension, 35, 775-779 (2000); Ren Fail, 1 , 73-80 (2005)).

Varios razonamientos farmacológicos se han usado para el empleo de una terapia de combinación. En un primer caso se tiene que del 30 % al 50 % de los pacientes no responden a monoterapia. En un segundo caso se tiene la necesidad de cumplir con las guías que pretenden cada vez tratamientos de los niveles de hipertensión más agresivos. Así, las "World Health Guidelines" han recomendado una presión sanguínea diastólica menor a 85 milímetros de mercurio y una presión sanguínea sistólica menor a 130 milímetros de mercurio en pacientes jóvenes y en pacientes diabéticos. Otro caso es el hecho de que múltiple sistemas fisiológicos participan en el control de la presión sanguínea y se ha propuesto que desencadenan mecanismos contraregulatorios, razón por la cual se ha atribuido a esto la pérdida de eficacia después de un cierto tiempo de emplear la monoterapia. Un tratamiento en combinación incrementa el número de mecanismos potencialmente capaces de reducir la presión sanguínea elevada y de reducir la velocidad y magnitud de los efectos adversos producidos por cada fármaco. También la terapia de combinación se recomienda cuando una combinación de fármacos puede permitir la utilización de dosis menores de cada fármaco reduciendo el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la dosis, mientras que la suma de mecanismos de acción complementarios permite contrarrestar de manera suficiente la presión sanguínea. Estas metas, en ciertos tipos de pacientes de alto riesgo como son los diabéticos, en los padecimientos renales o en pacientes con evidencia de daño en otros órganos se ha logrado con la terapia de combinación de dos fármacos, que actúan a través de dos diferentes mecanismos como es un calcio antagonista combinado con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina II (IECA) (Patient Preference and Adherence, 6,449-455 (2012)) o un calcio antagonista combinado con un bloqueador de los receptores de angiotensina II (BRA) (Vascular Health and Risk Management, 6, 87-93 ( 2010)).

En el caso de la combinación de un inhibidor ECA con un calcio antagonista, se tiene que el IECA atenúa la vasoconstricción a través de reducir el efecto vasoconstrictivo de la Angiotensina II y el incremento de las kininas vasodilatoras, mientras que el calcio antagonista actúa atenuando el flujo de calcio a través de las membranas inhibiendo el acoplamiento electromecánico mediado por calcio en el tejido contractivo en respuesta a numerosos estímulos. Además, ambas clases de fármacos facilitan la excreción de sal y agua por el riñon a través de diferentes mecanismos. Con esta terapia de combinación se logra cumplir con las metas del World Health Guidelines, las cuales recomiendan alcanzar una presión diastólica menor a 85 mm de mercurio y una presión sistólica menor a 130 mm de mercurio. También, el IECA restaura la respuesta renal-adrenal a la acumulación de sal, mientras que el calcio antagonista posee propiedades sodiouréticas actuando probablemente al través de un mecanismo de inhibición de la sal tubular y de la reabsorción de agua (AJH, 1 1 , 163S- 169S (1998)). Se ha propuesto que los calcio antagonistas que no comparten el modo de acción de los inhibidores del sistema renina/angiotensina/aldosterona (lECAs) deben proveer efectos sinergéticos y complementarios a estos últimos (Patient Preference and Adherence, 6, 449-455, 2012); J. Cardiovasc. Pharmacol. 21 (suppl.2), S49-S54 (1993)). Por otro lado, la concomitancia de ambos tratamientos puede reducir la incidencia de efectos adversos, en particular de edema periférica. Finalmente se ha demostrado que una combinación a dosis fijas permite una mayor adherencia del paciente al tratamiento con dos fármacos (Patient Preference and Adherence, 6, 449- 455, 2012).

Así se tienen varias combinaciones fijas comerciales de lECAs y calcio antagonistas, como son las combinaciones de Ramipril y Felodipino, Benazepril y Amlodipino, Manidipino y Delapril, Trandolapril y Verapamil, Enalapril con Felidipino, Enalapril con Diltiazem, y Lercanidipino con Enalapril, entre otras (Patient Preference and Adherence, 6, 449-455, 2012). En el estudio denominado SELECT (Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies) la terapia con un calcio antagonista y un IECA, Amlodipino y Benzapril, fue más efectiva en reducir la presión sistólica y la presión de pulso en pacientes con severa hipertensión sistólica que cualquier otro hipertensivo usado en monoterapia. La combinación de Manidipino y Delapril fue también más efectiva en reducir la presión sanguínea en 73 % de los pacientes que cualquiera de los fármacos de la combinación usados por separado. Datos del estudio ASCOT mostraron que el tratamiento con Amlodipino mas Perindopril frente Atenolol (un beta bloqueador) mas Bendroflumetiazida (un diurético), la primera combinación fue más efectiva en reducir los riesgos del infarto miocardial no fatal o la enfermedad coronaria fatal, apoplejía fatal y no fatal (derrame cerebral), y eventos cardiovasculares fatales. En el caso de la combinación de Lercanidipino y Enalapril se ha encontrado en diversas pruebas clínicas que tiene mejor eficacia y tolerabilidad que la monoterapia con cualquiera de los componentes (J. Hypertens. 24, 185-192 (2006); CLP1 -0019, Milán, Italia, Recordati SpA, 2004; J. Hum. Hypertens. 21 , 917-924 (2007)). En un ensayo con pacientes hipertensos sin respuesta a la monoterapia con cualquiera de los componentes Lercanidipino o Enalapril, después de 12 semanas de tratamiento con la combinación fija Lercanidipino Enalapril, una significativa proporción de pacientes había normalizado su presión sanguínea (J. Hypertens. 24, 185-192 (2006); CLP1 -0019, Milán, Italia, Recordati SpA, 2004; J. Hum. Hypertens. 21 , 917-924 (2007)). En otra prueba clínica se demostró que la reducción en la presión sanguínea fue mayor en pacientes que recibieron la combinación Lercanidipino Enalapril que la monoterapia con alguno de los componentes de la combinación (Am. J. Cardiol. 2, R1 -R14 (1998)). La combinación fue bien tolerada en todos los estudios publicados, con efectos adversos similares a los de los fármacos componentes en monoterapia (J. Hypertens. 24, 185-192 (2006); CLP1 -0019, Milán, Italia, Recordati SpA, 2004; J. Hum. Hypertens. 21 , 917-924 (2007)). Los efectos adversos fueron en general transitorios y de severidad suave y no hubo reportes de edema periférica. Tal y como ha sido encontrado con el Lercanidipino en monoterapia, en la combinación hubo ausencia de efectos sobre el metabolismo de lípidos y de la glucosa (Drugs, 67, 95-106 (2007)). En un estudio observacional con más de 8,000 pacientes, los médicos en general opinaron que la eficacia de la combinación fue evaluada como buena o muy buena por 94 % de los médicos. Los médicos también evaluaron tolerabilidad evaluando 97 % de ellos conformidad con muy bueno y bueno (Arzneimittelforschung, 60, 124-130 (2010)).

Otro tipo de combinaciones que también han demostrado ser altamente efectivas y bien toleradas son las de un fármaco calcio antagonista con un fármaco bloqueador de los receptores tipo I de la Angiotensina II (BRA) (J. Hypertens, 25, 1 105-1 187 (2007), errata en J. Hypertens. 25, 1749 (2007)). Con estas combinaciones, el mecanismo que promueve la vasodilatación y la excreción del sodio por acción del BRA se suma a la acción del calcio antagonista que actúa sobre células de músculo liso reduciendo la resistencia vascular periférica (Therapy, 4, 31 -40 (2007); Pharmacotherapy, 25, 1213-1229 (2005)). Atacando sistemas múltiples tiene beneficios en términos de superar los mecanismos potenciales contraregulatorios, por ejemplo la activación compensatoria del sistema renina/angiotensina inducida por los calcio antagonistas (Therapy, 4, 31 -40 (2007); J. Clin. Hypertens (Greenwich), 10 (1 Suppl.1 ), 27-32 (2008)). Además, tal combinación de fármacos provee ventajas en incrementar la tolerabilidad, en que el BRA previene o atenúa algunos de los efectos adversos del calcio antagonista tales como edema de tobillo y dolor de cabeza (J. Hum. Hypertens, 21 , 220-224 (2007)). En particular, la combinación de Losartán (BRA) con Amlodipino (calcio antagonista), en estudios con ratas demostró que significativamente disminuía la presión sistólica en comparación con los efectos logrados con los componentes individualmente (Arch. Phar. Res. 32, 353-358 (2009)). Además se observó una positiva correlación entre la reducción en la presión sanguínea y el mejoramiento en la relajación arterial dependiente del endotelio. Además, la terapia de combinación disminuía la masa cardiaca y el peso del ventrículo izquierdo a una mayor extensión que con cualquiera de los componentes Amlodipino o Losartán. El contenido de colágeno en el tejido cardiaco fue también significativamente menor después de 4 semanas de tratamiento. Lo que demostró que la terapia de combinación era superior al tratamiento con monoterapia, habiéndose demostrado efectos hipertensivos sinérgicos. Resultados similares fueron alcanzados en estudios al azar, doble ciego, multicentros con 180 pacientes humanos adultos (BMC Research Notes 4, 461 -469 (201 1 )). Los resultados logrados indican que después de 6 semanas se alcanzan valores en la presión sistólica menores a 140 mm de mercurio y presión diastolica menores a 90 mm de mercurio. Los efectos adversos fueron monitoreados habiéndose encontrado que la mayoría fueron reportados como suaves, 3 sujetos reportaron moderados efectos similares al número con Amlodipino solo y en un caso se obtuvo efectos adversos severos. No se reportó ningún caso de muerte. La conclusión del estudio es que en general la combinación es bien tolerada y provee una opción terapéutica de primera elección para pacientes con hipertensión estado 2.

De la misma manera, el estudio clínico EX-STAND mostró que la terapia en pacientes con hipertensión 2 utilizando el BRA Valsartán también miembro de la familia de los sartanes, combinado con el calcio antagonista Amlodipino alcanzaba mayores reducciones en presión sanguínea después de 8 semanas de tratamiento alcanzando hasta una disminución de 33 mm de mercurio mientras que la monoterapia con Amlodipino solo alcanzaba una disminución de solo 26.6 mm de mercurio (J. Hum. Hypertens. 23, 479-489 (2009)). El estudio COACH demostró que la terapia con la combinación del BRA Olmesartán combinado con Amlodipino fue significativamente más efectiva que el tratamiento empleando solo Amlodipino en pacientes en estado 2 de hipertensión (Clin. Ther. 30, 587-604 (2008)).

Un estudio clínico más reciente demuestra una significativa superioridad de la combinación de Valsartán con el calcio antagonista Amlodipino sobre la combinación Losartán con Amlodipino, en pacientes con moderada hipertensión (Vascular Health and Risk Management 6, 87-93 (2010)). Tal diferencia en eficacia se atribuye a los diferentes efectos farmacológicos de los BRA, debido a sus diferentes estructuras químicas y a sus diferentes propiedades farmacocinéticas. Losartán siendo un derivado del imidazol con una cadena lateral de bifeniltetrazol, mientras que Valsartán es un derivado tetrazol/bifenil/valina y con una sola estructura heterocíclica. También puede ser importante en esta diferencia el que Losartán es un profármaco, que necesita ser metabolizado para ser transformado en un metabolito más activo, mientras que Valsartán ejerce su efecto sin ser metabolizado (J. Hum. Hypertens. 13 Suppl. 1 , S1 1 - S20 (1999)). En cuanto a la tolerancia, las conclusiones en general son que ambas combinaciones Losartán Amlodipino y Valsartán Amlodipino fueron bien tolerados con una comparable incidencia de efectos adversos y estas incidencias fueron menores que las observadas con la monoterapia con Amlodipino.

Con estos antecedentes es manifiesto que en las combinaciones de BRAs con calcio antagonistas las propiedades del BRA han demostrado ser importantes por el grado de eficacia significativa así como su tolerancia.

En la presente invención se ha mostrado en la sección de antecedentes y en secciones anteriores, que Eprosartán un antihipertensivo BRA de segunda generación, muestra una eficacia superior a otros miembros de la familia de los sartanes, como son Losartán, Valsartán, Candesartán, etc.. Asimismo se ha mostrado, con base en diferentes estudios realizados con calcio antagonistas, que Lercanidipino un antihipertensivo de tercera generación, muestra una mayor eficacia y una significativa mayor tolerancia y con menores efectos adversos que la monoterapia con otros miembros de la familia de análogos de las 1 ,4 dihidropiridinas, como es Amlodipino, el fármaco más ampliamente usado de esta familia.

Además se han mostrado resultados de estudios clínicos obtenidos con la combinación de los calcio antagonistas que no comparten el modo de acción de los inhibidores del sistema renina/angiotensina/aldosterona (lECAs) pero que proveen efectos sinergéticos y complementarios con el primero (Patient Preference and Adherence, 6, 449-455, (2012), J. Cardiovasc. Pharmacol. 21 (suppl.2), S49-S54 (1993)). Por otro lado, la concomitancia de ambos tratamientos puede reducir la incidencia de efectos adversos, como por ejemplo el edema periférico. Como se describió anteriormente esta complementaridad entre el calcio antagonista Lercanidipino y el IECA Enalapril, ha demostrado una mayor eficacia y menores efectos secundarios que los componentes y que otras combinaciones de Lercanidipino con otros lECAs. Además, la complementaridad con un diurético tipo tiazida desencadena una respuesta inmediata reduciendo el volumen intravascular y activando el sistema renina/angiotensina/aldosterona. Así, existen antecedentes que la reducción de presión sanguínea ambulatoria fue significativamente mayor con la combinación Valsartán/Amlodipina/HCTZ en relación a la lograda solo con la combinación Losartán/HCTZ, estos resultados fueron dirigidos a mostrar las ventajas de una terapia triple con dosis moderadas de un BRA, un calcio antagonista y un diurético siendo superior a una terapia solo dual aunque con una dosis máxima de un BRA con un diurético (Vasc. Health Risk Manag. ,7, 701 -708 (201 1 )). Es la combinación y complementaridad de efectos de estos tres fármacos, lo que permite obtener composiciones farmacéuticas apropiadas para ser usadas cuando ya no haya respuesta en monoterapia o la dosis en la terapia dual sea demasiada elevada, como en los casos en los que hay trastornos adicionales a la hipertensión, como son diabetes tipo II, nefropatía crónica y otros padecimientos concurrentes en donde la recomendación de control de la presión son menores a 140/90 mm de Hg.

El propósito de la presente invención es haber desarrollado composiciones farmacéuticas con base en la combinación del BRA Eprosartán, el calcio antagonista Lercanidipino y el diurético Hidroclorotiazida. En la presente invención se ha ilustrado con estudios clínicos existentes que Eprosartán muestra una eficacia superior a otros miembros de la familia de los "sartanes" como son Losartán, Valsartán, Candesartán y otros. Asimismo se ha mostrado, con base en diferentes estudios realizados con calcio antagonistas, que Lercanidipino muestra una mayor eficacia y una significativa mayor tolerancia y con menores efectos adversos que otros miembros de la familia de análogos de la 1 ,4 dihidropiridina, como es el Amlodipino, el fármaco más ampliamente usado de esta familia. Además, incorporando a la combinación el diurético Hidroclorotiazida, que es el diurético de baja dosis más ampliamente usado se logra un mayor alcance con la combinación (J. Amer. Soc. Hypertens. 4(2), 90-98, 2010). Con base en los resultados clínicos descritos, es claro que se ha seleccionado a los mejores y más avanzados miembros de la familia de los BRA, de los calcio antagonistas y de los diuréticos de baja dosis que son el Eprosartán, el Lercanidipino y el HCTZ respectivamente. También, con resultados previos existentes en la bibliografía sobre las sinergias establecidas por el Lercanidipino con otros antihipertensivos es evidente la contundencia de la combinación y la clara superioridad de esta combinación sobre otras existentes para el tratamiento de la hipertensión. De esta forma, la combinación de estos fármacos ofrecerá una alternativa superior a las combinaciones actualmente existentes para los siguientes casos: a) el tratamiento de la hipertensión severa, b) cuando ya no se responde a la monoterapia, c) para el tratamiento de enfermos de hipertensión denominados débiles, d) para cumplir con las guías sujetándose a los nuevos límites de hipertensión que no deben sobrepasarse, para no quedar expuestos a complicaciones cardiovasculares. Una de las composiciones farmacéuticas que se ha desarrollado consiste en tabletas de liberación inmediata. La composición se ha desarrollado elaborando un granulado independiente para cada uno de los principios activos. La fabricación del granulado de Eprosartán se realizó utilizando excipientes que no interactuaran con el principio activo y los perfiles de disolución se ajustaron a fármacos comerciales conteniendo Eprosartán como monofármaco, Lercanidipino como monofármaco y el HCTZ como monofármaco hasta obtener un factor de similitud superior a F2 = 60. El mismo procedimiento se siguió para Lercanidipino, en cuyo granulado se emplearon excipientes que fueran estables en mezcla con el excipiente activo y los perfiles de disolución de las tabletas fabricadas se ajustaron hasta cumplir con los perfiles de disolución de medicamentos comerciales con Lercanidipino como monofármaco. Estos granulados se mezclaron con el HCTZ y se agregó un lubricante y un desintegrante. La nueva mezcla fue comprimida para obtener tabletas que cumplieran con la dureza y friabilidad adecuadas. Estudios con Lercanidipino han demostrado que ingerir alimentos al mismo tiempo que se suministra Lercanidipino incrementa la biodisponibilidad de Lercanidipino en una cantidad significativa, por lo que aumenta su eficacia. Los estudios que se han realizado han demostrado que el acompañar la ingestión de Lercanidipino con los alimentos incrementa su absorción entre 3 y 4 veces en relación a cuando no se suministran los alimentos. En este último caso inclusive se ha encontrado que el Lercanidipino en ausencia de la ingestión de alimentos no es absorbido completamente, lo cual provoca una biodisponibilidad variable y baja (patente US 2006/0165789 A1 de Julio 27 de 2006). Además se tiene que Lercanidipino y sus sales muestran una pobre solubilidad. En particular, la sal de Clorhidrato muestra una solubilidad en agua de 5 mg/ml y en medio ácido, aunque se incrementa ligeramente, no obstante a pH 5 es menor a 20 mg/ml. Además, como ya antes se mencionó Lercanidipino ha sido clasificada por la FDA como un fármaco con baja permeabilidad. Finalmente, Lercanidipino es sustrato de la isoenzima citrocromo P450 3A4 la cual degrada parcialmente al fármaco. Estas características del fármaco motivan el desarrollo de una composición farmacéutica de liberación prolongada y constante en plasma durante un periodo entre 20 y 24 horas, y cuidando que la concentración disponible en plasma no sea menor a la dosis terapéutica requerida. Con base en esta situación se desarrolló una composición farmacéutica en que en el activo Lercanidipino sea formulado de liberación prolongada, mientras que los activos Eprosartán e HCTZ sean liberados de manera inmediata. Asimismo, se ha desarrollado una formulación de liberación controlada en la que Eprosartán y Lercanidipino fueron formulados de liberación prolongada, asegurando el suministro de ambos activos de manera constante durante un lapso de hasta 24 horas y la HCTZ se encuentra formulada de liberación inmediata.

Para el caso en que el paciente está limitado para ingerir medicación en forma de tabletas o cápsulas se ha formulado una composición en presentación de polvos para reconstituirse en una suspensión.

Para el caso en que el paciente requiere una inmediata disposición del medicamento, como es en la crisis hipertensiva, también se ha desarrollado una composición farmacéutica en presentación inyectable por vía intravenosa. Los ejemplos que a continuación se describen ilustran algunas de las composiciones farmacéuticas que se formularon; sin embargo, los propósitos de la invención se extienden mas allá, considerando que con esta idea el conocedor del estado del arte puede hacer modificaciones que no son originales y que solo implican variaciones sobre esta propuesta, por lo que la patente no está limitada a estos ejemplos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 . Tabletas de liberación inmediata de la combinación Mesilato de Eprosartán equivalente a 600 mg de Eprosartán, con Clorhidrato de Lercanidipino equivalente a 9.4 mg de Lercanidipino e Hidroclorotiazida 12.5 mg. Proceso de fabricación de tabletas por granulación vía húmeda.

FORMULACIÓN

^* Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN. A) Granulación vía húmeda. Granulado No. 1

Tamizar por malla No. 40 el Eprosartán, 57% de la celulosa microcristalina, 64.5% de la lactosa monohidratada M200, el almidón pregelatinizado 1500, Adicionar los materiales tamizados al granulador de alto corte y mezclar. Realizar el proceso de granulación adicionando agua purificada. Mezclar hasta encontrar el punto de granulación. Tamizar la mezcla húmeda a través de una malla de 0.375 pulgadas utilizando el granulador cónico, a continuación realizar el proceso de secado del granulado húmedo a temperatura de 60°C ± 5°C, tamizar el granulado por malla 0.062 utilizando un granulador cónico.

B) Granulación vía húmeda. Granulado No. 2.

Tamizar por malla No. 40 el Lercanidipino, 43% de la celulosa microcristalina, 35.5% de la lactosa monohidratada M200, el almidón glicolato de sodio, adicionar los materiales al granulador de alto corte y mezclar. Por separado, colocar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada y con agitación continua adicionar povidona K30, mantener la agitación hasta tener una solución homogénea. Realizar el proceso de granulación adicionando la solución de povidona K30 a la mezcla de polvos contenidos en el granulador de alto corte, mantener el mezclado hasta encontrar el punto de granulación, tamizar la mezcla húmeda a través de malla de 0.375 pulgadas utilizando un granulador cónico, realizar el proceso de secado del granulado húmedo a temperatura de 45°C ± 5°C, una vez seco el granulado tamizar por malla 0.062 utilizando un granulador cónico.

C) Granulado final.

Colocar en un mezclador en "V" el 50% del granulado No. 1 que contiene Eprosartán junto con la Hidroclotiazida y mezclar, adicionar el granulado No.2 que contiene Lercanidipino junto con la cantidad restante del granulado No. 1 de Eprosartán y mezclar; adicionar al mezclador crospovidona XL previamente tamizada por malla No. 30 y mezclar. Finalmente realizar el proceso de lubricado adicionando al mezclador el estearato de magnesio previamente tamizado por malla No. 30 y mezclar. Compresión

Finalmente realizar el proceso de compresión del granulado final, utilizando una tableteadora rotativa de velocidad variable con punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustan para controlar el peso de la tableta.

EJEMPLO 2. Tabletas de liberación prolongada de la combinación Mesilato de Eprosartán equivalente a 600 mg de Eprosartán, con Clorhidrato de Lercanidipino equivalente a 9.4 mg de Lercanidipino e Hidroclorotiazida 12.5 mg. Proceso de fabricación por granulación vía húmeda.

FORMULACIÓN

^* Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Granulación vía húmeda. Granulado No. 1

Tamizar por malla No. 40 el Eprosartán, 57% de la celulosa microcristalina, 64.5% de la lactosa monohidratada M200, el almidón pregelatinizado 1500, Adicionar los materiales tamizados al granulador de alto corte y mezclar. Realizar el proceso de granulación adicionando agua purificada, mezclar hasta encontrar el punto de granulación, tamizar la mezcla húmeda a través de una malla de 0.375 pulgadas utilizando el granulador cónico, a continuación realizar el proceso de secado del granulado húmedo a temperatura de 60°C ± 5°C, tamizar el granulado por una malla de 0.062 pulgadas utilizando un granulador cónico.

B) Granulación vía húmeda. Granulado No. 2.

Tamizar por malla No. 40 el Lercanidipino, 43% de la celulosa microcristalina, 35.5% de la Lactosa monohidratada M200, adicionar los materiales al granulador de alto corte y mezclar. Por separado colocar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada y con agitación continua adicionar povidona K30, mantener la agitación hasta tener una solución homogénea. Realizar el proceso de granulación adicionando la solución de povidona K30 a la mezcla de polvos contenidos en el granulador de alto corte, mantener el mezclado hasta encontrar el punto de granulación, tamizar la mezcla húmeda a través de malla 0.375 pulgadas utilizando un granulador cónico, realizar el proceso de secado del granulado húmedo a temperatura de 45°C ± 5°C, una vez seco el granulado tamizar por malla 0.062 utilizando un granulador cónico.

C) Granulado final.

Colocar en un mezclador en "V" el 50% del granulado No. 1 que contiene Eprosartán junto con la Hidroclotiazida y mezclar, adicionar el granulado No.2 que contiene Lercanidipino junto con la cantidad restante del granulado No. 1 de Eprosartán y mezclar, finalmente realizar el proceso de lubricado adicionando al mezclador el estearato de magnesio previamente tamizado por malla No. 30 y mezclar. D) Compresión.

Finalmente realizar el proceso de compresión del granulado final, utilizando una tableteadora rotativa de velocidad variable con punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustan para controlar el peso de la tableta.

E) Proceso de recubrimiento de liberación extendida.

De inicio se aplica un recubrimiento de sellado o recubrimiento protector, dicho recubrimiento hace la función de separar los activos (Eprosartán y Lercanidipino) del recubrimiento de liberación extendida, así mismo actúa como un sello para eliminar la porosidad de la tableta.

Solución A (recubrimiento protector o de sellado). Adicionar en un contenedor de capacidad adecuada agua purificada a temperatura ambiente (20- 35°C) y con agitación continua adicionar el Opadry Blanco. Mantener la agitación durante 30 minutos o hasta disolución total.

Dispersión B (recubrimiento de liberación prolongada). En un contenedor de capacidad adecuada adicionar agua purificada considerando una dispersión final de 15% en sólidos. Adicionar el polímero de recubrimiento Surelease, manteniendo la agitación durante 10 minutos y adicionar la parte correspondiente de Opadry Blanco (responsable de formar canales que favorecen la liberación del fármaco) y mantener la agitación durante 40 minutos.

La Solución A de recubrimiento es asperjada sobre los núcleos usando un bombo de recubrimiento, bajo las siguientes condiciones: temperatura de aire de entrada de 55°C a 75°C, temperatura del producto de 38°C a 45°C, presión de aspersión de 1 .0 a 3.0 bar, velocidad de aspersión de 8 a 15 g/min. Al terminar de asperjar la Solución A, continuar el proceso de recubrimiento asperjando la Dispersión B, conservando las mismas condiciones de proceso que para la solución A. EJEMPLO 3. Tabletas de liberación inmediata de Mesilato de Eprosartán equivalente a 600 mg de Eprosartán, con Hidroclorotiazida 12.5 mg y de liberación extendida de Clorhidrato de Lercanidipino equivalente a 9.4 mg de Lercanidipino. Proceso de fabricación por granulación vía húmeda.

FORMULACION

^* Se evapora durante el proceso DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Granulación vía húmeda. Granulado No. 1

Tamizar por malla No. 40 el Eprosartán, 49.06% de la celulosa microcristalina, 78.1 1 % de la lactosa monohidratada M200, el almidón pregelatinizado 1500. Adicionar los materiales tamizados al granulador de alto corte y mezclar. Realizar el proceso de granulación adicionando agua purificada, mezclar hasta encontrar el punto de granulación, tamizar la mezcla húmeda a través de una malla de 0.375 pulgadas utilizando el granulador cónico, a continuación realizar el proceso de secado del granulado húmedo a temperatura de 60°C ± 5°C, tamizar el granulado por una malla de 0.062 pulgadas utilizando un granulador cónico.

B) Granulado de liberación extendida. Granulado No. 2.

Tamizar por una malla No. 40 el Lercanidipino, 50.94% de la celulosa microcristalina, 21 .89% de la lactosa monohidratada M200, adicionar los materiales al granulador de alto corte y mezclar. Por separado se prepara la solución aglutínate, en un contenedor de capacidad adecuada adicionar agua purificada y alcohol en una relación de 60:40 y con agitación continua agregar povidona K30, mantener la agitación hasta tener una solución homogénea. Realizar el proceso de granulación adicionando la solución de povidona K30 a la mezcla de polvos contenidos en el granulador de alto corte, una vez terminada la adición de la solución adicionar a la mezcla humectada ethocel 100 premium FP (Etil celulosa) y mezclar durante 10 minutos, tamizar la mezcla húmeda a través de una malla de 0.375 pulgadas utilizando un granulador cónico, realizar el proceso de secado del granulado húmedo a temperatura de 45°C ± 5°C, una vez seco el granulado tamizar por una malla de 0.062 pulgadas utilizando un granulador cónico.

C) Granulado final.

Colocar en un mezclador en "V" el 50% del granulado No. 1 que contiene Eprosartán junto con la Hidroclotiazida y mezclar, adicionar el granulado No.2 que contiene Lercanidipino junto con la cantidad restante del granulado No. 1 de Eprosartán y mezclar; adicionar al mezclador crospovidona XL previamente tamizada por malla No. 30 y mezclar. Finalmente realizar el proceso de lubricado adicionando al mezclador el estearato de magnesio previamente tamizado por malla No. 30 y mezclar.

D) Compresión

Finalmente realizar el proceso de compresión del granulado final, utilizando una tableteadora rotativa de velocidad variable con punzones bicóncavos. La velocidad de alimentación y la velocidad de compresión se ajustan para controlar el peso de la tableta.

EJEMPLO 4. Polvo para suspensión oral, cada 5 mL contienen Mesilato de Eprosartán equivalente a 600 mg de Eprosartán y Clorhidrato de Lercanidipino equivalente a 9.4 mg de Lercanidipino.

FORMULACION

DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Tamizar por una malla 40 el Mesilato de Eprosartán, Hidroclorotiazida y Lercanidipino Clorhidrato, el Kyron 7134, la sucralosa, el sabor frambuesa, el Amarillo 6, el dióxido de silicio coloidal y 20% de azúcar granular. Adicionar los materiales tamizados a un mezclador en "V" y mezclar durante 10 minutos. Por separado tamizar por una malla 30 goma xantana y el 80% restante del azúcar granular y adicionar al mezclador en "V", dar un tiempo de mezclado de 15 minutos.

B) Dosificar la mezcla de polvo en frasco de polietileno de alta densidad, depositar en el frasco la cantidad de polvo requerido conforme al número de dosis requerido y colocar una tapa de polipropileno con cintillo de seguridad.

EJEMPLO 5. Solución inyectable, cada 50 mL contiene 600 mg de Eprosartán, 12.5 mg de Hidroclorotiazida y 10 mg de Lercanidipino clorhidrato.

FORMULACION

DESCRIPCION DEL PROCESO DE FABRICACIÓN.

A) Solución No. 1 . Colocar en un contenedor de acero inoxidable el Propilenglicol junto con Etanol y homogenizar, con agitación continua adicionar el Mesilato de Eprosartán, Hidroclorotiazida y mantener la agitación hasta disolución total.

B) Solución No. 2. Por separado en un contenedor de acero inoxidable adicionar agua grado inyectable y con agitación continua adicionar Acido cítrico y disolver, manteniendo la agitación adicionar el Clorhidrato de Lercanidipino y conservar la agitación hasta la disolución de dicho activo. C) Solución No. 3. Colocar en un contenedor de acero inoxidable agua purificada y con agitación continua disolver Cloruro de sodio USP y Fosfato de sodio dibásico anhidro USP.

D) Con agitación continua adicionar a la Solución No. 3, la Solución No. 1 y la Solución No. 2, realizar el aforo y homogenizar la solución. En condiciones asépticas se realiza el proceso de esterilización el cual es por filtración, el proceso de filtrado se realiza a través de un filtro de 0.22 μιη, a continuación se realiza el envasado en área estéril en frasco de vidrio ámbar.