und einen lipasehaltigen Überzug

Einleitung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Pankreatin, die einen Überzug aufweist, der wenigstens eine Lipase enthält. Bevorzugt ist die wenigstens eine Lipase Burlulipase. Sie betrifft ferner Arzneimittel umfassend eine solche pharmazeutische Zusammensetzung. Ein Verfahren zur Herstellung einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung ist ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.

Stand der Technik

Die Bauchspeicheldrüse, auch das Pankreas genannt, ist eine gleichzeitig endokrin und exokrin wirkende Drüse. Sie bildet Verdauungsenzyme, die in den Zwölffingerdarm abgegeben werden (exokrine Drüse), die Fette, Kohlenhydrate und Eiweiße der Nahrung im Darm in eine von der Darmschleimhaut aufnehmbare Form spalten. Als „Verdauungsenzyme" werden also üblicherweise Enzyme bezeichnet, die bevorzugt den drei Enzymklassen entstammen, die für die Verdauung der drei Grundbestandteile der Nahrung erforderlich sind - Lipasen für Fette, Amylasen für Kohlenhydrate, Proteasen für Proteine. Als solche sind diese beim Gesunden in ausreichender Menge im exokrinen Bauchspeicheldrüsensekret enthalten.

Eine Erkrankung, die den exokrinen Anteil betrifft, ist beispielsweise die Pankreatitis. Bei der Pankreatitis oder Entzündung der Bauchspeicheldrüse kommt es durch die freiwerdenden Verdauungsenzyme zu einer Selbstverdauung des Organs und dadurch zu einer starken Entzündungsreaktion. Die ungenügende Bildung von Bauchspeicheldrüsenenzymen bezeichnet man als exokrine Pankreasinsuffizienz. Es ist eine nachlassende Bildung der Verdauungsenzyme, wodurch die Nahrung nicht mehr ausreichend aufgeschlossen werden kann. Dies kann beispielsweise durch Verlust von Bauchspeicheldrüsengewebe bei chronischer Γ Bauchspeicheldrüsenkrebs erworben, aber auch bei genetisch bedingten Erkrankungen, wie Mukoviszidose, angeboren sein. Die exokrine Pankreasinsuffizienz führt zu Verdauungsproblemen mit Steatorrhoe (Fettdurchfall) und anderen Symptomen und wird in der Regel durch Verabreichung von Pankreatin mit den Mahlzeiten behandelt.

Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, bei der die Zusammensetzung aller Sekrete exokriner Drüsen verändert wird. Aufgrund eines veränderten Gens auf dem Chromosom Nummer 7 (CFTR-Gen) ist der Salz- und Wassertransport der Zellen gestört. Daher sind u. a. die von der Bauchspeicheldrüse gebildeten Verdauungssäfte zäher als normal und verstopfen die Ausführungsgänge der Drüse. Die sich anstauenden Verdauungssäfte führen zu einer Reizung und schließlich einer Schädigung der Bauchspeicheldrüse. Weiterhin wird durch die fehlenden Verdauungsenzyme im Darm die Aufnahme von Nährstoffen erschwert. Unterernährung und Wachstumsstörungen sind die Folge. Die durch Mukoviszidose induzierte exokrine Pankreasinsuffizienz wird üblicherweise mit der bekannten Enzymtherapie durch Verabreichung von Pankreatin behandelt.

Der Wirkstoff „Pankreatin" - im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) als„Pankreas- Pulver" (Pancreas Powder), im US-amerikanischen Arzneibuch (USP) als„Pancreatin" bzw.„Pancrelipase" monographiert - wird durch Extraktion aus Schweine-Pankreas gewonnen und enthält ein Gemisch aktiver Verdauungsenzyme. Die Hauptinhaltsstoffe von Pankreatin sind Lipasen, Amylasen und verschiedene Proteasen. Wichtigster therapeutischer Bestandteil von Pankreatin sind die Lipasen, die die Aufspaltung der Nahrungsfette bewirken, den Ernährungszustand eines Patienten verbessern und gleichzeitig unangenehme Begleiterscheinungen einer mangelnden Fettverdauung, wie zum Beispiel Fettstuhl, vermeiden helfen.

Die spezifischen Enzymaktivitäten, insbesondere die der Pankreaslipasen, sind allerdings relativ niedrig. Für den Patienten führt dies in der therapeutischen Praxis zu dem unangenehmen Erfordernis, zu jeder Mahlzeit eine erhebliche Anzahl in der Regel sehr großformatiger Pankreatin-haltiger Arzneiformen schlucken zu müssen. Dies ist bereits für sich grundsätzlich belastend und führt bei den ohnehin schwerwiegenden Erkrankungen zu weiteren Einschränkungen in der Lebensqualität der Patienten. Im Falle von Patienten, die großformatige " ^{r '} ' ^' schlucken können oder wollen, u. a. Patienten mit künstlicher Ernährung, Kleinkinder, Säuglinge und ältere Patienten, ergeben sich erhebliche zusätzliche Hürden bei der Verabreichung. Das Zerstoßen der festen Verabreichungsform als sonst in solchen Fällen gängige Option ist hier zu unterlassen, denn es führt zur Zerstörung des schützenden magensaftresistenten Films, so dass die Enzyme ungeschützt dem sauren Magensaft ausgeliefert sind und in diesem Milieu inaktiviert werden können.

In diesen Fällen werden die Kapseln, die beispielsweise Pankreasenzymzubereitungen enthalten, geöffnet und die darin enthaltenen, festen, magensaftresistent überzogenen, multipartikulären Einheiten auf oder in der Mahlzeit, z.B. Apfelbrei, verteilt. Bei einer solchen peroralen Einnahme kann durch Kauen die Integrität des funktionell-magensaftresistenten Überzugs zerstört werden und die Enzyme an falscher Stelle, insbesondere vor der Magenpassage, freigesetzt, denaturiert und damit unwirksam gemacht werden. Darüber hinaus können einzelne multipartikuläre Einheiten in den Wangentaschen hängen bleiben und dort zu Reizungen und Schädigungen der Schleimhaut, schlimmstenfalls zu Geschwüren (Ulzerationen), führen.

Bekanntermaßen sind Pankreaslipasen zudem säurelabil. Daher werden Pankreatin- haltige Arzneimittel in der Regel magensaftresistent überzogen, um die Enzyme vor der Magensäure zu schützen. Die allgemein verfügbaren Verabreichungsformen von Pankreatin sind üblicherweise, insbesondere mit magensaftresistentem Film überzogene, Tabletten, Mikrotabletten, Mikropellets/Granulate, Mikrodragees und Kapseln sowie Pulver. Nach der Magenpassage und dem pH-Wert-Anstieg beim Eintritt in den Dünndarm löst sich der magensaftresistente Schutzfilm dann auf und gibt den Wirkstoff frei, der dann im Nahrungsbrei seine enzymatische Wirkung entfalten kann. Pankreatin-haltige Arzneimittel müssen direkt mit der Mahlzeit eingenommen werden, damit sie zusammen mit der aufgenommenen Nahrung im Dünndarm ankommen, um dort wirken zu können.

Zur Verbesserung der Wirksamkeit dieser bekannten Therapie ist es üblich und häufig notwendig, den Patienten zusätzlich säuresupprimierende Medikamente, wie z. B. Protonenpumpen-Inhibitoren (PPIs) oder H2-Rezeptor-Antagonisten, zur Hemmung der Magensäuresekretion zu geben. Diese bewirken im Magen und nachfolgend im Darmlumen einen höheren pH-Wert und führen d Wirkstofffreisetzung aus den in der Regel funktionell-magensaftresistent beschichteten Pankreatin-Zubereitungen. Jedoch zeigen säuresupprimierende Medikamente in der Langzeitanwendung erhebliche Nebenwirkungen mit zum Teil chronischen, irreversiblen Schäden, wie Auftreten von Osteoporose oder erhöhtes Risiko für einen Myokardinfarkt.

Die Verwendung von anderen Lipasen als der Pankreaslipase wurde bereits vorgeschlagen. Die WO 2010/085975 AI offenbart flüssige Zubereitungsformen der Burlulipase für die Behandlung von Verdauungsstörungen, insbesondere von Pankreatitis und Mukoviszidose. Burlulipase (Internationaler Freiname; INN) ist die Lipase der Bakterienart Burkholderia plantarii. Burlulipase ist eine Triacylglycerolacylhydrolase (EC 3.1.1.3), die eine mit den durch Burkholderia plantarii und Burkholderia glumae produzierten Lipasen übereinstimmende Aminosäuresequenz aufweist. Die Burlulipase wird hergestellt durch einen klassischen Fermentationsprozess, in dem Burkholderia plantarii, ein nicht-rekombinantes, gramnegatives Bakterium als Produktionsstamm eingesetzt wird. Reine Burlulipase kann eine spezifische Aktivität von mehr als 3.500 TBU/mg (Tributyrin-Einheiten pro Milligramm Protein) aufweisen. Aufgrund dieser hohen lipolytischen Aktivität ist Burlulipase zur Unterstützung der Verdauungsleistung bei gesunden und kranken Menschen besonders geeignet. Burlulipase kann in sehr hohen Wirkstoffdichten mit hoher spezifischer Aktivität erhalten werden, so dass nur geringe Substanzmengen (d. h. eine geringe Masse bzw. ein geringes Volumen an Lösung) verabreicht werden müssen. Burlulipase hat jedoch Nachteile, die ihre praktische Verwendung in Arzneimitteln bisher verhindert haben. Sie ist unter verschiedensten Bedingungen instabil. So sinkt zum Beispiel die Aktivität in ungekühlten Flüssigkeiten bei Lagerung, und die Tablettierung von Burlulipase-haltigen Zusammensetzungen führt zu einem nicht akzeptablen Aktivitätsverlust (unveröffentlichte Ergebnisse).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel in fester Form bereitzustellen, die zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsstörungen, insbesondere zur Vorbeugung und/oder Behandlung von exokriner Pankreasinsuffizienz, geeignet sind. Dies schließt die Behandlung von Patienten mit Mukoviszidose ein. Insbesondere sollen diese Arzneimitl ' ' Vorbeugung und/oder Therapie dieser Krankheiten ermöglichen. Insbesondere soll die zusätzliche Verabreichung von Medikamenten zur Hemmung der Magensäuresekretion oder zur Regulierung der Säure im Magen und/oder im Zwölffingerdarm unnötig werden oder zumindest soll deren Verabreichung reduziert werden können. Ferner soll das Medikament geeignet sein, an Patienten verabreicht zu werden, die Schwierigkeiten haben, großvolumige Arzneiformen einzunehmen, wie Kleinkinder, Säuglinge und ältere Patienten. Auch soll es möglich werden, die Zubereitungsform zur Verabreichung mit Nahrungsmitteln zu vermengen, ohne dass die Wirksamkeit dadurch beeinträchtigt wird.

Beschreibung der Erfindung

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Pankreatin, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Überzug aufweist, der wenigstens eine Lipase enthält. Bevorzugt ist dabei eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Pankreatin, die einen Überzug aufweist, der wenigstens eine Lipase enthält, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen Kern umfasst, der Pankreatin enthält, auf dem der Überzug aufgetragen ist, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der im Überzug verwendeten wenigstens einen Lipase um eine andere Lipase als die im Pankreatin vorkommenden Lipasen handelt. Der Effekt, den eine solche Zusammensetzung gegenüber der herkömmlichen Verabreichung von Pankreatin hat, ist, dass die Menge der Lipase im Überzug so gewählt werden kann, dass die kombinierte Aktivität der Lipasen in der pharmazeutischen Zusammensetzung genügt, um den Bedarf an lipolytischer Aktivität zu decken. Die lipolytische Aktivität von Pankreatin ist häufig ungenügend und muss durch Verabreichung großer Mengen Pankreatin oder zusätzliche Verabreichung von Medikamenten sichergestellt werden. Nicht selten gewährleistet jedoch auch die Verabreichung der größten möglichen Menge an Pankreatin nicht die genügende lipolytische Aktivität. Dieses Problem kann durch die Verwendung wenigstens einer weiteren Lipase gelöst werden, die in Form eines Überzugs aufgebracht wird.

Lipasen, Proteasen und Amylasen treten in Pankreatin in vorgegebenen Verhältnissen auf. Das Pankreatin wird in der Regel und soweit möglich Patienten genügend Lipasen zur Verfügung gestellt werden. Da Proteasen und Annylasen in der Regel im Überschuss in Pankreatin enthalten sind, sind diese oft überdosiert. Bei der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung kann mit der Verabreichung geringerer Mengen (Massen) an Pankreatin in Verbindung mit wenigstens einer zusätzlichen Lipase das Verhältnis von Lipasen zu Proteasen und Amylasen optimal eingestellt und die genügende Versorgung des Patienten mit Lipasen, Proteasen und Amylasen sichergestellt werden. Die absolute Menge (Masse) des Arzneimittels wird dadurch verringert. Dies erhöht die Compliance und den Erfolg der Behandlung und erlaubt die erfolgreiche Verabreichung auch bei Kleinkindern, Säuglingen und älteren und bettlägerigen Patienten und solchen Patienten, die Schwierigkeiten haben, große Mengen Arzneimittel einzunehmen. Im Übrigen führt die räumliche Trennung der Lipase vom Pankreatin dazu, dass die Aktivität der Lipase von den Enzymen des Pankreatins nicht beeinflusst wird. Insbesondere unterbleibt der Abbau durch Proteasen. Andererseits führt die Verwendung eines Überzugs im Gegensatz zum Beispiel zu einer Mischung von Partikeln dazu, dass eine Entmischung des Pankreatins und der wenigstens einen Lipase im Überzug unterbleibt.

Die Aktivität der wenigstens einen Lipase im Überzug ist bevorzugt gegenüber der Einwirkung von Magensäure in vivo stabil. Insbesondere ist sie bevorzugt gegen die Einwirkung von Magensäure stabiler als die Lipasen des Pankreatins. Bei der in dem Überzug verwendeten wenigstens einen Lipase handelt es sich bevorzugt um eine andere Lipase als die im Pankreatin vorkommenden Lipasen. Besonders bevorzugt handelt es sich um eine mikrobielle Lipase. Mikrowelle Lipasen lassen sich leicht großtechnisch herstellen, und es kann sichergestellt werden, dass sie keine für den Menschen schädlichen mikrobiellen Verunreinigungen enthalten. Ganz besonders bevorzugt ist die wenigstens eine Lipase eine bakterielle Lipase. Bakterielle Lipasen haben in der Regel eine höhere lipolytische Aktivität als Pankreatin und sind säurestabiler.

Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei der wenigstens einen Lipase um Burlulipase. Wegen der hohen spezifischen Aktivität der Burlulipase genügt die Verwendung einer relativ zur Menge des Pankreatins kleinen Menge (Masse) an Burlulipase, um eine genügende lipolytische Aktivität zu gewährleisten. Ferner ist die Aktivität der Burlulipase unter der Einwirkung von Magensäure beständig. Die Herstellung fester Zubereitungsformen der Burlulipase, wie et ^T ' ' ^" ' ^{' '} der Regel mit einem großen Verlust der Aktivität der Burlulipase einher. Typischerweise verbleiben nur etwa 60 % der ursprünglichen Aktivität (gemessen in TBU Einheiten) der eingesetzten Burlulipase in den Tabletten und oft auch weniger als 60 %. Das Ausmaß des Aktivitätsverlustes hängt auch von den Verfahrensbedingungen ab. Gleichzeitig scheint Burlulipase empfindlich gegen einige der in Tabletten eingesetzten Hilfsstoffe zu sein. Der Aktivitätsverlust ist so groß, dass die Verwendung solcher Tabletten als Arzneimittel in der Regel nicht möglich ist. Dies gilt auch, weil der Unterschied in der Aktivität zwischen zwei verschiedenen Chargen sehr hoch sein kann.

Überraschenderweise konnte hier jedoch gezeigt werden, dass es möglich ist, feste pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, die Burlulipase im Überzug enthalten. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird die Burlulipase überraschenderweise nicht oder nur in geringem Maße inaktiviert. Auch ist die Aktivität in verschiedenen Chargen reproduzierbar. Ferner ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung überraschenderweise bei Raumtemperatur lagerstabil. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist der Verlust der Aktivität der Burlulipase so gering, dass eine praktische Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung als Arzneimittel möglich wird.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann leicht hergestellt werden und erlaubt die Lagerung bei Raumtemperatur über einen für Arzneimittel üblichen Zeitraum. Auch bei Lagerung über mehrere Jahre sinkt die Aktivität der darin enthaltenen Lipasen lediglich in pharmazeutisch akzeptablem Ausmaß. Auch auf eine künstliche Stabilisierung der Lipase kann verzichtet werden. Die Verwendung von kristalliner Lipase wird unnötig. Auch eine Quervernetzung der Lipase ist nicht notwendig. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist daher bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass die darin enthaltene Lipase chemisch nicht modifiziert ist. Sie ist ferner bevorzugt dadurch gekennzeichnet, dass die darin enthaltene Lipase nicht in kristalliner Form vorliegt, also amorph ist. Besonders bevorzugt ist die Lipase chemisch nicht modifiziert und liegt in amorpher Form vor. Die Ausführungen in diesem Absatz gelten insbesondere für die Burlulipase. Als Pankreatin können in dieser Erfindung beliebige feste pharmazeutische Zubereitungen des Pankreatins Verwendung finden. Bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen Kern, der Pankreatin enthält, auf dem der Überzug aufgetragen ist. Dies ermöglicht die Verwendung der bisher bekannten Arzneimittel und deren Vorstufen als Kern zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung. Der Anteil der Lipase und insbesondere der Burlulipase kann in allen Ausführungsformen durch die Schichtdicke des Überzugs eingestellt werden und so können verschiedene Mengenverhältnisse zwischen Pankreatin und Lipase, insbesondere Burlulipase, eingestellt werden.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann frei von magensaftresistenten Überzügen sein. Dies ist bevorzugt. Magensaftresistente Überzüge sind praktisch unverzichtbar für herkömmliche Arzneimittel, die Pankreatin enthalten, da die im Pankreatin enthaltene Lipase durch den Magensaft zersetzt wird. Die magensaftresistenten Überzüge sind so ausgelegt, dass sie sich bei dem im Zwölffingerdarm üblicherweise herrschendem pH-Wert auflösen und das Pankreatin freisetzen. Paradoxerweise stützt sich die Wirkung des Pankreatins zur Heilung von Verdauungsstörungen also darauf, dass zumindest ein Teil der Verdauung reibungslos funktioniert, nämlich die pH-Regulierung in Magen und vor allem im Zwölffingerdarm. Dies ist aber bei vielen Patienten nicht oder nicht immer der Fall. Der Zwölffingerdarm weist häufig einen zu niedrigen pH-Wert auf, was dazu führt, dass die Enzyme des Pankreatins nicht oder nicht vollständig oder nicht rechtzeitig freigesetzt werden. Auch die Verabreichung von pH-regulierenden Medikamenten kann dies nicht immer mit ausreichender Sicherheit verhindern. Trotzdem ist ihre Verabreichung oft mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält bevorzugt wenigstens eine Lipase, die bei Kontakt mit der Magensäure stabil ist. Ein magensaftresistenter Überzug ist daher nicht notwendig. Die Freisetzung der Lipase aus dem Überzug und der Lipasen, Proteasen und Amylasen aus dem Pankreatin sorgt daher schon im Magen für den Beginn der Zersetzung, was eine genügende Verdauung begünstigt. Die Inaktivierung der Lipasen des Pankreatins im Magen kann dabei leicht durch eine größere Menge der wenigstens einen Lipase im Überzug ausgeglichen werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung garantiert daher eine zufriedenstellende Versorgung mit Verdauungsenzymen auch bei Patienten mit Störungen der Säureregulation in Magen und/oder Zwölffingerdarm. Auch eine zeitweise Übersäuerung ( ' ' saure oder basische Nahrung beeinträchtigt die Wirkung nicht. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ohne magensaftresistenten Überzug vermag daher die Nachteile des Pankreatins in Verbindung mit dem Säuregehalt von Magen und Zwölffingerdarm zu lösen. Da die aufgebrachte bakterielle Lipase säurestabil ist, sorgt Sie für eine genügende lipolytische Aktivität und macht die zusätzliche Verabreichung von Medikamenten zur Säureregulierung unnötig oder verringert die Notwendigkeit, sie zu verabreichen. Überraschenderweise kann daher bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung auf das zusätzliche Verabreichen von Arzneimitteln zur Hemmung der Magensäuresekretion in der Regel verzichtet werden. Die mit diesen Präparaten ansonsten einhergehenden zum Teil schweren Nebenwirkungen werden so vermieden. Zusätzlich können die Verdauungsenzyme bereits im Magen wirken und verbessern so die Verdauung.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann jedoch auch einen magensaftresistenten Überzug aufweisen. Dieser magensaftresistente Überzug kann gleichzeitig die wenigstens eine Lipase enthalten. Die wenigstens eine Lipase kann jedoch auch in einem weiteren Überzug oder in beiden Überzügen enthalten sein. Mit einem magensaftresistenten Überzug versehene Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung haben eine hohe Lipase- Aktivität und sind unter üblichen Bedingungen lagerstabil.

In einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wird ein Pankreatin-haltiger Kern von wenigstens einem magensaftresistenten Überzug umgeben, auf dem wiederum ein weiterer Überzug aufgebracht ist, der die wenigstens eine Lipase enthält. Hierdurch wird jede Beeinträchtigung der Aktivität der Lipase im Überzug durch Inkompatibilitäten mit den Inhaltsstoffen des Kerns vermieden. Bei einer solchen Ausführungsform kann es zwar vorkommen, dass bei Patienten mit Störungen der Säureregulation in Magen und/oder Zwölffingerdarm die Lipase des Pankreatins nicht freigesetzt wird, aber dies kann durch genügende Dosierung der Lipase im Überzug leicht ausgeglichen werden. Diese Ausführungsform entfaltet auch bei Störung der Magensäuresekretion eine genügende lipolytische Aktivität. Sie bewirkt eine verbesserte Verdauung, da die Lipase des Überzugs bereits im Magen freigesetzt wird. Bevorzugt ist die Lipase im Überzug dabei eine solche Lipase, deren lipolytische Aktivität gegen die in vitro simulierte Einwirkung von Magensäure stabil ist. Besonders bevorzugt handelt es sich um Burlulipase.

Als Pankreatin-haltige Kerne können dabei insbesondere Arzneiformen eingesetzt werden, wie sie bereits in handelsüblichen Präparaten enthalten sind, zum Beispiel das Kapselfüllgut im Arzneimittel „Cotazym ^® " der Firma Cheplapharm Arzneimittel GmbH in Mesekenhagen, Deutschland, als Beispiel für mit magensaftresistentem Überzug versehene Pellets aus Pankreatin ohne Hilfsstoffe. Auch geeignet ist zum Beispiel das Kapselfüllgut im Arzneimittel„Kreon ^® " der Firma Mylan Healthcare GmbH in Hannover, Deutschland, als Beispiel für mit magensaftresistentem Überzug versehene Pellets enthaltend Pankreatin und Hilfsstoffe. Ferner ist geeignet das Kapselfüllgut im Arzneimittel„Pankreatan ^® " der Firma Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG in Uetersen, Deutschland, als Beispiel für mit magensaftresistentem Überzug versehene Mikrotabletten aus Pankreatin mit Hilfsstoffen. Ein weiteres Beispiel für geeignete Pankreatin-haltige Kerne ist das Arzneimittel „Helopan ^® " der Firma Nordmark Arzneimittel GmbH & Co. KG in Uetersen, Deutschland, als Beispiel für mit magensaftresistentem Überzug versehene Tabletten.

Beispiele für geeignete Pankreatin-haltige Kerne ohne magensaftresistenten Überzug sind die Arzneimittel „Eurobiol ^® 12500, granules" der Firma Laboratoires Mayoly Spindler in Chatou, Frankreich, wobei es sich um lose, mit einem Dosierlöffel zu verabreichende Mikrotabletten aus Pankreatin mit Hilfsstoffen handelt, die mit einem - jedoch nicht magensaftresistenten - Filmüberzug versehen sind, sowie„Viokace ^® " der Firma Allergan USA, Inc. in Irvine (CA), USA, als Beispiel für nicht-überzogene Tabletten.

Mit einem magensaftresistenten Überzug versehene Ausführungsformen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung haben eine hohe Lipase- Aktivität und sind unter üblichen Bedingungen lagerstabil. Sie bewirken eine verbesserte Verdauung, da die Lipase des Überzugs bereits im Magen freigesetzt wird, und sie können mit Nahrung vermengt an Kleinkinder, Säuglinge und ältere Patienten verabreicht werden, da das teilweise Zerstören des magensaftresistenten Überzugs auf die Aktivität der im Überzug befindlichen Lipase keinen Einfluss hat. Es ist vorteilhaft, wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen Kern umfasst, der aus Pankreatin besteht. Die Abwesenheit von Hilfsstoffen im Kern erhöht die spezifische Aktivität der Zubereitungsform und erlaubt die Verabreichung derselben Aktivität durch Zubereitungsformen geringerer Größe. Auch hierdurch wird die Beeinträchtigung der Aktivität der wenigstens einen Lipase im Überzug und insbesondere der Burlulipase durch Inkompatibilitäten mit den Inhaltsstoffen des Kerns verringert. Solche Kerne sind zum Beispiel in der EP 2 295 039 AI beschrieben. Der Kern kann dabei verschiedene Formen annehmen. Er kann zum Beispiel ausgesucht sein aus der Gruppe bestehend aus Tabletten, Mikrotabletten, schnell zerfallenden Mikrotabletten, Granulaten, Pellets und Pulvern. Bevorzugt wird als Kern eine schnell zerfallende Mikrotablette (FDMT; fast disintegrating (oder dissolving) micro-tablet) verwendet. Solche Zubereitungsformen erlauben die schnelle und vollständige Freisetzung der Enzyme. Dies kann bereits im Magen oder sogar im Mundraum geschehen. Sie können auch verwendet werden, um durch Auflösen der beschichteten schnell zerfallenden Mikrotabletten Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen herzustellen, die in flüssiger Form verabreicht werden können, zum Beispiel durch Magensonden. Natürlich können alle Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zubereitung in dieser Weise verabreicht werden. Flüssige Zubereitungsformen der Burlulipase sind thermisch instabil und können nur in Form von gekühlten Lösungen in den Handel gebracht werden, mit allen Problemen, die eine ununterbrochene Kühlkette mit sich bringt. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann hier erfolgreich eingesetzt werden, um die Lagerung flüssiger Zubereitungsformen zu umgehen. Auch die Verpackung ist einfacher als bei Flüssigkeiten.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Pankreatin enthält, dessen Gehalt an Lipase und Viren verringert ist. Schweinepankreas enthält verschiedenste Viren. Die Anzahl der aktiven Viren kann durch Einwirkung von Wärme und durch andere Methoden verringert werden. Bei einer solchen Virenreduktion bzw. -inaktivierung wird in der Regel auch ein Teil der Lipasen des Pankreatins inaktiviert. Ein solches Pankreatin kann idealerweise in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden, ohne Gefahr zu laufen, dass die lipolytische Aktivität ungenügend sein könnte. Die Menge der Lipase im Überzug wird in solchen Zusammensetzungen eingesetzt, um den inaktiv ^{' T} des Pankreatins zu ersetzen. Gleichzeitig wird eine weitgehend virenfreie pharmazeutische Zusammensetzung erhalten.

Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie in ihrem Überzug eine lipolytische Aktivität im Bereich von 10.000 bis 500.000 TBU/g aufweist. Die enzymatische Aktivität der wenigstens einen Lipase, bevorzugt einer bakteriellen Lipase, besonders bevorzugt von Burlulipase, im Überzug der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wie hierin beschrieben beträgt im Falle von multipartikulären Zubereitungen wie Pellets oder Mini-/Mikrotabletten bevorzugt 10.000 bis 500.000 TBU/g und besonders bevorzugt 50.000 bis 400.000 TBU/g. Ganz besonders bevorzugt ist im Falle von Mini-/Mikrotabletten der Bereich von 100.000 bis 200.000 TBU/g, im Falle von etwas größeren Pellets (im Bereich von 1,4 bis 2,4 mm) der Bereich von 200.000 bis 300.000 TBU/g. und im Falle von etwas kleineren Pellets (im Bereich von 1,0 bis 1,6 mm) der Bereich von 225.000 bis 375.000 TBU/g. Die enzymatische Aktivität der wenigstens einen Lipase, bevorzugt einer bakteriellen Lipase, besonders bevorzugt von Burlulipase, im Überzug der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung wie hierin beschrieben beträgt im Falle von monolithischen Zubereitungen wie Tabletten bevorzugt von 10.000 bis 200.000 TBU/g, besonders bevorzugt von 20.000 bis 150.000 TBU/g. und ganz besonders bevorzugt von 50.000 bis 100.000 TBU/g.

Der Kern der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthält Pankreatin, welches wiederum die drei Enzymfraktionen der Lipasen, Amylasen und Proteasen enthält. Diesbezüglich ist weiter bevorzugt, dass sowohl der jeweilige Gehalt der enzymatischen Aktivität (lipolytische Aktivität, amylolytische Aktivität, proteolytische Aktivität) im Kern als auch das rein zahlenmäßige Verhältnis dieser enzymatischen Aktivitäten im Kern untereinander - wie für die Pankreas-Enzyme üblich bezogen auf Einheiten gemäß der Monographie „Pankreas-Pulver" des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.), also auf Ph. Eur.-Einheiten - in den jeweiligen Bereichen der marktüblichen Pankreatin-haltigen Produkte liegen. Beispiele für solche Produkte, deren Pankreatin-haltige Arzneiformen der Art nach als Pankreatin-haltige Kerne in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden können, wurden bereits voranstehend genannt. Das kommerziell erhältliche Pankreatan ^® 10.000 weist eine lipolytische Aktivität von 10 ^{nnn "} amylolytische Aktivität von 7.500 Ph. Eur.-E. und eine proteolytische Aktivität von 450 Ph. Eur.-E. auf. Die entsprechenden Gehalte in Bezug auf Kapselfüllgut - in diesem Beispiel Mikrofilmtabletten - liegen im Bereich von ca. 52.000 - 62.500 Ph. Eur.-E./g für die lipolytische Aktivität, 39.000 - 47.000 Ph. Eur.-E./g für die amylolytische Aktivität sowie 2.300 - 2.800 Ph. Eur.-E./g für die proteolytische Gesamtaktivität.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann außer dem Pankreatin und der wenigstens einen Lipase im Überzug oder einer Mehrzahl von Lipasen im Überzug noch Hilfsstoffe enthalten. Hilfsstoffe im Sinne dieser Anmeldung sind alle Hilfsmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Wirkstoffe, insbesondere Enzyme, sind keine Hilfsstoffe im Sinne dieser Anmeldung. Geeignete Hilfsstoffe sind zum Beispiel im „Handbook of Pharmaceutical Excipients" der„American Pharmaceutical Association" aufgeführt.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wie hierin beschrieben kann neben den im Pankreatin enthaltenen Enzymen und den im Überzug enthaltenen weiteren Lipasen auch noch weitere Enzyme enthalten, insbesondere weitere Verdauungsenzyme. Als Verdauungsenzyme kommen insbesondere Enzyme in Frage, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Proteasen und Amylasen. Auch eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, die sowohl Protease als auch Amylase enthält, ist Teil der vorliegenden Erfindung.

Das in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet Pankreatin kann ein beliebiges Pankreatin in fester Form sein, auch in der Form, wie es zum Beispiel in der Ph. Eur. beschrieben ist. Pankreatin kann käuflich erworben werden. Ein Verfahren zur schonenden Gewinnung des Pankreatins wird in DE 32 48 588 AI beschrieben. Ein so hergestelltes Pankreatin ist bevorzugt. Ein Verfahren zur Herstellung von Pankreatin-Mikropellets wird beispielsweise in EP 0 583 726 A2 beschrieben. Die EP 0 436 110 AI beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von sphärischen Partikeln, die Pankreatin umfassen. In der EP 2 295 039 Bl werden Pankreatin-Pellets und -Mikropellets beschrieben, die ausschließlich Pankreatin enthalten. Die in diesen Druckschriften beschriebenen Pankreatin-Produkte sind in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendbar. Der in dieser Erfindung verwendete Kern kann darüber hinaus jede bekannte feste Arzneimittelzubereitung des Pankreatins sein. Der Überzug kann ausschließlich aus der wenigstens einen Lipase bestehen. Er kann auch ausschließlich aus Burlulipase bestehen. Es ist aber bevorzugt, dass der Überzug pharmakologisch verträgliche Hilfsstoffe umfasst. Geeignete Hilfsstoffe sind zum Beispiel im„Handbook of Pharmaceutical Excipients" der„American Pharmaceutical Association" aufgeführt. Der Überzug kann einen oder mehrere Hilfsstoffe enthalten, ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus Bindemitteln, Weichmachern, Trennmitteln, Füllstoffen, Trägerstoffen, Feuchthaltemitteln, Desintegrationsmitteln und Färbemitteln. Diese Aufzählung ist nicht abschließend, vielmehr können andere, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe eingesetzt werden. Geeignete pharmakologisch verträgliche Bindemittel, die im Überzug vorliegen können, sind beispielsweise Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykole, Polyoxyethylen, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Copolymere und Gemische davon umfasst. Diese Aufzählung ist nicht abschließend, vielmehr können andere, dem Fachmann bekannte Bindemittel eingesetzt werden. Geeignete Farbstoffe sind beispielweise Lebensmittelfarbstoffe, insbesondere Lebensmittelfarbstoffe, die in der deutschen Arzneimittelfarbstoffverordnung beschrieben sind. Soll ein magensaftresistenter Überzug eingesetzt werden, so können hierfür die dem Fachmann bekannten Materialien und Methoden eingesetzt werden, dies gilt insbesondere für die vorgenannten Materialien und Methoden. Solche Materialien und Methoden sind zum Beispiel auch in der EP 2 295 039 Bl in Absätzen [0028] bis [0033] beschrieben.

Arzneimittel

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel umfassend eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung. Bevorzugt handelt es sich um ein Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Verdauungsstörungen, insbesondere von exokriner Pankreasinsuffizienz und besonders bevorzugt um ein Arzneimittel zur Vorbeugung und/oder Behandlung von exokriner Pankreasinsuffizienz bei Patienten mit Mukoviszidose, bei Säuglingen und Kindern und älteren und bettlägerigen Patienten.

Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend die Schritte:

Bereitstellen von Pankreatin,

Bereitstellen einer Beschichtungszusammensetzung für den Überzug

enthaltend wenigstens eine Lipase,

Überziehen des Pankreatins mit der Beschichtungszusammensetzung für den Überzug.

Bevorzugt ist die wenigstens eine Lipase in der Beschichtungszusammensetzung eine mikrobielle Lipase, besonders bevorzugt eine bakterielle Lipase und am meisten bevorzugt ist wenigstens eine Lipase in der Beschichtungszusammensetzung Burlulipase. Geeignete Ausführungsformen für das Pankreatin und die Inhaltsstoffe des Überzugs und damit der Beschichtungszusammensetzung sind vorstehend beschrieben. Bevorzugt ist als Beschichtungszusammensetzung eine Lösung der für die Beschichtung notwendigen Bestandteile in Wasser. Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren, bei dem das Pankreatin in Form eines Kerns aus einer schnell zerfallenden Mikrotablette, die Pankreatin enthält, bereitgestellt wird und die Beschichtungszusammensetzung eine Lösung von Burlulipase, Hydroxypropylmethylcellulose und ggf. weiterer Hilfsstoffe in Wasser ist.

Die Bildung des Überzuges kann mittels bekannter Techniken, beispielsweise in einer Wirbelschichtanlage mit Wurster-Kolonne oder einem Kugelcoater durchgeführt werden. Für eine Beschichtung wird das Pankreatin in die jeweilige Anlage eingebracht und ein zuvor hergestelltes Gemisch aus der wenigstens einen Lipase für den Überzug und den Hilfsstoffen und gegebenenfalls einem Lösungsmittel eingesprüht.

Da Burlulipase und auch andere Lipasen durch Druckeinwirkung inaktiviert werden können, sollten erhöhte Drücke so weit wie möglich vermieden werden. Bevorzugt ist daher ein erfindungsgemäßes Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, bei dem auf Pressvorgänge nach Einbringen der wenigsten einen Lipase für den Überzug und insbesondere der Burlulipase verzichtet wird. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, t ^' ' mechanische Druckeinwirkung zur Verdichtung oder Verfestigung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung nach Einbringen der wenigstens einen Lipase für den Überzug und insbesondere der Burlulipase verzichtet wird.

Beispiele:

Analyseverfahren:

Die analytische Bestimmung der lipolytischen Aktivität erfolgt durch den sog. Tributyrin-Assay gemäß Erlanson, Ch. & Borgström, B.: "Tributyrine as a Substrate for Determination of Lipase Activity of Pancreatic Juice and Small Intestinal Content"; Scand. J. Gastroent. 5, 293-295 (1970). Die Angabe der durch den sog. Tributyrin- Assay ermittelten lipolytischen Aktivität erfolgt synonym in TBU-Einheiten (TBU-E., z. T. verkürzt zu TBU) bzw. TBU-Units (TBU-U., z. T. verkürzt zu TBU), wobei die Schreibweisen (mit/ohne Abkürzungspunkte, mit/ohne Bindestrich sowie mit/ohne Leerzeichen) in der wissenschaftlichen Literatur z. T. stark variieren. Dabei entspricht eine enzymatische Aktivität von 1 Unit (1 Enzymeinheit) einem Stoffumsatz von 1 μηηοΙ Substrat pro Minute.

Beispiel: Herstellen einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung

In 24,8 Gewichtsteile einer 10,5%igen Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (Typ C606 der Firma„HARKE Germany Services GmbH & Co. KG", in Mülheim an der Ruhr, Deutschland) in Wasser werden 75,2 Gewichtsteile einer Lösung von Burlulipase in Wasser mit einer TBU Aktivität von 64650 TBU/ml eingerührt. Der pH-Wert wird mit 3%iger Natronlauge auf 7,5 eingestellt.

450 g kugelförmige Pankreatin-Mikropellets bestehend aus Pankreatin, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 der EP 2 295 039 Bl mit einer mittleren Partikeldurchmesser von etwa 0,6 mm werden in einem Wurster- Sprühbeschichtungssystem vom Typ Glatt-GPCG-5 mit Wurster-Kolonne mit 4.500 g der Lösung der Burlulipase beschichtet. Dabei werden die folgenden Parameter verwendet: Zerstäuberluftdruck 1,5 bar, Luftmenge 50-55 m ³ /h, Zulufttemperatur 47,3 - 49,7°C, Produkttemperatur 30,6 - 31,8°C, Sprührate 4,9 - 6,0 g/min, Sprühdauer 160 min. Die Ausbeute beträgt 96,7 %. Der Aktivitätsverlust (in TBU) der Burlulipase in den überzogenen Mikropellets durch den Sprühvorgang beträgt 22,2 %. Dies schließt den Verlust durch Anhaftung des Enzyms an der Apparatur mit ein. Der korrigierte Aktivitätsverlust durch Inaktivierung der Burlulipase ist 20.8 %. Nach der Lagerung bei 25 °C über 8 Monate in Polyethylenbeuteln ist keine weitere Veränderung der Aktivität feststellbar. Eine Wiederholung des Versuchs mit Pankreatin-Mikropellets, die nach Beispiel 2 der EP 0 436 110 AI hergestellt wurden, ergibt sehr ähnliche Ergebnisse. Werden zur Beschichtung reine Lösungen von Burlulipase in Wasser verwendet (76.000 TBU/ml), so sind die Aktivitätsverluste 17,4 % durch den Sprühvorgang und 13,2 % korrigierter Verlust durch die Inaktivierung der Burlulipase. Diese Ergebnisse sind reproduzierbar, und die Produkte sind für die Verwendung als Arzneimittel geeignet.

Vergleichsbeispiel:

5,000 g Magnesiumstearat werden über ein 0,25 mm Sieb zu 495,0 g einer mikrokristallinen Cellulose (Eigenname: „Avicel PH101", erhältlich von „FMC Corporation", Philadelphia, USA) hinzugegeben und in einem Zoller Freifallmischer 10 min bei 25 U/min gemischt. 300 mg der so hergestellten Trägermischung werden mit 150 μΙ einer Lösung von Burlulipase in Wasser mit einer Aktivität von 50.050 TBU/ml versetzt und mit einem Spatel eingearbeitet, bis die Lösung vollständig aufgenommen ist. Anschließend wird die entstandene Mischung im Vakuumtrockenschrank bei Raumtemperatur (< 25 °C) und 50 mbar 1,5 Stunden getrocknet. Die so erhaltene Mischung wird mit Hilfe einer Exzenterpresse Korsch EKO und Stempelwerkzeug mit einem Durchmesser von 10 mm, Dragee-gewölbt mit einem Pressdruck von 21,0 kN zu Tabletten verpresst. Die fertigen Tabletten werden in Wasser gegeben und die TBU Aktivität wird bestimmt. Der Aktivitätsverlust der Burlulipase (TBU) beträgt 41,5 %. Die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung ist daher einer normalen Tablettierung überlegen. Wenn die Burlulipase in Form eines festen Lyophilisats zu der Trägermischung gegeben wird, werden ähnliche Aktivitätsverluste erhalten.