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Title:
PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING MALATHION AND A VOLATILE CYCLIC SILICONE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2010/079310
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to the use of volatile silicone oils to stabilize malathion. The invention also relates to pediculicide and/or lenticide compositions containing malathion and volatile silicone oils, as well as to topical carriers.

Inventors:
JEANJEAN, Michel (17 chemin du Moulin, Castanet Tolosan, F-31320, FR)
Application Number:
FR2010/050029
Publication Date:
July 15, 2010
Filing Date:
January 11, 2010
Export Citation:
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Assignee:
PIERRE FABRE DERMO-COSMETIQUE (45 place Abel Gance, Boulogne Billancourt, F-92100, FR)
JEANJEAN, Michel (17 chemin du Moulin, Castanet Tolosan, F-31320, FR)
International Classes:
A61K9/06; A61K47/34
Attorney, Agent or Firm:
ROUSSEAU, Pierick (Direction Propriété Intellectuelle, PIERRE FABRE S.A.17 avenue Jean Moulin, Castres Cedex, F-81106, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS

1. Utilisation des huiles de silicone volatil pour stabiliser le malathion.

2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'huile de silicone volatil est choisie parmi les polydiméthylcyclosiloxanes et les polysiloxanes linéaires à chaînes courtes ou leurs mélanges.

3. Utilisation selon la revendication 2 caractériséee en ce que le polydiméthylcyclosiloxane est le décaméthylcyclopentasiloxane

4. Utilisation selon la revendication 2 caractérisée en ce que le polysiloxane linéaire à chaîne courte est l'hexaméthylsiloxane.

5. Utilisation selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 caractérisée en que l'huile de silicone volatil est utilisée en quantité supérieure à 50 %.

6. Composition pédiculicide et/ou lenticide comprenant du malathion et des huiles de silicone volatil ainsi que des excipients à usage topique.

7. Composition pédiculicide et/ou lenticide contenant comme deux seuls principes actifs le malathion et l'huile de silicone volatil.

8. Composition selon l'une des revendications 6 ou 7 caractérisée en ce que l'huile de silicone est choisie parmi les polydiméthylcyclosiloxane et les polysiloxanes linéaires à chaînes courtes ou leurs mélanges.

9. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que le polydiméthylcyclosiloxane est le décaméthylcyclopentasiloxane.

10. Composition selon la revendication 8 caractérisée en ce que le polysiloxane linéaire à courte chaîne est l'hexaméthylsiloxane.

11. Composition selon l'une des revendications 6 à 10 dans laquelle le malathion est présent entre 0,1% et 10% et l'huile de silicone volatil est présente entre 40% et 99,9%.

12. Composition selon l'une des revendications 6 à 10 dans laquelle le malathion est présent entre 0,1% et 0,5% et l'huile de silicone volatil est présente entre 99,5% et 99,9% .

13. Composition selon l'une des revendications 6 à 12 conditionnée sous forme de sprays, mousses ou lotions.

Description:
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE COMPRENANT DU MALATHION ET UN SILICONE CYCLIQUE VOLATIL.

La présente invention concerne une composition utile dans le traitement de la pédiculose caractérisée en ce qu'elle associe le malathion à une huile de silicone volatil, cette dernière servant de véhicule solvant à la molécule pédiculicide.

La pédiculose est courante et intervient dans le monde entier et affecte des personnes de tous âges et toutes catégories socio-économiques. Cependant, la contamination est plus fréquente entre l'âge de 3 et 10 ans. Par ailleurs, cette contamination est la plus souvent asymptomatique . Pediculus humanus var capitis de Geer ou poux est un parasite cosmopolite exclusif de l'homme qui vit dans la chevelure et ne survit que 24 à 48 heures en dehors d'elle. La température optimale de survie du poux est située entre 28 et 30° Celsius. La contamination peut être directe (contact de chevelure) ou indirecte (échange de peignes, brosses, chapeaux, écharpes etc.). Un contact même bref, suffit aux poux pour passer d'une personne à une autre. Un seul sujet fortement parasité peut jouer le rôle de réservoir de parasites. Le facteur de risque de transmission est la cohabitation d'un grand nombre de personnes dans un espace restreint.

La pédiculose à P. capitis est considérée par certains auteurs comme la maladie contagieuse la plus fréquente dans les écoles, après les infections respiratoires. D'après le rapport du Conseil Supérieur d'Hygiène de France daté du 17 janvier 2003, toute l'importance de cette maladie est liée à la fois à la transmission facile par contact, aux échecs thérapeutiques répétés, aux re-contaminations après traitement et à la fréquence des surinfections (impétigo). De plus, le budget mis en œuvre par les familles pour lutter contre le parasite est parfois considérable, car les pédiculicides ne sont pas remboursés ce qui peut entraîner finalement la persistance de l'endémie.

Par ailleurs, on observe que la pédiculose est en recrudescence, une des raisons pourrait être un problème de résistance à des produits organochlorés comme le DDT et dérivés de pyrèthres. Le signe d'une affection est la présence de lentes dans la chevelure et la présence d'un prurit permanent dû aux morsures correspondant aux repas sanguins. Il existe aussi une possibilité de surinfection des lésions de grattage. II existe deux types de protection contre les poux : une protection de type mécanique et une protection de type produit à appliquer directement sur les cheveux. La protection de type mécanique consiste à l'utilisation de peigne mécanique ou électrique.

Ils ne sont pas assez efficaces puisque les poux et les lentes non retirés peuvent toujours se propager. De plus, les peignes arrachent difficilement les poux et les lentes.

Certains dérivés siliconés agissent également par action physique. En effet, l'hexaméthylsiloxane, connu aussi sous le nom de diméthicone, en séchant enveloppe les poux dans un film plastique bloquant ainsi toute possibilité de respiration. Le décaméthylcyclopentasiloxane, également appelé cyclométhicone est parfois utilisé conjointement pour améliorer la diffusion de l'hexaméthylsiloxane.

La protection consistant à appliquer un produit sur la chevelure est basée sur l'utilisation d'insecticide dans des shampoings, des sprays ou des poudres.

Ce traitement des pédiculoses met en jeu l'utilisation de molécules insecticides diverses tel que le lindane (hexa chloro cyclohexane). Il s'agit d'une molécule organochlorée. Son utilisation est indiquée dans les pédiculoses mais elle se révèle sans action sur les lentes. Les effets secondaires de ce composé sont sérieux, ce composé peut en effet provoquer une toxicité neurologique se manifestant par des convulsions mais également une toxicité hématologique chez l'enfant de moins de deux ans si un passage systémique intervient. Les molécules de pyréthrines et pyréthrinoïdes de synthèse sont également largement utilisées dans le cadre du traitement de la pédiculose. Cette molécule provoque également des effets secondaires comme une sensation de cuisson et de brûlure si elle est appliquée sur les yeux ou les muqueuses. Il existe également une contre indication si cette molécule est utilisée en flacons pressurisés pour les sujets atteints d'asthme ou ayant des antécédents de bronchite dyspnéisante.

Le malathion est une molécule organophosphorée et est bien connue en tant qu'insecticide. Le malathion est un traitement de choix contre les pédiculoses et a de plus une excellente action lenticide. Cette molécule est en effet, largement reconnue comme étant la plus active et constitue la molécule de référence actuellement sur le marché des pédiculicides.

Le malathion peut être utilisé seul ou en combinaison avec les pyréthrines. Cependant, la vectorisation du malathion demande des précautions particulières en raison de son instabilité dans les milieux usuels et notamment dans les solvants polaires tels que l'éthanol et l'isopropanol couramment utilisés. Dans ces solvants usuellement utilisés, il se produit une isomérisation du malathion qui provoque une diminution partielle de son activité. La première étape de la dégradation du malathion conduit à la formation de l'iso-malathion (voir Figure 1) sous l'effet de la température. La seconde étape dans laquelle l'iso-malathion est transformé en d'autres composés dépend de plusieurs autres facteurs physico-chimiques.

O O O O

O o. O

O S ™ P S O P — S

Malathion Iso-Malathion

Figure 1

La présente invention consiste donc à la stabilisation du malathion par l'utilisation des huiles de silicone volatil. Dans la présente invention, on définit les huiles de silicone comme les polydiméthylcyclosiloxanes et les polysiloxanes linéaires à chaînes courtes ou une association de polydiméthylcyclosiloxanes et de polysiloxanes linéaires à chaînes courtes. Préférentiellement, le polydiméthylcyclosiloxane est le décaméthylcyclopentasiloxane ou cyclométhicone. Le polysiloxane linéaire à chaîne courte est préférentiellement l'hexaméthylsiloxane ou diméthicone. La présente invention consiste donc en l'utilisation de polydiméthylcyclosiloxanes et plus particulièrement le décaméthylcyclopentasiloxane pour stabiliser le malathion.

La présente invention consiste également en l'utilisation de polysiloxanes linéaires à chaînes courtes et plus particulièrement l'hexaméthylsiloxane pour stabiliser le malathion. La présente invention consiste aussi en l'utilisation d'huile de silicone volatil à une quantité supérieure à 50% pour stabiliser le malathion. L'intérêt d'associer le malathion à un vecteur apolaire et plus particulièrement à une huile de silicone volatil, se situe à deux niveaux : l'huile de silicone volatil stabilise le malathion naturellement instable, l'huile de silicone volatil par exemple le décaméthylcyclopentasiloxane, présente à elle-seule une activité pédiculicide à 100% et une activité lenticide intéressante de l'ordre de 70% .

L'huile de silicone volatil constitue donc le solvant idéal pour vectoriser le malathion dans une composition pédiculicide et/ou lenticide en assurant sa parfaite stabilité. Par ailleurs, l'huile de silicone volatil s'évapore au bout de cinq heures et présente une faible viscosité ce qui rend facile son élimination par rinçage. De préférence, l'huile de silicone volatil choisie pour stabiliser le malathion est sélectionnée parmi les polydiméthylcyclosiloxanes et les polysiloxanes à chaînes courtes.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique et/ou dermatologique pédiculicide et/ou lenticide comprenant le malathion et l'huile de silicone volatil en association avec des excipients à usage topique.

L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique et/ou dermatologique pédiculicide et/ou lenticide comprenant le malathion stabilisé par une huile de silicone volatil avec des excipients à usage topique.

Plus particulièrement, l'invention concerne une composition pédiculicide et/ou lenticide contenant comme deux seuls principes actifs le malathion et l'huile de silicone volatil. L'invention consiste également en une composition contenant :

- 0,1% à 10% de malathion et 40% à 99,9% d'huile de silicone volatil.

De façon encore plus préférée, l'invention consiste en une composition contenant :

- 0,1% à 0,5% de malathion et 99,5 à 99,9% d'huile de silicone volatil. De préférence, l'huile de silicone volatil utilisée dans les compositions pédiculicides et/ ou lenticides est sélectionnée parmi les polydiméthylcyclosiloxanes et les polysiloxanes à chaînes courtes.

Les compositions selon l'invention comprennent du malathion et une huile de silicone volatil sélectionnée parmi les polydiméthylcyclosiloxanes et plus particulièrement le décaméthylcyclopentasiloxane. Les compositions selon l'invention comprennent du malathion et une huile de silicone volatil sélectionnée parmi les polysiloxanes à chaînes courtes et plus particulièrement l'hexaméthylsiloxane.

La formulation de la composition selon l'invention est volontairement très simple. En effet, l'ajout d'additifs tels que des parfums pourrait provoquer la déstabilisation du malathion.

L'invention consiste en des compositions conditionnées sous forme de sprays, mousses, gels ou lotions.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans en limiter la portée.

Exemple 1 : Stabilisation du malathion par un polydiméthylcyclosiloxane.

Les inventeurs ont mesuré la dégradation du malathion par HPLC. Il s'agit d'une méthode HPLC à phase inversée avec une détection par UV (210 nm). La colonne utilisée est une xTERRA C18 avec un gradient d'eau/acétronitrile et présentant un débit de 0,6 ml/min Les compositions de malathion testées comprennent soit uniquement du malathion, soit une composition de 50% de malathion et 50% d'isopropanol, soit encore une compositon de 50% de malathion et 50% de polydiméthylcylosiloxane ou encore une composition de 33% de malathion avec 33% d'isopropanol et 33% de polydiméthylcyclosiloxane. Ces compositions contiennent également des excipients tels que la povidone comme agent de viscosité.

La stabilité de ces compositions a été évaluée pendant 114 heures à 60° Celsius (tableau 1).

Les résultats présentés dans les tableaux 1 démontrent que : -a) le malathion est beaucoup plus stable en solution avec la polydiméthylcyclosiloxane qu'avec l'isopropanol.

-b) la stabilité du malathion en association avec le polydiméthylcyclosiloxane est supérieure à celle du malathion seul.

-c) la stabilité du malathion en solution avec l'isopropanol et le polydiméthylcyclosiloxane est nettement inférieure à la stabilité du malathion en solution avec le polydiméthylcyclosiloxane. On peut donc conclure que l'isopropanol diminuerait la stabilité du malathion en solution tandis que le polydiméthylcyclosiloxane l'améliore de façon notable.

Tableau 1 : Stabilité du malathion dans le temps.

Exemple 2 : Activité pédiculicide et lenticide d'une solution de malathion et de décaméthylcyclopentasiloxane .

-1) Test sur l'activité pédiculicide

Ce test a été réalisé sur des lots de 60 poux : 30 poux âgés de 3 à 5 jours 30 poux âgés de 18 à 20 jours.

Pour réaliser ce test, le lot de poux est placé au fond d'une boîte de Pétri de 5 centimètres de diamètre recouverte de papier filtre et 300μl de solution à tester sont ensuite versés directement sur les poux. Les poux sont ensuite laissés sur le papier filtre imprégnés de solution et sont observés au bout d' une heure et au bout de 24 heures. La solution testée est la suivante:

0,5% de malathion et 95,5% de décaméthylcyclopentasiloxane.

-Résultats:

Tableau 2 : Activité pédiculicide de la solution

Au bout d'une heure, on constate que 90% des poux sont morts tandis que les 10% restant sont affaiblis (« Knock-down »). Au bout de 24 heures 100% des poux sont morts. La solution combinant le malathion et le décaméthylcyclopentasiloxane a donc une activité pédiculicide très efficace.

-2) Test sur l'activité lenticide

L'activité lenticide de cette solution a également été vérifiée. Pour cela, la solution de 0,5% de malathion et de 99,5% de décaméthylcyclopentasiloxane a été appliquée aux lentes au jour JO. Les lentes utilisées sont des lentes jeunes de 1 à 2 jours et des lentes âgées de 8 à 9 jours. L'éclosion de ces lentes a été surveillée pendant 14 jours.

-Résultats :

Tableau 3 : Activité lenticide de la solution Quelque soit l'âge des lentes testées, l'utilisation de la solution comprenant 0,5% de malathion et 99,5% de décaméthylcyclopentasiloxane empêche dans 100% des cas l'éclosion de toutes les lentes.

La solution comprenant 0,5% de malathion et 99,5% de décaméthylcyclopentasiloxane a donc une activité pédiculicide et lenticide.

-Exemple 3 : Formulations :

-Exemple de lotion A

- Malathion :0,5%

- Décaméthylcyclopentasiloxane: 99,5%

-Exemple de lotion B

- Malathion : 0,5%

- Décaméthylcyclopentasiloxane : 50%

- Composés hydrocarbonés de bas poids moléculaires de forme liquide (également désignés sous le terme générique « minerai oils ») : 49,5%

-Exemple de spray vaporisateur

- Malathion : 0.5%

- Hexaméthyldisiloxane : 39,5%

- Décaméthylcyclopentasiloxane : 60%

-Exemple de spray aérosol

- Malathion : 0.5%

- Décaméthylcyclopentasiloxane : 40%

- Composés hydrocarbonés de bas poids moléculaires de forme liquide (également désignés sous le terme générique « minerai oils ») : 59,5%

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