Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Trihydroxychromenone-Derivat

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Konjugat von 2- (3, 4- Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7-trihydroxy-4H-chromen-4-one, ein Verfahren zur Herstellung einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung sowie deren Verwendungen.

Stand der Technik und Hintergrund der Erfindung.

Aus den Literaturstellen G. Williamson et al., Free Radical Research 39 (5) : 457-469 (2005), R. L. Prior, Am J Clin Nutr 78 (suppl) : 570S-578S (2003) und P.A. Kroon et al., Am J Clin Nutr 80:15-20 (2004) ist es bekannt, dass oral zugeführtes 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7-trihydroxy- 4H-chromen-4-one oder dessen Glykoside im menschlichen Organismus zu Glucuronat- und SuIfo-Konjugaten verstoffwechselt wird.

Aus den Literaturstellen R. L. Prior, Am J Clin Nutr

78 (suppl) :570S-578S (2003), P. Castilla et al . , Am J Clin Nutr 84:252-262 (2006) und E. Ramiro et al., J. Agric. Food Chem. 53:8506-8511 (2005) ist es bekannt, dass 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7-trihydroxy-4H-chromen-4-one oder dessen Glucuronat- oder Sulfo-Konjugate antioxidative, antiinflammatorische, antimicrobielle, und

antitumorale Wirkungen haben.

Eine orale Zufuhr von 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7- trihydroxy-4H-chromen-4-one hat jedoch den Nachteil, dass mit sehr hohen Dosen gearbeitet werden muss wegen der geringen Bioverfügbarkeit dieser Substanzen und der unkontrollierten Metabolisierung dieser Substanzen nach Maßgabe individueller Dispositionen.

Technisches Problem der Erfindung

Der Erfindung liegt daher das technische Problem zu Grunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung anzugeben, welche gegenüber 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7-trihydroxy- 4H-chromen-4-one eine verbesserte Bioverfügbarkeit und reproduzierbare Pharmakokinetik, insbesondere einen gleichmäßigen Spiegel, aufweist.

Grundzüge der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen.

Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Glucuronat-, Glukosid-, und/oder Sulfo-Konjugat von 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3,5, 7-trihydroxy-4H-chromen-4-one, oder ein solches Konjugat eines Derivates von 2- (3, 4- Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7-trihydroxy-4H-chromen-4-one, oder ein physiologisch verträgliches Salz eines solchen Konjugats. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch als Nahrungsergänzungsmittel

eingesetzt werden.

Ein Derivat von 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7-trihydroxy- 4H-chromen-4-one ist definiert durch die Formel A, wobei n und m jeweils unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, im Bereich von 0 bis 4 (0, 1, 2, 3, 4) liegen können, und wobei die Summe von n + m stets 0, 1, 2, 3, oder 4 beträgt.

(OH)n

Formel A

Ein SuIfo-Konjugat bezeichnet ein Derivat von 2- (3, 4- Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7-trihydroxy-4H-chromen-4-one, wobei ein Hydroxylwasserstoff oder mehrere Hydroxylwasserstoffe durch die Gruppe -SO ₃ ^" ersetzt ist. Ein Glucuronat-Konjugat bezeichnet ein Derivat von 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7- trihydroxy-4H-chromen-4-one, wobei ein Hydroxylwasserstoff oder mehrere Hydroxylwasserstoffe durch die Gruppe der Formel I ersetzt ist. Bei den Glucoronat-Konjugaten handelt es sich typischerweise um ß-D-Glucuronate. Ein Glukosid-Konjugat bezeichnet ein Derivat von 2- (3, 4-

Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7-trihydroxy-4H-chromen-4-one, wobei ein Hydroxylwasserstoff oder mehrere Hydroxylwasserstoffe durch die Gruppe der Formel Ia ersetzt ist.

Formel I

Formel Ia

Es ist auch möglich, dass mehrere der Hydroxylwasserstoffe durch verschiedene der vorstehend genannten Gruppen ersetzt sein können. Insbesondere können unabhängig

voneinander 1 bis 3 Gruppen -SO ₃ und/oder 1 bis 3 Gruppen der Formeln I und/oder Ia anwesend sein.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass solche Konjugate gegenüber 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7- trihydroxy-4H-chromen-4-one oder dessen Glykosiden eine wesentlich erhöhte Wasserlöslichkeit aufweist, so dass eine pharmazeutische Zusammensetzung auch als Injektion oder Infusion in Zielgewebe eingebracht werden kann. Letztendlich wird durch die Umgehung des Verdauungstraktes neben der gezielten lokalen Darreichung auch eine reproduzierbare Pharmakokinetik erreicht.

Das Konjugat kann in einer der Positionen 3' oder 4', oder in beiden Positionen 3' und 4' methyliert sein.

Grundsätzlich sind Methylierungen auch in den Positionen 3, und/oder 5 und/oder 7 möglich, ggf. zusätzlich zu der Methylierung in den Positionen 3' und/oder 4'.

Das Konjugat kann an einer oder mehreren der Positionen 3, 3', 4' und 7 eine Glucuronatgruppe, Glukosidgruppe, und/oder eine Sulfatgruppe tragen. Vorzugsweise handelt es sich um ein 3-Glucuronat, 3-Sulfat, ein 3 ' -Glucuronat, ein 3'-Sulfat, ein 4 '-Glucuronat, ein 4 ^S -Sulfat, ein 3- Glucosid, ein 4-Glucosid, oder ein 4 ^S -Glucosid.

Das Konjugat kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus :

2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3- yl hydrogen sulfate;

5, 7-dihydroxy-2- (3-hydroxy~4-methoxyphenyl) 4-oxo-4H-

chromen-3-yl hydrogen sulfat;

5, 7-dihydroxy-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) 4-oxo-4H- chromen-3-yl hydrogen sulfat;

2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3- yl hydrogen sulfate;

2-hydroxy-5- (3,5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfate;

2-methoxy-5- (3,5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2~yl) phenyl hydrogen sulfate; 2-hydroxy-4- (3,5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfate;

2-methoxy-4- (3,5, 7-trihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl) phenyl hydrogen sulfate;

2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-7- yl hydrogen sulfate;

2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-7- yl hydrogen sulfate;

3, 5-dihydroxy-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -4-oxo-4H- chromen-7-yl hydrogen sulfate; 3, 5-dihydroxy-2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -4-oxo-4H- chromen-7-yl hydrogen sulfate;

6-{ [2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H- chromen-3-yl] oxy}-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2- carbonsäure; β-{ [5, 7-dihydroxy-2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) 4-oxo-4H- chromen-3-yl] oxy}-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2- carbonsäure;

6-{ [5, 7-dihydroxy-2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) 4-oxo-4H- chromen-3-yl] oxy}-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2- carbonsäure;

6-{ [2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-

chromen-3-yl] oxy}-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2- carbonsäure; β-{ [2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H- chromen-7-yl] oxy} -3, 4 , 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2- carbonsäure;

6-{ [2- (3, 4-dimethoxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H- chromen-7-yl] oxy}-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2- carbonsäure; β-{ [2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H- chromen-7-yl] oxy} -3, 4 , 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2- carbonsäure;

6-{ [2- (3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -3, 5-dihydroxy-4-oxo-4H- chromen-7-yl] oxy} -3,4, 5-trihydroxytetrahydro-2-H-pyran-2- carbonsäure; 3,5,7-trihydroxy-2- (3-hydroxy-4-{ [3, 4, 5-trihydroxy-6-

(hydroxyrαethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy Jphenyl) -4H- chromen-4-one;

3,5, 7-trihydroxy-2- (4-hydroxy-3-{ [3,4, 5-trihydfoxy-6-

(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy}phenyl) -4H- chromen-4-one;

5, 7-dihydroxy-3-{ [3, 4, 5-trihydroxy-β-

(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy}-2- (3, 4- dihydroxyphenyl) -4H-chromen-4-one;

3, 5, 7-trihydroxy-2- (3-hydroxy-4-{ [3, 4, 5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy}phenyl) -4H- chromen-4-one;

3, 5-dihydroxy-7-{ [3, 4, 5-trihydroxy-β-

(hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} -2- (3,4- dihydroxyphenyl) -4H-chromen-4-one, und physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugt sind 2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -5, 7- dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl hydrogen Sulfate (Formel II) und 6-{ [2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo- 4H-chromen-3-yl] oxy}-3, 4, 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran- 2-carbonsäure (Formel III) bzw. Salze (z.B. Na ⁺ ) hiervon.

Formel II

Formel III

Ersteres läßt sich beispielsweise herstellen, wie in der Literaturstelle D. J. L. Jones et al., Bioorg. Med. Chem. 13:6727-6731 (2005), wobei mit diesem verfahren mit anschließender fachüblicher Trennung der verschiedenen

Reaktionsprodukte auch andere der vorstehend beschriebenen SuIfat-Konjugate unschwer erhalten werden. Letzteres läßt sich beispielsweise herstellen gemäß der Literaturstelle M. Boutaib et al., Tetrahedron Lett . 43:6263-6266 (2002), wobei dieses Reaktionsschema für die anderen Glucuronat- Konjugate unschwer angepasst werden kann.

Aufgrund der besonders guten Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäß eingesetzten Substanzen ist es bevorzugt, wenn die Zusammensetzung zur parenteralen Gabe, insbesondere zur intravenösen, intraarteriellen intraperitonealen, intraartikulären, intraokularen, konjunktivalen, intrapleuralen, intraventrikulären, lumbalen, intracavitären, oder intranasalen Gabe, hergerichtet ist. Typischerweise sind übliche galenische Hilfs- und/oder Trägerstoffe zusätzlich enthalten.

Die galenische Herrichtung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische

Verbindungen kommen beispielsweise Na ⁺ , K ⁺ , Li ⁺ oder Cyclohexylammon-ium, bzw. Cl ^" , Br ^" , Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c, i.a.) oder Vernebelung (Aerosole) , transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel, wie Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Trägerstoffe seien insbesondere Lösungsmittel,

wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Wirkstoffdosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet wird.

Insofern betrifft die Erfindung des Weiteren ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei ein Glucuronat-, Glukosid-, und/oder Sulfo-Konjugat von 2- (3, 4-Dihydroxyphenyl) -3, 5, 7- trihydroxy-4H-chromen-4-one, oder -ein physiologisch verträgliches Salz eines solchen Konjugats in physiologisch wirksamer Dosis mit galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen gemischt und vorzugsweise zur parenteralen Gabe hergerichtet wird.

Die Erfindung betrifft des Weiteren die Verwendung einer erfindungsgemäß eingesetzten Substanz bzw. einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Erkrankung aus der Gruppe bestehend aus Diabetes mellitus Typ 2; Nephropathie, Neuropathie, Ophthalmopathie und/oder Gefäßschäden in Folge einer Diabetes mellitus Typ 1 Erkrankung; arterielle Hypertonie; metabolisches Syndrom; Adipositas; Arteriosklerose; koronare Herzerkrankungen; Fettstoffwechselstörungen;

Dialysebehandlungsfolgen bei terminal niereninsuffizienten

Patienten; Katarakt; Kurzdarmsyndrom;

Nahrungsmangelerscheinungen bei Tumorpatienten; Trauma; virale und bakterielle Infektionen, Depressionen, rheumatoide Arthritis; Nephritis; Morbus Crohn; Colitis ulcerosa; Pancreatitis; Vasculitis; Kawasaki-Syndrom; Lupus erythematodes; Psoriasis; Sjögren-Syndrom; Still- Syndrom, Osteoporose; Plasmozytose; Hyperglobulinämie; multiples Myelom; inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis; Tumorerkrankungen, wie Lungenkrebs, Bronchialtumor, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumor, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Blasenkrebs, Nierenkrebs, Nahrungsmangelerscheinungen im Alter, und als Adjuvans für eine oder mehrere der vorstehenden Erkrankungen". Hierbei handelt es sich um Erkrankungen, die sich durch Wirkstoffe mit antioxidativer, antiinflammatorischer, antimicrobieller, und/oder antitumoraler Wirkung behandeln oder lindern lassen.

In Hinblick auf die USA umfasst die Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer der vorstehenden Erkrankungen, wobei einer Person, die an der Erkrankung erkrankt ist oder droht hieran zu erkranken, eine physiologisch wirksame Dosis der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung dargereicht wird. Als Tagesdosis kommt für einen 75 kg schweren Erwachsenen ein Wert von 10 mg bis 10 g, insbesondere 50 mg bis 1 g, in Frage. Diese Tagesdosis kann auf 1 bis 5 Einzeldarreichungen innerhalb eines Tages aufgeteilt werden. Die Darreichung der Tagesdosis kann an einem

einzigen Tage und nur einmal, oder mehrmals, beispielsweise täglich, alle zwei Tage, alle drei Tage, alle vier Tage, alle fünf Tage, alle sechs Tage, wöchentlich, alle zwei Wochen, alle drei Wochen, oder monatlich erfolgen.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand von lediglich Ausführungsformen darstellenden Beispielen näher erläutert .

Beispiel 1: Löslichkeiten

In jeweils 10 ml Wasser wurden bei 20 ⁰ C 2-(3,4- Dihydroxyphenyl) -3,5, 7-trihydroxy-4H-chromen-4-one

(folgend Substanz 1), K-SaIz von 2- (3, 4-dihydroxyphenyl) - 5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl hydrogen sulfate (folgend Substanz 2), K-SaIz von 6-{[2-(3,4- dihydroxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-3-yl] oxy}- 3, 4 , 5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäure (folgend Substanz 3) und K-SaIz von 5, 7-dihydroxy-3-{ [3, 4, 5- trihydroxy-6- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-2-yl] oxy} - 2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -4H-chromen-4-one (folgend Substanz 4) bis zur Sättigung gelöst. Für die verschiedene Substanzen ergaben sich die gelösten Mengen gemäß Tabelle 1.

Tabelle 1

Substanz gel. Menge [mg]

1 < 1

2 96

3 238

4 3,7

Man erkennt, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Substanzen 2 bis 4 sich wesentlich besser in Wasser lösen, als die Substanz 1, welche in Pflanzen vorkommt. Daher eignen sich erfindungsgemäß eingesetzte Substanzen besonders gut für Formulierungen zur Injektion oder Infusion.

Beispiel 2: Lösung zur Infusion oder Injektion i.v oder i.p.

Eine erfindungsgemäße Lösung zur Infusion oder Injektion i.v. oder i.p. hat die folgende Zusammensetzung:

10 mg Wasser (steril)

50-250 mg 6-{ [2- (3, 4-dihydroxyphenyl) -5, 7-dihydroxy-4- oxo-4H-chromen-3-yl] oxy}-3, 4 , 5- trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäure (Na-SaIz) 0,1-10 mg Ascorbinsäure (Konservierungsmittel, optional) .

Das Wasser kann dabei ersetzt sein durch eine 0,9 Gew.-

%ige wäßrige NaCl-Lösung. Die Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann vor der Gabe, sofern kompatibel, mit anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen gemischt werden, beispielsweise mit Infusionslösungen, Elektrolylösungen, Lipidlösungen, oder Suspensionen oder Emulsionen zur künstlichen Ernährung.