COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE IBUPROFENO PARA INYECCIÓN

Campo de la invención.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para uso intravenoso que comprende ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico (ibuprofeno), trometamol y CINa.

Antecedentes de la invención

El ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico (ibuprofeno) es un fármaco antiinflamatorio analgésico antitérmico que tiene la siguiente fórmula química:

El ibuprofeno es un fármaco muy conocido desde su invención en los años 1960, y en la actualidad se comercializa para el tratamiento del dolor, inflamación y fiebre, bajo una diversidad de nombres comerciales en formas farmacéuticas de administración oral.

El ibuprofeno puede presentarse como los enantiómeros (R) o (S), y aunque el enantiómero (S) es el biológicamente activo, sin embargo la mayoría de preparaciones contienen la mezcla racémica, ya que el enantiómero (R) se convierte en la forma activa (S) in vivo. A lo largo de la presente memoria descriptiva, por "ibuprofeno" se entenderá cualquiera de ambos enantiómeros, (R) o (S), o el racemato.

A pesar de sus múltiples ventajas, uno de los principales inconvenientes del ibuprofeno es, sin embargo, su escasa solubilidad en agua. A consecuencia de ello, el desarrollo de ciertas formas de dosificación de ibuprofeno, en particular formas de dosificación líquidas para uso inyectable, ha sido dificultoso.

Así, por ejemplo, en las publicaciones internacionales WO 03/039532 Al y WO 2005/065674 Al se han descrito composiciones farmacéuticas líquidas de ibuprofeno que incluyen aminoácidos tales como arginina para mejorar la solubilidad del ibuprofeno, y que tienen valores de pH inferiores a 7.8. Sin embargo, estas formulaciones tienen el inconveniente de que, si bien pueden ser sometidas a un tratamiento térmico hasta cierto grado, sin embargo no pueden ser autoclavadas ya que en las condiciones de la esterilización por autoclave, esto es, generalmente durante 15 minutos a 121°C, la arginina se descompondría generando impurezas imprevisibles. Ello ocasiona que tales formulaciones no puedan ser sometidas al citado procedimiento de autoclavado, que es el procedimiento de esterilización que debe ser utilizado como opción primera y más recomendable en cualquier formulación farmacéutica inyectable.

Existe en el mercado una composición farmacéutica inyectable de ibuprofeno con el nombre comercial de Caldolor cuya composición está de acuerdo con la formulación descrita en las publicaciones internacionales arriba explicadas, y que está indicada para el tratamiento del dolor moderado a severo y para la fiebre. Tal formulación contiene, por 1 mL de disolución, 100 mg de ibuprofeno en agua para inyección (por tanto a una concentración de 100 mg/mL de ibuprofeno) y 78 mg de arginina, a una relación molar de 0,92: 1 arginina:ibuprofeno, en viales de vidrio que contienen 400 u 800 mg de ibuprofeno, y a un pH de alrededor de 7,4. Esta formulación, sin embargo, es muy concentrada para uso directo y necesita de su posterior dilución hasta 100 ó 200 mililitros. Además, como se ha indicado anteriormente, no puede ser autoclavada lo que obliga a fabricar asépticamente con un coste económico elevado.

También se conocen, a partir de la publicación internacional WO 00/56325, formulaciones farmacéuticas para uso parenteral que contienen ibuprofeno en una concentración de 8 mg/mL y trometamol (tris-hidroximetil-aminometano) en una concentración de 6,04 mg/mL, estando limitado el pH al intervalo 7,8 - 8,2. Sin embargo, en este documento no se describen ni se sugieren formulaciones ni con otros valores de concentración de los componentes indicados, ni con valores de pH fuera del intervalo citado.

Resumen de la invención

En consecuencia, el problema a ser resuelto por la presente invención es el de proporcionar formulaciones líquidas inyectables de ibuprofeno que superen los inconvenientes de las composiciones divulgadas en la técnica anterior, y en particular que permitan ser autoclavadas con una pérdida de ibuprofeno mínima y una producción de impurezas y otros parámetros de interés farmacéutico que se mantengan dentro de los límites aceptables en farmacopea tras el proceso de autoclavado. Si bien existe un determinado número de formulaciones de ibuprofeno descritas en la técnica anterior, sin embargo difícilmente ninguna de ellas será autoclavable por incluir en su formulación compuestos que se degradan durante el autoclavado dando lugar a impurezas imprevisibles, lo que las inhabilita para su uso para inyección.

La solución a este problema se basa en que los inventores han identificado que composiciones líquidas de ibuprofeno en las que este principio activo está en una concentración de entre 2 y 6 mg/mL, y preferiblemente aproximadamente 4 mg/mL, que comprenden trometamol y que tienen un pH superior a 7, y preferiblemente de 8,5 a 9,5, sorprendentemente pueden ser autoclavadas con una pérdida de principio activo mínima y con una producción de impurezas que se mantiene dentro de límites aceptables, por lo que son particularmente aptas para su uso como formulación farmacéutica inyectable. Las propiedades citadas de estas formulaciones de ser autoclavables, de modo que exhiben una pérdida de principio activo mínima y una producción de impurezas aceptable tras el autoclavado, han sido demostradas en distintos tipos de envases, tales como envases de material plástico del tipo polipropileno (PP), PVC ó polietileno, aunque también en envases de vidrio, si bien con distinta extensión en cada uno de ellos.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se dirige a una composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección que comprende una solución acuosa de ibuprofeno y trometamol, en la que la concentración de ibuprofeno está entre 2 y 6 mg/mL, y preferiblemente alrededor de 4 mg/mL, y el pH de dicha composición está entre 6,5 y 9,5. Estas composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre.

En un segundo aspecto, la invención se dirige al uso de las composiciones anteriores en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, la inflamación o la fiebre. Descripción detallada de la invención

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención, por tanto, comprenden ibuprofeno en una concentración entre 2 y 6 mg/ml, y preferiblemente de alrededor de 4 mg/ml, trometamol a una concentración entre 1,8 y 5,8 mg/ml, preferiblemente alrededor de 3,8 mg/ml, y el NaCl necesario para aportar la isotonicidad adecuada que habitualmente es de alrededor de 300 mOsm/kg, lo que implica una concentración de NaCl de preferiblemente alrededor de 7,7 mg/ml. El pH de las composiciones de la invención está entre 7,0 y 12, preferiblemente entre 7,0 y 9,5, más preferiblemente entre 7,5 y 9,0, aún más preferiblemente entre 8,0 y 9,0, y lo más preferiblemente alrededor de 8,5, dependiendo del envase en que sean presentadas. El pH puede ser ajustado con cualquier medio conocido por el experto en la técnica para realizar dicho ajuste, aunque preferiblemente se hará con NaOH/HCl hasta conseguir el pH deseado.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, por "autoclavado" se entenderá cualquier procedimiento térmico que posibilite la esterilización de la formulación, y en particular a un procedimiento durante el cual se somete a las formulaciones a una temperatura entre 110 y 130°C durante un tiempo de 2 a 190 minutos, y más en particular a una temperatura entre 120 y 125°C durante un tiempo de 15 a 20 minutos.

También, a lo largo de la presente memoria descriptiva se entenderá que una solución para inyección es esterilizable por calor o "autoclavable" cuando, tras haber sido sometida a una procedimiento de autoclavado según el párrafo anterior, sigue cumpliendo todas las especificaciones técnicas correspondientes de la Farmacopea Europea y de la de EE.UU., especificaciones que son públicas y bien conocidas por el experto en la técnica.

Ensayos experimentales

Se realizaron diversos ensayos experimentales de formulación y autoclavado de ibuprofeno, en distintos materiales de acondicionamiento: polietileno (PE), vidrio, cloruro de polivinilo (PVC) y polipropileno (PP), a diferentes pH. A este respecto, debe puntualizarse que, a lo largo de la presente memoria descriptiva, cuando se hace referencia al material de acondicionamiento para las composiciones de la invención, debe entenderse el material que está en contacto directo con dichas composiciones. Obviamente, los envases que contienen las composiciones según la invención pueden estar compuestos por capas de distintos materiales, de tal modo que las capas que no están en contacto directo con las composiciones según la invención pueden tener composición diferente a la indicada.

La formulación utilizada fue la siguiente:

Ibuprofeno base BASF: 4 mg/ml

Trometamol Merck: 3.8 mg/ml

NaCl Esco: 7.7 mg/ml

Con esta formulación se prepararon muestras a los siguientes valores de pH: 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0 y 9,5. Cada una de estas formulaciones se acondicionó en envases de vidrio, bolsas de polipropileno (PP), bolsas de PVC y envases de polietileno de baja densidad. En las pruebas de autoclavado, los envases de vidrio, las bolsas de polipropileno y las bolsas de PVC se autoclavaron a 121°C durante 15 minutos, tal como establecen las condiciones de la Farmacopea Europea para este proceso. Los envases de polietileno se autoclavaron a 110°C durante 3 horas. Los resultados obtenidos fueron los siguientes:

1) Estudio del contenido en impurezas de las formulaciones en estudio tras el autoclavado:

La determinación de impurezas se realizó mediante análisis por HPLC utilizando los siguientes parámetros:

Fase móvil: Para la preparación de la fase móvil se disolvieron 3 mi de amoniaco en 1.920 mi de agua y se llevó a pH = 2,5 con ácido fosfórico; a continuación se añadieron 1.080 mi de acetonitrilo.

Caudal: 2,3 ml/min.

Columna : C18, 150 mm x 4,6 mm, 5 μιη.

Detección: 214 nm.

Volumen de inyección: 10 μΐ.

T ^a = 25°C.

Duración = 40 minutos.

Muestra problema: Inyección directa. Muestra de referencia: Disolución estándar de ibuprofeno en fase móvil a una concentración de 0,04 mg/ml (1,0% respecto a la muestra problema).

Disolución de adecuabilidad: Contiene 4 μ§/ι 1 de impureza B y 4 mg/ml de ibuprofeno.

Criterio de adecuabilidad: La resolución entre el ibuprofeno y la impureza B es mayor que 2.

Los resultados obtenidos por las distintas formulaciones en los distintos envases fueron los que se muestran en las tablas siguientes, en las que las impurezas se indican por su tiempo de retención (Trr) correspondiente en la prueba de HPLC y, cuando dicha impureza ha sido identificada, se indica también la letra (A, J, N, etc.) que define tal impureza según el certificado de análisis correspondiente según la Farmacopea Europea:

- pH 6,5:

Se observa que, en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas pasa, en promedio, de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.12%) después de autoclavar, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, pasa de aproximadamente 0.10% a 0.15%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%.

- pH 7,0:

De nuevo se observa que, en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas pasa, en promedio, de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.12% después de autoclavar, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, pasa de aproximadamente 0.10% a 0.15%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%>.

- pH 7,5:

También a este pH se observa que, en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas pasa de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.12% después de autoclavar, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, pasa de aproximadamente 0.10% a 0.15%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%>.

- pH 8,0:

En este caso se observa un menor aumento en el nivel de impurezas resultante tras el autoclavado, puesto que, en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas pasa en promedio de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.11% después de autoclavar, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, pasa en promedio de aproximadamente 0.10% a 0.12%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%>.

- pH 8,5:

En el presente caso de pH 8.5 parece mantenerse la tendencia ya observada a pH 8,0 de que se observa un menor aumento del nivel de impurezas tras el autoclavado, puesto que en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas pasa, en promedio, de aproximadamente 0.10% antes de autoclavar a 0.11% después de autoclavar, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, pasa en promedio de aproximadamente 0.10% a 0.13%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%>.

- pH 9,0:

A pH 9.0 parece seguirse manteniendo la tendencia anterior, ya que en las muestras envasadas en envases de vidrio y de PE, el contenido total de impurezas prácticamente se mantiene constante tras el autoclavado, mientras que en las contenidas en envases de PVC y PP, aumenta ligeramente en promedio de aproximadamente 0.10% a 0.12%, estando en todos los casos por debajo del valor de referencia de 0.20%>.

- pH 9,5:

De nuevo a un pH de 9,5, las muestras envasadas en envases de vidrio y PE muestran un contenido en impurezas prácticamente inalterado tras el autoclavado, mientras que las envasadas en envases de PVC y PP muestran, tras dicho proceso, un menor incremento que a pH anteriores, pasando en promedio de 0.10% a 0.11%.

En consecuencia, es posible concluir que, tras el proceso de autoclavado, el incremento en el contenido en impurezas es menor a medida que aumenta el pH, lo que indudablemente supone una ventaja apreciable para unas formulaciones previstas para su uso en inyección.

2) Estudio del contenido en ibuprofeno de las formulaciones en estudio tras el autoclavado:

Tras el autoclavado, el ibuprofeno remanente en las formulaciones fue valorado para evaluar la pérdida producida por el autoclavado. La determinación de ibuprofeno se realizó asimismo mediante análisis por HPLC utilizando los siguientes parámetros:

Fase móvil: Para la preparación de la fase móvil, se disolvieron 6 g de ácido trifluoroacético en 600 mi de agua y se llevó a pH = 3 con hidróxido amónico diluido; a continuación se añadieron 900 mi de acetonitrilo.

Caudal: 1 ml/min.

Columna : C18, 150 mm x 4,6 mm, 5 μιη.

Detección: 254 nm. Volumen de inyección: 10 μΐ.

T ^a = 25°C.

Duración = 8 minutos.

Muestra problema: La muestra problema de ibuprofeno se diluye hasta una concentración entre 0,8 y 1,0 mg/ml.

Muestra de referencia: Disolución estándar de ibuprofeno en fase móvil a una concentración entre 0,8 y 1,0 mg/ml.

Los resultados se muestran en la tabla siguiente:

Valoración % Valoración %

_P H Material Volumen sobre 4 mg/ml sobre 4 mg/ml

(Sin Autoclavar) (Autoclavadas)

100 mi 101.8 83.6

PVC

200ml 101.0 85.2

100ml 100.9 94.0

PP

200ml 102.6 97.6

6.5

100 mi 102.7 92.0

Vidrio

200ml 101.6 93.5

100 mi 100.3 94.5

PE

200ml 99.8 96.4

100 mi 102.8 89.8

PVC

200ml 103.2 93.6

100ml 103.0 97.9

PP

200ml 101.0 99.4

7.0

100 mi 102.0 103.3

Vidrio

200ml 103.4 104.1

100 mi 100.7 100.8

PE

200ml 102.2 102.2

100 mi 104.6 97.8

PVC

200ml 102.6 99.0

100ml 103.7 104.2

PP

200ml 103.9 103.9

7.5

100 mi 102.7 101.5

Vidrio

200ml 100.8 101.2

100 mi 102.3 98.9

PE

200ml 102.1 103.3

8.0 100 mi 101.1 99.7

PVC

200ml 99.2 99.6

100ml 100.8 95.9

PP

200ml 100.2 102.4

100 mi 102.9 104.7

Vidrio

200ml 102.3 101.6 100 mi 100.6 103.9

PE

200ml 102.5 103.4

100 mi 102.0 102.3

PVC

200ml 101.2 103.0

100ml 101.9 103.7

PP

200ml 102.1 102.3

8.5

100 mi 101.1 101.1

Vidrio

200ml 101.1 101.4

100 mi 100.7 101.6

PE

200ml 101.4 101.1

100 mi 103.4 103.4

PVC

200ml 101.3 103.6

100ml 103.5 103.9

PP

200ml 100.2 103.9

9.0

100 mi 100.1 104.8

Vidrio

200ml 101.0 100.4

100 mi 101.7 101.9

PE

200ml 101.6 100.8

100 mi 99.5 100.1

PVC

200ml 100.0 100.4

100ml 100.0 100.6

PP

200ml 99.9 100.7

9.5

100 mi 100.8 101.5

Vidrio

200ml 100.9 99.2

100 mi 99.2 101.7

PE

200ml 99.8 102.6

Al igual que en el caso de las impurezas, se observa una tendencia de obtenerse una menor pérdida de principio activo (ibuprofeno) al elevar el pH, si bien con diferente extensión según el envase utilizado: Al pH de 6,5, en todos los casos la pérdida de ibuprofeno es elevada. Sin embargo, a pH 7,0 la pérdida de ibuprofeno ya es despreciable en las muestras envasadas en vidrio y PE, mientras que sigue siendo significativa en PP y, sobre todo, PVC. A pH 7,5 la pérdida de ibuprofeno ya sólo es significativa en PVC, y para pH iguales o superiores a 8,0 la pérdida no es significativa en ningún envase.

3) Estudio de la variación del pH de las formulaciones en estudio tras el autoclavado: Se midió el pH de las formulaciones en estudio tras su acondicionamiento, respectivamente sin autoclavar y después del autoclavado, para evaluar la alteración causada en este parámetro por dicho proceso. Los resultados fueron los siguientes:

pH Material Volumen Sin autoclavar Autoclavadas

100 mi 7.44 7.80

PVC

200ml 7.43 7.75

100ml 7.47 7.58

PP

200ml 7.44 7.58

6.5

100 mi 6.93 6.90

Vidrio

200ml 6.83 6.92

100 mi 6.66 7.50

PE

200ml 6.64 7.42

100 mi 7.91 8.03

PVC

200ml 7.89 8.01

100ml 7.88 7.86

PP

200ml 7.87 7.89

7.0

100 mi 7.41 7.40

Vidrio

200ml 7.30 7.39

100 mi 7.25 7.58

PE

200ml 7.26 7.54

100 mi 8.37 8.39

PVC

200ml 8.35 8.40

100ml 8.34 8.34

PP

200ml 8.38 8.34

7.5

100 mi 7.85 7.84

Vidrio

200ml 7.86 7.86

100 mi 7.72 7.91

PE

200ml 7.75 7.89

100 mi 8.74 8.72

PVC

200ml 8.73 8.72

100ml 8.71 8.73

PP

200ml 8.71 8.74

8

100 mi 8.31 8.28

Vidrio

200ml 8.31 8.32

100 mi 8.22 8.29

PE

200ml 8.21 8.28

8.5 100 mi 9.12 9.15

PVC

200ml 9.11 9.16

100ml 9.11 9.16

PP

200ml 9.06 9.11

100 mi 8.70 8.77

Vidrio

200ml 8.73 8.79 100 mi 8.87 8.57

PE

200ml 8.82 8.56

100 mi 9.42 9.38

PVC

200ml 9.44 9.38

100ml 9.46 9.44

PP

200ml 9.47 9.42

9.0

100 mi 9.23 9.14

Vidrio

200ml 9.21 9.24

100 mi 9.18 8.95

PE

200ml 9.16 8.97

100 mi 9.83 9.72

PVC

200ml 9.80 9.70

100ml 9.76 9.64

PP

200ml 9.77 9.67

9.5

100 mi 9.62 9.64

Vidrio

200ml 9.67 9.65

100 mi 9.40 9.27

PE

200ml 9.37 9.29

Cuando se comparan las formulaciones tras acondicionamiento sin autoclavar y autoclavadas, se observa que el efecto es, una vez más, ligeramente distinto en función del envase utilizado: En general, a pH=6,5 se observa un incremento significativo del pH tras el autoclavado, lo que es un claro indicativo de la degradación de alguno de los componentes de la formulación, dando lugar a derivados de carácter alcalino. Sin embargo, este incremento del pH es muy significativo en las muestras conservadas en PE; es menos significativo en las muestras conservadas en PVC y PP, y es prácticamente inobservable en las muestras conservadas en vidrio. Además, conforme se va aumentando el pH inicial de las formulaciones ensayadas, este incremento del pH tras el autoclavado se va reduciendo paulatinamente, de manera que resulta prácticamente inobservables a distintos pH según el envase utilizado: Las formulaciones en las que las muestras de los distintos recipientes exhiben una disminución de pH prácticamente inobservable, son:

- para vidrio, a partir de pH = 6,5

- para PP, a partir de pH = 7,0, y

- para PVC, a partir de pH= 7,5,

mientras que para PE dicho incremento, si bien se reduce hasta valores del orden de 0,1 unidades de pH a valores de pH de alrededor de 9,5, sin embargo nunca llega a poder ser considerado prácticamente inobservable. 4) Estudio de las partículas subvisibles:

Se midieron también las partículas subvisibles de las formulaciones antes y después del autoclavado. Este estudio se realizó mediante medición directa de este parámetro en el equipo contador de partículas subvisibles. La especificación según Farmacopea Europea es la siguiente:

Para 100 mi:

< 6000 part./recipiente >10μιη

< 600 part./recipiente >25μιη

Para 200 mi:

< 25 part./ml >10μιη

< 3 part./ml >25μιη

Los resultados obtenidos en las formulaciones ensayadas fueron los siguientes: pH Material Volumen Sin Autoclavar Autoclavadas

556 part./bolsa > ΙΟμιη 1122 part./bolsa > ΙΟμιη

100 mi

100 part./bolsa > 25μιη 67 part./bolsa > 25 μm

PVC

4 part./ml > ΙΟμιη 16 part./ml > ΙΟμιη

200ml

0 part./ml > 25 μιη 1 part./ml > 25 μιη

489 part./bolsa > ΙΟμιη 300 part./bolsa > 10μm

100ml

89 part./bolsa > 25μιη 33 part./bolsa > 25 μm

PP

4 part./ml > 10μm 2 part./ml > 10μm

200ml

1 part./ml > 25 μm 0 part./ml > 25 μm

6.5

889 part./envase > ΙΟμιη 411 part./envase > ΙΟμιη

100 mi

167 part./envase > 25μm 67 part./envase > 25 μιη

Vidrio

4 part./ml > 10μm 8 part./ml > 10μm

200ml

1 part./ml > 25 μm 1 part./ml > 25 μm

2544 part./envase > 10μm 2967 part./envase > 10μm

100 mi

67 part./envase > 25 μιη 589 part./envase > 25μm

PE

11 part./ml > ΙΟμιη 12 part./ml > ΙΟμιη

200ml

1 part./ml > 25 μιη 1 part./ml > 25 μιη

533 part./bolsa > 10μm 411 part^olsa > 10μm

7 100 mi

156 part./bolsa > 25 μm 67 part./bolsa > 25μm

PVC

6 part./ml > 10μm 5 part./ml > 10μm

200ml

0 part./ml > 25 μm 2 part./ml > 25 μιη

389 part./bolsa > 10μm 667 part./bolsa > ΙΟμιη

PP 100ml

78 part./bolsa > 25μm 33 part./bolsa > 25 μιη 2 part./ml > 10μm 5 part./ml > 10μm

200ml

1 part./ml > 25 μm 1 part./ml > 25 μm

467 part./envase > 10μm 922 part./envase > 10μm

100 mi

78 part./envase > 25μιη 89 part./envase > 25μm

Vidrio

9 part./ml > 10μm 4 part./ml > ΙΟμιη

200ml

1 part./ml 0 part./ml > 25 μιη

1322 part./envase > ΙΟμιη 4733 part./envase > 10μm

100 mi

100 part./envase > 25μm 500 part./envase > 25μm

PE

15 part./ml > 10μm 15 part./ml > 10μm

200ml

1 part./ml > 25 μm 2 part./ml > 25 μm

522 part./bolsa > ΙΟμιη 3189 part^olsa > 10μm

100 mi

67 part./bolsa > 25 μιη 322 part./bolsa > 25μm

PVC

7 part./ml > 10μm 10 part./ml > 10μm

200ml

1 part./ml > 25 μm 0 part./ml > 25 μm

456 part./bolsa > 10μm 933 part./bolsa > ΙΟμιη

100ml

44 part./bolsa > 25 μm 56 part./bolsa > 25 μιη

PP

3 part./ml > ΙΟμιη 4 part./ml > 10μm

200ml

0 part./ml > 25 μιη 0 part./ml > 25 μm

911 part./envase > 10μm 156 part./envase > 10μm

100 mi

133 part./envase > 25μm 11 part./envase > 25 μm

Vidrio

6 part./ml > 10μm 3 part./ml > 10μm

200ml

1 part./ml > 25 μm 0 part./ml > 25 μιη

2033 part./envase > ΙΟμιη 1022 part./envase > ΙΟμιη

100 mi

122 part./envase > 25μm 56 part./envase > 25 μιη

PE

23 part./ml > 10μm 22 part./ml > 10μm

200ml

1 part./ml > 25 μm 2 part./ml > 25 μm

500 part./bolsa > 10μm 544 part./bolsa > 10μm

100 mi

89 part./bolsa > 25μιη 44 part./bolsa > 25 μιη

PVC

3 part./ml > 10μm 13 part./ml > ΙΟμιη

200ml

0 part./ml > 25 μm 1 part./ml > 25 μιη

400 part./bolsa > ΙΟμιη 222 part./bolsa > 10μm

100ml

44 part./bolsa > 25 μιη 33 part./bolsa > 25 μm

PP

6 part./ml > ΙΟμιη 2 part./ml > 10μm

200ml

0 part./ml > 25 μιη 0 part./ml > 25 μιη

2367 part./envase > 10μm 444 part./envase > ΙΟμιη

100 mi

111 part./envase > 25μm 22 part./envase > 25 μιη

Vidrio

6 part./ml > 10μm 2 part./ml > 10μm

200ml

1 part./ml > 25 μm 0 part./ml > 25 μm

667 part./envase > ΙΟμιη 2300 part./envase > 10μm

100 mi

56 part./envase > 25 μιη 22 part./envase > 25 μm

PE

13 part./ml > 10μm 12 part./ml > ΙΟμιη

200ml

2 part./ml > 25 μm 1 part./ml > 25 μιη

444 part./bolsa > 10μm 978 part./bolsa > 10μm

100 mi

33 part./bolsa > 25 μιη 44 part./bolsa > 25 μm

PVC

5 part./ml > ΙΟμιη 7 part./ml > 10μm

200ml

1 part./ml > 25 μιη 1 part./ml > 25 μιη

Aparece gran cantidad de partículas y filamentos visibles en suspensión. En esta tabla se puede observar que, cuando las formulaciones están envasadas en recipientes de vidrio, en todos los casos el nivel de partículas subvisibles se encuentra dentro de las especificaciones, y con una ligera tendencia a exhibir un menor nivel de dichas partículas al aumentar el pH de la formulación, particularmente en el caso de las formulaciones autoclavadas. Aunque de todos modos, se concluye que para vidrio el intervalo de pH aceptables de las formulaciones abarca todos los pH ensayados, es decir, de 6,5 a 9,5.

Sin embargo, en el caso de formulaciones envasadas en PP, en PVC y en PE, los niveles elevados de pH (pH=9,5) dan lugar a una cantidad elevada de partículas subvisibles en el caso de las formulaciones autoclavadas, particularmente en el caso de PVC, y en menor medida PP y PE. Por tanto, en el caso de estos materiales, el intervalo de pH aceptable de las formulaciones abarcaría de 6,5 a 9,0.

En consecuencia de todo lo anterior es posible concluir que, si bien las formulaciones de ibuprofeno para inyección de acuerdo con la invención pueden usarse, en general, entre pH de 6,5 y 9,5, las realizaciones más preferidas de la invención podrían ser, por ejemplo, las siguientes:

Cuando la formulación se presenta en recipientes de vidrio: pH de la formulación entre 7,0 y 9,5, más preferiblemente entre 8,0 y 9,0 y lo más preferiblemente alrededor de 8,5;

Cuando la formulación se presenta en recipientes de PE: pH de la formulación entre 7,0 y 9,0, más preferiblemente entre 8,0 y 9,0 y lo más preferiblemente alrededor de 8,5;

Cuando la formulación se presenta en recipientes de PP: pH de la formulación entre 7,5 y 9,0; más preferiblemente entre 8,0 y 9,0, y lo más preferiblemente alrededor de 8,5;

Cuando la formulación se presenta en recipientes de PVC: pH de la formulación entre 8,0 y 9,0, y más preferiblemente alrededor de 8,5.

Estas formulaciones son capaces de mantener los niveles de concentración del principio activo dentro de valores aceptables tras el autoclavado, con una variación aceptable en otros parámetros importantes de las composiciones tales como el incremento en contenido en impurezas, la variación del pH o el incremento en partículas subvisibles cuando las formulaciones de la invención son sometidas a autoclavado.