FLAVONOIQUE La présente invention est relative à une composition pharmaceutique sous la forme d’un comprimé à croquer fortement dosé en diosmine micronisée. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique sous la forme d’un comprimé à croquer fortement dosé de fraction flavonoïque purifiée et micronisée (MPFF).

La fraction flavonoïque est issue d’un extrait de rutacées. La fraction flavonoïque purifiée et micronisée utilisée dans l’invention contient de 87% à 93% de diosmine et d’autres flavonoïdes de manière concomitante. Ces autres flavonoïdes à hauteur environ de 10% comprennent de 2.5% à 5.0% d’hespéridine, de 0.9% à 2.8% d’isorhoifoline, de 0.9% à 2.8% de linarine et moins de 1 % de diosmétine.

La diosmine et la fraction flavonoïque selon l’invention sont micronisées. La micronisation du principe actif augmente significativement sa biodisponibilité. La micronisation des flavonoïdes dont la diosmine est particulièrement intéressante pour renforcer l’absorption digestive de ces substances qui ont une faible hydrosolubilité et sont donc peu absorbées par la muqueuse digestive. En conséquence, il est préférable de développer des formes galéniques comprenant de la diosmine ou une fraction flavonoïque micronisée afin d’améliorer la biodisponibilité.

Par ailleurs, la fraction flavonoïque selon l’invention est administrée à des doses journalières allant de 1000mg à 3000mg afin de traiter les manifestations de l’insuffisance veineuse chronique des membres inférieurs. Du fait d’une augmentation des posologies quotidiennes dans le traitement des principales indications thérapeutiques de la fraction flavonoïque et de la diosmine, ces principes actifs doivent être fortement dosés à chacune de leurs administrations. Par ailleurs, les traitements à base de fraction flavonoïque sont des traitements au long cours imposant une prise facile afin de favoriser l’observance du traitement de la part des patients. En conséquence, il est préférable de développer des formes galéniques permettant une prise facile pour les personnes âgées et sans addition d’eau pour les patients ayant une consommation hors foyer. L’utilisation en thérapeutique de la fraction flavonoïque extraite de rutacées selon l’invention a été décrite dans le brevet EP 0 711 560. Ce brevet décrit une composition de granulés effervescents fortement dosés à 1000mg de fraction flavonoïque. Ces granulés effervescents sont à disperser dans l’eau avant consommation. Des formes pharmaceutiques de comprimé à croquer, à sucer ou à mâcher contenant de la diosmine ont été décrites dans la demande de brevet internationale WO 2004/032942. Les formes pharmaceutiques selon la demande WO 2004/032942 ne sont pas fortement dosées en diosmine et ne mettent pas en œuvre du principe actif sous forme micronisée. Ainsi la présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques sous la forme d’un comprimé à croquer fortement dosé en diosmine micronisée ou en fraction flavonoïque purifiée et micronisée (MPFF). La composition pharmaceutique du comprimé à croquer selon l’invention doit avoir des propriétés fonctionnelles spécifiques afin de répondre aux difficultés technologiques relatives aux comprimés à croquer fortement dosé en principe actif micronisé.

En effet, il est nécessaire que la composition pharmaceutique soit suffisamment compressible en évitant les phénomènes de clivage et de friabilité. La très forte proportion de principe actif et la faible proportion d’excipients, afin de ne pas augmenter la masse finale du comprimé à croquer, ont un impact négatif sur les propriétés mécaniques souhaitées du comprimé à croquer. Par ailleurs, la micronisation des poudres de principes actifs a pour effet de diminuer la capacité d’écoulement desdites poudres compte-tenu de l’augmentation des forces entre les particules. La taille des particules est un facteur essentiel de la coulabilité des poudres laquelle peut également être influencée par la forme des particules et/ou l’humidité.

L’objet de la présente invention est une composition pharmaceutique sous la forme d’un comprimé à croquer fortement dosé en fraction flavonoïque purifié et micronisé comprenant de la diosmine, de l’hespéridine, de l’isorhoifoline, de la linarine et de la diosmétine.

Par « comprimé à croquer » on entend selon l’invention une forme pharmaceutique connue dans la terminologie anglo-saxonne sous le terme « chewable tablet ». Un comprimé « à croquer » ou un comprimé « à mâcher » désignent ici des formes pharmaceutiques équivalentes.

Les formes pharmaceutiques à croquer sont très bien acceptées par les patients et améliorent leur observance en dépit du fait que ces formes à croquer soient des comprimés volumineux d’au moins 3000mg de masse unitaire.

La diosmine et la fraction flavonoïque sont micronisées dans les compositions pharmaceutiques selon l’invention. La micronisation consiste en un procédé permettant de réduire la taille des particules d’une poudre. La micronisation du principe actif tel que la diosmine ou une fraction flavonoïque peut être réalisée à l’aide de différents systèmes de micronisation. Ces systèmes de micronisation peuvent être un broyeur, un microniseur à jet d’air ou un microniseur à boules pour lesquels la pression des jets d’air ou le débit d’alimentation en poudre varient en fonction de la granulométrie attendue du principe actif micronisé. La taille des grains est une caractéristique particulièrement importante des matériaux pulvérulents tels que les poudres. La caractérisation de la taille d’une particule est faite en fonction de son diamètre ou le diamètre des sphères équivalentes si la particule est d’une forme irrégulière. Les diamètres de grains déterminés par un granulomètre à diffraction laser permettent de caractériser une distribution granulométrique ou granulométrie d ₅ o, dgo (distribution de la taille des particules).

Dans la présente invention une « d ₅ o inférieure à X pm _>> signifie qu’au moins 50% des particules du micronisat ont une taille inférieure à X pm. Dans la présente invention une «dgo inférieure à X pm _» signifie qu’au moins 90% des particules du micronisat ont une taille inférieure à X pm.

Dans un mode de réalisation, la dgo du principe actif micronisé est inférieure à 5pm. Une dgo inférieure à 5pm englobe une d ₅ o inférieure à 4pm, 3pm, 2pm, 1.8pm, 1.6pm, 1.5pm.

Dans un mode de réalisation, la d ₅ o du principe actif micronisé est inférieure à 5pm. Une d ₅ o inférieure à 5pm englobe une d ₅ o inférieure à 4pm, 3pm, 2pm, 1.8pm, 1 ,6pm, 1 ,5pm.

Dans certains modes de réalisations, la diosmine micronisée ou la fraction flavonoïque micronisée et purifiée sont caractérisées par une granulométrie suivante :

- une d ₅ o inférieure à 2pm, de préférence inférieure à 1.6pm et/ou

- une dgo inférieure à 5pm, de préférence inférieure à 2pm, de manière encore préférée inférieure à 1.6pm.

Le diamètre moyen des particules de principe actif micronisé dans la composition pharmaceutique selon l’invention est strictement inférieur à 5pm, de préférence strictement inférieur 1.6pm.

Le pourcentage de diosmine micronisée ou de fraction flavonoïque purifiée et micronisée dans la composition pharmaceutique est compris entre 20% et 80% de la masse totale de la composition. De manière préférée, le pourcentage de principe actif micronisé est compris entre 30% et 60% de la masse totale de la composition. Les compositions pharmaceutiques selon l’invention permettent une administration d’une grande quantité de flavonoïdes par voie orale pour chaque dose unitaire. Par compositions pharmaceutiques « fortement dosées » on entend des formulations contenant au moins 20% de principe actif. La quantité de diosmine ou de fraction flavonoïque dans la composition pharmaceutique est comprise entre 1000mg et 3000mg, dont 2000mg, 1500mg, 2500mg.

Les compositions pharmaceutiques sous la forme de comprimés à croquer fortement dosés comprennent de 30% à 60% en poids de diosmine micronisée ou de fraction flavonoïque purifiée et micronisée de la masse totale de la composition et de 40% à 70% en poids de polyols de la masse totale de la composition.

Afin de répondre aux contraintes industrielles inhérentes à la fabrication du comprimé à croquer ayant un principe actif micronisé et fortement dosé, il est nécessaire de sélectionner des excipients aidant à surmonter lesdites contraintes industrielles. Un excipient doit s’entendre comme tout composé formant partie de la formulation qui est destiné à agir comme simple support, c’est-à-dire qui n’est pas destiné à avoir une activité biologique. Les compositions pharmaceutiques selon l’invention comprennent au moins un polyol ayant la fonction de diluant.

Un diluant sert à obtenir un volume de poudre suffisant pour fabriquer un comprimé de la taille souhaitée et dont les caractéristiques physiques sont compatibles avec les procédés de fabrication par compression directe par exemple. On utilise comme diluant un ou plusieurs polyols. De préférence le polyol utilisé est le sorbitol. On peut avantageusement employer deux polyols différents et de préférence un mélange de mannitol et sorbitol. Les polyols comme diluant ont l’avantage d’offrir une saveur sucrée et ont d’excellentes propriétés de liant et de compressibilité. Il est possible de substituer au mannitol ou au sorbitol un autre polyol notamment le xylitol ou le maltitol.

Dans la composition pharmaceutique selon l’invention le ratio de la masse du polyol ou des polyols sur la masse de principe actif est strictement inférieur à 2, de préférence le ratio est inférieur à 1.6.

Outre le principe actif micronisé et le ou les polyols, la composition pharmaceutique selon l’invention contient un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Par exemple l’objet de l’invention peut être une composition pharmaceutique comprenant le principe actif micronisé, un (des) polyol(s) et un liant ou bien une composition pharmaceutique comprenant le principe actif micronisé, un (des) polyol(s), un liant et un lubrifiant.

Les liants ou agglutinants sont des agents dont le rôle est de lier entre elles les différentes particules de la composition pharmaceutique. Parmi les liants on peut citer la maltodextrine et la povidone. Les lubrifiants ont pour fonction d’éviter les phénomènes de grippage, adhésion, cohésion au cours des différents processus industriels. Le lubrifiant est choisi entre autre parmi l’acide stéarique, le stéarate de magnésium ou le talc. D’autres excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent être ajoutés à la composition pharmaceutique selon l’invention tels que des arômes ou des édulcorants.

A titre d’exemple d’excipients, on peut citer :

Les aromatisants ou arômes, ayant pour objet de masquer les saveurs désagréables et atténuer les consistances terreuses : arôme orange, arôme citron, arôme caramel mou, arôme vanille/citron ;

Les édulcorants augmentent la saveur sucrée de la composition : l’aspartame, l’acésulfame de potassium, la saccharine sodique, le cyclamate de potassium ; et Les agents d’écoulement comme la silice colloïdale anhydre .

La composition selon l’invention peut être une composition pharmaceutique à libération immédiate, prolongée ou retardée. De préférence la composition selon l’invention est une composition à libération immédiate.

L’invention s’étend au procédé de préparation par granulation humide d’un comprimé à croquer tel que décrit supra, comprenant au moins les étapes suivantes :

a) mélange de diosmine micronisée ou de fraction flavonoïque purifiée et micronisée, de polyols, de liants, d’arômes et d’édulcorants ;

b) après mélange réaliser le mouillage. La masse humide ainsi obtenue étant ensuite granulée, séchée puis calibrée ;

c) lubrification du granulé obtenu à l’étape b) au moyen de silice colloïdale et de stéarate de magnésium ;

d) compression du mélange lubrifié.

Dans un mode de réalisation préféré, le comprimé à croquer selon l’invention est préparé selon un procédé par compression directe comprenant au moins les étapes suivantes :

a) mélange de diosmine micronisée ou de fraction flavonoïque purifiée et micronisée, de polyols, de liants, d’arômes et d’édulcorants ;

b) lubrification du mélange obtenu à l’étape a) au moyen de silice colloïdale et de stéarate de magnésium ;

c) compression directe du mélange lubrifié.

Dans un mode de réalisation également préféré, le comprimé à croquer selon l’invention est préparé selon un procédé par granulation par compactage ou par granulation sèche comprenant au moins les étapes suivantes : a) mélange de diosmine micronisée ou de fraction flavonoïque purifiée et micronisée, de polyols, de liants, d’arômes et d’édulcorants ;

b) après mélange réaliser le compactage en granulés ;

c) lubrification du granulé obtenu à l’étape b) au moyen de silice colloïdale et de stéarate de magnésium ;

d) compression du mélange lubrifié.

De préférence, on obtient en fin de procédé des comprimés à croquer dont la dureté mesurée par écrasement diamétral est comprise entre 180N à 220N (N=Newtons). De préférence, les comprimés à croquer ont une dureté comprise entre 180N et 200N.

La présente invention concerne également l’utilisation des compositions pharmaceutiques selon l’invention dans le traitement de la maladie veineuse, plus particulièrement de l’insuffisance veineuse tels que jambes lourdes, douleurs, impatiences du primo-décubitus, la fragilité capillaire et le traitement de la crise hémorroïdaire. Ces compositions pharmaceutiques sont utilisées comme veinotonique et vasculo-protecteur. Les exemples ci-dessous illustrent l’invention de manière non limitative.

Exemple 1 : Compositions pharmaceutiques de comprimés à croquer

Fabrication des comprimés à croquer de l’exemple 1 :

La diosmine micronisée ou la fraction flavonoïque purifiée et micronisée est soigneusement mélangée aux excipients de la phase interne, i.e. mannitol, sorbitol, maltodextrine, arôme orange, acésulfame de potassium. Le mélange est mouillé avec de l’eau purifiée à l’aide d’une cuve sous pression puis granulé.

Les granulés sont séchés jusqu’à obtenir une humidité résiduelle conforme aux spécifications soit environ 2% d’humidité résiduelle. Les granulés sont ensuite calibrés, homogénéisés puis lubrifiés avec le stéarate de magnésium. Les granulés sont enfin tamisés sur un tamis 0.8mm d’ouverture de maille puis comprimés à l’aide de poinçons.

Les comprimés à croquer de diosmine micronisée et de fraction flavonoïque purifiée et micronisée selon l’exemple 1 ont respectivement une dureté de 196 N et 192 N (N=Newton).

Exemple 2 : propriétés d’écoulement des compositions pharmaceutiques selon l’invention

La coulabilité d'une poudre est son aptitude à s'écouler librement de manière régulière et constante sous forme de particules individuelles. L'aptitude à l'écoulement des poudres conditionne donc les performances et le bon fonctionnement des procédés de production et joue un rôle sur la qualité du produit final. Ainsi, une poudre possédant une bonne coulabilité s'écoule sans aide. À l'opposé, une poudre cohésive a une faible coulabilité et un dispositif mécanique (agitation, vibration) ou chimique (enrobage) doit être prévu pour faciliter sa mise en mouvement.

La coulabilité des poudres et des granulés de diosmine micronisée fortement dosée et de fraction flavonoïque purifiée, micronisée et fortement dosée selon l’invention mesurée par différentes méthodes (indice de Carr, rapport d’Hausner et fonction d’écoulement de Schultze) témoigne que les compositions pharmaceutiques selon l’invention sont très performantes dans les procédés de fabrication des comprimés à croquer. En dépit de facteurs très défavorables au rendement des procédés de fabrication, tels que la micronisation du principe actif et/ou un principe actif fortement dosé, la coulabilité des compositions pharmaceutiques selon l’invention répond aux exigences industrielles et réglementaires.

L’indice de Carr (le) qualifie l’écoulement d’un lit de poudre en fonction de la masse volumique. Il est déterminé par l’équation ci-dessous :

IC— (Ptassé Pvrac )/Pt assé I l où p est la masse volumique et le une grandeur physique sans dimension. Les grandeurs d’indice de Carr s’interprètent de la manière suivante :

le < 0,15 bonne coulabilité

0,15 < le < 0,25 coulabilité moyenne

le > 0,25 mauvaise coulabilité

Le rapport d’Hausner (Hr) qualifie la compressibilité et l’écoulement d’une poudre à partir de mesures de masse volumique (p). Il est calculé par le rapport de la masse volumique tassée (ptassé) sur la masse volumique vrac

(Pvrac) Selon I équation. Hr— Ptassé/Pvrac

Hr est une grandeur physique sans dimension. Si Hr se situe entre 1 ,0 et 1 ,2, la poudre est peu compressible, peu cohésive et a un bon écoulement; si Hr se situe entre 1 ,2 et 1 ,4, la poudre est compressible, cohésive et présente un mauvais écoulement.

Enfin l’appareil de Schultze est une cellule à cisaillement pour mesurer la fonction d’écoulement (FFC). Un écoulement facile est caractérisé par une FFC comprise entre 4 et 10 et un écoulement libre est caractérisé par une FFC supérieure à 10.