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Title:
PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF A SUBLINGUAL TABLET CONSISTING OF A NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY AGENT AND AN OPIATE ANALGESIC FOR PAIN MANAGEMENT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/120966
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a pharmaceutical composition consisting of a combination of two active ingredients, one of said active ingredients being a non-steroidal anti-inflammatory agent, known as ketorolac, and the other being an opiate analgesic known as tramadol. Said agents are formulated in the form of an orally administered sublingual tablet used to relieve and/or treat moderately or severely intense pain. The combination of said pharmaceuticals generates a stronger analgesic effect, greater bioavailability and a faster speed of action using smaller dosages, with less collateral effects.

Inventors:
ESPINOSA ABDALA, Leopoldo de Jesús (Circuito madrigal No. 1640, Col. Colinas de san JavierC.P, Zapopan Jalisco, 45110, MX)
GARCÍA ARMENTA, María Elena (Circuito Madrigal No. 1640, Col. Colinas de San JavierC.P, Zapopan Jalisco, 45110, MX)
SANTOS MURILLO, Josefina (Circuito Madrigal No. 1640, Col. Colinas de San JavierC.P, Zapopan Jalisco, 45110, MX)
ALVAREZ OCHOA, Víctor Guillermo (Circuito madrigal No. 1640, Col. Colinas de san JavierC.P, Zapopan Jalisco, 45110, MX)
Application Number:
MX2008/000011
Publication Date:
October 09, 2008
Filing Date:
January 29, 2008
Export Citation:
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Assignee:
ESPINOSA ABDALA, Leopoldo de Jesús (Circuito madrigal No. 1640, Col. Colinas de san JavierC.P, Zapopan Jalisco, 45110, MX)
GARCÍA ARMENTA, María Elena (Circuito Madrigal No. 1640, Col. Colinas de San JavierC.P, Zapopan Jalisco, 45110, MX)
SANTOS MURILLO, Josefina (Circuito Madrigal No. 1640, Col. Colinas de San JavierC.P, Zapopan Jalisco, 45110, MX)
ALVAREZ OCHOA, Víctor Guillermo (Circuito madrigal No. 1640, Col. Colinas de san JavierC.P, Zapopan Jalisco, 45110, MX)
International Classes:
A61K31/135; A61K9/28; A61K31/137; A61K31/407; A61P25/04; A61P29/00
Domestic Patent References:
2004-12-16
Foreign References:
US20040087644A12004-05-06
EP0546676A11993-06-16
US5914129A1999-06-22
Other References:
See also references of EP 2138174A1
Attorney, Agent or Firm:
PARDAVELL JUÁREZ, María Angélica (San Francisco No. 310, Col. Del ValleC.P, México D.F., 03100, MX)
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Claims:

NOVEDAD DE LA INVENCIóN.

Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

REIVINDICACIONES

1.- Composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo y un agente analgésico opioide, caracterizada porque el agente antiinflamatorio no esteroideo es el principio activo: Ketorolaco trometamina y el agente analgésico opioide es el principio activo: Tramadol clorhidrato, mismos que se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación en forma de tableta sublingual, la cual cuenta con mayor biodisponibilidad, su acción terapéutica es más efectiva y manifiesta menores efectos colaterales .

2. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo: Ketorolaco trometamina se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 0.0010 a

0.10000 g. por unidad de dosis.

3. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo: Tramadol clorhidrato se encuentra presente en la formulación en un rango de concentración de 0.0010 a 0.20000 g. por unidad de dosis.

4. - Composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizada por estar formulada en una sola unidad de dosificación, en la cual se produce una sinergia tal que da como resultado la incorporación de menores concentraciones de cada uno de los principios activos, mismos que están formulados para ser administrados por vía oral en forma de tableta sublingual .

5. - El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por estar indicada para el alivio y/o tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa causado por: cefalea, molestias dentales, lesiones deportivas, cirugías, así como por padecimientos crónicos, tales como: cáncer o articulaciones, además de otras afecciones que produzcan dolor.

Description:

COMPOSICIóN FARMACéUTICA EN FORMA DE TABLETA SUBLINGUAL QUE COMPRENDE UN ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO Y UN ANALGéSICO OPIáCEO PARA EL MANEJO DEL

DOLOR.

CAMPO DE LA INVENCIóN.

La presente invención tiene aplicación en la industria farmacéutica y se refiere al desarrollo de una composición farmacéutica compuesta por la asociación o combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo, conocido como: Ketorolaco trometamina y un agente analgésico opiáceo, conocido como: Clorhidrato de Tramadol, los cuales se encuentran formulados en una sola unidad de dosificación en forma de tableta sublingual y está indicada en pacientes que cursan con dolor de intensidad moderada a severa.

La combinación de dichos principios activos al ser administrados en conjunto en una sola unidad de dosificación producen una sinergia analgésica que da como resultado un mayor efecto analgésico a diferencia de cuando éstos principios activos se administran de forma independiente, brindando beneficios como lo son:

menores dosificaciones, evitar los efectos colaterales que pueden presentarse cuando se administran de forma independiente dosis mayores de los principios activos por otras vías de administración, además de evitar un metabolismo de primer paso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIóN

El dolor es una de las principales y mayores causas de consulta médica en pacientes de todas las edades; por tal motivo, es importante conocer el comportamiento y las variaciones que presenta este síntoma. Comúnmente, los pacientes esperan que la manifestación del dolor sea muy severo o intolerable para acudir a consulta con un profesional. El dolor puede ser un síntoma o la consecuencia de una lesión, enfermedad o cirugía. Existen muchas definiciones que intentan conceptuar el significado del dolor, una de éstas definiciones dice que: es la percepción sensorial de una sensación desagradable asociada con la experiencia emocional producida por un daño tisular actual o potencial.

La percepción y experiencia del dolor manifestado por un paciente se ven afectadas por muchos factores, entre los cuales se encuentran: sus causas, las bases

culturales del paciente, así como las experiencias y emociones previas; siendo estos factores los que motivan a que el umbral y la tolerancia sean variables en las diversas personas y aún en el mismo individuo en circunstancias diferentes.

La definición antes descrita amplifica completamente aquella creencia de que el dolor era simplemente un impulso nervioso desagradable y la reemplaza por el concepto de experiencia, es decir una integración de todas las condiciones previas y actuales ante un estímulo nociceptivo (nocicepción: recepción de noxa o daño) . En el momento mismo del dolor el paciente integra sus experiencias previas ante estímulos semejantes, las procesa conscientemente y las matiza con el tono afectivo (siempre variable, según la circunstancia en que se produce el episodio nociceptivo) .

La percepción es definitivamente no placentera y ya sea de carácter sensorial (nocicepción pura) , o emocional (que va desde un simple componente afectivo en la percepción hasta la propia generación de la percepción dolorosa por mecanismos puramente psicógenos) es desagradable y siempre tiende a ser

descrita en términos sensoriales, de destrucción tisular, de intensidad dolorosa, de afecto y/o evaluación.

El dolor es clasificado como: Dolor Agudo, el cual es de aparición reciente con causa por lo general demostrable, pero no siempre, y puede persistir de minutos a días. Al dolor con duración mayor de 72 horas se le denomina: Subagudo. Se considera como Dolor Crónico al que dura más de tres meses, pero este limite es bastante arbitrario, ya que se puede sufrir por varios meses e incluso por años, aunque su definición y causas sean variadas .

El dolor puede tener como referencia un sitio distante de su origen y es común en afecciones de órganos internos o visceras como riñones, colon, útero y recto que pueden referirlo a la región lumbosacra. La base anatómica del dolor referido son los tejidos somáticos y viscerales que están inervados por fibras aferentes del mismo segmento de la raíz espinal. Las vías nociceptivas primarias se interconectan con otros segmentos espinales y así su percepción se puede localizar en un lugar distante al sitio de la enfermedad real. El estímulo nociceptivo puede producir

hiperexcitabilidad en las células nerviosas de la médula espinal que pueden referir el dolor a los tejidos relacionados. El dolor se puede irradiar desde su sitio de origen y producir una gran zona dolorosa. La percepción del dolor comienza con el estímulo de los receptores primarios encontrados en la piel o tejidos profundos. Los dos tipos de nociceptores, fibras A-delta y C pueden responder a estímulos térmicos, señales químicas o deformación mecánica. El número y tipo de receptores del dolor varía en los diversos tejidos,- por ejemplo, los ligamentos y el periostio, son inervados ricamente por ellos, por tal razón, las lesiones en estas áreas son bastante dolorosas; en cambio, el cartílago articular normal no tiene receptores del dolor teniendo la posibilidad de que éste se lesione severamente sin que haya manifestación de dolor. La pleura visceral tampoco tiene receptores para el dolor, lo que explicaría que las enfermedades diseminadas en el abdomen puedan ser poco dolorosas. Cuando el tejido se lesiona, se liberan varias sustancias químicas como histaminas, prostaglandinas y bradiquidinas, las cuales no sólo

estimulan al receptor del dolor, sino que también lo hacen hipersensible para futuros estímulos.

Una vez que ocurre un daño o herida, el área afectada se vuelve particularmente sensible e irritable y la isquemia resultante subsecuentemente en los tejidos dañados produce dolor por la liberación de éstas sustancias químicos que, cuando afectan las células nerviosas, por el daño en los vasos sanguíneos, se considera la causa de neuropatías periféricas, como sucede en el diabético. El receptor primario del dolor se comunica con la médula espinal a través de cada raíz nerviosa y hace sinapsis con otras neuronas antes de que el estímulo doloroso ascienda a centros más altos, como el tálamo y/o el cerebro. La interpretación del estímulo doloroso se puede modificar en la médula espinal. Esta es la base del funcionamiento de algunos tratamientos como la estimulación eléctrica transcutánea (TENS) y otras técnicas de contraestimulación sensitiva. En centros como el tálamo, el cerebro y la médula espinal también se pueden presentar modificaciones en la aparición del dolor a través de vías inhibitorias descendentes. El cerebro y la médula espinal producen opioides

endógenos, tales como: las encefaliñas y las endorfinas que reducen la percepción del dolor. El daño en el tejido nervioso, tanto periférico como central, o en ambos, puede producir dolor neurogénico. Estudios experimentales indican que en ausencia de enfermedad, no hay edad relativa para diferenciar la percepción y tolerancia al dolor; sin embargo, esto se debe interpretar con cautela, debido a que el cambio en la percepción del dolor en los distintos individuos durante el trascurso de su vida no ha sido bien estudiado y estos estudios no incluyen a pacientes muy mayores (de 85 ó más años) , que es el rango de edad en el que se espera que sufran muchas enfermedades y manifestaciones más constantes de dolor. El dolor crónico tiene estrechos componentes psicológicos, emocionales y sociológicos, ya que se ha demostrado que existe una fuerte relación entre el dolor, la depresión y la ansiedad en grupos de todas las edades. Esta relación es compleja, interactiva y poco entendida. Los efectos a largo plazo, en el bienestar físico, psicológico y social de un individuo, hacen que una persona adolorida crónicamente sea más propensa a la depresión, sobre todo si es mayor.

Asimismo, un enfermo deprimido puede demorarse más para recuperarse y eso puede alterar su experiencia frente al dolor. Otros factores asociados con el dolor y la depresión son los altos niveles de desacondicionamiento o limitaciones físicas .

Las enfermedades dolorosas son de mayor interés en los adultos mayores que en los jóvenes, ya que los adultos mayores están más expuestos a condiciones que provocan la manifestación de dolor de ambos tipos: agudo y crónico. Los procedimientos quirúrgicos se realizan con más frecuencia en los adultos mayores pues ellos están más predispuestos a tener enfermedades de larga evolución asociadas con dolor significativo, como lo son: osteoartritis, osteoporosis con fracturas vertebrales, diabetes con neuropatía periférica, cáncer, enfermedad vascular periférica, neuropatía postherpética, etc.

Actualmente existe una gran variedad de productos farmacéuticos útiles para el tratamiento del dolor,- sin embargo, en dichos medicamentos se administran los principios activos de forma independiente provocando que el alivio del padecimiento sea más lento y poco efectivo .

El Ketorolaco es un agente antiinflamatorio no esteroideo que presenta propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas; el cual ha sido utilizado en pacientes que cursan con dolor, pudiendo ser administrado por vía oral, intramuscular o intravenosa. Este principio activo inhibe la síntesis de prostaglandinas y es un analgésico potencial con actividad periférica. Posee moderado efecto antiinflamatorio . Se ha demostrado que el Ketorolaco muestra una mayor eficiencia analgésica comparada con el efecto manifestado por los opioides (de acuerdo a los estudios clínicos reportados por Yee, et al en 1986; O'Hara, et al en 1987; Forbes, et al en 1990) . La actividad analgésica de 30 mg de Ketorolaco es equivalente a 9 mg de Morfina, pero sin que éste cause efectos adversos como lo son: somnolencia, náuseas, vómito y sin efectos en la respiración. El efecto analgésico de 10 a 20 mg. de Ketorolaco administrados por vía oral es equivalente a 650 mg. de ácido Acetilsalicílico o 600 mg. de Acetaminofen con 60 mg. de Codeína. A diferencia de los opiodes, el Ketorolaco no disminuye el CAM de los anestésicos inhalados. Al administrar dosis clínicas de

Ketorolaco, no se presentan manifestaciones de efectos cardiovasculares, ni respiratorios. El Ketorolaco inhibe la agregación plaquetaria, inhibición que desaparece de 24 a 40 hrs . después de retirar el medicamento, sin que se altere la cuenta plaquetaria, el tiempo de protrombina o el tiempo parcial de tromboplastina .

Se ha demostrado que el Ketorolaco es efectivo para el tratamiento a corto plazo del dolor de intensidad moderada a severa Bloomfield et al 1986) , provocado por diversas etiologías, principalmente en cuadros clínicos donde es necesaria una potente y sostenida actividad analgésica, sin que se presenten los efectos adversos manifestados por la administración de analgésicos opiáceos. Esta indicado para el tratamiento del dolor: postquirúrgico, traumatológico, ortopédico, reumatológico, ginecológico, urológico, neurológico, oncológico, odontológico y en cólicos renales y biliares . El Ketorolaco interviene periféricamente en los mecanismos bioquímicos que originan la sensación dolorosa, bloqueando la captación y propagación del dolor hasta los centros nerviosos medulares y

cerebrales . La intensidad del dolor es rápidamente aliviada o totalmente eliminada.

El Ketorolaco actúa inhibiendo a la enzima ciclooxigenasa, con inhibición de la síntesis periférica de prostaglandinas, las cuales intervienen en el proceso inflamatorio y doloroso, reduciendo el dolor y la inflamación. El efecto analgésico es básicamente periférico, no alterando el umbral del dolor. Su acción antitérmica la ejerce por inhibición de las prostaglandinas que median los efectos de los pirógenos endógenos a nivel hipotalámico. Además, induce la disminución de la citoprotección de la mucosa gástrica, la disminución del flujo sanguíneo renal, así como la inhibición de la agregación plaquetaria. Presenta discreta actividad anticolinérgica y α- bloqueante . Se absorbe rápidamente y de forma completa, alcanzando sus concentraciones plasmáticas máximas entre los 30 y los 60 minutos después de su administración. Tras su administración por vía intramuscular y oral, su efecto analgésico inicia a los 10 y 30 minutos, respectivamente, con duración de 6 a 8 hrs . , en ambos casos . El Ketorolaco atraviesa la placenta y es secretado por la leche materna. Tiene una

vida media plasmática de 3.5 a 8.6 horas. Se metaboliza en el hígado y alrededor del 91% de la dosis se elimina por la orina sin cambios, el restante es excretado por las heces fecales . El Tramadol es un analgésico de acción central de tipo opiáceo (narcótico) . Es un agonista de los receptores μ opioides débil que tiene propiedades noradrenérgicas, inhibiendo la recaptación de la noradrenalina; y serotoninérgicas, inhibiendo la liberación de la serotonina en las terminaciones nerviosas, las cuales contribuyen a su actividad analgésica .

El Tramadol se ha usado en Europa desde los años 70 's y en Estados Unidos desde finales de los 80' s para aliviar muchos tipos de condiciones dolorosas . El Tramadol es utilizado para el alivio del dolor de intensidad moderada a severa y actúa sobre las células nerviosas especificas de la médula espinal y del cerebro, las cuales disminuyen la intensidad de la sensación de dolor, una función natural que es aumentada al administrar este fármaco.

El Tramadol puede ser administrado por vía oral, intramuscular o intravenosa. Las concentraciones

plasmáticas máximas se alcanzan entre la 1.5 y las 2 hrs . después de su administración por vía oral y posee por esta vía una biodisponibilidad del 79%. Se metaboliza en el hígado produciendo metabolitos activos como el Ml. La vida media del efecto analgésico del Tramadol es de aproximadamente 6 horas después de la administración de cada dosis y el inicio del efecto analgésico se manifiesta al transcurrir de 10 a 20 min. después de su administración, siendo eliminado en su mayoría por la orina.

El Tramadol es usado para tratar manifestaciones de dolor causadas por: cirugías (post-operatorio) traumatismos en articulaciones (post-traumático) , afecciones crónicas como el cáncer, dolores neuropáticos, entre otros,- y funciona disminuyendo la sensibilidad del cuerpo a dichas manifestaciones de dolor.

En la actualidad, existe una gran variedad de medicamentos para el tratamiento del dolor, mismos que son administrados por vía oral en forma sólida. La composición farmacéutica objeto de la presente invención esta formulada en una sola unidad de

dosificación en forma de tableta sublingual para ser administrada por vía oral.

Las tabletas sublinguales están diseñadas para disolverse rápidamente en los fluidos orales, obteniéndose con esto una mayor velocidad y rapidez en la absorción de los principios activos contenidos en la composición farmacéutica. El mecanismo de desintegración de estos medicamentos se lleva a cabo disolviéndolos bajo la lengua o entre las encías y la mejilla para que se realice una rápida absorción de los principios activos y éstos lleguen a la circulación sanguínea en un período de tiempo lo más corto posible. Si estas composiciones farmacéuticas en forma de tableta sublingual llegan a ser deglutidas o tragadas, su efecto terapéutico resulta ser inefectivo o menos efectivo respecto al efecto obtenido cuando son administradas correctamente.

SUMARIO DE LA INVENCIóN El objetivo de la presente invención se encuentra centrado en el desarrollo de una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo con actividad analgésica, conocido como: Ketorolaco y un agente

analgésico opioide, como lo es el: Tramadol, mismos que están formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrada por via oral en forma de tableta sublingual, la cual brinda beneficios como lo son: menor dosificación de los principios activos, mayor rapidez en la absorción de los principios activos y evita la manifestación de efectos adversos que se presentan comúnmente al administrar los principios activos de forma independiente y en dosis mayores. DESCRIPCIóN DETALLADA DE LA INVENCIóN.

Históricamente, el hecho de asociar o combinar principios activos que cuentan con actividad terapéutica semejante o diferente aplicada para el manejo del dolor ha sido un motivo de controversia. El fundamento técnico que justifica esta práctica clínica es fácil de plantear. Los antiinflamatorios son fármacos que basan su poder analgésico en la capacidad que tienen para inhibir las prostaglandinas y con esto reducir la inflamación; mientras que los analgésicos centrales, al interaccionar con sus receptores específicos, producen una alteración de la permeabilidad de la membrana neuronal de tal forma que

inhiben selectivamente el impulso nociceptivo, siendo por tanto, analgésicos puros.

En los últimos años se ha manifestado una tendencia muy importante por la investigación y el desarrollo de composiciones farmacéuticas compuestas por la combinación de principios activos con actividad analgésica especifica, formulados en una sola unidad de dosis teniendo como finalidad el lograr una sinergia analgésica en la cual se utilicen menores dosis de los principios activos y que esto de como resultado una reducción de los efectos adversos manifestados a diferencia de cuando dichos principios activos son administrados de forma independiente y en dosis mayores . Por otra parte, se ha generado un importante énfasis en el desarrollo de nuevas formas farmacéuticas que incrementen la velocidad de absorción de los principios activos formulados, y que además aumenten su biodisponibilidad y eficacia terapéutica, con menores riesgos de que se manifiesten efectos colaterales.

El desarrollo de la presente invención esta fundamentado en la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo, conocido como:

Ketorolaco y un agente analgésico opioide, tal como: Tramadol, mismos que se encuentra formulados en una sola unidad de dosificación para ser administrados por vía oral en forma de tableta sublingual, indicada para el tratamiento del dolor con intensidad de moderada a severa .

El Ketorolaco se manifiesta como un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con características clásicas, es decir, con alto poder antiinflamatorio y por tanto marcada acción analgésica. El Tramadol en cambio, no se muestra como un analgésico central típico, ya que su acción central se asocia a su capacidad de inhibir la recaptación de noradrenalina y 5-hidroxitriptamina, dándole así un perfil novedoso a la composición farmacéutica motivo de la presente invención, en cuanto a su eficaz poder analgésico, manteniéndose dentro de márgenes de seguridad no conocidos hasta hoy en los analgésicos centrales. De la asociación de estos dos principios activos con mecanismos de acción diferentes, los cuales fueron formulados en forma de tableta sublingual, se obtuvieron resultados bastante satisfactorios, mismos que a continuación se describen.

Iniciamos nuestras investigaciones realizando estudios preclínicos que en primera instancia demostraron la sinergia de la combinación.

Ejemplo 1: Con el propósito de determinar la posibilidad de una interacción sinérgica antinociceptiva, se determinaron los efectos antinociceptivos de Ketorolaco trometamina, p.o., un antiinflamatorio no esteroideo

(AINE) y de Clorhidrato de Tramadol, p.o., un opioide analgésico atípico, administrado tanto en forma separada y en combinación. Se determinó para tal propósito, un modelo de dolor artrítico en rata. Los datos se interpretaron empleando el Análisis de Interacción Sinérgica de Superficie (ISS) y un Análisis Isobolográfico para determinar la naturaleza de la interacción. La ISS se calculó a partir del efecto antinociceptivo total producido por la combinación después de la sustracción del efecto antinociceptivo producido por el fármaco en forma separada. Las ratas femeninas recibieron el Ketorolaco de forma independiente por vía oral, el Tramadol de forma independiente por vía oral, ó 24 diferentes combinaciones de Ketorolaco más Tramadol.

Material y métodos.

Para este estudio se emplearon ratas femeninas del género Wistar [CrI (WI) BR] que pesaban 180-200 g.

Se mantuvo la alimentación 12 horas antes de los experimentos con libre acceso al agua. Todos los procedimientos del experimento siguieron las recomendaciones del Committee for Research and Ethical

Issues of the International Association for the Study of Pain (Covino et al., 1980) y las Guidelines on Ethical Standars for Investigations of Experimental

Pain in Animáis (Zimmermann, 1983), y se llevaron a cabo conforme a un protocolo aprobado por el Animal

Ethics Committee local. El número de animales en el experimento se mantuvo al mínimo, y los animales se mantuvieron en un cuarto con clima y control de luz con ciclo luz/oscuridad de 12 horas.

Medicamentos .

El ácido úrico se suspendió en aceite mineral; el Ketorolaco trometamina, el Clorhidrato de Tramadol y la Indometacina se disolvieron en carboximetilcelulosa y se administraron por vía oral.

Medición de la actividad antinociceptiva.

La actividad antinociceptiva se determinó empleando el modelo PIFIR que se ha descrito en detalle (López-Muñoz et al., 1993) . Los animales se anestesiaron con éter en cámara (secadora de vidrio Pirex saturada con vapor de éter) . La nocicepción se indujo mediante una inyección intraarticular (ia) de 0.05 inL. de ácido úrico suspendido en aceite mineral en la articulación de la rodilla de la pata trasera derecha. La suspensión se preparó mezclando 3.0 g de ácido úrico con 10 mL. de aceite mineral en un mortero de vidrio con pistilo (Pirex) . La inyección intraarticular se llevó a cabo a través del ligamento patelar empleando una jeringa de vidrio de 1 mL.

(Beckton Dickinson LTA, Brasil) con aguja de 24 de 5 mm. Inmediatamente después, se implantó un electrodo a la superficie plantar de cada garra posterior entre los cojines plantares. Se les permitió a las ratas recuperarse de la anestesia y luego se les colocó en un cilindro de acero inoxidable el cual se rotó a razón de 4 rpm, forzando a las ratas a caminar por periodos de 2 minutos cada 30 minutos durante 6.5 horas. No fue necesario un periodo de entrenamiento porque las ratas lo aprendieron en el primer minuto. El tiempo de

contacto entre cada electrodo implantado en el miembro de la rata y el cilindro fue registrado. Después de la inyección del ácido úrico, las ratas desarrollaron progresivamente disfunción del miembro dañado. El tiempo de contacto del miembro dañado alcanzó un valor de cero luego de 2.5 horas de la inyección de ácido úrico; en este tiempo se administró Ketorolaco y Tramadol solo o en combinación. Este tiempo se consideró como tiempo cero para las medidas de los efectos antinociceptivos; estos efectos se midieron cada 30 minutos durante las siguientes 4 horas. Esto permitió determinar el curso de los efectos antinociceptivos en el mismo animal. Se consideró la antinocicepción como la recuperación del tiempo de contacto. Los datos se expresan como índice porcentual de funcionalidad (IF%; es decir, el tiempo de contacto de la pata inyectada dividida por el tiempo de contacto de la pata izquierda, control, multiplicado por 100) . Para el propósito de este estudio, el inducir nocicepción en los animales de experimentación fue inevitable. Sin embargo, se tuvo cuidado en evitar sufrimiento innecesario. Todos los experimentos se realizaron entre las 7:00 am y las 2:00 pm.

Diseño del estudio.

Se estudiaron los efectos antinociceptivos producidos por Ketorolaco y Tramadol administrados ya sea de forma independiente o en combinación. Primero, cada dosis de Ketorolaco (0.18, 0.32, 0.56, 1.0, 1.78, 3.16 ó 5.62 mg/kg) o de Tramadol (3.16, 5.62, 10.0, 17.78, 31.62, 56.23 ó 100.0 mg/kg) se suministró a seis animales para obtener las correspondientes curvas dosis - respuesta y las dosis de Ketorolaco (0.10, 0.18, 0.32, 0.56, 1.0 ó 1.78 mg/kg) y de Tramadol (3.16, 5.62, 10.0 ó 17.78 mg/kg) se combinaron entonces para analizar las posibles interacciones sinérgicas (24 combinaciones en total) . Al final del estudio las ratas fueron sacrificadas. Mediciones de los efectos gastrointestinales .

Ratas femeninas del género Wistar (150-180 g de peso corporal) se sometieron a ayuno 24 horas antes del experimento. Se les suministró indometacina (20 mg/kg) para provocarles úlcera gástrica al 100% (Lee et al., 1971; Déciga-Campos et al., 2003) se les suministró por vía oral Ketorolaco (1.0 mg/kg), Tramadol (17.8 mg/kg), vehículo (carboximetilcelulosa al 0.5%) y la combinación de Ketorolaco más Tramadol (1.0 y 17.8

mg/kg, respectivamente) al mismo tiempo y a los cinco grupos (de seis ratas cada uno) . Hacia las 2.5 horas posteriores, todos los grupos recibieron una segunda administración de las mismas dosis. Se examinaron los estómagos a las 5 horas posteriores al primer tratamiento de la siguiente manera: se sacrificó a los animales y se les separó el estómago el cual se abrió a lo largo de la curvatura menor, se enjuagó suavemente con formol (2%) y se examinó. La severidad de las lesiones gástricas inducidas con medicamento se calculó como la razón del número de lesiones (úlcera estomacal o erosión) causadas por el tratamiento suministrado y el número de lesiones provocadas por la indometacina

(100%) . Esto se consideró que reflejaba los efectos adversos inducidos por el medicamento. La suma del área de todas las úlceras en el cuerpo de cada animal se calculó y sirvió como índice ulcerativo. El porcentaje de lesiones gástricas se calculó de la siguiente manera : % de lesión gástrica = (IUM/IUI) x 100 en donde IUM es el índice Ulcerativo del Medicamento a prueba (mm 2 ) y IUI es el índice Ulcerativo de la Indometacina ensayada (mm 2 ) .

Presentación de los datos y evaluación estadística.

Los datos del estudio, las tablas y las figuras se expresan como IF%. Las curvas para las IF% vs el tiempo se hicieron para cada tratamiento y se obtuvo el curso de tiempo correspondiente. La antinocicepción se estimó como la recuperación de las IF%. El efecto antinociceptivo acumulado durante todo el periodo de la observación (4 horas) se determinó como el área bajo la curva (ABC) del curso del tiempo para obtener la curva dosis - respuesta y para analizar el efecto antinociceptivo total obtenido por el agente analgésico ya sea solo o en combinación.

El sinergismo entre Ketorolaco y Tramadol se calculó con el análisis de la Superficie de la Interacción Sinérgica (SIS) y con el Método Isobolográfico (Tallarida et al., 1989). El ABC se calculó para cada combinación de los medicamentos y para cada uno de los componentes . Sobre la base de la adición de los efectos farmacológicos individuales (Seegers et al., 1981) se esperaba una ABC equivalente a la suma. Si la suma de las correspondientes ABCs individuales era más elevada que la suma teórica, el

resultado se consideraba potenciación: si era similar a la suma teórica se consideró que mostraba efectos antinociceptivos aditivos. El ABC se obtuvo mediante la regla trapezoidal (Rowland y Trozer, 1989) . Todos los valores para cada tratamiento son promedio ± S. E. M., para seis animales. Los valores ABC para las combinaciones de medicamentos se compararon con los valores que se esperaban empleando la prueba de Student. Los valores ABC obtenidos de los efectos antinociceptivos producidos por Ketorolaco o Tramadol

(ensayados independientemente) se compararon con los valores ABC obtenidos de la correspondiente combinación mediante el análisis de varianza (ANOVA) y la prueba de

Dunnett . Los efectos colaterales gastrointestinales provocados por Ketorolaco o Tramadol (ensayados ya sea en forma separada o en combinación) se compararon con los efectos gastrointestinales obtenidos de la indometacina mediante la prueba de Dunnett. Se consideró P< 0.05 como estadísticamente significativo. Las dosis que provocaban el 50% del efecto máximo posible (DE 50 ) de cada fármaco se calcularon realizando un análisis de regresión linear de la porción linear de las curvas dosis - respuesta. El isobolograma se

construyó empleando la DE 50 cuando se administraron los fármacos de forma independiente o en combinación. Para ejecutar los análisis isobolográficos, se suministraron Ketorolaco y Tramadol en combinación como tasas fijas de la dosis eficaz DE 50 para cada fármaco (Ketorolaco : Tramadol = 1:1) . Los valores DE 50 (± S. E. M.) para Ketorolaco y Tramadol fueron delineados sobre los ejes x- e y-, respectivamente y el punto aditivo teórico se calculó de acuerdo a Tallarida et al., (1989). Se calculó el valor DE 50 de la dosis total de la combinación a partir de la curva dosis-respuesta de los fármacos combinados. Se valoró la significancia estadística entre el punto teórico aditivo y el valor experimental DE 50 empleando la prueba de Student . La cifra experimental DE 50 significativamente menor que la adición teórica DE 50 (P<0.05) se consideró que indicaba interacción sinérgica entre Ketorolaco y Tramadol. Resultados. Efecto del ácido úrico y de los vehículos. El ácido úrico indujo una disfunción completa de la pata derecha trasera correspondiente a un valor IF% de cero en 2.5 horas. Esta disfunción se mantuvo a todo lo largo del periodo experimental que duró 4 horas . Las

ratas que recibieron vehículo (carboximetilcelulosa al 0.5%) no mostraron ninguna recuperación significativa del IF% durante el periodo de observación. A las dosis empleadas de Ketorolaco (0.18 - 5.62 mg/kg) y Tramadol (3.16 - 56.23 mg/kg) no afectaron la capacidad para caminar de las ratas tratadas con vehículo (no se muestran los datos) . Tramadol a 100 mg/kg, produjo efectos colaterales en el 50% de los anímales, sedación, euforia, mareo y efectos en la capacidad de caminar de las ratas.

Efectos antinociceptivos de los fármacos ensayados individualmente .

La figura 1 muestra las curvas dosis - respuesta para Ketorolaco y Tramadol . Ambos fármacos aumentaron el ABC de forma dosis - dependiente pero mostraron eficacia diferente (p.e., Ketorolaco produjo la máxima eficacia). Por lo tanto, Ketorolaco (2.16 mg/kg) mostró una gran eficacia antinociceptiva de 295.8 ± 14.9 au comparada con el Tramadol (56.23 mg/kg) que mostró una actividad antinociceptiva de 207.7 ± 24.7 au. Los valores DE 50 para los fármacos indican que hubo diferencias significativas en sus potencias antinociceptivas : Ketorolaco (DE 50 = 0.86 ± 0.10 mg/kg)

fue mas potente que Tramadol (DE 50 = 44.29 ± 0.06 mg/kg) . No hubo efectos adversos con las dosis empleadas. Los efectos antinociceptivos mostrados por Tramadol a 100 mg/kg (236.7 ± 11.0 au) no se incluyen en la figura 1 porque provocó efectos colaterales en las ratas .

Efectos antinociceptivos de las combinaciones de los medicamentos .

Las figuras 2 a 4 describen el efecto antinociceptivo de las 24 combinaciones mostradas sobre gráficas tridimensionales. Estas se construyeron empleando el promedio de seis animales para cada dosis administrada ya sea de forma independiente o en combinación. El máximo efecto antinociceptivo que se puede obtener de las varias combinaciones de Ketorolaco

+ Tramadol (1.78 + 17.78 mg/kg, respectivamente; ver la fig. 2) fue 372.7 ± 15.6 au .

El análisis estadístico de los datos de la figura 2 indican una interacción entre Ketorolaco y Tramadol (P<0.05) mientras que no hubo efectos colaterales de la combinación ensayada.

La figura 3 se produjo con el objeto de discernir entre efectos aditivos y efectos de potenciación. Esta

gráfica se calculó a partir del efecto antinociceptivo total producido por las combinaciones después de la sustracción del efecto antinociceptivo producido por cada componente administrado de forma independiente. Los resultados mayores al nivel "0" se consideró que indicaban potenciación, en tanto aquellos de nivel "0" se consideraron adición. Aunque este tipo de mapeo permite la observación de efectos antinociceptivos antagonistas, estos no se obtuvieron en el presente estudio. Del mismo modo, 14 combinaciones de Ketorolaco + Tramadol produjeron efectos antinociceptivos y 10 produjeron potenciación con límites de confiabilidad del 95% (P<0.05) (fig. 3) estas combinaciones fueron: 17.78 mg/kg de Tramadol con ya sea, 0.18, 0.32 ó 0.56 mg/kg de Ketorolaco; 10.0 mg/kg de Tramadol con ya sea 0.18, 0.32, 0.56 ó 1.78 mg/kg de Ketorolaco; 5.62 mg/kg de Tramadol con ya sea 0.32 ó 0.56 mg/kg de Ketorolaco y 3.16 mg/kg de Tramadol con 0.32 mg/kg de Ketorolaco. Con el propósito de obtener la superficie de las interacciones sinérgicas para las combinaciones de Ketorolaco + Tramadol, todos los puntos de interacción de la Fig. 3 se unificaron en un plano. El resultado es la superficie de interacción sinérgica de estos

medicamentos analgésicos mostrados en la figura 4. Empleando esta gráfica, es fácil visualizar las interacciones medicamentosas de Ketorolaco + Tramadol (i.e., adición o potenciación). Por ejemplo 10 combinaciones de Ketorolaco + Tramadol mostraron diferentes grados de potenciación de los efectos antinociceptivos, pero 2 combinaciones de Ketorolaco + Tramadol mostraron efectos de alta potenciación (0.32 ± 10 y 0.56 + 10 mg/kg, respectivamente) (ver Tabla 1) . Tramadol a la dosis de 10.0 mg/kg proporcionó una ABC de 22.5 ± 9.3 au y Ketorolaco a la dosis de 0.32 mg/kg manifestó una ABC de 65.0 ± 9.6 au; sin embargo, la combinación de Ketorolaco + Tramadol (10 + 0.32 mg/kg) permitió una AUC de 233.5 ± 25.8 au, lo cual es mayor que el ABC esperada resultando de la suma de los valores individuales (i.e., 87.5 au) (P<0.Q01). El análisis de la E máx de las curvas de curso de tiempo correspondiente mostraron un incremento en los valores obtenidos de las combinaciones (86.6 + 6.3%) lo cual fue mas elevado que los valores correspondientes (Ketorolaco 33.7 ± 8.7% y Tramadol 17.1 ± 9.1%) obtenido de la suma aritmética (50.8%). Otros ejemplos

de potenciación de Ketorolaco + Tramadol se muestran en la tabla 1.

Los efectos antinociceptivos obtenidos por las combinaciones que produjeron el máximo efecto antinociceptivo (1.78 mg/kg de Ketorolaco + 17.78 mg/kg de Tramadol) y la combinación que produjo potenciación mas alta (0.56 mg/kg de Ketorolaco + 10.0 mg/kg de Tramadol) se muestra en la Fig. 5. Como se puede ver en la Fig. 5A, la antinocicepción producida por Ketorolaco + Tramadol (1.78 + 17.78 mg/kg) representó el efecto antinociceptivo máximo (el cual representa una recuperación total) obtenido con 372.7 ± 15.6 au, mientras que el Ketorolaco administrado de forma independiente (1.78 mg/kg) mostró una ABC de 279.0 ± 15.5 au, y el Tramadol administrado de forma independiente (17.78 mg/kg) produjo 58.2 ± 23.7 au, solamente. Este resultado fue importante si se considera que la dosis máxima de Ketorolaco empleada (3.16 mg/kg) produjo menos efecto antinociceptivo: 295.8 + 14.9 au. La combinación descrita en la Fig. 5B (0.56 mg/kg de Ketorolaco + 10.0 mg/kg de Tramadol) únicamente representa una combinación que produjo la máxima potenciación del efecto antinociceptivo (169.4%

más ABC o efecto antinociceptivo completo que la suma de las ABCs individuales) ; asimismo, tanto el curso del tiempo y el ABC obtenida con esta combinación fueron mas elevados (P<0.001) que los valores respectivos obtenidos con la suma de los agentes individuales

(121.2 au) . La antinocicepción producida por

Ketorolaco/Tramadol (0.56 + 10.0 mg/kg) fue de 290.6 ±

27.7 au, mientras que el Ketorolaco administrado de forma independiente (0.56 mg/kg) mostró una ABC de 98.7 + 15.5 au y el Tramadol administrado de forma independiente (10.0 mg/kg) produjo 22.5 ± 9.3 au solamente. Se obtuvo un efecto antinociceptivo significativo con la combinación durante todo el periodo de observación (4 horas) . Otro enfoque para investigar la interacción sinérgica entre los dos fármacos analgésicos seleccionados es el método isobolográfico, Tallarida et al., 1989. En la Fig. 6 se muestra un isobolograma en el que se puede apreciar la interacción antinociceptiva de Ketorolaco y Tramadol en el modelo de discapacidad funcional inducida por dolor en ratas . Las barras horizontales y verticales indican el S. E. M. La línea oblicua entre los ejes "x -" y "y -" es la línea teórica aditiva. El punto en medio de esta

línea es el punto teórico aditivo calculado a partir de los valores DE separados . El punto experimental se ubica lejos debajo de la línea aditiva, indicando un sinergismo aditivo (P<0.05). Medición de los efectos colaterales gastrointestinales .

La administración de Tramadol no produjo úlceras o erosiones. Sus efectos adversos fueron similares a los del vehículo. Sin embargo el Ketorolaco generó un área mas baja de úlceras (13.7 ± 2.7 mm 2 ) y menor número de erosiones (15.0 ± 4.9) que la Indometacina

(P<0.05), lo cual se consideró como el componente más nocivo en términos de número y severidad de lesiones causadas en el estómago (i.e., úlceras y erosiones) (100%) . La combinación de Ketorolaco + Tramadol generó menos úlceras (16.9 + 6.9 mm 2 ) y menor número de erosiones (5.0 ± 1.4) que la Indometacina (P<0.05) . Resulta interesante que la combinación de Ketorolaco + Tramadol redujo la generación de erosiones (P< 0.05) y las ulceraciones fueron similares a las producidas por el Ketorolaco administrado de forma independiente (Tabla 2) .

Tabla 2 .

Comparación de los efectos colaterales gastrointestinales expresados como porcentaje de lesión gástrica producidos por Indometacina (20 mg/kg), Ketorolaco (1 mg/kg), Tramadol (17.8 mg/kg) y Ia combinación de Ketorolaco y Tramadol (1 y 1.78 mg/kg, respectivamente).

Tratamiento No. de erosiones úlceras a (mm ) Lesión gástrica (%)

Vehículo 0 0 0

Indometacina 30.0 + 3.9 51.6 + 3.4 100

Ketorolaco 15.0 + 4.9° 13.7 ± 2.7° 26.6

Tramadol 0 0 0

Ketorolaco/Tramadol 5.0 + 1.4° 16.9 + 6.9° 32.8

Suma del área de todas las úlceras. b (índice de úlceras en pruebas de drogas / índice de úlceras en pruebas de Indometacina) x 100, en donde el índice del área de todas las úlceras en el estómago. 0 ANOVA (Prueba de Dunnet), P<0.05 con respecto a Indometacina.

Ej emplo 2 :

Se comparó la biodisponibilidad de dos formulaciones orales y una sublingual, después de una dosis única de 40 mg. + 100 mg. de Ketorolaco trometamina / Tramadol clorhidrato, respectivamente, las cuales se administraron después de un ayuno de al menos 10 horas en dos sesiones independientes, con un intervalo de una semana de lavado. Se tomaron muestras sanguíneas hasta por 24 horas posteriores a la administración de los medicamentos. Se determinaron las concentraciones en plasma tanto de Ketorolaco

trometamina como de Tramadol clorhidrato, empleando un método de cromatografía de líquidos de alta resolución. Los perfiles de concentración plasmática respecto al tiempo demostraron un comportamiento similar, obteniendo los parámetros farmacocinéticos que a continuación se ilustran.

Parámetros farmacocinéticos para Ketorolaco trometamina.

Cmáx (ng/mL) ABC 0 → QQ (hr*ng/ml_) Tmáx (hr.)

Forma Forma Forma

Cap. Tab. Cap. Tab. Cap. Tab.

Mean 8920.79 7180.27 35566.97 35566.97 0.79 0.88

SD 2719.20 2091.23 9928.89 9928.89 0.50 0.50

CV% 30.5 29.1 27.9 27.9 63.9 57.3

Geometric mean 8516.77 6867.32 34311.24 34311.24 0.69 0.77

Parámetros farmacocinéticos para Tramadol Clorhidrato.

Cmáx (ng/mL) ABC 0 → QQ (hr * ng/mL) Tmáx (hr.)

Forma Forma Forma

Cap. Tab. Cap. Tab. Cap. Tab.

Mean 412.635 562.855 3345. 732 4145 .427 1.462 1.106

SD 132.632 174.889 1964. 353 1757 .071 0.780 0.867

CV% 32.1 31.1 58.7 42.4 53.4 78.4

_Geometric mean 388.995 534.449 2924.952 3829.342 1.233 0.889

Para determinar la existencia no de la

Biodisponibilidad entre ambos medicamentos se realizó la transformación logarítmica de los datos y se

analizaron por medio del paquete estadístico de WinNonlinTM.

Los intervalos de confianza propuestos por la FDA para datos semilogarítmicos en la determinación de la Bioequivalencia de dos productos son del 80 al 125%. Los intervalos de confianza clásicos y de Westlake obtenidos para Cmáx, ABC 0-t y ABC 0 -» ∞ fueron de:

Análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos de Ketorolaco trometamina.

Dependent Un its Difference Ratio (%Ref) C190Lower C190Upper WL90Lower WL90Upper Ahpval Power

Ln (Cmáx) ng/mL 0 2153 72 78 109 61 140 32 63 61 136 39 0 4570 0 9101

LnAUCINF ng/mL -0 0457 95 53 89 96 101 45 91 20 108 80 0 0000 0 9999

Análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos de Tramadol clorhidrato.

Dependent Units Difference Ratio (%Ref) C190Lower C190Upper WL90Lower WLθOUpper Ahpval Power

LogiOCmax ng/mL -0 3177 124 02 6429 8240 66 15 133 85 0 8975 0 9075

LogABC hrng/mL -0 2694 76 38 70 26 83 04 71 62 128 38 0 8235 0 9957

Los valores del cociente de Imáx (Tab. / Cap.) es de 124.02 lo que implica que la tableta se absorbe más rápido en un 24% y para que presentara una bioequivalencia entre las dos formas farmacéuticas, los intervalos calculados (109.61 a 140.32) deberían estar comprendidos entre el 80 y 120%, lo cual resultó ser no

cierto para el Imáx, esto implica que la tableta presenta una mayor biodisponibilidad en cuanto a la velocidad de absorción y posiblemente presenta un efecto terapéutico más rápido. Sin embargo, para el ABC -» oo que representa la cantidad absorbida no sucede igual y se pueden considerar bioequivalentes las dos formas farmacéuticas.

Conclusión. Las formulaciones de la combinación Ketorolaco trometamina 10 mg. y Tramadol clorhidrato 25 mg. en tabletas sublinguales presentan una mayor biodisponibilidad referente a la velocidad de absorción, pero son bioequivalentes en la cantidad absorbida comparada con la combinación en cápsulas.