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Patent Searching and Data


Title:
PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT COMPRISES AN ANALGESIC AND VITAMINS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2007/116287
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to pharmaceutical combinations of ketorolac salt and B complex, to methods for manufacturing said combinations and, in particular, to the synergistic combinations of ketorolac and B complex that are of use in the treatment of patients suffering moderate to severe pain and neuralgias in various locations.

Inventors:
GARCÍA-SALGADO LOPEZ, Enrique Raúl (Retorno de Marbella 15, Colonia Fracc. Residencial el Dorado, Distrito Federal, 54020, MX)
BARRANCO HERNÁNDEZ, Gustavo (Dr. Manuel Villada No. 65, Col. Doctores,Del. Cuauhtémoc, Distrito Federal, 06720, MX)
Application Number:
IB2007/000907
Publication Date:
October 18, 2007
Filing Date:
April 10, 2007
Export Citation:
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Assignee:
LABORATORIOS SENOSIAIN, S.A. DE C.V. (Andrés Bello 45-10, Col. Chapultepec Polanco, Distrito Federal, 11560, MX)
GARCÍA-SALGADO LOPEZ, Enrique Raúl (Retorno de Marbella 15, Colonia Fracc. Residencial el Dorado, Distrito Federal, 54020, MX)
BARRANCO HERNÁNDEZ, Gustavo (Dr. Manuel Villada No. 65, Col. Doctores,Del. Cuauhtémoc, Distrito Federal, 06720, MX)
International Classes:
A61K31/405; A61K31/4415; A61K31/51; A61K31/714; A61P29/00
Attorney, Agent or Firm:
MIER Y CONCHA SEGURA, Jorge (Insurgentes Sur 1605, Piso 20Col. San José Insurgentes,Del. Benito Juárez, Distrito Federal, 03900, MX)
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Claims:

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica para tratar dolor de moderado a severo y neuralgias de diversa localización que comprende una sal de Ketorolaco que va desde 2mg hasta 30mg junto con complejo B.

2. Una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el complejo B comprende Vitamina Bl (clorhidrato o mononitrato de tiamina) y/o vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina) y/o Vitamina B12 (cianocobalamina) .

3. Una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el complejo B comprende Vitamina Bl (clorhidrato o mononitrato de tiamina) que va desde 15mg hasta 250mg y/o vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina) que va desde 15mg hasta 250mg y/o Vitamina B12 (cianocobalamina) que va desde 0. Img a lOmg.

4. Una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque la sal de

Ketorolaco comprende Ketorolaco trometamina que va de desde 2mg hasta 30mg junto con complejo B.

5. Una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque se formula para administración parenteral.

6. Una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque se formula para administración oral.

7. Una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque comprende excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables;

8. Una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque se administra Ketorolaco trometamina 15mg con el complejo B que comprende Vitamina Bl (clorhidrato de tiamina) lOOmg y/o vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina) lOOmg y/o Vitamina B12 (cianocobalamina) que va desde 1 a 5mg en solución parenteral.

9. Una composición farmacéutica para solución inyectable a base de una combinación de Ketorolaco trometamina . y

complejo B caracterizada porque comprende Vitamina Bl (clorhidrato de tiamina) y/o vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina) y/o Vitamina B12 (cianocobalamina) .

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 caracterizada porque comprende Ketorolaco trometamina en solución inyectable que se encuentra entre 0.25%- 3.0% y se completa con vehículos farmacéuticamente aceptables, para administración parenteral .

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 caracterizada porque comprende complejo

B solución inyectable que incluye Vitamina Bl

(clorhidrato de tiamina) que va desde 0.25% a 15% y/o vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina) que va desde 0.25% a 15% y/o Vitamina B12 (cianocobalamina) que va desde 0.2% a 2% y se completa con excipientes farmacéuticamente aceptables para administración parenteral .

12. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 caracterizada porque Ketorolaco

trometamina se encuentra en una solución inyectable con un pH entre 7.5 y 9.5.

13. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 donde la solución inyectable incluye conservadores que se seleccionan del grupo de: parabenos o cualquier otro permitido para formulaciones parenterales .

14. Una composición farmacéutica de conformidad con .la reivindicación 13 donde la solución inyectable incluye conservadores que se seleccionan del grupo de: parabenos o cualquier otro permitido para formulaciones parenterales, preferentemente propilparabeno • o metilparabeno .

15. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 donde la solución inyectable puede incluir alcohol etílico u otro cosolvente permitido para formulaciones parenterales.

16. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada porque el complejo B se

encuentra en una solución inyectable con un pH entre 2.5 Y 4.5.

17. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 donde la solución inyectable incluye agentes reguladores de pH farmacéuticamente aceptables para la administración parenteral .

18. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 9 que es adecuada para administración parenteral .

19. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 18 para administración parenteral que es adecuada para la administración intramuscular.

20. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 9 para administración parenteral adecuada para la administración intravenosa diluida en soluciones fisiológicas farmacéuticamente aceptables.

21. Una composición farmacéutica de administración oral a base de una combinación de Ketorolaco trometamina con complejo B caracterizada porque comprende Ketorolaco trometamina que va desde 0.2 a 6% y complejo B que

comprende Vitamina Bl (clorhidrato o mononitrato de tiamina) que va desde 2.5 a 60% y/o vitamina B6

(clorhidrato de piridoxina) que va desde 2.5 a 60% y/o

Vitamina B12 (cianocobalamina) que va desde 0.5 a 1.2% y se completa con excipientes farmacéuticamente aceptables.

22. Un proceso para preparar una composición farmacéutica para solución inyectable caracterizada porque se disuelve en una fase acuosa Ketorolaco trometamina, agente regulador de pH y cosolvente.

23. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, donde se prefiere el siguiente orden de adición en la fase acuosa, Ketorolaco trometamina, agente regulador de pH y cosolvente.

24. Un proceso para preparar una solución inyectable de complejo B caracterizada porque se mezclan dos fases, una fase acuosa que incluye agua y agentes reguladores de pH y una segunda fase que incluye cosolvente y conservadores, los cuales se mezclan, y a la fase resultante se le adiciona complejo B.

25. Un proceso para preparar una composición farmacéutica para solución inyectable a base de complejo B caracterizada porque incluye conservadores que se seleccionan del grupo de parabenos o cualquier otro permitido para las formulaciones inyectables, cosolventes, soluciones amortiguadoras y estabilizantes como pueden ser edetato disódico.

26. Un proceso para preparar una composición farmacéutica para solución inyectable a base de una combinación de Ketorolaco trometamina con complejo B caracterizada porque la solución de Ketorolaco trometamina se encuentra a un pH entre 7.5 a 9.5, y la solución inyectable del complejo B es estabilizado en un pH entre 2.5 y 4.5.

27. El uso de una combinación farmacéutica a base de Ketorolaco trometamina más Complejo B, donde la solución Ketorolaco trometamina y la solución de Complejo B se administran simultáneamente para tratar dolor de moderado a severo y neuralgias de diversa localización.

28. El uso de la combinación farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar una composición a base de

Ketorolaco y complejo B para tratar dolor de moderado a severo .

29. El uso de la combinación farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar una composición a base de Ketorolaco y complejo B para tratar neuralgias de diversa localización.

30. El uso de la combinación farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar una composición a base de Ketorolaco y complejo B para tratar dolor de moderado, a severo y neuralgias de diversa localización donde Ketorolaco trometamina se encuentra entre 2 y 30 mg, Vitamina Bl 15mg hasta 250mg, Vitamina B6 15mg hasta 250mg, y Vitamina B12 0.5mg a 10 mg.

31. El uso de la combinación farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar una composición de administración oral a base de Ketorolaco y complejo B para tratar dolor de moderado a severo y neuralgias de diversa localización donde se prefiere Ketorolaco trometamina 5mg, Vitamina Bl 50mg, Vitamina B6 50mg, y Vitamina B12 Img.

32. El uso de la combinación farmacéutica de la reivindicación 1 para preparar una composición de administración parenteral a base de Ketorolaco ' y complejo B para tratar dolor de moderado a severo y neuralgias de diversa localización en mamíferos donde se prefiere Ketorolaco trornetamina 15mg, Vitamina Bl lOOmg, Vitamina B6 lOOmg, y Vitamina B12 5 mg.

33. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el complejo B comprende Vitamina Bl (clorhidrato o mononitrato de tiamina) y/o Vitamina B2 (riboflavina) y/o Vitamina B3 (niacina) y/o Vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina) y/o Vitamina B8 (biotina) y/o Vitamina B12 (cianocobalamina) y/o Vitamina B15 (ácido pangamico o diedi) .

Description:

Composición farmacéutica que comprende la combinación de una sal de Ketorolaco y vitaminas del complejo B para el tratamiento de la neuralgia.

CAMPO TéCNICO

La presente invención se refiere a las combinaciones farmacéuticas de sales de Ketorolaco y complejo B; a métodos para la fabricación de dichas combinaciones; y, más particularmente, a las combinaciones sinérgicas de Ketorolaco y complejo B útiles en el tratamiento de pacientes que sufren de dolor moderado a severo y neuralgias de diversa localización .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIóN

El control satisfactorio del dolor, es una de las más importantes sintomatologias que no ha sido resuelto .del todo, lo que provoca un fuerte impacto en los pacientes y en el sistema sanitario en su conjunto.

El dolor se genera por los dos siguientes mecanismos: (a) mecanismos directos tras la sección de terminaciones nerviosas a nivel de las diferentes estructuras afectadas por la agresión quirúrgica; y b) mecanismos indirectos tras la liberación de sustancias algogénicas capaces de activar y/o sensibilizar los receptores encargados de procesar la sensación nociceptiva. A través de ellos se origina una serie de impulsos nociceptivos que tras alcanzar el sistema nervioso central desencadenan una reacción en cascada, afectando a diferentes sistemas: respiratorio, cardiocirculatorio, digestivo, endocrino, y metabólico. ' El manejo inadecuado del dolor aumenta la morbilidad

postoperatoria, prolongando la estancia hospitalaria y los costos .

Una de las terapias más utilizadas en el postoperatorio inmediato para evitar el dolor es el uso de analgésicos parenterales, tales como los opioides. Sin embargo, la restricción de uso de opioides se encuentra asociada a los efectos secundarios, entre los que se encuentran prurito, náuseas, vómito, retención urinaria, constipación, sedación y potencialmente depresión respiratoria, ileo paralitico, tolerancia, ansiedad y sindrome de abstinencia.

Una alternativa al uso de opioides y a sus efectos, corresponde al uso de analgésico del tipo antiinflamatorios no esteroides (AINES) pues mejoran la analgesia y previenen la sensibilización de los nociceptores . En general, los analgésicos antiinflamatorios no esteroides más empleados son: acetaminofen, indometacina, ibuprofeno, meloxicam, diclofenaco y Ketorolaco, entre otros.

Asimismo, se conoce la combinación de un antiinflamatorio no esteroide con un analgésico opiáceo. Tal es el caso de la solicitud de patente Mexicana No. PA/a/2002/010828 , en donde se describen cápsulas que comprenden Ketorolaco (AINES) y tramadol (opiáceo) para el manejo del dolor. La desventaja de la composición anterior se relaciona con los efectos adversos del opiáceo, tales como: tolerancia, ansiedad, sindrome de abstinencia y/o depresión respiratoria .

La solicitud de patente Estadounidense No. 11/078,902, con número de publicación 20050232869 (fecha de publicación- de

marzo 11, 2005) describe un estuche terapéutico en espuma aerosol. Dicha composición contiene un analgésico antiinflamatorio no esteroide que puede ser adicionado con vitamina B o un derivado del mismo. La desventaja de dicha composición reside en que su administración es exclusivamente tópica y se indica en el manejo padecimientos de la piel, inflamaciones de la misma y otros desordenes inflamatorios. De manera que en dicha solicitud, no se revela específicamente a una formulación con Ketorolaco y complejo B para diversas vias de administración .

La patente US 6,051,587 (equivalente a las solicitudes EP 1071430 y PCT/CA99/00331) se refiere a una composición farmacéutica que contiene a un analgésico antiinflamatorio (AINES) en combinación con Piridoxina que es vitamina B6. Sin embargo, dicha composición fue desarrollada para el tratamiento de la hipertensión relacionada con la edad iatrogénica y es diferente de la composición de la presente invención que contiene un analgésico con una dosis por debajo de la terapéuticamente usada con complejo B.

Actualmente, en el mercado se comercializa un medicamento que incluye diclofenaco y complejo B, una de las desventajas de esta composición reside en el riesgo de presentarse necrosis provocado por la administración parenteral repetida durante más de dos dias, situación que limita el tiempo de terapia del producto. El diclofenaco es un compuesto antinflamatorio-antirrehumatico que al usarse presenta efectos adversos, entre otros provoca el sangrado intestinal. A diferencia de la presente invención que

emplea dosis menores a las habituales de principio activo el cual presenta un efecto analgésico comparable a la analgesia de los compuestos opioides y con la consecuente disminución de eventos adversos.

No obstante lo anteriormente descrito en el campo técnióo, sigue existiendo la necesidad de una composición farmacéutica con alta eficacia terapéutica y amplio margen de seguridad. Se considera que un medicamento tipo AINES como lo es el Ketorolaco, utilizado en dosis menores a las habitualmente empleadas en combinación con el complejo' de vitamina B, puede cumplir con estas dos premisas, además de mostrar un sinergismo entre los dos componentes de - la formulación en la prevención del dolor moderado a severo y neuralgias de diversa localización y disminución significativa de los efectos adversos, como son entre otros hemorragia digestiva.

La composición farmacéutica de la presente invención cumple con las necesidades antes descritas y proporciona ventajas tal y como se desprenderá de la siguiente descripción.

BREVE DESCRIPCIóN DE LOS DIBUJOS

Las figuras colocadas ilustran el comportamiento de los medicamentos al ser administrados en los sujetos de estudio.

En la figura 1 se observa la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva del Ketorolaco.

En la figura 2 se observa la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva del complejo B.

En la figura 3 se observa la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva de la riboflavina.

En la figura 4 se observa la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva de la combinación de Ketorolaco y complejo B.

En la figura 5 se observa la evaluación del efecto de actividad anti-nociceptiva de la combinación de Ketorolaco y riboflavina.

En la figura β se observa la evaluación del efecto anti- nociceptivo al administrar Ketorolaco, riboflavina y complejo B.

En la figura 7 se observa la evaluación del efecto anti- nociceptivo al administrar Ketorolaco y riboflavina, asi como Ketorolaco y complejo B.

En la figura 8 se presentan isobologramas que muestran el efecto aditivo de la combinación Ketorolaco y riboflavina, asi, como la interacción sinérgica de la combinación de Ketorolaco y complejo B.

DESCRIPCIóN DE IA INVENCIóN

Los denominados antiinflamatorios no esteroideos que son utilizados hoy dia, en su inmensa mayoria inhiben las actividades de la ciclooxigenasa 1 (COX-I) presente en forma constitutiva en casi todas las células y media

reacciones fisiológicas; y a la ciclooxigenasa 2 (COX-2) presente en el tejido lesionado, necesita ser inducida, se expresa en forma transitoria y casi exclusivamente en células inflamatorias estimuladas y promueve la formación rápida y en gran escala de mediadores de la inflamación.

Los AINES ejercen su actividad antiinflamatoria a través de la inhibición de la COX-2 en el sitio de la inflamación. Pero también estos fármacos son capaces de inhibir la COX-I en los tejidos gastrointestinal y renal, lo que genera efectos indeseables, y puede limitar su utilidad terapéutica, expresando en otros términos la relación beneficio riesgo de los AINES, que dependerá de su capacidad de bloquear en mayor o menor grado a estas formas de ciclooxigenasa COX.

El Ketorolaco al igual que otros AINES inhiben a la enzima ciclooxigenasa (COX) y por consiguiente se reduce la producción de prostaglandinas, atenuando la reacción inflamatoria y los mecanismos iniciadores de la transmisión nociceptiva. También tiene efectos antinociceptivos a nivel central. El Ketorolaco al inhibir la formación de prostanglandinas, disminuye los factores de citoprotección, se inhiben trombozanos y se presentan sangrados; en la presente formulación al utilizar la mitad de la dosis habitual de Ketorolaco, se disminuyen significativamente los efectos adversos, con lo que se beneficia significativamente al paciente sin perder los efectos terapéuticos y analgésico de Ketoroloco .

El Ketorolaco trometamina, (±) -5 (benzoyl) -2, 3-dihidro-lN- pirrolizina-1-ácido carboxílico tris hidroximetilaminometano, es un analgésico, antiinflamatorio no esteroide (AINE) , que pertenece a los derivados carboxilicos y pirrol pirrólicos, el cual es efectivo en el tratamiento de dolor de moderado a severo.

La administración de Ketorolaco en humanos sanos muestra una rápida absorción, tanto en forma oral como intramuscular; el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (t max ) ha sido reportada en 53 y 46 minutos respectivamente. Asimismo, el 92% del Ketorolaco se excreta en orina y 6% en heces.

La dosis habitual de Ketorolaco en forma parenteral intramuscular es 30mg cada 4 a 6 horas, la dosis oral es lOmg una vez hasta cuatro al dia y no deberá exceder de 40mg en adultos.

El Ketorolaco es altamente soluble en agua. En estudios clínicos se ha demostrado que el Ketorolaco es un analgésico potente y eficaz, que en comparación con los analgésicos opioides no produce los efectos adversos de éstos, adicionalmente es un antipirético moderado. El Ketorolaco es uno de los pocos analgésicos antiinflamatorios no esteroides aprobados para administración parenteral. Sin embargo al administrarlo en combinación con otra sustancia, suele presentar problemas de estabilidad. Pruebas de laboratorio han demostrado que su estabilidad disminuye significativamente en presencia de soluciones acidas.

El complejo B se compone de vitaminas del grupo B, tales como: Vitamina Bl (clorhidrato o mononitrato de tiamina) , Vitamina B2 (riboflavina) , Vitamina B3 (niacina) , Vitamina B6 (clorhidrato de piridoxina) , Vitamina B8 (biotina) , Vitamina B12 (cianocobalamina) , Vitamina B15 (ácido pangamico o diedi) entre otras. Las vitaminas B pueden ser hidrosolubles y liposolubles, las vitaminas B son importantes para el mantenimiento de una buena salud.

En la modalidad preferida de la presente invención, el término "complejo B" se refiere a las siguientes vitaminas:

Tiamina (Bl) : es parte de una coenzima que descompone y asimila los carbohidratos; es esencial para los ácidos nucleicos, el ADN y el ARN (los portadores de los genes) . Promueve el apetito y normaliza las funciones del sistema nervioso, por lo tanto es indispensable para mantener, la integridad funcional de sistema nervioso, cardiovascular y digestivo .

Piridoxina (B6) : promueve el metabolismo de grasas- y proteinas e interviene en la transformación del aminoácido triptofano en niacina, estimula la actividad fagocitaria de los glóbulos blancos.

Cianocobalamina (B12) : ayuda a formar ácidos nucleicos, contribuye al funcionamiento normal de los glóbulos rojos y ayuda a mantener las células nerviosas.

El complejo B tiene múltiples aplicaciones terapéuticas en seres humanos, tales como: deficiencias de las vitaminas que integran a este complejo, en estado pre o

postoperatorio, neuritis, polineuritis, diarrea crónica, polineuropatias y encefalopatías de Wernicke. También se utiliza en tratamiento complementario para pacientes con SIDA o cirrosis hepática, en problemas neurodegenerativos, como esclerosis múltiple, además el complejo B tiene efecto terapéutico antiinflamatorio.

La composición farmacéutica de Ketorolaco y complejo B de la presente invención es novedosa pues en el estado de la técnica no se ha descrito una composición con los aspectos técnicos que la caracterizan. El Ketorolaco es un analgésico antiinflamatorio no esteroide, el complejo B posee propiedades anti-nociceptivas, en combinación la presente invención logra un efecto sinérgico para tratar a pacientes que padecen de dolor moderado a severo y neuralgias de diversa localización . Es importante resaltar que al usar Ketorolaco por debajo de las dosis habituales terapéuticas se da la reducción de efectos adversos.

El Ketorolaco es uno de los pocos analgésicos antiinflamatorios no esteroides aprobados para administración parenteral, sin embargo al administrarlo- en combinación con otra sustancia, presenta problemas severos de estabilidad. En la presente invención al combinar Ketorolaco con complejo B se obtiene una composición estable, lo que permite que esta nueva composición se pueda administrar parenteralmente .

Es importante mencionar que actualmente existen formulaciones inyectables de Ketorolaco solo (presentación individual) y complejo B solo (presentación individual) ,

por lo que podría pensarse que puede realizarse una simple mezcla de estas dos formulaciones. Sin embargo esto no es posible, ya que existe una serie de implicaciones fisicoquímicas que se presentan para cada compuesto. Por ejemplo el Ketorolaco por sus características fisicoquímicas presenta mayor estabilidad en un rango de pH entre neutro y ligeramente básico. Por el contrario, el complejo B presenta mayor estabilidad a un pH ácido. Lo anteriormente mencionado dificulta la formación de una composición farmacéutica donde coexistan ambos componentes sin afectar la estabilidad de cada uno de ellos. Por lo anterior se observa que la combinación directa de Ketorolaco con complejo B no es posible. . '

Actualmente no existe en el mercado una presentación para administración individual parenteral de Ketorolaco 15mg/mL y de Complejo B, tal y como se describe en esta invención.

Al combinar el Ketorolaco de las presentaciones existentes en el mercado (a diferentes concentraciones, por ejemplo ' de 5, 10, 15 y 20 mg/ml) con complejo B se observa que se promueve la degradación del Ketorolaco ya que el pH se desplaza a niveles demasiado ácidos .

Al realizar la combinación en solución de Ketorolaco a concentraciones de 30 mg o mayores con el complejo B, la solución presenta inestabilidad física evidente ya que se observa desde la presencia de turbidez hasta la formación de un precipitado. La situación anterior imposibilita la administración directa de la combinación Ketorolaco y complejo B, haciendo necesario la investigación y

desarrollo de un sistema en solución que posea características de estabilidad adecuadas para su administración parenteral .

Por lo tanto, durante el desarrollo de la composición farmacéutica de la presente solicitud se superaron diversos problemas técnicos para lograr la estabilidad y seguridad de dicha composición, pues al utilizar dosis bajas de Ketorolaco se esperarla que la degradación fuera evidente, puesto que en combinación con la formulación de complejo B prevalecería el pH ácido del complejo B. Sin embargo, en la composición farmacéutica de la presente invención se logra contrarrestar el pH ácido del complejo B mediante sistemas amortiguadores de pH adecuados para la composición, haciendo posible la obtención de una composición homogénea estable.

Lograr la estabilidad de la combinación de Ketorolaco y complejo B es un punto critico de la composición farmacéutica. Dicha estabilidad se logró con • el fortalecimiento del Ketorolaco mediante el ajuste del pH a un nivel máximo en el que mantiene sus propiedades fisicoquímicas inalteradas, usando soluciones buffer aceptables para uso parenteral.

De lo anterior se desprende que lograr una composición estable, segura y eficaz entre un medicamento tipo AINES y complejo B representa un reto técnico considerable.

La composición farmacéutica de la presente invención logra mantener la estabilidad de la solución de Ketorola.co- complejo B, se utilizan dosis de Ketorolaco por debajo de

las dosis habitualmente empleadas de 30 mg/ml, pues se emplearon 15 mg/ml. Cabe resaltar que la dosis menor de Ketorolaco no disminuye su efecto terapéutico pues en combinación con el complejo B se logra una sinergia terapéutica equivalente al efecto que se logra con la administración tradicional de 30 mg de Ketorolaco.

Otra ventaja adicional de la presente composición farmacéutica radica en que se emplea uή volumen menor de solución por administrar con respecto a los que utilizan los medicamentos existentes en el mercado de combinación entre un medicamento tipo AINES más complejo B. De manera que el volumen total de la composición de esta invención por administrar llega a ser menor en una tercera parte que la de los volúmenes usados actualmente. El beneficio práctico de lo anterior es disminuir lo dolores provocados al paciente al ser administrado el medicamento intramuscularmente .

En el caso de una administración intravenosa lenta, cuando es necesario un monitoreo constante de la respuesta del paciente, la composición farmacéutica de la invención lo permite, pues ha demostrado ser fisicoquimicamente estable aún expuesta a la luz, siendo posible su administración lenta hasta en un plazo de 24 horas, característica que le permita el ajuste de la dosis de ser necesario.

La presente composición por su novedosa formulación en solución y estabilidad fisicoquímica puede ser administrada por via intravenosa, previa dilución con soluciones fisiológicas tales como: solución salina de cloruro de

sodio al 0.9%, solución de dextrosa al 5%, solución Hartmann y otras .

Otras ventajas de la presente invención es que permite: a) emplear dosis menores de Ketorolaco a las habitualmente indicadas, sin disminuir los efectos analgésico y antiinflamatorio; (b) un tratamiento por más 5 dias o- lo que el médico considere; esto se logra debido a que ' la combinación tiene un acción terapéutica de sinergia en la actividad.

Lo anterior no es posible con la formulación - de diclofenaco-complejo B, ya que por más de dos dias puede originar necrosis tisular en aplicaciones intramusculares.

Un beneficio adicional de la presente composición farmacéutica es que no genera los efectos adversos que ocasionan los analgésicos opioides tales como: tolerancia, ansiedad, efecto de abstinencia, desordenes respiratorios, etc.

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de una sal de Ketorolaco, complejo B ' y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Formulaciones

EJEMPLO 1: FORMULACIONES PARENTERAL .

En este ejemplo se revela una composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de una sal de Ketorolaco, complejo B, soluciones buffer o reguladora

de pH, vehículos y agua para fabricación de inyectables; en donde dicha composición presenta un pH de 3.5 a 5.5.

La composición farmacéutica comprende dos unidades de soluciones parenterales :

a) una primera unidad de solución con cantidades terapéuticamente efectivas de una sal de Ketorolaco, agua y vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde el pH de la solución es de 7.5 a 9.5.

b) una segunda unidad en solución con cantidades terapéuticamente efectivas de complejo B, vehículos farmacéuticamente aceptables y agua para fabricación de inyectables, en donde el pH de la solución es de 2.5 -4.5.

Es importante mencionar que la primera y la segunda unidades se mezclan para formar una composición ; en solución, la cual es estable fisicoquímicamente para su administración .

A continuación se muestran algunos ejemplos de la invención :

Unidad 1

Unidad 2

ELABORACIóN DE LA UNIDAD 1

La siguiente formulación es una modalidad preferida de la invención .

La formulación de la unidad 1 es la siguiente:

Las etapas para la formulación de dicha unidad son las siguientes :

1. Se pesan los componentes de la formula.

2. En un recipiente preaforado al tamaño del lote, . se adicionan 40% de agua para fabricación de inyectables.

3. Se inicia la agitación seguida de la adición lenta de la sal de Ketorolaco.

4. Se adiciona el excipiente de buffer. Es importante resaltar que el buffer se selecciona de fosfato dibásico . de sodio anhidro, solución de boratos o cualquier otro buffer farmacéuticamente aceptable para la administración parenteral y que mantenga la estabilidad de la solución. 1

5. Se adiciona un 30% más de agua para fabricación de inyectables manteniendo la agitación constante.

6. Se adiciona ácido cítrico anhidro y se agita hasta disolución total. 7. Se adiciona el cosolvente y se agita hasta homogenizar la mezcla. Es importante resaltar que el co-solvente se selecciona de alcohol etílico o cualquier otro farmacéuticamente aceptable para la administración parenteral . 8. Se lleva la solución al 95% del volumen total con agua para fabricación de inyectables.

9. Se mide el pH y, si es necesario, se ajusta a valores de pH de 7.5 y 9.5 con solución de hidróxido de sodio 1.0 N

10. Se analiza de acuerdo a las especificaciones mencionadas en la Farmacopea.

11. Una vez aprobado el producto, se filtra la solución a través de una membrana de porosidad de 0.22 mieras

12. Se llenan unidades con la solución obtenida a . un volumen de 1.0 mi .

ELABORACIóN DE LA UNIDAD 2

La siguiente formulación es una modalidad preferida de la invención .

La formulación de la unidad 2 es la siguiente

Presentación a.

Presentación b.

Las etapas para el desarrollo de la unidad dos en las presentaciones a y b son las siguientes:

1. Se pesan los componentes de la formula.

2. En un recipiente de capacidad de 500 mi, se adiciona el propilenglicol .

3. Se agita y se adicionan lentamente los conservadores, mantener la agitación constante hasta la disolución total. Cabe mencionar que los conservadores preferidos son propilparabeno y metilparabeno . Sin embargo la invención no queda limitada a ellos pues se pueden emplear aquellos conservadores seleccionados por un técnico en la materia.

4. En un segundo recipiente de capacidad de 2500ml se adicionan 1000 mi de agua y se inicia la agitación.

5. Se adicionan solución de hidróxido de sodio 1.0 M y se agita para incorporar la mezcla.

6. A la mezcla obtenida del paso 5 se le adiciona edetato disódico y se agita vigorosamente hasta disolución total.

7. Con agitación constante se incorpora la mezcla del paso 3 con la mezcla obtenida en el paso 5. 8. Se adiciona a la mezcla del paso siete, las vitaminas y se agita hasta su completa disolución.

9. Se lleva la solución al 95% del volumen total con agua para fabricación de inyectables.

10. Se mide el pH y, si es necesario, se ajusta a valores de 2.5 a 4.5 con solución de hidróxido de sodio 1.0 N.

11. Se afora al volumen con agua para fabricación de inyectables .

12. Una vez aprobado el producto, se filtra la solución a través de membrana de 0.22 mieras.

13. La solución obtenida se envasa en unidades a un volumen de 1.0 mi por llenado aséptico.

14. Se acondicionan las unidades en sus cajas correspondientes .

15. Se muestrea y se analiza como producto terminado.

EJEMPLO 2. FORMULACIóN ORiU,

*Se evapora durante el proceso

La siguiente formulación es una modalidad preferida de la invención.

Cabe mencionar que los siguientes excipientes pueden sustituir a los descritos en la formulación anterior :

La celulosa microcristalina puede ser substituida por lactosa y por cualquier otro excipiente equivalente adecuado seleccionado por un experto en la materia.

El almidón de maiz puede ser substituido por cualquier otro almidón, tales como el de arroz, papa, etc.

El estearato de magnesio puede ser substituido por estearil fumarato de sodio, talco o cualquier otro excipiente

equivalente adecuado seleccionado por un experto en la materia .

La polivinil pirrolidona puede ser substituida por hidroxipropilmetil celulosa o cualquier otro excipiente equivalente adecuado seleccionado por un experto en la materia .

Opadry puede ser substituido por hidroxipropilmetil celulosa, lustreclea o cualquier otro excipiente equivalente adecuado seleccionado por un experto en la materia.

Las etapas para el desarrollo de la composición oral es la siguiente :

1. Se pesan los componentes de la formula.

2. Mezclar en el siguiente orden Avicel, aerosil, almidón, azúcar, Ketorolaco, tiamina y Piridoxina, durante un tiempo de 5 minutos en bolsa de plástico. Agregar estearato de magnesio y mezclar durante 3 minutos más.

3. Pasar por malla 30 el producto obtenido en el paso 2.

4. Disolver: ácido cítrico, EDTA, PVP y Cianocobalamina en de agua .

5. Agregar las esferas (núcleos inertes) al equipo Glatt GPCG 1.1

β. Agregar la mezcla de polvos obtenida en el punto 3 al dosificador de polvos (equipo Glatt GPCT) .

7. Abrir la corriente de fluidización y con el plato del rotor girando, alimentar el polvo del punto 6 con una aspersión simultánea del liquido preparado en el punto 4. Usar el sacudido de filtros en modo asincrónico.

8. Detener el flujo de aire y detener el equipo. Sacudir los filtros para permitir que todo el polvo adherido a estos caiga sobre el material procesado.

9. Reiniciar el proceso de adhesión de polvo sobre las esferas, ocupando el disco giratorio y la aspersión del liquido para incorporar el material desprendido por los filtros .

10. Repetir los pasos 9 y 10 hasta que no se observe calda de polvo al sacudir los filtros .

11. Preparar la dispersión de Opadry al 12 % en agua.

12. Aplicar en rotoprocess la dispersión de Opadry.

13. Pasar las esferas a través de malla 12 y eliminar finos no adheridos a las esferas .

EJEMPLO 3: ESTUDIO DE PRUEBAS DE FACTIBILIDAD DE LA COMPOSICIóN CON RESPECTO A SOLUCIONES FISIOLóGICAS FARMACéUTICAMENTE ACEPTABLES .

A la composición farmacéutica de Ketorolaco complejo B se le realizaron pruebas de compatibilidad en combinación con soluciones fisiológicas farmacéuticamente aceptables.

Las soluciones utilizadas fueron, Dextrosa al 5%, solución Hartmann y solución de cloruro de sodio al 0.9%. Se mezclo una unidad de Ketorolaco más una unidad de Complejo B en 10OmL de cada una de las soluciones fisiológicas, se midió la concentración del Ketorolaco y de cada una de las vitaminas del Complejo B y el pH de las mismas a diferentes tiempos (0,3,4,6,8,24 horas), dando como resultado que el producto se mantuvo estable en las soluciones fisiológicas, estando la concentración de ketorolaco y complejo B dentro de especificación 90%-110%. Las soluciones presentaron un

pH de 4.3 ± 0.5 lo que muestra estabilidad en cada una de las soluciones fisiológicas empleadas en cada tiempo.

EJEMPLO 4: ESTUDIO PRECLíNICO UNO

Metodología: Se trabajó con cinco grupos de ocho ratas

El efecto antinociceptivo se evaluó mediante el modelo de estimulación térmica en la pata de la rata.

Sustancias empleadas: solución salina, carragenina para producir efecto nociceptivo (dolor) , Ketorolaco, riboflavina y complejo B (vitaminas Bl, B6 y B12) .

Para la curva dosis-respuesta, cada grupo recibió una dosis de Ketorolaco de tal modo que se administraron 0.32, 1, 1.8, 3.2 y 10 mg/kg de peso por via oral. Se midió el efecto antinociceptivo durante seis horas.

Se graficaron curvas de tiempo de latencia (el tiempo en que tarda la rata en retirar la pata para evitar el dolor) en función del tiempo.

Se empleo solución salina como solución de control negativo (establece el nivel basal) y carragenina para producir el efecto sensibilizador (inflamación) .

Se evaluó el efecto antinociceptivo del Ketorolaco, del complejo B en relación 100:100:1 de Bl, B6 y B12 (respectivamente) , riboflavina asi como de las combinaciones de Ketorolaco y complejo B, asi como de Ketorolaco y riboflavina.

Se administró: riboflavina (solo), Ketorolaco (solo), complejo B (solo), combinación de Ketorolaco y riboflavina, y combinación de Ketorolaco y complejo B.

Resultados :

Para evaluar la interacción entre el Ketorolaco y el complejo B se llevó a cabo la construcción de isobologramas utilizando los valores de las DE25 (Dosis efectiva) obtenidos de las curvas dosis-respuesta de los fármacos administrados solos o combinados. La diferencia estadística entre el punto de aditividad teórica y el punto experimental obtenido se evaluó mediante una prueba de "t" de Student .

Después de la administración de solución salina isotónica y de carreginina puede verse claramente como se produce una sensibilización muy importante en las ratas que reciben carragenina, ya que el tiempo de latencia disminuye considerablemente .

En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran las curvas dosis- respuesta para el Ketorolaco, complejo B y la riboflavina (respectivamente) . De los resultados anteriores se observa que en todos los casos existió una respuesta dependiente de la dosis .

En forma particular, la Figura 1 presenta la curva dosis- respuesta del Ketorolaco en el modelo de estimulación térmica en la pata de la rata. El efecto está expresado como el área bajo la curva de la latencia en función del tiempo (eje Y) y el eje X indica la dosis de Ketorolaco- en mg por kg.

En forma particular, la Figura 2 presenta la curva dosis- respuesta del complejo B (vitaminas Bl, B6 y B12 en proporción 100:100:1) en el modelo de estimulación térmica en la pata de la rata. El efecto está expresado como el área bajo la curva de la latencia en función del tiempo (eje Y) y el eje X expresa la dosis de complejo B en mg por kilogramo .

En forma particular, la Figura 3 presenta la curva dosis- respuesta de la riboflavina en el modelo de estimulación térmica en la pata de la rata. El efecto está expresado como el área bajo la curva de la latencia en función del tiempo (eje Y) y el eje X expresa en mg por kilogramo la dosis de riboflavina. Cada barra corresponde al promedio de

8 animales ± el error estándar.

Al realizar la combinación de Ketorolaco y complejo B se observó un efecto dosis dependiente que alcanzó los niveles del control de solución salina (ratas que no recibieron

carragenina) indicando un sorprendente e importante efecto antinociceptivo, es decir un considerable efecto de disminución del dolor (Ver Figura 4) . Por otra parte la administración de Ketorolaco con riboflavina también produjo un efecto dosis dependiente.

En particular, la Figura 4 presenta la curva dosis- respuesta del Ketorolaco combinado con el complejo B (vitaminas Bl, B6 y B12 en proporción 100:100:1) en el modelo de estimulación térmica en la pata de la rata. El efecto está expresado como el área bajo la curva de- la latencia en función del tiempo (eje Y) y en el eje X se expresa la dosis de Ketorolaco-complejo B en mg por kilogramo .

En particular, la Figura 5 presenta la curva dosis- respuesta del Ketorolaco combinado con riboflavina en el modelo de estimulación térmica en la pata de la rata. . El efecto está expresado como el área bajo la curva de la latencia en función del tiempo (eje Y) y en el eje X se expresa la dosis de Ketorolaco-riboflavina en mg por kilogramo.

Conclusiones

Con base en lo mencionado previamente, se observa que el Ketorolaco, complejo B, rifoblavina y las combinaciones

Ketorolaco-complej o B y Ketorolaco-riboflavina demostraron un efecto antinociceptivo, objeto de este estudio.

Al asociar tanto el Ketorolaco con las vitaminas del complejo B y el Ketorolaco con la riboflavina se observó que existe una interacción aditiva en ambos casos .

Sin embargo en el caso de la combinación Ketorolaco con complejo B hubo una reducción a la mitad de la dosis requerida. Esto significa que a pesar de que no se alcanza significancia estadística es muy claro que se requiere menos Ketorolaco y vitaminas para producir un mismo efecto antinociceptivo, que el que se tiene con dosis conocidas de Ketorolaco .

De este estudio se desprende que la administración de la combinación de Ketorolaco y complejo B reduce considerablemente las dosis necesarias, pues se alcanza un efecto antinociceptivo, con la consiguiente reducción de la probabilidad de producir eventos adversos .

EJEMPLO 5 : ESTUDIO PRECLíNICO DOS

Se trabajo con cinco grupos de ocho ratas. La antinocicepción se evaluó mediante la prueba de la formalina (50 μl al 1%), las ratas son colocadas en una cámara de observación de acrilico. La conducta nociceptiva se evaluó, con el número de sacudidas de la pata inyectada.

Sustancias empleadas: solución salina, formalina (produce efecto nociceptivo) , Ketorolaco, riboflavina y complejo B (vitaminas Bl, B6 y B12) .

Para la curva dosis-respuesta, cada grupo recibió una dosis de Ketorolaco de 0.32-10 mg/kg, riboflavina 6.25-100 mg/kg, complejo B 56-316 mg/kg, combinación Ketorolaco-complejo B y combinación Ketorolaco-riboflavina .

Se midió el efecto antinociceptivo durante sesenta minutos. La conducta nociceptiva inducida por formalina presenta un comportamiento bifásico: fase aguda o inicial de 0 a 10 minutos y fase tónica de 15 a 60 minutos.

Se graficaron curvas del numero de sacudidas contra el tiempo y se obtuvo el área bajo la curva (ABC) de la segunda fase, utilizando el método de trapezoides.

La curva dosis respuesta de cada compuesto se gráfico como el por ciento del efecto máximo posible.

Se evaluó el efecto antinociceptivo del Ketorolaco, del complejo B en relación 100:100:1 de Bl, B6 y B12

(respectivamente) , riboflavina, asi como de las combinaciones de Ketorolaco-complejo B y Ketorolaco- riboflavina.

Evaluación estadística de resultados mediante prueba de "t de student", donde un valor significativamente menor al valor de aditividad teórica de la dosis efectiva . DE

(p<0.05) se considerarla como indicador de interacción sinérgica.

Se empleó solución salina como solución de control negativo (se establece el nivel basal) .

Se administra: riboflavina (sola), Ketorolaco (solo), complejo B (solo), combinación Ketorolaco-riboflavina y combinación Ketorolaco-complejo B.

Resultados :

La administración de formalina produjo efecto nociceptivo.

En la figura 6 se observa la evaluación del efecto anti- nociceptivo al administrar Ketorolaco, riboflavina y complejo B. Se ilustran las curvas dosis-respuesta, en donde se aprecia que existió una respuesta dependiente de la dosis. El efecto esta expresado como el área bajo la curva de la latencia en función del tiempo; las barras son el promedio ± error estándar de la media (EEM) de al menos 8 animales, donde el * significa la diferencia significativa respecto del grupo control (p<0.005) determinada mediante ANOVA de una via seguida de la prueba de Turkey. Esta prueba permite obtener la diferencia entre las medias de cada grupo, con respecto al control, con sus respectivos intervalos de confianza.

Se observa que con la administración de complejo B se redujo de manera dependiente de la dosis el número de sacudidas durante la fase dos, alcanzando un efecto máximo de 29% (DE25 238.3 ± 33.0 mg/kg) . En el mismo sentido, la administración de riboflavina (6.25-100 mg/kg) y Ketorolaco

(0.32-10 mg/kg) redujeron de manera dependiente de la dosis el número de sacudidas alcanzando un efecto máximo del 33%

(DE25 39.8 ± 7.1 mg/kg) para riboflavina y 36% (DE25 2.1 ±

0.5 mg/Kg) para Ketorolaco.

En la figura 7 se observa la evaluación del efecto anti- nociceptivo al administrar Ketorolaco y riboflavina, asi como Ketorolaco y complejo B. Se observa la coadministración de Ketorolaco con riboflavina de vitaminas y la combinación de Ketorolaco con el complejo B, tuvo un efecto antinociceptivo dosis-dependiente en la segunda fase de la prueba de formalina.

En la figura 8 se presentan isobologramas que muestran el efecto aditivo de la combinación Ketorolaco y riboflavina, asi como la interacción sinérgica de la combinación ' de Ketorolaco y complejo B. Se observa sorprendentemente en los isobologramas que la combinación de Ketorolaco y el complejo B presenta una interacción sinérgica, mientras que la combinación de Ketorolaco y riboflavina presenta un efecto aditivo.

Las barras horizontales y verticales indican el EEM, la linea que une el eje de las X con el eje de las Y representa la linea de aditividad teórica. El punto a la mitad de la linea (T) representa el punto de aditividad teórico calculado de las DE25 de ambos fármacos. El punto

(E) debajo de la linea de aditividad teórica es el punto experimental, el cual es aditivo para la combinación

Ketorolaco-riboflavina y sinérgico para la combinación

Ketorolaco-complejo B.

El valor teórico estimado de la combinación de Ketorolaco y el complejo B fue significativamente más alto que el valor de la DE25 experimental obtenido. En la combinación de

Ketorolaco y riboflavina no se presentó diferencia estadística respecto al valor teórico.

Conclusiones

Los agentes empleados muestran un efecto anti-nociceptivo .

Se demostró que el Ketorolaco, la riboflavina y el complejo B son capaces de reducir el dolor inflamatorio.

Se observa sorprendentemente en los isobologramas que la combinación de Ketorolaco y complejo B presenta una interacción sinérgica, el efecto es mayor que la suma de los efectos de cada agente administrado por si solo, mientras que la combinación de Ketorolaco y riboflavina presenta un efecto aditivo (el efecto es igual a la suma del efecto de cada agente administrado en forma única) , que es el efecto más comúnmente observado.

EJEMPLO 6 : ESTUDIO CLíNICO

En un estudio en diez pacientes post-operadas de cesárea con evolución post operatoria normal sin patología de base y sin antecedentes de alergia a los componentes de la formulación.

Se les aplicó via intramuscular (IM) una dosis de Ketorolaco (15mg) y complejo B (Vitamina Bl lOOmg, Vitamina B6 lOOmg y Vitamina B12 5mg) , una hora después de la ultima dosis de anestesia.

Las diez pacientes mostraron una mejoría contra el dolor a los 30 minutos y pudieron ser egresadas de operación a

hospitalización, no hubo reacciones locales de irritación en las pacientes con la administración de la composición.

Los resultados mostrados en los estudios clínicos revelan la existencia del efecto sinérgico que se logra con esta composición.

Cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. Sin embargo, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas composiciones deberán ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención.