Composición farmacéutica promotora de la regeneración capilar. Objeto de la invención

La presente invención revela una composición farmacéutica líquida y estable, útil para tratar la alopecia, estimular la regeneración capilar y proveer un crecimiento mejorado del cabello con menor incidencia de hipocromía, cuyo componente activo está conformado por una quíntuple combinación de concentraciones de principios activos alopáticos, extractos vegetales hidroglicólicos o hidroalcohólicos, diluciones homeopáticas de oligoelementos, factores de crecimiento de origen biotecnológico, y péptidos biomiméticos, transportada en un vehículo farmacéuticamente apropiado para administración intradérmica o aplicación tópica, en forma directa o mediante equipos de estimulación celular por radiación o corriente microgalvánica. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede combinarse in situ con factores de crecimiento de origen autólogo.

Antecedentes de la invención

Diversos documentos en el estado de la técnica revelan formulaciones combinadas para el tratamiento de la alopecia. Por ejemplo, el documento US 6,596,266 B2 (Natural Science, Inc.), revela formulaciones basadas en Minoxidil como ingrediente activo en combinación con elementos potenciadores para la regeneración capilar en casos de calvicie masculina. Este documento, además de limitarse a ciertos casos de alopecia androgénica, no emplea factores de crecimiento ni oligoelementos, ni acredita mejorar la calidad del cabello regenerado o propiciar una regeneración del mismo con menor incidencia de hipocromía. El documento US 7,704,533 B2 (J&J Consumer Companies) revela composiciones y métodos para inducir el crecimiento del cabello utilizando extractos de Coggygria mediante aplicación tópica. Estas formulaciones, además de carecer de factores de crecimiento y componentes alopáticos, presentan efectos localizados, limitados al área de aplicación tópica, no son aptas, por razones farmacotécnicas, para su administración intradérmica, ni mencionan siquiera la necesidades de proveer resistencia mejorada y menor incidencia de hipocromía. El documento CO 29.341 (AMD HAIR S.A) revela una formulación estable para tratar la alopecia y promover la regeneración capilar, basada en una doble combinación estable de principios activos de origen alopático, en asocio con un segundo componente de origen homeopático, consistente en una dilución decimal de oligoelementos. Este documento, sin embargo, no se ocupó en atender una necesidad creciente en el mercado de la farmacéutica capilar: proveer un proceso de regeneración que además de ser sostenido y perdurable, mejorara la fortaleza, resistencia a la tracción y decoloración de la fibra capilar regenerada. La formulación revelada en dicha patente se limitó a emplear dos grupos de componentes, y si bien proporcionó mejoras cuantitativas en materia de regeneración, no supuso un salto técnico cualitativo en las materias referidas.

El documento WO2013/167927 (Biotix) revela una composición para el tratamiento de la alopecia, basada en biotina, minerales y oligoelementos, silicio orgánico, pentoxifilina, e hidrocloruro de procaína. La formulación revelada, además de ser exclusivamente apta para su administración médica en consultorios especializados, y carecer por ello aplicación industrial, no hace referencia a los rangos de los componentes que la conforman y tampoco demostró avances en cuanto al fortalecimiento del cabello regenerado ni el retardo en su proceso de decoloración.

Por su parte, US 2012/0003300 (Pangaea Laboratories Ltd.), si bien incorpora péptidos biomiméticos combinados con una molécula antifúngica, tiene el propósito de combatir infecciones capilares producidas por hongos y bacterias. De igual manera, US 9006291 (Pharma Patent Holding Inc.) revela una molécula incorporada en uno o más preparados farmacéuticos incluidos en un Kit de uso exclusivamente tópico para el crecimiento del cabello.

Y por último, y WO2012065065 (Follica, Inc.) reivindica un método para el tratamiento integral para regular el crecimiento del cabello y curar las cicatrices del cuero cabelludo utilizando una o más sustancias de forma independiente o siguiendo una secuencia terapéutica definida.

Dichos documentos difieren de la presente invención en que ésta, además de involucrar principios activos de naturalezas diversas, está indicada para tratar la alopecia y promover la regeneración capilar, no para combatir la caspa o coadyuvar en la cicatrización de heridas. De igual manera, ninguno de estos documentos revela formulaciones inyectables para uso intradérmico o de mesoterapia.

Descripción de la invención

A partir de las limitaciones que presentan las composiciones conocidas anteriormente se plantea el reto de proveer una formulación apta para generar en forma sostenida nuevo cabello más fuerte y resistente, con menor incidencia de hipocromía. Con ese fin se diseñaron ensayos específicos, orientados a determinar la viabilidad de emplear una quíntuple combinación de principios activos, que además de incluir una combinación básica de componentes alopáticos y homeopáticos, incorporara tres nuevos grupos de componentes activos aptos para solucionar los problemas de las formulaciones conocidas: 1 ) Extractos vegetales hidroglicólicos o hidroalcohólicos seleccionados; 2) factores de crecimiento de origen biotecnológico, y opcionalmente, solo para fines de recomposición in situ, de origen autólogo, y 3) péptidos biomiméticos sintetizados en secuenciadores moleculares.

Así, en primer término se realizaron experimentaciones que incluyeron, sobre una combinación dual convencional, Finasteride. Esta molécula fue descartada al determinarse su potencial de generación de efectos secundarios o interacciones medicamentosas indeseadas, entre ellas referidas a disminución de la libido, disfunción eréctil y desarrollo de tejido mamario, en consonancia con los hallazgos de Sato y Takeda en su publicación de 201 1 "Evaluation of efficacy and safety of finasteride 1 mg in 3177 Japanese men with androgenetic alopecia".

Luego se realizaron ensayos de laboratorio con la agregación de fármacos activos promotores y activadores vasculares, como aspirina, clopidrogel y ticlopidina, y con fármacos y moléculas antioxidantes, como ácido ascórbico y licopeno. Los resultados de estos ensayos, en todos los casos, presentaron inestabilidad química y fisicoquímica, manifestada en reacciones indeseadas de oxidación y precipitación que la hacían inviable desde las perspectivas médica y comercial. Entre las inestabilidades más relevantes se destacaron la coloración de las soluciones transparentes, que tomaron tonos ámbar oscuro, ocasionadas por oxidación inesperada o cambios químicos del ácido ascórbico, con precipitaciones inmediatas y posteriores cuando los ensayos estaban sometidos a estudios de estabilidad acelerada. Al descartarse, entonces, la adición de los agentes activos en cuestión, los inventores iniciaron la incorporación experimental de Factores de Crecimiento ("FC"), entendidos como moléculas de tipo proteico, que actúan directamente sobre receptores celulares específicos y que permiten que los mismos activen mecanismos de defensa y crecimiento, que les permiten obtener un equilibrio fisiológico, llamado homeostasis celular.

En primer término, se consideraron y descartaron - para efectos de la formulación industrial, pero no como componente activo opcional para su adición opcional in situ - los llamados factores de crecimiento de origen autólogo, debido a que éstos, por obtenerse del plasma del paciente, resultaban exclusivamente aptos para aplicarse en mismo sujeto, en tratamientos individuales y personalizados, generalmente ejecutados en consultorios médicos. Por ello, aunque la adición de estos FC fue descartada en la formulación reproducible a escala industrial, se mantuvo su consideración y experimentación como componente opcional para su empleo en reconstitución en consultorios médicos y centros especializados de tratamiento capilar, pues se obtuvieron evidencias de su efecto potenciador sobre la formulación reivindicada.

Así, se centró la investigación en la experimentación con factores de crecimiento sintetizados por producción biotecnológica, a partir de réplicas de DNA humano copiadas por clonación y posteriormente aplicadas a bacterias que secretan por fermentación proteínas que luego son aisladas y purificadas. Del gran número de factores de crecimiento de esta clase, conocidos per se en el estado del arte, originados en la manipulación de células eucarióticas mantenidas en cultivo, pueden citarse, de acuerdo con la clasificación realizada por Gospodarowicz & Moran en 1976, y por Jiménez de Asua en 1980, los siguientes: a) Derivados de plaquetas: "PDGF" (platelet-derived growth factor);

b) Transformantes beta.: "TGF-beta";

c) De fibroblastos: "FGF";

d) De crecimiento epidérmico: "EGF";

e) De hepatocitos: "HGF";

f) De crecimiento endotelial vascular: "VEGF";

g) De crecimiento insulínico tipo I: "IGF-1 "; h) Estimulantes de colonias de granulocitos: "G-CSF".

Tales factores de crecimiento comparten características específicas para realizar sus funciones estimulantes, destacándose la relativa a la fusión con moléculas receptoras ubicadas en la membrana plasmática de las células blanco, generando señales que son transmitidas posteriormente hacia el interior del citoplasma mediante la activación de enzimas con actividad kinásica, que generan una reacción de fosforilación de ciertos sustratos proteicos. Esta reacción genera una cascada de señales, conocida como transducción, que finaliza activando la expresión génica y produciendo la transcripción específica de ciertos genes que serán traducidos en los ribosomas, constituyéndose en la respuesta celular a un determinado factor de crecimiento (Carpenter & Cohén, 1979).

En relación con el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el mismo fue descubierto en 1962 por Stanley Cohén en la Universidad de Vanderbilt, hallazgo que le mereció el Premio Nobel en Medicina y Fisiología en 1986 (Hall, 2009). Una patente para el uso del EGF como cosmético fue otorgada en 1989 a Greg Brown (Brown, 1997). El EGF humano corresponde a una molécula proteica que contiene 53 residuos de aminoácidos con un peso molecular de 6025 Da. Además, posee 3 enlaces disulfuros en su configuración intramolecular (Carpenter & Cohén, 1990) y es codificado por un gen localizado en el cromosoma 4 (Massagué & Pandiella, 1993; Boonstra et al., 1995). Este factor juega un importante rol en la regulación del crecimiento celular, proliferación, diferenciación y sobrevivencia (Herbst, 2004). Se descubrió, además, que el EGF salival es un agente regulador del yodo y que puede actuar, además, manteniendo la integridad del tejido gástrico, entre otras funciones (Venturi & Venturi, 2009).

Se ha comprobado que tanto el EGF como TGF-alfa poseen el mismo receptor conocido como EGFR, el cual en la especie humana es codificado por el gen c- erbB1 ubicado en el brazo corto del cromosoma 7 (Tsui & Farral, 1991 ) y que consiste en una familia de glicoproteínas integrales de la membrana plasmática que poseen 1 186 aminoácidos con peso molecular de 170 KDa constituido por un dominio extracelular amino terminal, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático carboxilo terminal donde se ubica el sitio catalítico responsable de la actividad tirosina kinasa intrínsica (Hernandez-Sotomayor & Carpenter, 1992) denominado como HER1 , Erb B1 o simplemente EGRF (Kumar et al., 2005). Se ha evidenciado también que EGF posee alta afinidad con su receptor en la superficie celular, estimulando instantáneamente una actividad tirosina-kinasa que inicia una señal de transducción generando una amplificación de esta señal a modo de cascada que resulta en una multitud de modificaciones citosólicas tales como un notable incremento en los niveles de calcio, aumento en el mecanismo glicolítico y de síntesis proteica y aumento en la expresión de ciertos genes incluyendo el gen para la síntesis tanto del propio EGFR, como igualmente para la síntesis de DNA y por ende a la proliferación celular, diferenciación y supervivencia celular, prevención o inducción de apoptosis y motilidad celular (Fallón et al., 1984). (1 )

Luego de una detenida valoración de las propiedades referidas, los inventores determinaron que los Factores de Crecimiento aptos para incluirse en la formulación deberían ser aquellos que han demostrado su actividad celular en procesos de regeneración celular a nivel del folículo piloso, siendo estos:

1 ) bFGF o factor de crecimiento fibroblástico básico, el cual es estimulador de la angiogénesis o creación vascular por acción quimiotáctica sobre células endoteliales;

2) IGF o factor de crecimiento insulínico, también conocido como somatomedina C, el cual es una proteína cuya estructura química es similar a la insulina, y desempeña un papel fundamental en el crecimiento infantil. En el ser humano su producción es estimulada por la Hormona del crecimiento (GH), y a su vez es un activador natural más potente de la transducción de señal PKB, estimulador del crecimiento y proliferación celular. Además de ser un potente inhibidor de la muerte celular programada, se ha demostrado que es un factor importante en la regulación del crecimiento y desarrollo celular y en la síntesis de ADN celular, o

3) VEGF o factor de crecimiento vascular endotelial, cuya función principal en los seres humanos es controlar la formación de nuevos vasos sanguíneos, la protección y proliferación de células endoteliales, de la hiperpermeabilidad de los vasos sanguíneos.

Definida la selección de los factores de crecimiento de origen biotecnológico aptos para incluirse en la formulación, y la posibilidad de agregar opcionalmente a ésta, in situ, una dosis determinada de FC de origen autólogo, se inició la experimentación en laboratorio con sustancias de conocida actividad de fortalecimiento y regeneración capilares, entre ellas algunos péptidos y nucleótidos promotores de procesos metabólicos, sustancias orgánicas e inorgánicas con características fisicoquímicas aptas para generar sinergia o aumento de la eficacia en la regeneración capilar. También se realizaron experimentos con extractos vegetales de conocida actividad sobre el cuero cabelludo y el folículo piloso, entre ellas Sábila (Aloe Vera), Romero, Manzanilla, Centella Asiática, y luego se emplearon extractos vegetales con propiedades antioxidantes, entre ellos té verde y Vitis Vinífera o extracto de uva, entre otros. Los inventores afrontaron entonces el reto de valorar la compleja naturaleza química de los extractos vegetales mencionados, empezando por aquellos extractos conocidos per se por sus efectos beneficiosos para el cabello, como el Aloe Vera, aportante de nutrientes, vitaminas, minerales y sustancias de actividad capilar como triterpenos, taninos y saponinas. También se realizaron pruebas con específicos extractos de carácter antioxidante y vascularizante, cuyas propiedades beneficiosas para la sostenibilidad del color en cabellos de personal adultas y/o jóvenes con canas prematuras resultaban especialmente atractivas para los propósitos deseados, con énfasis en la valoración de Vitis Vinífera o extracto de uva y Centella Asiática.

En primer lugar, se consideró que la presencia de taninos y terpenoides en la Centella Asiática transmite a esta sustancia reconocidos efectos en materia cardiovascular. Aunque se ha documentado en la literatura su empleo tonificante y su aplicación como coadyuvante en el tratamiento de piernas cansadas, várices y hemorroides, no existen referencias a su empleo individual o combinado como antioxidante ni a su efecto potenciador para la sostenibilidad del color en cabellos con canas prematuras.

Por su parte, la Uva { Vitis vinífera) de milenaria tradición de consumo humano, es conocida por su contenido inigualable en la naturaleza de sustancias químicas de alto poder antioxidante (vitaminas, hipoalexinas, flavonoides, ácidos grasos poliinsaturados) que le confieren eficacia contra la senescencia celular. No existen, sin embargo, antecedentes bibliográficos en cuanto a su empleo individual ni combinado en cosmética capilar ni respecto de su aptitud para evitar o retardar la despigmentación capilar. Así pues, luego de realizarse detenidas experimentaciones clínicas que serán explicadas más adelante, los inventores resolvieron incorporar a la formulación una combinación homogénea o blend que contiene extractos vegetales hidroglicólicos estandarizados de Vitis Vinífera y Centella Asiática, cuya finalidad terapéutica en la formulación es evitar o reducir la despigmentación del cabello regenerado y el existente. Es sorprendente el efecto logrado con la adición de los extractos vegetales seleccionados, pues su presencia en la formulación retarda la aparición de canas prematuras o permite que el cabello se regenere con su estructura melamínica, con menor presencia o ausencia de canas, lo que abre nuevos caminos para prevenir y atacar el encanecimiento gradual por envejecimiento o prematuro del cabello. Las propiedades antioxidantes y las mezclas de aminoácidos y péptidos presentes en estos extractos, unidas al alto grado de compatibilidad química existente entre ellos, permiten lograr el propósito de evitar depósitos de peróxido en los folículos y ralentizar la decoloración indeseada del cabello.

Finalmente, se determinó que como complemento a la actividad de los FC de origen biotecnológico, resultaba viable adicionar a la composición dos péptidos de origen sintético, con reconocida actividad en regeneración biológica, como potenciadores y estimuladores de síntesis de la matriz extracelular y catalizadores de reacciones biológicas que inhiben o promueven comunicación celular y procesos metabólicos. Para este fin, se eligió una mezcla de péptidos biomiméticos seleccionados de Acetil Hexapéptido y 3-Octapéptido y L-Metionina, elaborados sintéticamente por secuenciación molecular dirigida, que estarían presentes como parte del principio activo de la formulación.

Se definió entonces que el componente activo de la formulación estaría conformado por una quíntuple combinación que además de comprender componentes alopáticos y homeopáticos básicos, incluyera factores de crecimiento seleccionados, extractos vegetales hidroglicólicos o hidroalcohólicos y péptidos sintéticos biomiméticos, transportados en un vehículo líquido isotónico, farmacéuticamente aceptable, apto para su administración intradérmica o tópica, incluso mediante aplicación concomitante con equipos de estimulación celular por radiación o corriente microgalvánica. Luego se determinó la posibilidad de combinar in situ la composición con factores de crecimiento autólogos, para su aplicación en tratamientos capilares personalizados. Se determinó entonces que las formulaciones comprenden, como ingrediente activo, un conjunto de componentes con actividad terapéutica resumidos de la siguiente forma:

1 ) Principios Activos de naturaleza alopática, en concentraciones definidas y seleccionados o correspondientes a Biotina, Pentoxifilina, D-Pantenol, y Minoxidil.

2) Oligoelementos activos presentados en soluciones decimales de naturaleza homeopática, originados en tinturas madres a partir de sales inorgánicas con contenido de Silicio, Oro, Calcio, Cobalto, Cobre, Hierro, Yodo, Cromo, Litio, Magnesio, Manganeso, Cloro, azufre y fósforo.

3) Factores de Crecimiento humano obtenidos y purificados biotecnológicamente, incluyendo péptidos sintéticos purificados sintéticamente por secuenciación dirigida que comprenden un Acetil hexapeptido y un octapeptido

4) Extractos estandarizados naturales de especies vegetales que incluyen Saw Palmetto, Vitis Vinífera y Centella Asiática. Como quinto componente, opcional para su incorporación in situ, se ha definido el empleo de factores de crecimiento de origen autólogo, y

5) Una mezcla de péptidos biomiméticos seleccionados de Acetil Hexapéptido y 3- Octapéptido y L-Metionina elaborados sintéticamente por secuenciación molecular dirigida.

Definidos los agentes activos, los inventores enfrentaron el reto de proveer un vehículo isotónico, estéril y estable apto para transportar la formulación y permitir simultáneamente su administración tópica e intradérmica, a partir de dos variables relevantes: la estabilidad fisicoquímica y microbiológica de los componentes, dada por la obtención de un líquido transparente, sin presencia de partículas perceptibles en suspensión, y la estabilidad prolongada de ciertas características medibles, entre ellas contenido, niveles de degradación, pH, densidad y calidad microbiológica.

Fue así como se optó por realizar ensayos con un vehículo isotónico farmacéuticamente apropiado, compuesto por diluyentes, estabilizadores de pH y secuestrantes, utilizando adicionalmente métodos de fabricación de preparados farmacéuticos líquidos estériles, basados en tecnologías de punta para garantizar la asepsia y la consecuente aptitud de administración parenteral por vía intradérmica, sin la generación de efectos secundarios adversos. Como resultado de sus experimentos en este frente, los inventores han obtenido datos satisfactorios de estabilidad natural de 28 meses para el producto objeto de la solicitud de patente, de acuerdo con las pruebas que se especifican más adelante. El vehículo farmacéutico apto para llevar la formulación a puntos específicos de irrigación (folículos inactivo o en fase progresiva de inactivación) vía intradérmica, fue logrado mediante la selección sistemática de los excipientes o auxiliares de formulación aprobados por la USP {United States Pharmacopeiá) para formas liquidas parenterales, dando como resultado una solución estabilizada y con gradientes de concentración cercanos a la isotonicidad, que comprende Cloruro de Sodio, EDTA Disódico, Fosfato de Sodio Dibásico, Alcohol etílico, Propilenglicol, y Agua calidad inyectable (W.F.I. USP).

De igual manera, se obtuvieron resultados exitosos en los estudios y ensayos preclínicos realizados para determinar la seguridad, citotoxicidad y toxicidad de la formulación, incluyendo resultados satisfactorios en materia de irritabilidad e hipoalergenicidad. Dichos estudios y ensayos se contrataron y ejecutaron con instituciones acreditadas, siguiendo rigurosamente las normas internacionales para este tipo de ensayos, con el objetivo de corroborar la eficacia y actividad de la formulación objeto de solicitud.

En cuanto al componente alopático de la formulación, cabe mencionar que Minoxidil, es empleado como componente opcional por su acción terapéutica conocida y mencionada anteriormente sobre agentes como Finasteride, que presentaban desventajas, efectos adversos y contraindicaciones. De igual manera debe anotarse que la Pentoxifilina ayuda a mejorar la irrigación sanguínea sobre el área afectada y fue seleccionada entre varios fármacos por su compatibilidad química entre otros agentes como teofilina y fentolamina. En lo referido a los extractos vegetales hidroglicólicos o hidroalcohólicos estandarizados presentes en la formulación, el Extracto de Saw Palmetto fue seleccionado por su actividad equiparable con los inhibidores (del tipo hormonal) de la 5-alfa reductasa y su carácter no hormonal, La Biotina y el D-Pantenol, fueron seleccionados por sus conocidos beneficios sobre la fibra capilar en sus diversas fases de crecimiento. Los extractos hidroglicólicos de Centella Asiática y Uva fueron seleccionados por su compatibilidad y su actividad terapéutica vascularizante y antioxidante

Por su parte, los 14 componentes que constituyen el componente homeopático de la formulación generan, debido a su asociación en los porcentajes decimales propuestos, un beneficio conjunto como coadyuvantes en el tratamiento de las funciones celulares disminuidas. La asociación simultánea de tales componentes se ha diseñado creando una escala terapéutica en diluciones que van desde las medias bajas (D6) hasta las medio altas (D30). Dichas diluciones están principalmente asociadas con el fin de funcionar en un solo conjunto como coadyuvante en el tratamiento de las funciones celulares disminuidas por deficiencia en oligoelementos, que regulan el metabolismo celular y que se evidencian en estados de debilidad y cansancio, caída del pelo y trastornos en la piel.

La administración intradérmica o tópica de las composiciones reivindicadas permite que los activos inhibidores de la alfa 5- reductasa queden en contacto con las áreas alrededor del folículo piloso, que son claves para que empiece el proceso de regeneración y regresión de la inactivación del mismo, ayudados por Factores de Crecimiento específicos, como son en este caso con una mezcla de concentración conocida de factor de crecimiento fibroblastico, factor de crecimiento insulínico y factor de crecimiento vascular endotelial, en combinación con un sistema de nutrición especifica capilar (vitaminas) y una mezcla sinérgica (composición homeopática de carácter homeostático) producen sorprendentes resultados de efectividad contra la caída prematura del cabello en hombres y mujeres nunca antes observados ni obtenidos por compuestos actualmente en el mercado.

Ejemplo N ° 1 de formulación

INGREDIENTE CONCENTRACIÓN % p/p

CLORURO DE SODIO 0,520

EDTA DISÓDICO 0,015

FOSFATO DE SODIO DIBÁSICO 0,035

ALCOHOL ETÍLICO 0,150

PROPILENGLICOL 0,150

BIOTINA 0,016 PENTOXIFILINA 0,027

D-PANTENOL 0,150

EXTRACTO DE UVA MORADA 0,350

EXTRACTO DE CENTELLA ASIÁTICA 0,750

EXTRACTO DE SAW PALMETTO 0,350

ACIDUM SILICICUM (D8) 0,095

AURUM METALLICUM (D10) 0,095

CALCIUM CARBONICUM (D8) 0,095

COBALTUM NITRICUM (D30) 0,095

CUPRUM METALLICUM (D12) 0,095

FERRUM METALLICUM (D10) 0,095

IODUM (D10) 0,095

KALIUM BICHROMICUM (D6) 0,095

LITHIUM CARBONICUM (D10) 0,095

MAGNESIUM CHLORATUM (D6) 0,095

MANGANUM SULPHURICUM (D10) 0,095

NATRIUM CHLORATUM (D8) 0,095

PHOSPHORUS (D8) 0,095

SULPHUR IODATUM (D8) 0,095

MEZCLA DE F.C BFGF, IGF Y VEGF. 0,0000002

ACETIL HEXAPEPTIDO 0,0000001

3-OCTAPEPTIDO 0,0000001

L-METIONINA 0,0000001

AGUA PARA INYECTABLE W.F.I. C.S 100

Ejemplo N °2 de formulación

INGREDIENTE CONCENTRACION % p/p

CLORURO DE SODIO 0,520

EDTA DISODICO 0,015

FOSFATO DE SODIO DIBASICO 0,035

ALCOHOL ETILICO 0,150

PROPILENGLICOL 0,150

BIOTINA 0,016

PENTOXIFILINA 0,027

D-PANTENOL 0,150 MINOXIDIL 0,085

EXTRACTO DE UVA MORADA 0,350

EXTRACTO DE CENTELLA ASIATICA 0,750

EXTRACTO DE SAW PALMETTO 0,350

ACIDUM SILICICUM (D8) 0,095

AURUM METALLICUM (D10) 0,095

CALCIUM CARBONICUM (D8) 0,095

COBALTUM NITRICUM (D30) 0,095

CUPRUM METALLICUM (D12) 0,095

FERRUM METALLICUM (D10) 0,095

IODUM (D10) 0,095

KALIUM BICHROMICUM (D6) 0,095

LITHIUM CARBONICUM (D10) 0,095

MAGNESIUM CHLORATUM (D6) 0,095

MANGANUM SULPHURICUM (D10) 0,095

NATRIUM CHLORATUM (D8) 0,095

PHOSPHORUS (D8) 0,095

SULPHUR IODATUM (D8) 0,095

MEZCLA DE F.C BFGF, IGF Y VEGF. 0,0000002

ACETIL HEXAPEPTIDO 0,0000001

3-OCTAPEPTIDO 0,0000001

L-METIONINA 0,0000001

AGUA PARA INYECTABLE W.F.I. C.S 100

Ejemplo N °3 de formulación

INGREDIENTE CONCENTRACION % p/p

CLORURO DE SODIO 0,520

EDTA DISODICO 0,015

FOSFATO DE SODIO DIBASICO 0,035

ALCOHOL ETILICO 0,150

PROPILENGLICOL 0,150

BIOTINA 0,016

PENTOXIFILINA 0,027

D-PANTENOL 0,150

MINOXIDIL 0,085 EXTRACTO DE UVA MORADA 0,350

EXTRACTO DE CENTELLA ASIATICA 0,750

EXTRACTO DE SAW PALMETTO 0,350

ACIDUM SILICICUM (D8) 0,095

AURUM METALLICUM (D10) 0,095

CALCIUM CARBONICUM (D8) 0,095

COBALTUM NITRICUM (D30) 0,095

CUPRUM METALLICUM (D12) 0,095

FERRUM METALLICUM (D10) 0,095

IODUM (D10) 0,095

KALIUM BICHROMICUM (D6) 0,095

LITHIUM CARBONICUM (D10) 0,095

MAGNESIUM CHLORATUM (D6) 0,095

MANGANUM SULPHURICUM (D10) 0,095

NATRIUM CHLORATUM (D8) 0,095

PHOSPHORUS (D8) 0,095

SULPHUR IODATUM (D8) 0,095

MEZCLA DE F.C BFGF, IGF Y VEGF. 0,0000002

ACETIL HEXAPEPTIDO 0,0000001

3-OCTAPEPTIDO 0,0000001

L-METIONINA 0,0000001

EXT. DE PLASMA RICO EN PLAQUETAS AUTOLOGO 0,75

AGUA PARA INYECTABLE W.F.I. C.S 100 Preparación del producto a escala industrial

1 - PREPARACION DE SOLUCION BASE: En un reactor de volumen adecuado con agitación no mayor a 600 RPM, a temperatura ambiente, agregue cantidad de WFI (agua para inyección) fría necesaria, posteriormente, adicione en el orden indicado, los excipientes farmacéuticos de isotonicidad. Verificar completa disolución y empiece burbujeo de nitrógeno filtrado.

2- ADICIÓN DEL COMPONENTE ALOPÁTICO: Sin suspender la agitación y el burbujeo de nitrógeno, en orden especifico y uno a uno adicione hasta disolución total los principios activos del componente alopático, para algunas sustancias se debe incorporar un sistema de solubilización que implica mezcla de solventes grado farmacéutico que garanticen la solubilidad y homogeneidad del sistema.

3- ADICIÓN DEL COMPONENTE HOMEOPÁTICO: Con agitación continua y burbujeo de nitrógeno adicione las diluciones homeopáticas constituyentes de la formulación, previamente tratadas y diluidas con método Hanemmaniano.

4- ADICIÓN DE LOS EXTRACTOS VEGETALES: Sin suspender la agitación y burbujeo de nitrógeno incorpore uno a uno según indicaciones los extractos vegetales, revisar solubilidad y descartar la solución si se presenta algún fenómeno fisicoquímico como precipitación o cambio en la coloración del producto.

5- AJUSTE DE pH: se mide el pH y se realiza el ajuste si es necesario utilizando soluciones de ácido clorhídrico o DMAE (dimetilaminoetanol según sea el caso).

6- AJUSTE DE VOLUMEN DE PREPARACION: se completa a volumen de preparación, se agita por tres minutos y se revisa la homogeneidad de la mezcla. Se mide pH final de la solución 7- FILTRACION ESTERILIZANTE: Usar membranas o cartuchos en un Sistema de filtración esterilizante de 0,45 y 0,22 mieras previa filtración por pre filtros de 20 mieras.

8- ADICION DE LOS PEPTIDOS BIOMIMETICOS Y FACTORES DE CRECIMIENTO: En condiciones asépticas y siguiendo todas las GMP vigentes para manejo de áreas biolimpias agregue los péptidos al volumen final déla preparación filtrada por cartuchos y/o esterilizantes

9- LLENADO: Realizar llenado y sellado automático bajo condiciones asépticas siguiendo BPM (GMP).

10- MUESTREO Y ANALISIS COMPLETOS: Realizar el muestreo del producto y realizar todos los ensayos requeridos para la liberación del producto (Análisis de esterilidad, pirógenos, contenido, pH, aspecto etc.) 1 1 - CONTROL OPTICO Y EMPAQUE: Realizar el control óptico del 100% del producto para garantizar un producto limpio libre de partículas extrañas.

10- LIBERACION Y TOMA DE MUESTRAS DE RETENCION: Una vez los resultados de los análisis den satisfactorios procedes con el Dpto. de Aseguramiento de Calidad a Liberar el producto y almacenar las correspondiente muestras de retención del lote fabricado.

Cuando el producto objeto de esta invención es administrado por vía intradérmica, se aplica preferiblemente a razón de 1 mL por jeringa, realizando varias veces la inyección, en donde cada inyección entrega aproximadamente 0,05 a 0,1 mi, y a través de toda la zona afectada (cuero cabelludo). La frecuencia del tratamiento es variable dependiendo de diversos factores y teniendo en cuenta la forma y complejidad de la alopecia o el grado de pérdida del cabello, pero como una forma general se ha determinado que la obtención de resultados positivos depende de la administración de al menos 10 aplicaciones en tratamiento seguido de 12 semanas, con intervalos de tratamientos definidos por la observación y criterio médico. En presencia de la adición opcional in situ de FC autólogos, se ha determinado que el efecto regenerador, después de surtidas las mismas sesiones e intervalos de tratamiento, se ha visto aumentado en forma significativa.

La aplicación de las formulaciones reveladas ha demostrado un porcentaje de efectividad en mujeres y hombres, medido en función de la detención de caída de cabello y en la consecuente regeneración capilar, de más del 60%, cuando en la literatura clínica disponible la eficacia de las composiciones farmacéuticas para tratar patologías relacionadas con la alopecia, bien comprendiendo un solo agente, o bien comprendiendo una combinación de agentes (nunca en mezclas alopáticas/homeopáticas como las reivindicadas), no superan el 30% de efectividad. Si a ello se suma, como se verá, que las formulaciones pretendidas, gracias a la precisa determinación de los rangos de componentes activos alopáticos y homeopáticos que las conforman, y a su estabilidad, no tienen restricciones para su empleo, aún en mujeres y niños, como ocurre en varias de las formulaciones disponibles en el mercado o reveladas en la literatura, el carácter inventivo de las mismas, y su aporte al tratamiento de patologías alopécicas resulta indiscutible.