ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR Las dermopatías inflamatorias o alérgicas, especialmente las de tipo proliferativo, han supuesto siempre una fuente de problemas físicos y psicológicos para los seres humanos y otros animales. Algunas de ellas, como la psoriasis, todavía no tienen curación. La psoriasis es una enfermedad crónica y recurrente que se reconoce por sus florescencias escamosas plateadas y placas de diversos tamaños. La descamación se produce por un crecimiento y una producción anormalmente alta de las células cutáneas. Se desconoce la causa de este acelerado crecimiento celular, pero se cree que los mecanismos inmunes tienen un papel importante. Esta enfermedad es frecuente, afectando del 2 al 4% de la población blanca. Se dan grados muy distintos de psoriasis, tanto en cuanto a la intensidad de la afección cutánea como en cuanto a la extensión y localización de las zonas corporales afectadas.

Ningún método terapéutico conocido asegura la curación de la psoriasis, pero la mayoría de casos pueden controlarse. En las formas más leves de la enfermedad puede bastar un tratamiento con pomadas o cremas emolientes, que mantienen la piel hidratada. En las formas más graves puede llegar a usarse el antineoplásico metotrexato o la. ciclosporina, ambos con graves efectos secundarios. Pero en muchos casos intermedios de psoriasis se usan formulaciones tópicas (pomadas, cremas, geles, lociones...) conteniendo corticoides, aplicándolas a veces bajo un recubrimiento oclusivo de celofán o polietileno, o incorporándolas a un vendaje adhesivo. Dependiendo de la zona afectada, la aplicación de estas formulaciones tópicas puede constituir un verdadero problema práctico para el paciente, especialmente durante el día.

Además de los problemas inherentes a su aplicación tópica, los corticoides

presentan el problema de que no siempre la enfermedad responde al tratamiento y, cuando lo hace, suele haber una rápida recidiva. La frecuencia de la recidiva es fundamental en el tratamiento de la psoriasis, pues la aplicación prolongada de corticoides tópicos da lugar a efectos secundarios locales (alteraciones atróficas, pérdida de colágeno, estrías, hipertricosis, telangiestasia, desórdenes pigmentarios) y a pérdidas de efectividad (taquifilaxia). Así, si la recidiva tiene lugar muy espaciadamente - p. ej. después de muchos meses o algunos años-el paciente tiene la sensación de haberse curado.

Para el tratamiento de dermopatías se utilizan un gran número de corticoides tópicos que, en Europa, se clasifican en cuatro grupos según su potencia sea : débil, intermedia, alta, o muy alta. Uno de los corticoides tópicos de potencia muy alta que se utiliza para el tratamiento de dermopatías es el 17-propionato de clobetasol (CAS RN = 25122-46-7), comercializado en EEUU en forma de crema, pomada (ungüento), gel y solución. En España se han aprobado cremas y pomadas de 17-propionato de clobetasol para las siguientes indicaciones : tratamiento de dermopatías inflamatorias o alérgicas, tales como : psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, picaduras de insectos, dermatosis inflamatoria, eczema, granuloma anular, liquen plano, lupus eritematoso discoide, neurodermatitis localizada, prurito anogenital, xerosis, otitis externa alérgica, pénfigo, erupción solar polimorfa y quemaduras menores.

Para el tratamiento de la psoriasis y otras dermopatías se han descrito algunas combinaciones de 17-propionato de clobetasol con otros principios activos. Así, por ejemplo, en la patente US 5.972. 920 se describe la utilización de formulaciones líquidas de 17-propionato de clobetasol con piritiona de zinc. En la solicitud de patente WO 98/36753 se reivindica la combinación de 17-propionato de clobetasol con el tazaroteno, un antipsoriásico del grupo de los retinoides, si bien el único corticoide de potencia alta o muy alta cuya combinación con tazaroteno que se ilustra es el valerat de betametasona, y no el 17-propionato de clobetasol. En la patente US 5.874. 074 se describe una loción oclusiva para la aplicación de corticoides que incorpora un polímero soluble formador de películas.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN En uno de sus aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para administración tópica que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de 17-propionato de clobetasol, cantidades adecuadas de excipientes aceptables para formulaciones farmacéuticas o cosméticas de administración tópica, y una cantidad terapéuticamente efectiva de hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I), o de uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables, donde, independientemente entre sí, R6 se selecciona entre hidrógeno y metilo ; R11 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo ; y R17 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo, con la condición de que R11 y R17 no son hidrógeno simultáneamente.

Los productos (I) incluyen varios estereoisómeros, provenientes de variaciones en los carbonos cuya estereoquímica no se indica en la fórmula. La presente invención se refiere a cualquiera de los estereoisómeros y a las mezclas de éstos. También se consideran incluidos en la presente invención los solvatos farmacéuticamente aceptables, en particular los hidratos.

Por ésteres farmacéuticamente aceptables se entiende los provenientes de la esterificación de los grupos hidroxilo de (I) con ácidos carboxílicos farmacéuticamente aceptables, siendo preferidos los ácidos carboxílicos de cadena lineal de entre dos y seis átomos de carbono, y siendo particularmente preferido el ácido acético.

En una realización particular, las composiciones comprenden el producto de fórmula (I) donde R6 es hidrógeno, R11 es hidroxilo y R17 es hidrógeno, siendo especialmente preferidas las que comprenden 11-oc- hidroxiprogesterona o su acetato. En otra realización particular, las composiciones comprenden el producto de fórmula (I) donde R6 es hidrógeno, R11 es hidrógeno y R17 es hidroxilo, siendo especialmente preferidas las que comprenden 17-a-hidroxiprogesterona, su acetato o su hexanoato. En otra realización particular, las composiciones comprenden el producto de fórmula (I) donde R6 es metilo, R11 es hidrógeno y R17 es hidroxilo, siendo especialmente preferidas las que comprenden medroxyprogesterona o su acetato.

Aunque la composición de la presente invención puede aplicarse en varias formas galénicas tópicas (cremas, pomadas, geles, soluciones, etc.), resulta especialmente preferida su aplicación en forma de loción. Así pues, en una realización preferida, las composiciones tópicas de la presente invención son lociones que, como disolvente, tienen uno o varios monoalcoholes farmacéuticamente aceptables, y como codisolventes, tienen uno o varios polioles farmacéuticamente aceptables en una proporción entre el 20 % y el 50 %, además de agua en una proporción entre el 10 % y el 30 %. Son aún más preferidas las composiciones donde el disolvente monoalcohol se selecciona entre etanol, isopropanol y sus mezclas, y el codisolvente poliol se selecciona entre propilenglicol, glicerina, sorbitol y sus mezclas. Adicionalmente, la loción puede contener pequeñas cantidades de otros excipientes, tales como estabilizantes (p. ej. ácido ascórbico), conservantes, (p. ej. alcohol bencílico o (C1-C4)-alquil parabenos), perfumes, etc. La loción puede aplicarse directamente o mediante spray, en zonas del cuerpo donde sus excipientes no sean irritantes (no en las mucosas). La loción también puede incorporarse en una capa de material flexible y absorbente, adecuada para su aplicación sobre la piel. Una forma de aplicación que resulta especialmente adecuada consiste simplemente en untar las zonas afectadas de la piel mediante un algodón empapado en la loción, dejando secar la misma al aire.

Resultan especialmente preferidas las composiciones donde la cantidad de 17-propionato de clobetasol está entre el 0,05 % y el 0,4 % en peso, y la cantidad de hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I) o de su éster

farmacéuticamente aceptable está entre el 0,1 % y el 1,5 %. Todavía son más preferidas aquéllas en las que dichas cantidades están entre el 0,1 % y el 0,2 %, y entre el 0,3 % y el 1 %, respectivamente.

La composición objeto de la presente invención puede usarse con finalidad terapéutica o cosmética, en varias enfermedades o desórdenes cutáneos.

No obstante, la composición resulta especialmente útil para el tratamiento profiláctico o curativo de dermopatías inflamatorias o alérgicas, tales como : psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, picaduras de insectos, dermatosis inflamatoria, eczema, granuloma anular, liquen plano, lupus eritematoso discoide, neurodermatitis localizada, prurito anogenital, xerosis, otitis externa alérgica, pénfigo, erupción solar polimorfa y quemaduras menores. Así pues, otro aspecto de la presente invención es el uso de una combinación de 17-propionato de clobetasol con un hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I) definido anteriormente, o con uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica de administración tópica para el tratamiento de dermopatías inflamatorias o alérgicas, especialmente para el tratamiento de la psoriasis, cuyo tratamiento se ilustra en el ejemplo adjunto. Para el tratamiento de la psoriasis resulta conveniente simultanear la aplicación de la loción de la presente invención con la aplicación de una crema emoliente del tipo normalmente usado en estos casos de dermopatías.

Una de las ventajas de la composición de la presente invención respecto a los tratamientos conocidos con corticoides tópicos (p. ej. con 17-propionato de clobetasol solo) es que la recidiva tiene lugar muy espaciadamente. Otra de las ventajas es que se corrigen gran parte de los efectos secundarios locales (alteraciones atróficas, pérdida de colágeno, estrías, hipertricosis, telangiestasia, desórdenes pigmentarios) propios de la aplicación tópica del corticoide. Aparentemente el hidroxi-derivado de progesterona de fórmula (I) y sus ésteres tienen un efecto regenerador sobre la piel que compensa la erosión propia de tratamiento corticoide.

Además, frente a las cremas o pomadas de 17-propionato de clobetasol, la loción de la presente invención presenta la ventaja de tener una aplicación más agradable para el paciente, pues no unta ni mancha, evaporándose rápidamente y sin precisar recubrimientos oclusivos.

A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra"comprende"y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Las descripciones en el resumen de esta solicitud, y en la solicitud que se reivindica como prioritaria, se incorporan aquí como referencia.

Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.

EXPOSICION DETALLADA DE UN MODO DE REALIZACIÓN Con la siguiente composición en peso : - 17-propionato de clobetasol 0,15 % -11a-hidroxiprogesterona 0, 75 % - glicerina 5 % - propilenglicol 35 % - agua destilada 20 % - etanol 96° (hasta completar) se preparó una loción por el siguiente procedimiento : en un primer contenedor al baño maría, se disolvieron el 17-propionato de clobetasol, la 11 a-hidroxiprogesterona, el propilenglicol y la mayor parte del etanol. En un segundo contenedor al baño maría se disolvió la glicerina en el agua. Al primer contenedor se añadió el contenido del segundo, lentamente y agitando. Finalmente se enrasó con etanol hasta el volumen deseado.

La aplicabilidad de la anterior loción se ha investigado en un conjunto de doce pacientes de raza blanca, siete mujeres y cinco hombres, de edades comprendidas entre 31 y 45 años. Todos los pacientes tenían placas de psoriasis estables, más o menos graves, en codos, rodillas, glúteos o gemelos. Todos los pacientes estaban en tratamiento de mantenimiento contra la enfermedad y, en la mitad de los casos, dicho tratamiento había

incluido la aplicación de 17-propionato de clobetasol en algún momento del mismo.

Tras un rebrote de las placas, cada paciente se aplicó la loción antes descrita sobre las placas, a razón de una vez al día, mojándolas mediante un bastoncillo con algodón impregnado. El tratamiento se simultaneó con la aplicación de una crema hidratante dos veces al día, una después de la aplicación de la loción y otra a las doce horas aproximadamente. Al cabo de tres días la mejoría era evidente en más de la mitad de los pacientes y, al cabo de una semana, en diez de los doce casos las placas prácticamente habían desaparecido, con lo que se suprimió la aplicación de la loción y se continuó solamente con la aplicación de la crema hidratante.

Además, según los pacientes, después de tratamiento su piel tenía un aspecto mucho mejor que tras los tratamientos anteriores. En nueve de los pacientes ensayados no había tenido lugar la recidiva durante el año de seguimiento posterior al tratamiento con la loción, mientras que antes la enfermedad reaparecía en menos de seis meses.