COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A BASE DE DERIVES D ¹ AZETIDINE

La présente invention concerne des formulations stables de dérivés d'azétidine de formule (I)

dans lesquelles Ar est un groupement aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C4) alkyl, halogène, NO ₂ , CN, (C1-C4) alkoxy ou OH.

Dans la définition des dérivés d'azétidine ci-dessus, on entend notamment par groupement aromatique un groupement phényle, naphtyle, par groupement hétéroaromatique un groupement pyridyle, furyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, oxazolyle et par halogène le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. WO01/64634 décrit des composés de formule (I), leur synthèse et leur utilisation thérapeutique. Les dérivés d'azétidine sont des produits très peu hydrosolubles et des formulations avec de la cellulose, du lactose ainsi que d'autres excipients ne sont pas suffisamment bien adaptées à ces produits du fait de leur trop faible biodisponibilité.

WO03/053431 décrit une formulation de composé de formule (I) dans le Labrafil® M1944CS/ Labrasol®

WO05/013972 décrit une formulation de composé de formule (I) dans le Mygliol®, Capryol90® et Cremophor®.

WO05/013973 décrit une formulation de composé de formule (I) dans un système semi solide Vit E TPGS.

Maintenant, il est apparu nécessaire de trouver une nouvelle formulation qui permettait d'obtenir une concentration plus élevée en principe actif afin d'augmenter le dosage dans une capsule (de 20 à 30 mg). De plus, cette formule doit être

compatible avec une capsule molle et être compatible avec une utilisation commerciale sans que les capsules à avaler ne soient trop volumineuses.

En effet, une formulation LabrafilM1944CS®/ Labrasol® ne permet pas d'obtenir une concentration satisfaisante pour fabriquer des capsules suffisement dosées ayant une taille compatible avec une administration clinique journalière. Les doses maximales possibles pour une forme commerciale ne peuvent pas dépasser 20mg pour une capsule molle ayant une taille acceptable, ce qui impliquerait 2 capsules par prise pour administrer une dose de 30 mg.

Une formulation dans un système Mygliol®, Capryol90® et Cremophor® n'a pas permis d'obtenir une formulation suffisamment stable car le principe actif se dégrade plus rapidement en présence de Cremophor®.

Une formulation dans un système semi solide Vitamine E TPGS n'a pas permis d'obtenir une formulation suffisamment stable, car à la concentration cible le principe actif recristallise lors du stockage (le principe actif est soluble à la température de fabrication, 6O ⁰ C, température à laquelle la Vitamine E TPGS est fondue, mais il y a sursaturation à température ambiante).

Un besoin technique a été identifié pour le développement avancé de composé de type azétidine.

Un dérivé d'azétidine représentatif est le N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}-N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide.

De nombreux documents décrivent des systèmes propres à solubiliser et/ou à améliorer la biodisponibilité de principes actifs hydrophobes. Cependant, les systèmes expérimentés se sont avérés jusqu'à présent inefficaces pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant des dérivés d'azétidine définis ci-dessus, stables, biodisponibles et dans lesquelles le dérivé d'azétidine est solubilisé à une concentration efficace.

Il maintenant était trouvé que l'utilisation d'un mélange Labrasol® (Macrogolglycérides Caprylocapriques)/ LabrafacPG® (Propylène Glycol Dicaprylocaprate) /Myvacet® (Acétate de mono et diglycérides, 9-45 ou RX AMG35 selon l'origine) et contenant éventuellement du Transcutol® (Ether monoéthylique du diethylène Glycol purifié) permettait d'avoir une concentration importante en

principe actif et par conséquent une taille de capsule molle compatible avec un développement.

Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'on peut préparer des compositions pharmaceutiques stables chimiquement et physiquement, ayant une concentration suffisante et comprenant un dérivé de formule générale (I), dans un système comprenant 3 excipients principaux choisis parmi un agent tensio-actif non-ionique à caractère hydrophile capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I) ; un ou plusieurs agents tensioactif lipophile ; et éventuellement un cosolvant.

Selon l'invention, un premier groupe de formulation comprend :

• au moins un principe actif de formule générale (I), a un agent tensioactif hydrophile capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (l)(Macrogolglycérides Caprylocapriques),

• un agent tensio-actif lipophile (Propylène Glycol Dicaprylocaprate), • un 2 ^ème agent tensio-actif lipophile (Acétate de mono et diglycérides)

Selon un second mode de formulation comprend :

• au moins un principe actif de formule générale (I),

• un agent tensioactif hydrophile capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I) (Macrogolglycérides Caprylocapriques), - un agent tensio-actif lipophile (Propylène Glycol Dicaprylocaprate),

• un 2 ^ème agent tensio-actif lipophile (Acétate de mono et diglycérides)

• un cosolvant (Ether monoéthylique du diethylène Glycol purifié)

Selon un troisième mode de formulation comprend :

• N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-di fluorophényl)- méthylsulfonamide,

• un agent tensioactif hydrophile capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I) (Macrogolglycérides Caprylocapriques) ,

• un agent tensio-actif lipophile (Propylène Glycol Dicaprylocaprate),

• un 2 ^ème agents tensio-actif lipophile (Acétate de mono et diglycérides)

Selon un quatrième mode de formulation comprend :

• N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-di fluorophényl)- méthylsulfonamide,

• un agent tensioactif hydrophile capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I) (Macrogolglycérides Caprylocapriques),

• un agent tensio-actif lipophile (Propylène Glycol Dicaprylocaprate),

• un 2 ^ème agent tensio-actif lipophile (Acétate de mono et diglycérides) • un cosolvant (Ether monoéthylique du diethylène Glycol purifié)

Selon un cinquième mode de formulation comprend :

• N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-di fluorophényl)- méthylsulfonamide, a un agent tensioactif hydrophile capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I) (Macrogolglycérides Caprylocapriques), entre 60 et 90 % m/m (masse/masse)

• un agent tensio-actif lipophile (Propylène Glycol Dicaprylocaprate), entre 20 et 5 % m/m

• un 2 ^ème agent tensio-actif lipophile (Acétate de mono et diglycérides), entre 20 et 5 % m/m

Selon un sixième mode de formulation comprend :

• N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-di fluorophényl)- méthylsulfonamide, - un agent tensioactif hydrophile capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I) (Macrogolglycérides Caprylocapriques), entre 60 et 80 % m/m

• un agent tensio-actif lipophile (Propylène Glycol Dicaprylocaprate), entre 20 et 5 % m/m « un 2 ^eme agent tensio-actif lipophile (Acétate de mono et diglycérides), entre 20 et 5 % m/m

• un cosolvant (Ether monoéthylique du diethylène Glycol purifié), entre 5 et 10 % m/m

Selon un septième mode de formulation comprend : • N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-di fluorophényl)- méthylsulfonamide,

• un agent tensioactif hydrophile capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I) (Macrogolglycérides Caprylocapriques),

• un agent tensio-actif lipophile (Propylène Glycol Dicaprylocaprate), • un 2 ^ème agent tensio-actif lipophile (Acétate de mono et diglycérides)

• l'agent capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I) (Macrogolglycérides Caprylocapriques), l'agent tensio-actif (Propylène Glycol Dicaprylocaprate) et l'agent tensio-actif (Acétate de mono et diglycérides) 90/5/5.

Selon un huitième mode de formulation comprend : - N-{1 -[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluo rophényl)- méthylsulfonamide, a un agent tensioactif hydrophile capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I) (Macrogolglycérides Caprylocapriques),

• un agent tensio-actif lipophile (Propylène Glycol Dicaprylocaprate), « un 2 ^ème agent tensio-actif lipophile (Acétate de mono et diglycérides)

• un cosolvant (Ether monoéthylique du diethylène Glycol purifié)

^B l'agent capable de solubiliser le dérivé d'azétidine de formule générale (I)

(Macrogolglycérides Caprylocapriques), l'agent tensio-actif (Propylène Glycol

Dicaprylocaprate), l'agent tensio-actif (Acétate de mono et diglycérides) et le co solvant (Ether monoéthylique du diethylène Glycol purifié) étant dans des proportions 75/15/5/5

Selon l'invention, le principe actif de formule générale (I) représente de 0,01 à 70% en poids de la composition totale. De préférence il représente de 0,05 à 50% en poids et plus particulièrement encore, de 0,1 à 10% en poids de la composition totale.

Il est entendu que la posologie peut varier selon le degré ou la nature de l'affection à traiter. Ainsi, la quantité de produit actif dans une composition selon l'invention sera déterminée de telle manière qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De ce fait la quantité de dérivé d'azétidine de formule générale (I) varie en fonction de sa solubilité dans le mélange et également en fonction du dosage approprié pour le traitement des patients.

Chez l'homme, les doses journalières administrées par voie orale sont généralement comprises entre 0,1 et 100 mg de dérivé d'azétidine de formule générale (I). Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,1 à 50 mg de produit actif. Parmi les dérivés d'azétidine de formule générale (I), plus particulièrement préférés sont les produits suivants :

• N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-di fluorophényl)- méthylsulfonamide

L'agent tensio-actif non ionique, à caractère hydrophile capable de provoquer la formation d'un système colloïdal peut représenter de 20 à 100 % par rapport au poids total des excipients présents dans la composition, de préférence de 40 à 100 % et plus particulièrement de 60 à 100 %.

Les agents stabilisants peuvent être par exemple des agents anti-oxydants notamment choisis parmi l'α-tocophérol, le palmitate d'ascorbyl, le BHT (butyl hydroxy toluène), le BHA (butyl hydroxy anisole), le propyl gallate ou l'acide malique par exemple ;

Les agents de conservation peuvent être à titre d'exemple choisis parmi le métabisulfite de sodium, le propylène glycol, l'éthanol ou la glycérine ; Parmi les agents capables d'adapter la viscosité, peuvent être cités par exemple des lécithines, des phospholipides, l'alginate de propylène glycol, l'alginate de sodium ou la glycérine ;

Les agents capables de modifier les propriétés organoleptiques de la composition sont à titre d'exemple l'acide malique, l'acide fumarique, la glycérine, la vanilline ou le menthol. Lorsque de tels additifs sont utilisés, ces derniers peuvent constituer de 0,001 % à 5 % en poids de la composition totale.

La mise en oeuvre de ce procédé est décrite plus en détail ci-après dans les exemples.

Les compositions selon l'invention sont particulièrement intéressantes du fait de leur bonne stabilité tant physique que chimique et de l'amélioration de la biodisponibilité qu'elles procurent lors de l'administration orale des dérivés d'azétidine de formule générale (I).

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon la présente invention.

Exemple 1

Le mélange Labrasol® (Macrogolglycérides Caprylocapriques) / LabrafacPG® (Propylène Glycol Dicaprylocaprate) / Myvacet® (Acétate de mono et diglycérides) de chez Gattefossé et KerryBiosciences, ratio 90/5/5 (m/m) est préparé à température ambiante (2O ⁰ C) par agitation magnétique pendant 15 mn de 90 g de

Labrasol, 5 g de Labrafac PG et 5 g de Myvacet, dans un bêcher. Une très bonne miscibilité est observée. 5 g de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N- (3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide sont introduits dans un autre bêcher et complété à 100 g par le mélange Labrasol® (Macrogolglycérides Caprylocapriques) / LabrafacPG® (Propylène Glycol Dicaprylocaprate) Myvacet® (Acétate de mono et diglycérides, ratio 90/5/5 (m/m) pour obtenir une concentration finale de 50 mg/g. le mélange des 4 constituants est maintenu sous agitation magnétique (500 rpm) à température ambiante pendant 2 heures afin d'obtenir une dissolution complète de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-di fluorophényl)- méthylsulfonamide. La solution obtenue est encapsulée sous forme de capsules molles conservées en vrac dans des flacons HDPE.

Une stabilité chimique et physique satisfaisante a été démontrée pendant un mois à 25 ⁰ C et à 40 ⁰ C

Une amélioration de la dissolution en milieux simulés de 25 % a été observée en comparaison à une composition de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N- (3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide formulé dans un mélange Labrasol®(Macrogolglycérides Caprylocapriques)/LabrafilM1944CS®(Propylène Glycol Dicaprylocaprate), 60/40.

Exemple 2

Le mélange Labrasol® (Macrogolglycérides Caprylocapriques)/LabrafacPG® (Propylène Glycol Dicaprylocaprate)/Myvacet® (Acétate de mono et diglycérides / Transcutol® (Ether monoéthylique du diethylène Glycol purifié), ratio 75/15/5/5 (m/m) est préparé à température ambiante (20°C) par agitation magnétique pendant 15 mn de 75 g de Labrasol, 15 g de Labrafac PG, 5 g de Myvacet et 5 g de Transcutol dans un bêcher. Une très bonne miscibilité est observée. 5 g de N-{1- [bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N-(3,5-difluor ophényl)-méthylsulfonamide sont introduits dans un autre bêcher et complété à 100 g par le mélange Labrasol®(Macrogolglycérides Caprylocapriques)/LabrafacPG®(Propylène Glycol Dicaprylocaprate)/Myvacet®(Acétate de mono et diglycérides)/Transcutol®(Ether monoéthylique du diethylène Glycol purifié), ratio 75/15/5/5 (m/m) pour obtenir une concentration finale de 50 mg/g. Le mélange des 5 constituants est maintenu sous agitation magnétique (500 rpm) à température ambiante pendant 2 heures afin d'obtenir une dissolution complète de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-

N-(3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide. La solution obtenue est encapsulée sous forme de capsules molles conservées en vrac dans des flacons HDPE.

Une stabilité chimique et physique satisfaisante a été démontrée pendant un mois à 25 ⁰ C et à 40 ⁰ C

Une amélioration de la dissolution en milieux simulés de 20 % a été observée en comparaison à une composition de N-{1-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-N- (3,5-difluorophényl)-méthylsulfonamide formulé dans un mélange Labrasol® (Macrogolglycérides Caprylocapriques)/LabrafilM1944CS®(Propylène Glycol Dicaprylocaprate), 60/40.