CORROSIVAS"

CAMPO TÉCNICO

La presente invención tiene su campo técnico en el área química más específicamente en aquellas composiciones farmacéuticas que utilizan sustancias antioxidantes para el tratamiento farmacológico de quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por Ia ingestión de sustancias corrosivas.

Objeto de Ia invención.- Desarrollar una composición farmacéutica capaz de tratar en pacientes pediátricos o adultos las quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas.

ANTECEDENTES

La melatonina inicialmente fue utilizada para el insomnio (regulación de ritmos circadianos), el síndrome de Jet Lag (alteraciones del sueño por viajes que impliquen cambio de usos horarios o trabajos con horarios nocturnos), alteraciones premenstruales y anticoncepción, estrés, fenómeno de antienvejecimiento, cáncer, respuesta inmune y desde 1993 Hardelands y Cois. señalaron su efecto para bloquear radicales hidroxilo (antioxidante directo) y como un antioxidante indirecto al estimular otras enzimas antioxidantes (Reiter y Cois en el 2000). Por Io tanto Ia melatonina se considera un antioxidante potente y superior a el prototipo que es Ia vitamina E. A partir de estos reportes se han realizado numerosos trabajos con Ia melatonina Io mas cercano a Ia aplicación de Ia presente invención, es Ia utilización de melatonina en el manejo de quemaduras térmicas y solo existe un reporte de Gunnel y Cois, en 2004 (en el tratamiento de lesiones por sustancias corrosivas empleando Vitamina E en forma experimental en ratas).

La melatonina u hormona pineal, es generalmente conocida por su capacidad para modular Ia función endocrina y circadiana regulación del estado de vigilia- sueño en un ciclo de 24 horas- {Reiter, 1980), y también se Ie han descrito efectos benéficos actuando como eliminador de radicales libres, sustancias que lesionan Ia membrana celular- (Reiter, 1995). In Vitro (estudio dentro del laboratorio), Ia melatonina actúa como un depurador especialmente eficaz del radical hidroxilo tóxico (-OH), a través de Ia donación de un electrón (Reiter, 1996, Tan, 1993).

Los estudios de Pieri, 1994, pusieron de manifestó que Ia melatonina es un depurador del radical peroxyl mas eficiente que Ia vitamina E. La melatonina también ha demostrado estimular Ia glutatión peroxidasa, una importante enzima anti-oxidativa a nivel de Ia mucosa del tubo digestivo alto-mecanismo depurador endógeno Barlow-tVa/den, 1995.

Como es sabido Ia ingestión de productos cáusticos ocasiona lesiones en el tubo digestivo alto (esófago y estómago), dichas lesiones están consideradas como quemaduras químicas, ya sea por ácidos o álcalis (sosa cáustica) esta última es Ia más agresiva y se considera Ia lesión prototipo. Se dice que son lesiones de tipo necrosis colicuativa profunda y se tratan con corticosteroides del tipo Dexametazona y Prednisona por espacio de mes y medio, acompañándolos de un antibiótico tipo Penicilina o Ampicilina. Sin embargo este manejo ha sido cuestionado por un estudio clínico reportado por Anderson y Cois.1990, en el cual un grupo de pacientes recibió este tratamiento y el otro grupo se dejó sin tratamiento, no hubo diferencias significativas. Así que esto hizo evidente que el tratamiento actual no es efectivo y más bien Ia evolución de los pacientes dependerá del grado de Ia lesión ocasionada por Ia ingestión del corrosivo.

Ante Ia poca respuesta a dicho tratamiento se ha optado por dar a los pacientes un tratamiento de dilataciones del tubo digestivo por meses o años hasta lograr un tamaño adecuado para su alimentación y en los casos graves se realiza cirugía de alto riesgo llamada sustitución de esófago con segmentos del tubo digestivo.

En base a Io anterior decidimos estudiar primero cual era el origen o causa a nivel bioquímico de Ia lesión por corrosivos (sosa cáustica y ácidos), y encontramos que los dos son productores de radicales libres de oxígeno y estas son sustancias capaces de lesionar gravemente a las membranas celulares y en general a las células provocando destrucción de las mismas.

La lesión cáustica y corrosiva del tracto gastrointestinal superior puede ocasionar como consecuencia el desarrollo de una estenosis o perforación a este nivel, Io cual conlleva una morbilidad y mortalidad importante. Los productos para Ia limpieza del hogar, contienen álcalis, ácidos o detergentes, cada uno de los cuales produce diferentes lesiones histológicas y anatómicas, que ocasionan daño a nivel del tracto gastrointestinal superior. Los signos y síntomas después de Ia ingestión de una sustancia corrosiva, no son confiables a Ia exploración clínica y el diagnóstico exacto solo puede establecerse después de una endoscopía esófago-gástrica. Los tratamientos médicos y quirúrgicos como son los esteroides, antibióticos, dilataciones esofágicas, colocación de férulas esofágicas y reconstrucción quirúrgica son llevados a cabo para prevenir Ia estenosis esofágica pero son motivo de controversia en el manejo actual.

El rol de los radicales libres derivados del oxígeno, en Ia lesión aguda esofágica y gástrica debido a etanol, anti-inflamatorios o isquemia ha sido estudiado. Como quiera el mecanismo exacto por el cual los radicales libres de oxígeno ocasionan Ia lesión de Ia mucosa esofágica todavía no ha sido bien precisado. Los radicales libres reaccionan con los ácidos grasos poli insaturados, las proteínas que contienen sulfuro, aminoácidos y ácidos nucleicos. Estas interacciones alteran las propiedades vitales de las membranas celulares y dañan Ia capacidad de barrera de las células epiteliales y endoteliales.

El daño por radicales libres a el esófago y estómago, pueden ser prevenidos con Ia administración de barredores de radicales libres. El uso de vitaminas (C y E), a disminuido Ia síntesis de hidroxiprolina (HP), esto ha sido también estudiado en Ia fisiopatología de Ia estenosis esofágica, Ia secuela de Ia lesión cáustica.

La Melatonina y sus metabolitos actúan como eliminadores de antioxidantes de los radicales hidroxilo, peróxilo, oxígeno singlete y anión peroxinitrito; secundariamente, son también eliminadores de los radicales de anión superóxido. Considerando estos eventos, se reporta que Ia melatonina estimula a una variedad de enzimas antioxidantes incluyendo: glutatión peroxidasa (GPx), glutation reductasa y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Se ha encontrado que Ia melatonina y/o sus metabolitos también inhiben Ia enzima pro-oxidativa, óxido nítrico sintasa.

En adición a estas acciones las cuales atenúan el daño oxidativo y previenen Ia rigidez de membrana. La melatonina reduce Ia infiltración de células polimorfonucleares dentro del tejido dañado y limita Ia adhesión de leucocitos a las células endoteliales, incrementando el flujo sanguíneo y reduciendo el edema.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los detalles característicos de este novedoso medicamento para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos ocasionadas por sustancias corrosivas se muestran claramente en Ia siguiente descripción.

Breve descripción de las figuras.

La figura 1 es una gráfica que muestra los niveles de peroxidación de lípidos en el esófago de ratas tratadas con hidróxido de sodio, con y sin tratamiento de melatonina.

La figura 2 ilustra una gráfica donde se aprecia Ia actividad de Ia glutation peroxidasa en el esófago de ratas después de Ia aplicación de hidróxido de sodio.

La figura 3 muestra una gráfica de barras que señala los niveles en el tejido de hidroxiprolina en el esófago 14 días después de las lesiones de quemadura ocasionadas por el hidróxido de sodio.

El objetivo del presente trabajo fue examinar el rol de protección de Ia melatonina en Ia etapa temprana y tardía de las quemaduras esofágicas inducidas por Ia administración de hidróxido de sodio a las ratas. Primero se plantea que las lesiones en el tubo digestivo ocasionadas por sustancias corrosivas son de origen oxidativo (liberación de radicales hidroxilos por los corrosivos).

En el estudio se emplearon 140 ratas macho Sprague Dawley, con peso promedio de 250-30Og, las cuales fueron obtenidas de nuestro bioterio. Las ratas fueron conservadas a una temperatura ambiente de 27°C, bajo un ciclo de luz/obscuridad de 12hr/12hr, alimentadas con una dieta estándar para roedores y tomando agua filtrada. El comité local de Investigación aprobó el protocolo y los animales fueron tratados de acuerdo con las regulaciones institucionales y federales.

Todos los procedimientos fueron llevados a cabo bajo anestesia general, inducida con droperidol (2.5mg/kg, im) y clorhidrato de ketamina (80mg/kg. im). Para prevenir Ia hipotermia, los animales fueron colocados sobre colchones térmicos y Ia piel abdominal fue rasurada y limpiada con antiséptico. Antes del procedimiento, el esófago fue intubado con un catéter de polietileno PE-90/c con un 0.86 mm i.d. (Intramedic, Parsippani, NJ, USA).

A continuación se realizó una laparotomía media, las visceras abdominales fueron retraídas hacia el lado izquierdo y un segmento de 1.5 cm. Del esófago abdominal fue aislado, colocando dos riendas con catgut crómico 2-0, aislando el segmento, en todos los grupos. De acuerdo al protocolo, Ia punta del catéter, fue colocada en Ia parte media del segmento aislado antes referido (32). Posteriormente, 1 mi. de hidróxido de sodio al 10%, fue instilado en el segmento aislado a través del catéter (PE-90/c) por 3 minutos. El segmento esofágico aislado fue después de extraído el corrosivo irrigado por 1 min. con agua destilada y el abdomen fue cerrado con sutura absorbible, súrgete continuo en dos planos (7,10).

Las ratas experimentales fueron asignadas a uno de dos grupos: Unas recibieron melatonina sistémica (Grupo MEL; n=35) y otros recibieron solución salina normal (Grupo NS; n=35); otro grupo de 35 animales, fueron sometidos a el mismo protocolo quirúrgico sin quemadura esofágica (Grupo S) y otros 35 animales fueron sometidos a el mismo protocolo quirúrgico pero con Ia administración de melatonina a tiempos equivalentes a el grupo MEL (Grupo S+MEL).

La melatonina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO ₁ USA), fue disuelta en 0.5 mi de etanol al 1% y fue administrada a 10 mg/kg en solución salina. La solución placebo consistió de solamente solución salina normal. La melatonina, o el placebo fueron administrados a través de Ia vena dorsal del pene, justamente después de Ia quemadura y cada hora por 6 hr. En los animales usados para Ia evaluación de Hidroxiprolina (HP), Ia melatonina fue administrada intra- peritonealmente cada día por 14 días a las 09:00 hr.

La generación de radicales libres fue evaluada en términos de productos de peroxidación lipídica (LPO) y actividad de Ia glutatión peroxidasa (GPx). Los estudios morfológicos fueron evaluados a las 72 hr después de Ia quemadura. Cinco animales de cada grupo fueron estudiados a: 0, 1 , 6, 24,48 y 72 hr después de Ia quemadura. La estenosis esofágica fue evaluada en cinco animales de cada grupo, mediante Ia medición de los niveles de HP en el sitio dañado a los 14 días después de Ia quemadura esofágica. La medición de los productos de LPO, malondialdehido (MDA) y 4-hidroxialquenos (4-HDA) permitió establecer sus niveles y graficarlos. Inmediatamente después de Ia quemadura el segmento esofágico fue cortado y guardado a -8O ⁰ C hasta que fue evaluado. Exactamente 250 mg. de tejido fue homogenizado en 2OmM Tris-hidroximetil aminometano como buffer (pH 7.4), con una agitador polytron, para producir 1 :10 un homogenado conteniendo 5mL de butirato hidroxitolueno, y centrifugar a 300Og por 30 min a 4°C. La alícuota del sobrenadante fue entonces almacenada a menos 20 ⁰ C para Ia determinación de proteínas totales o usada para calcular LPO con un LPO-568 kit (Oxis International, Inc. Portland, OR, USA). Esta prueba está basada en Ia reacción de un reactante cromogénico con MDA y 4-HDA a 45 ⁰ C, en un campo cromóforo estable con una absorbancia de 586nm.

El protocolo usado para medir Ia actividad de GPx es una modificación del método de Jaskot (33). El homogenado fue centrifugado a 15,000 g por 15 minutos a 4°C y el sobrenadante fue decantado y re-centrifugado a 100,00Og por 60 min a 4°C. El sobrenadante fue diluido 1 :2 con 5 μmol/L de cloruro de potasio (pH 7.6). Las muestras fueron almacenadas a -8O ⁰ C. Después de Ia primera centrifugación, una fracción del sobrenadante (10μL), fueron tomados para análisis de proteínas (34). GPx fue medida indirectamente, en 50μl_ del homegenado preparado, por una reacción de acoplamiento con glutatión reductasa usando Ia actividad del hidroperóxido acumulado: un sistema espectrofotométrico modificado para tejido esofágico. Esta actividad fue referida como micromoles de NADPH/min/mg oxidado de proteína (oxidado NADPH (μM) min/mg de proteína).

Los fragmentos de esófago de cerca de 100 mg. fueron secados a 10 ⁰ C hasta que ellos mostraron un peso constante. Los fragmentos fueron hidrolizados en 6 N HCL a 100 ⁰ C por 48 hr, filtrados y evaporados hasta el secado. El material fue re-suspendido en agua, neutralizado a pH 7, y las diferentes alícuotas fueron usadas en Ia determinación de prolina y HP usando el método de Woessner (35). Los datos están expresados como microgramos de HP por miligramo de tejido seco.

El área dañada del esófago fue disecada, cortada, abierta longitudinalmente y fotografiada. Dos expertos (Cirujanos Pediatras), en quemaduras esofágicas evaluaron Ia quemadura y se clasificaron las lesiones de acuerdo a Ia escala de 4 puntos usada por Bautista (5): 0= no quemadura visible, 1 = primer grado, eritema y edema; 2 = segundo grado, ulceras no sangrantes y fibrina; 3 = tercer grado, ulceras sangrantes y/o perforación y 4 = estenosis esofágica.

Los fragmentos de esófago fueron fijados en paraformaldehído, embebidos en Paraplast Plus, seccionados longitudinalmente y fijados con hematoxilina-eosina. La severidad de Ia quemadura esofágica fue establecida con una escala de 4 puntos (5): 0 = no infiltración inflamatoria : linfocitos ocasionales o monocitos en Ia lámina propia, no se observa hiperplasia; 1 = primer grado: leve infiltración inflamatoria de linfocitos en Ia lámina propia; 2 = segundo grado, moderada infiltración inflamatoria con eosinófilos in el epitelio y Ia lámina propia, hiperplasia de las células básales; 3 = tercer grado: infiltración inflamatoria severa con eosinófilos y neutrófilos, ausencia de epitelio y severa hiperplasia de las células básales. o

Estos datos son presentados ± el error estándar de Ia media (S.E.M.). Los grupos fueron comparados usando Ia prueba de Student Neuman KeulsD t-test después de Ia prueba normal. Se consideró estadísticamente significativo cuando p < 0.05. Todos los cálculos fueron realizados con Sigma Stat W, ver. 3.2 software (SPSS Inc, Chicago, IL ₁ USA).

Resultados.

Las quemaduras esofágicas causan incremento en productos LPO (MDA + 4HDA). Los valores básales de el grupo NS fueron 0.54 ± 0.03 μmol/mg, y durante Ia primera hora post-quemadura, los niveles de MDA y 4. HDA fueron elevados a 2.86 ± 0.16 μmol/mg (p < 0.05). En adición, en las ratas tratadas con melatonina, los niveles de LPO fueron altos durante Ia primera hora post-quemadura (2.23 ± 0.15 μmol/mg), como quiera los niveles fueron consistentemente menores en todos los puntos estudiados en relación a el grupo de NS. En las ratas que recibieron Melatonina, las concentraciones de LPO disminuyeron durante las primeras 24 hr, y los niveles fueron similares a los grupos Sham. (Figura 1).

Un importante incremento en Ia actividad de GPx fue observado en el esófago de los animales tratados con melatonina después de Ia quemadura (p< 0.001 respecto al grupo Sham). Este incremento fue más pronunciado en las ratas inyectadas con Melatonina en Ia primera hora y a las 24 hr. con valores de 0.065 ± 0.002 y 0.042 ±0.001 nmol NADPH mg/min, respectivamente (p < 0.05 y p < 0.01 respectivamente, relativa a los ratas tratadas del grupo Sham; (Figura 2).

Solamente los grupos control, sham y Melatonina mostraron una estenosis esofágica típica. La mucosa consiste de un epitelio escamoso estratificado, una lámina propia y muscularis mucosae. El límite entre Ia mucosa y submucosa es menos marcado pero es todavía discernible. La muscularis externa contiene músculo liso en dos capas. Los animales del grupo experimental desarrollaron ulceras, esofagitis y severo daño. Las ulceras involucraban Ia mucosa y submucosa, con abundantes detritus celulares y Ia presencia de edema en las capas profundas, así como una severa infiltración de neutrófilos y eosinófilos. Los animales tratados con Melatonina exhibieron menos daño en comparación con los animales del grupo experimental. El daño involucraba Ia mucosa pero no Ia submucosa: con edema generalizado y Ia presencia de infiltrado fue moderado.

Los niveles de HP en el grupo NS fueron 2.25 ± 0.68 μg/mg tejido (p< 0.05 relativo a el grupo sham y grupos de Melatonina), como quiera los niveles de HP en el grupo sham y tratado con Melatonina fueron 0.49 ± 0.23 μg/mg tejido, respectivamente (Figura 3).

La invención consiste en preparar formas farmacéuticas que contienen melatonina: 1.- en solución oral, 2.- en solución inyectable intravenosa y 2a.- en solución inyectable intramuscular, 3.- en cápsulas, 4.- en supositorios 5.- parche transdérmico y 6.- en tableta sublingual. La solución de melatonina en grado inyectable cubre los requerimientos farmacopeicos de esterilidad, ausencia de pirógenos y de toxicidad. El vehículo empleado para Ia disolución de Ia melatonina, consiste en una mezcla de varios compuestos en diferentes proporciones que integran una disolución que mantiene Ia melatonina en solución estable y en condiciones que especifica Ia NOM vigente para Ia estabilidad de medicamentos. La proporción de Ia mezcla de los componentes 10:20:70 y 5:25:70 contienen propilenglicol, alcohol etílico absoluto y polietilenglicoles. Los vehículos que se utilizan en las formas farmacéuticas son: Alcohol etílico, propilenglicol, polietilenglicoles, lactosa, agua inyectable, agua purificada, sacarosa, benzoato de sodio, citrato de sodio, acido cítrico, acesulfame de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, etilendiamino tetracetato de sodio, metabisulfito de sodio, lidocaína, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, "tweenδO", Croscarmelosa sódica, color amarillo #5, color verde #5, dimetilsulfoxido, "polaxamer", "pluronic", trietanolamina, carbopol 940, silicato coloidal, estearato de magnesio.

1.- Melatonina en Solución Oral.

Concentración: 100 mg. por mi.

Formula para 1 0O L

No. Ingredientes Cantidad Unds

1.- Melatonina 10.00 Kg.

2.- "Tween 80" 75.00 Kg. 3.- Polietilenglicol (400) 5.00 Kg.

4.- Acesulfame de potasio 500 gr.

5.- Sacarosa 5.00 Kg.

6.- Esencia sabor chocolate 500 mi.

7.- Esencia sabor menta 500 mi.

8.- Benzoato de sodio 250 gr-

9.- Agua purificada 4.5 L

La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración del 10% con el propósito de facilitar su dosificación en niños, en kilogramo por peso, considerando Ia dosis efectiva para Ia acción antioxidante en el proceso de reversión de un efecto de quemadura grave en el esófago. El propósito es prolongar Ia administración del medicamento evitando Ia aplicación intravenosa e intramuscular. El intervalo de dosis recomendada es en un rango de 5 a 15 %. El Polietilenglicol (400) se incorporan a Ia mezcla de componentes de Ia formula como diluente y estabilizador. En el Polietinelglicol (400) Ia proporción requerida como disolvente es del 5 al 10%. El "Tween 80" es incorporado a Ia formula como disolvente. La proporción recomendada es de 65 al 80%. La sacarosa y el acesulfame se añaden como edulcorantes para mejorar el sabor y facilitar Ia ingesta del activo, ambos productos se incorporan en un rango del 5 al 50% en el primero y del 0.1% al 2% en el segundo. La esencia de Chocolate y Ia esencia de Menta se agregan como saborizantes para mejorar Ia condición organoléptica y facilitar Ia ingesta. La recomendación de uso es del 0.1% al 5.0 %. El benzoato de sodio se agrega a Ia preparación con Ia función de conservador y Ia proporción es del 0.1% al 2.0 %. El agua cumple en Ia formula Ia función de diluente y se agrega para llegar al volumen deseado después de disolver el principio activo y los componentes de Ia formula solubles en agua. La proporción de uso es de 1a! 10 %.

Método para obtener melatonina en Solución Oral.

1.- En un recipiente de 450 L. de acero inoxidable, con agitador mecánico, se agrega el "Tween 80", se incorpora Ia melatonina, se agita durante 20 minutos para disolver. 2.- En un recipiente de acero inoxidable de 3 L. de capacidad, se agrega 1.0 L. de agua destilada y se disuelve el acesulfame de potasio. Esta solución se agrega a Ia disolución de Ia melatonina. 3.- En una marmita con agitador mecánico, calentar agua destilada y sacarosa agitando hasta disolución y obtener consistencia de jarabe, ya disuelta Ia sacarosa, agregue el benzoato, continuando Ia agitación hasta disolver. 4.- Agregue el jarabe a Ia mezcla de melatonina. 5.- Con agitación continua, incorpore a Ia disolución de melatonina del recipiente de 450 L. el polietilenglicol (400), Ia esencia sabor chocolate y Ia esencia sabor menta. 6.- Afore Ia solución preparada en el tanque de acero inoxidable de 450 L. con agua purificada para completar los cien litros.

7.- Filtre el total de solución (100 L.) por cartucho de polipropileno de 1.2 mieras. 8.- Envase en frascos de vidrio color ámbar de 120 mililitros. 9.- Etiquete y acondicione (encartonado y empacado).

La aplicación de esta forma farmacéutica se recomienda a partir de que al paciente se Ie suspenda el estado de ayuno, empleando una concentración del 0 mgr/Kg/dosis por día, para completar 14 días.

2.- Melatonina en solución Inyectable Intravenosa.

Concentración 100 mg. por mi.

Fórmula para 100 L.

Presentación en ampolleta ámbar de 5 mi. para usarse en dilución con solución fisiológica estéril de gran volumen.

No. Inqredientes Cantidad Unds

1.- Melatonina 10.00 kg.

2.- Citrato de sodio 40.00 gr-

3.- Acido cítrico 64.52 gr.

4.- Bisulfito de sodio 10.00 gr.

5.- Polietilenglicol (400) 75.00 L.

6.- Agua destilada 14.89 L. La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración del 10% w/v, con el propósito de facilitar su dosificación en niños, en kilogramo por peso, considerando Ia dosis efectiva para Ia acción antioxidante en el proceso de reversión de un efecto de quemadura grave en el esófago. El intervalo de dosis recomendada es en un rango de 8 a 15 %w/v. El citrato de sodio y el acido cítrico se incorporan a Ia formulación para preparar un regulador de pH que ayuden a estabilizar Ia concentración del principio activo en disolución. Las concentraciones de estos componentes varia del 0.02% al 0.8%w/v. El bisulfito de sodio en solución se agrega al preparado con Ia función de antioxidante. El rango en que se emplea es de 0.005% al 0.015%w/v. El Polietilenglicol (400) y el agua destilada se incorporan a Ia mezcla de componentes de Ia formula como disolventes. En el Polietilenglicol (400) Ia proporción requerida como disolvente es del 60 al 80%w/v. El agua es se utiliza para diluir y completar el volumen.

Método para obtener melatonina en Solución Inyectable Intravenosa.

1.- En un reactor enchaquetado se agrega el PEG (400) y se calienta a 60 ⁰ C.

Luego se incorpora el polvo de Ia melatonina y se agita durante 30 minutos. 2.- En un recipiente de acero inoxidable de 10 L. se agregan 5.0 L. de agua, se disuelve el ácido cítrico y enseguida en el mismo recipiente sobre Ia solución de ácido cítrico se mezcla el citrato de sodio y se agita hasta disolución. 3.- En un vaso de precipitados de 1.0 L. se disuelve en 200 mi. de agua el bisulfito de sodio. 4.- Se mezcla a Ia solución de melatonina Ia disolución de ácido cítrico, citrato de sodio y Ia solución de bisulfito de sodio. 5.- Se verifica el valor del pH y se ajusta según sea necesario con ácido cítrico o citrato de sodio para obtener un valor de pH de 7.0 a 7.3 6.- Se afora con agua destilada. 7.- Se pasa Ia solución a un tanque de filtración de acero inoxidable y se efectúa un filtrado utilizando una capsula para microfiltración con membrana de 0.22 mieras.

8.- La solución se envasa en ampolletas de vidrio ámbar de 5 mi. 9.- Se esteriliza en autoclave a 1.5 Kg. de presión durante 30 minutos. ^

10.- Se realiza inspección para detección de partículas extrañas, se etiquetan y se acondiciona (encartonar y empacar).

La dosis recomendada para las lesiones corrosivas es de 10 mg/kg/dosis, planteadas en un esquema de 6 dosis el primer día Io más cercano al momento de Ia ingestión del corrosivo de preferencia en forma inmediata o en Ia primera hora y a partir del segundo día sería una dosis diaria por 14 días. Mientras el paciente permanezca en ayuno por sus lesiones el medicamento será administrado por vía intravenosa y al iniciar Ia vía oral o por gastrostomía generalmente al segundo o tercer día) se pasa a Ia administración del medicamento a Ia vía oral.

2a.- Melatonina en Solución Inyectable Intramuscular.

Concentración 50 mg. por mi.

Formula para 100 L.

Presentación en ampolleta ámbar de 3 mi.

No. Ingredientes Cantidad Unds

1.- Melatonina 5.0 kg.

2.- Lidocaína base 50.0 grs.

3.- Alcohol etílico 37.5 L.

4.- Propilenglicol 5.00 L.

5.- Agua destilada 52.45 L.

La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración del 5 % w/v, con el propósito de facilitar su dosificación en niños, en kilogramo por peso, considerando Ia dosis efectiva para Ia acción antioxidante en el proceso mantenimiento de Ia concentración sanguínea, después de Ia aplicación endovenosa, para auxiliar al proceso de reversión de un efecto de quemadura grave en el esófago. El alcohol etílico se utiliza como disolvente en Ia preparación Ia concentración para tal propósito oscila en un intervalo del 25 al 40% w/v de Ia cantidad a preparar. El propilenglicol se adiciona a Ia preparación como estabilizador y diluente; el rango recomendado es de 3 al 10%, en relación w/v. La lidocaína se incorpora como anestésico y estabilizador en un rango de 0.01 al 0.06% en relación a w/v.

Método para obtener melatonina Solución Inyectable Intramuscular

1.- En un tanque de acero inoxidable de 100 L. con agitador mecánico, se agrega el alcohol etílico absoluto, se incorpora el polvo de Ia melatonina y se agita durante 10 minutos. 2.- En un recipiente de acero inoxidable de 10 L. se agregan el propilenglicol y Ia lidocaína, se agita hasta disolver. 3.- Se mezcla a Ia solución de melatonina con Ia disolución lidocaína/propilenglicol. Y se revuelve Ia mezcla, agitando durante 10 minutos. 4.- Se afora en el tanque de preparación, con agua destilada para obtener 100 L 5.- Se pasa Ia solución a un tanque de filtración y se efectúa un filtrado utilizando una capsula para microfiltración con membrana de 0.22 mieras. 6.- La solución se envasa en ampolletas de vidrio ámbar de 3 mi. 7.- Se esteriliza en autoclave a 1.5 Kg. de presión durante 30 minutos. 8.- Se realiza inspección para detección de partículas extrañas, se etiquetan y se acondiciona (se encartona y empaca).

La dosis recomendada es de 10 mg/kg/dosis, si el paciente tiene contraindicada Ia vía oral y/o existen limitantes de Ia vía intravenosa, se puede utilizar Ia vía intramuscular por el tiempo que sea necesario.

4.- Supositorios de Melatonina.

Concentración: 100 mg. por supositorio infantil; 500 mg. en cada supositorio para adultos.

Formula para 100 kg. de supositorios para niños.

No. Ingredientes Cantidad Unds.

1.- Melatonina 6.666 kg.

2.- Silicato coloidal 1.333 Kg.

3.- Polietilenglicol (300) 10.20 Kg. 4.- Polietilenglicol (6000) 5.81 Kg.

5.- Polietilenglicol (1540) 76.00 Kg.

Formula para 100 kg. de supositorios para adultos.

No. Inqredientes Cantidad Unds.

1.- Melatonina 33.33 Kg.

2.- Silicato coloidal 1.333 Kg.

3.- Polietilenglicol (300) 10.20 Kg.

4.- Polietilenglicol (6000) 5.81 Kg.

5.- Polietilenglicol (1540) 49.33 Kg.

La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración de 100 mg en niños con el propósito de facilitar su dosificación y de 500 mg. en adultos, como tratamiento previo, antes de ingresar al hospital y posterior a Ia alta si se requiere de continuar Ia administración para mantener una concentración de Melatonina en sangre. El silicato coloidal es un ingrediente cuya función es dispersar las partículas del principio activo para lograr una mejor distribución en Ia masa formada por los Polietilenglicoles que forman parte de Ia mezcla de componentes de Ia fórmula como el vehículo más importante, cumpliendo Ia función de diluente, disolvente y estabilizador. La proporción requerida es del 20 al 90%w/v.

Método de obtención de Supositorios de Melatonina.

1.- En una marmita de acero inoxidable, se agregan los polietilenglicoles y se calienta a temperatura de 90 ⁰ C. hasta que se funda Ia masa. 2.- Se mezclan Ia melatonina y el silicato coloidal. 3.- Se agrega Ia mezcla de polvos a Ia masa fundida, se agita 10 minutos. 4.- Se vacía a contenedores. 5.- Se deja solidificar Ia masa. 6.- Se sella el contenedor. 7.- Se acondiciona el producto, (se empaca y se encartona). La dosis recomendada es de 10 mg/kg/dosis, dividida en 6 dosis el primer día y luego 1 dosis diaria por 14 días.

4.- Cápsulas de Melatonina.

Concentración: 100 mg. por cápsula. ¡ _c\ Concentración: 250 mg. por cápsula.

Fórmula para 100 kg. de Ia preparación; 100 mg. por cápsula.

No. Inqredientes Cantidad Uds.

1.- Melatonina 14.140 Kg.

Lactosa 84.865 Kg.

3.- Estearato de magnesio 0.995 Kg.

Fórmula para 100 kg. de Ia preparación; 250 mg. por cápsula.

No. Ingredientes Cantidad Uds.

1.- Melatonina 35.360 Kg.

2.- Lactosa 63.650 Kg.

3.- Estearato de magnesio 0.990 Kg.

La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración de 100 mg y 250 mg con el propósito de facilitar su dosificación en niños y en adultos, como tratamiento posterior a Ia alta del período de hospitalización de los pacientes, si se requiere de continuar Ia administración para mantener una concentración de Melatonina en sangre. La lactosa es un ingrediente cuya función es diluir las partículas del principio activo para lograr una mejor distribución en Ia mezcla y completar el volumen requerido para llenar el contenedor (cápsula de gelatina rígida). La proporción requerida es del 10 al 90%w/v. El estearato de magnesio se incorpora como lubricante. Método de obtención de las Cápsulas de Melatonina.

1.- La melatonina y Ia lactosa de mezclan durante 20 minutos en un mezclador de polvos tipo "V". 2.- Se agrega a Ia mezcla el estearato de magnesio y se revuelven todos los componentes de Ia formula por 1.0 min.

3.- Se lleva el polvo a Ia máquina envasadora de cápsulas para el llenado. 4.- Se limpia del polvo adherido a Ia superficie de las cápsulas. 5.- Se pulen las cápsulas 6.- Se acondicionan (se enblistan, se encartona y envasa).

Al iniciar Ia vía oral o gastrostomía el paciente pediátrico en edad escolar o adolescente puede tomar cápsulas de 100 mgr de melatonina a razón de 10 mgr/kg/día hasta completar 14 días, (el tope de dosis debe ser de 500 mgr). El adulto debe tomar cápsulas de 250 mgr teniendo como dosis tope 500 mgrs. por día hasta completar 14 días de tratamiento.

4.- Tabletas sublinguales de Melatonina.

Concentración: 100 mg. infantil; 250 mg. para adultos. Formula para 100 kg. de tabletas sublinguales.

Formula para niños.

No. Inqredientes Cantidad Unds.

1.- Melatonina 20.834 kg.

2.- Polietilenglicol (6000) 0.084 Kg.

3.- Azúcar compresible 62.500 Kg.

4.- Lactosa 5.625 Kg.

5.- Croscarmelosa sódica 1.041 Kg.

6.- Hidroxipropilcelulosa 1.667 Kg.

7.- Polivinilpirrolidona 1.667 Kg-

8.- "Tween 80" 0.834 Kg.

9.- Acesulfame de potasio 0.417 Kg.

10.- Sabor chocolate en polvo 0.625 Kg. 11.- Sabor Menta en polvo 0.625 Kg.

12.- Color Amarillo No.5 0.834 Kg.

13.- Estearato de Magnesio 0.417 Kg.

14.- Alcohol etílico de 96° 7.500 Kg.

15.- Agua purificada 7.500 L.

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Formula para adultos.

No. Ingredientes Cantidad Unds.

1.- Melatonina 39.682 Kg.

2.- Polietilenglicol (4000) 0.160 Kg.

3.- Azúcar compresible 41.483 Kg.

4.- Lactosa 8.570 Kg.

5.- Croscarmelosa sódica 2.385 Kg.

6.- Hidroxipropilcelulosa 1.269 Kg.

7.- Polivinilpirrolidona 1.587 Kg.

8.- "Tween 80" 0.634 Kg.

9.- Acesulfame de potasio 0.625 Kg.

10.- Sabor chocolate en polvo 0.625 Kg.

11.- Sabor Menta en polvo 0.625 Kg.

Color verde No.5 0.834 Kg.

13.- Estearato de Magnesio 0.317 Kg.

14.- Alcohol etílico de 96° 7.500 L.

Agua purificada 7.500 L.

La melatonina es el principio activo, se adiciona en una concentración del 5 al 20 % w/v, el polietilenglicol se incorpora como agente disolvente, el "Tween 80", Ia hidroxipropilcelulosa y Ia croscarmelosa sódica se incorporan a Ia mezcla para ayudar a Ia disolución del principio activo, Ia polivinilpirrolodona se incorpora como agente aglutinante y para ayudar a Ia desintegración de Ia tableta, el ecesulfame y azúcar compresible para mejorar el sabor de Ia tableta, Ia lactosa y el azúcar compresible, se agregan a Ia formulación como diluentes, el estearato de magnesio como lubricante. Las proporciones de Ia formula corresponden a los porcentajes recomendados. Método de obtención de Tabletas sublinguales de Melatonina.

1.- En una marmita de acero inoxidable de 100 Kg. de capacidad, se funde el polietilenglicol (4000) calentando a 100 ⁰ C. durante 10 minutos. 2.- Se incorpora al Polietilenglicol fundido Ia melatonina y se agita durante 20 minutos para impregnar Ia melatonina del polietilenglicol. 3.- Se agrega a Ia mezcla de Melatonina/Polietilenglicol el "Tween 80" y Ia lactosa, se continúa agitando quince minutos para homogeneizar. 4.- Se agrega a Ia mezcla Melatonina/Polietilenglicol/lactosa, Ia hidroxipropilcelulosa y Ia croscarmelosa sódica, se agitan 10 minutos para homogeneizar Ia mezcla. 5.- Se incorpora a Ia mezcla el azúcar compresible, el acesulfame, el sabor chocolate, el sabor menta y el color y se agita durante 15 minutos. 6.- En un recipiente de acero inoxidable de 10.0 L. se colocan el alcohol etílico, el agua y Ia polivinilpirrolidona y se agita hasta completa disolución de Ia polivinilpirrolidona. 7.- Con Ia solución alcohólica de polivinilpirrolidona se humedece Ia mezcla de los polvos conteniendo Ia melatonina para favorecer Ia granulación. 8.- Se tamiza el polvo granulado por malla No. 10. 9.- Se seca en horno durante 3 horas a 50 ⁰ C. 10.- El polvo seco se tamiza por malla 16. 11.- Se mezcla el polvo tamizado con el estearato de magnesio. 12.- Se comprime el polvo en máquina tableteadota. 13.- Se acondicionan las tabletas (enblistado, encartonado y empacado).

Al iniciar Ia vía oral o gastrostomía el paciente pediátrico en edad escolar o adolescente puede tomar tabletas de 100 mg. de melatonina a razón de 10 mgr/kg/día hasta completar 14 días, (el tope de dosis debe ser de 500 mgr). El adulto debe tomar tabletas de 250 mgr teniendo como dosis tope 500 mg. Por día hasta completar 14 días de tratamiento. 5.- Parches transdermicos de Melatonina.

Concentración: 100 mg. Por parche. Fórmula para 100 kg. de Ia preparación.

No. Inqredientes Cantidad Uds.

1.- Melatonina 10.00 kg.

2.- Dimetilsulfóxido 5.00 Kg.

3.- Polietilenglicol (400) 20.00 Kg.

4.- Carbopol (940) 0.500 Kg.

5.- Trietanolamina 0.670 Kg.

6.- Alcohol etílico 96° 20.00 L.

7.- Propilenglicol 10.00 Kg.

8.- "Pluronic F 127" 20.00 Kg.

9.- Sorbato de potasio 0.200 Kg.

10.- Agua purificada 5.00 L

La melatonina es el principio activo y se emplea en una concentración de 100 mg. por gramo de Ia matriz del parche transdermico contenida en materiales de Copolímero de acrilato-acetato de vinilo (Durotak 387-2516), Ftalato de hidroabietilo (Cellolyn 21 E), Polímero titanato de butilo y lámina de polipropileno lacada. La matriz esta formada por dimetilsulfóxido en proporción del 1al 20% con Ia función de disolvente, Ia mezcla polietilenglicol, alcohol etílico y propilenglicol en proporción 2:2:1 incorporado a Ia mezcla en proporción de 20 al 80%, con Ia función de solvente. El "Pluronic F127" se adiciona para estabilizar Ia emulsión, se recomienda emplearla en proporción del 2 al 30%. El carbopol 940 es utilizado como agente emulsionante y se incorpora en un rango del 0.1 al 2%. La trietanolamina es un agente regulador de pH y se recomienda emplearlo en el rango de 0.1 al 1 %.

Se aplicara un parche transdermico inmediatamente después de Ia ingestión de corrosivo y cada hora por seis dosis hasta contar con el medicamento por vía intravenosa, teniendo como dosis máxima 500 mgr por dosis (en los niños se adecuara Ia dosis a su peso). Método para obtener Ia Melatonina en parches Transdérmicos.

1.- En una marmita de acero inoxidable con agitador mecánico, se agregan Ia mezcla de polietilenglicol 400, el alcohol etílico, el propilenglicol y el dimetisulfoxido, se agita durante tres minutos, se agrega Ia melatonina y se agita durante diez minutos para disolver.

2.- En un recipiente de acero inoxidable de 10 L. se agregan 5 L. de agua, se calienta a ebullición se agrega el sorbato de potasio, se incorpora el carbopol 940 y se agita hasta disolver los grumos formados. Agregue Ia trietanolamina y agite hasta obtener un gel transparente.

3.- Se agrega a Ia disolución de melatonina el "Pluronic F 127" y se agita hasta emulsionar Ia mezcla.

4.- Se agrega a Ia marmita el gel obtenido con el carbopol y se agita durante 20 min. para homogeneizar.

5.- Se dosifica a los contenedores del laminado de polipropileno.

6.- Se sella los contenedores.

7.- Se acondiciona el producto, (se empaca y se encartona).

Las composiciones farmacéuticas pueden estar contenidas en: envases de capacidad adecuada que van desde 5 mi. hasta 150 mi. fabricados de polietíleno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, vidrio tipo I, II, III y IV, entre otros, con o sin color. La tapa podrá ser inviolable, de rosca, cap to cap, child proof, fabricadas de polietileno de alta y/o baja densidad, polietileno-tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, con o sin color. En envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P. V. C.) desde 200 μ a 250 μ, que puede o no estar recubierto de Cloruro de polivilideno (P. V. D. C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2 y adherido con papel aluminio o en papel celopolial.

La composición farmacéutica para tratar quemaduras en tejidos y órganos internos por sustancias corrosivas provee de los siguientes beneficios.

1.- Las lesiones graves se transforman en moderadas y las moderadas en leves.

2.- Es mas efectivo que los esteroides porque actúa barriendo los radicales libres de oxigeno (-OH). 3.- El tratamiento puede ser aplicado inmediatamente después de Ia lesión y como va dirigido a los radicales libres evita el progreso de Ia quemadura. 4.- Al contar con diferentes composiciones farmacéuticas se pueden tratar en forma adecuada todas las circunstancias que se presenten en el paciente. 5.- Mejora Ia eficiencia y rapidez del tratamiento. 6.- El tratamiento tiene pocos efectos secundarios y alto margen de seguridad

(hasta el momento no se ha reportado dosis letal).

7.- El costo del tratamiento es bajo y evita complicaciones severas o graves. 8.- El uso de Ia melatonina en quemaduras por ingestión de sustancias corrosivas es un enfoque de tratamiento totalmente nuevo en humanos. 9.- Se evita el lavado gástrico que esta contraindicado en este tipo de problemas y sus graves complicaciones (perforación, esofágicas o gástrica). 10.- No se requiere de conocimientos médicos para su aplicación inmediata.