Pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin und einem Angiotensin-II Antagonisten

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirk- - Stoffkombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Anta- gonisten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination im Körper kontrolliert (modifiziert) freigegeben wird sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.

Calciumantagonisten, wie beispielsweise Nifedipin und Nisoldipin werden in der Therapie des Bluthochdruckes als bewährte Pharmaka erfolgreich eingesetzt. Die aufgeführten Beispiele sind dem Fachmann gut bekannt und in der einschlägigen Literatur beschrieben. Durch ihre direkte Wirkung auf die arteriellen Blutgefäße senken sie den Blutdruck bei einem großen Anteil der Patienten zuverlässig. Allerdings bewirken sie an der Niere durch bevorzugte Dilatation der Vasa afferentia einen Anstieg des Filtrationsdruckes. Dies kann bei vorgeschädigter Niere zu einer erhöhten Belastung des Filtrationsapparates führen und sich bei Patienten in einer Proteinurie bemerkbar machen. Dieser Effekt kann durch Hinzufügen einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Angiotensin-II Antagonisten verhindert werden. Als Angiotensin-II Antagonisten eignen sich alle bekannten Angiotensin-II Antagonisten und bevorzugt und beispielsweise Candesartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan und Olmesartan. Die aufgeführten Beispiele sind dem Fachmann gut bekannt und in der einschlägigen Literatur beschrieben. Da Angiotensin-II Antagonisten auch im Bereich des Va§ efferens dilatatorisch wirksam sind, kann die zusätzliche Gabe von diesen Substanzen den unerwünschten Anstieg des Filtrationsdruckes verhindern.

Wie aus Hayashi k; Nagahama T, Oka K, Epstein M, Sarute T: Disparate effects of calcium anta- gonists on renal microcirculation. Hypertens Res 1996: 19: 31-36 bekannt, bewirkt die Kombination von Nifedipin und/oder Nisoldipin mit einem Angiotensin-II Antagonisten daher eine sehr gute Blutdrucksenkung verbunden mit einer geringen Belastung der Niere. Dies stellt einen erheblichen therapeutischen Fortschritt dar. Darüber hinaus können durch die Kombination auch andere Nebenwirkungen wie die bei Calciumantagonisten auftretenden peripheren ödeme und die durch reflektorische Freisetzung von Noradrenalin bedingte Stimulierung des sympathischen Nervensystems verringert werden.

Bei Krankheiten, die über einen längeren Zeitraum behandelt werden müssen, oder zur längerfristigen Prophylaxe von Krankheiten ist es wünschenswert, die Häufigkeit der Einnahme von

Medikamenten so gering wie möglich zu halten. Dies ist nicht nur bequemer für den Patienten, sondern es erhöht auch die Behandlungssicherheit, indem es die Nachteile unregelmäßiger Einnahmen vermindert. Die gewünschte Reduktion der Einnahmefrequenz, beispielsweise von zweimal täglicher auf einmal tägliche Applikation, kann über eine Verlängerung der therapeutisch effektiven Plasmaspiegel durch modifizierte Wirkstofffreigabe aus den Darreichungsformen erreicht werden.

Nach Einnahme von Darreichungsformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung kann außerdem durch Glättung des Plasmaspiegelverlaufes (Minimierung des so genannten peak-trough-Verhält- nisses), also durch Vermeidung von hohen Plasmawirkstoffkonzentrationen, die häufig nach Gabe schnellfreisetzender Arzneiformen zu beobachten sind, das Auftreten unerwünschter, mit den Konzentrationsspitzen korrelierten Nebenwirkungen vermindert werden.

Insbesondere für die Dauertherapie oder -prophylaxe und Sekundärprophylaxe von cardiovasku- lären Erkrankungen ist es von Vorteil, die Wirkstoffe in einer Form zur Verfügung zu haben, die über eine modifizierte Wirkstofffreigabe zu einer Verringerung des peak-trough-Verhältnisses führt und eine einmal tägliche Applikation ermöglicht.

Bei der Formulierungsentwicklung sind weiterhin die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften der Wirkstoffe zu berücksichtigen, beispielsweise die relativ geringe Wasserlöslichkeit des Nifedipins (ca. 9 mg/L) und die Plasmahalbwertszeit von ca. 2 Stunden. Für die gewünschte einmal tägliche Applikation sind demnach spezielle galenische Formulierungen notwendig, die Nifedipin und/oder Nisoldipin unter Berücksichtigung seiner physikochemischen und biologischen Eigenschaften modifiziert freisetzen.

Die Angiotensin-ü Antagonisten werden in Form ihrer Handelsprodukte sämtlich als schnellfreisetzende (immediate release) Formulierungen vermarktet, da sie trotz ihrer kurzen dominanten Plasmahalbwertszeit eine über 24 Stunden anhaltende Wirkung besitzen. Dennoch ist eine Retar- dierung der Wirkstoffabgabe, d.h. die kontrollierte Freisetzung des Angiotensin-H Antagonisten über viele Stunden von Vorteil im Hinblick auf die Vermeidung hoher peak-trough-Fluktuationen. Extreme für die Wirkung nicht benötigte Plasmaspiegelspitzen können so vermieden werden und zugleich die 24 Stunden-Plasmaspiegel mit vergleichsweise gleicher oder sogar geringerer Dosis als die vermarktete Handelsware erhöht bzw. gewährleistet werden. Der Wirkstoff wird durch die Retardierung damit für die gewünschte Wirkung optimal dem Patienten zugeführt (gleichmäßiges Plasmaspiegel-Zeit-Profil).

Im Hinblick auf die biologischen Eigenschaften von Nifedipin und/oder Nisoldipin und den Angiotensin-Il Antagonisten ist es entscheidend, dass beide Wirkstoffe aus den tiefen Darm-

abschnitten ohne signifikanten Bioverfϊigbarkeitsverlust resorbiert werden. Das ist nur bei ca. 30- 50% aller Wirkstoffe der Fall und daher ist die entsprechende Auswahl der Kombinationswirkstoffe von entscheidender Bedeutung bei der Entwicklung eines Retard-Kombinationsproduktes.

Für die Herstellung modifiziert freisetzender pharmazeutischer Darreichungsformen sind verschie- dene Methoden bekannt, siehe beispielsweise B. Lippold in „Oral Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment" Hrsg. U. Gundert-Remy und H. Möller, Stuttgart, Wiss.Verl.-Ges., 1989, 39-57.

Für die Retardierung einer Wirkstoffkombination, insbesondere auch im Fall von Wirkstoffen mit sehr unterschiedlichen phys.-chem. Eigenschaften, sind diese Systeme nicht generell geeignet, insbesondere dann, wenn die Wirkstoffabgaberate der Kombinationspartner sich nicht signifikant voneinander unterscheiden soll. Daher müssen neben den unterschiedlichen Dosierungen vor allem die Löslichkeiten der Wirkstoffe berücksichtigt werden. So ist die Wasserlöslichkeit des Angioten- sin-II Antagonisten Losartan-K als „freilöslich" klassifiziert, wohingegen Candesartan cilexetil als nahezu wasserunlöslich klassifiziert wird. Der Kombinationspartner Nifedipin hat eine Wasser- löslichkeit von 9 mg/1 und Nisoldipin ca. 2 mg/1.

überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Darreichungsformen, die die Wirkstoffe mit bestimmter, definierter modifizierter Rate freisetzen, eine einmal tägliche Applikation bei vergleichsweise konstanten Plasmakonzentrationen ermöglichen. Die erfindungsgemäßen Retardarzneiformen setzen nun beide Wirkstoffe mit vergleichbarer Abgaberate frei.

Besonders geeignete Darreichungsformen, die die Wirkstoffe modifiziert/retardiert freisetzen, basieren auf osmδftechen Freisetzungssystemen. Hierbei werden Kerne, beispielsweise Kapseln oder Tabletten, vorzugsweise Tabletten, mit einer semipermeablen Membran umgeben, die mindestens eine öffnung aufweist. Die wasserdurchlässige Membran ist für die Komponenten des Kerns undurchlässig, erlaubt aber den Eintritt von Wasser von außen über Osmose in das System. Das eingedrungene Wasser setzt dann über den entstehenden osmotischen Druck den Wirkstoff gelöst oder suspendiert aus der oder den öffnung/en in der Membran frei. Die Gesamtwirkstofffreisetzung und die Freisetzungsrate können im Wesentlichen über die Dicke und Porosität der semipermeablen Membran, die Zusammensetzung des Kerns und die Anzahl und Größe der öffnung/en gesteuert werden. Vorteile, Formulierungsaspekte, Anwendungsformen und Informa- tionen zu Herstellverfahren sind u. a. in folgenden Publikationen beschrieben:

• Santus, G., Baker, R.W., „Osmotic drug delivery: a review of the patent literature",

Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21

- A -

• Verma, R.K., Mishra, B., Garg, S., „Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000)

• Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., „Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery Systems", Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27

• Verma, R.K., Arora, S., Garg, S., „Osmotic pumps in drug delivery", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (6) (2004), 477-520

• US 4,327,725, US 4,765,989, US 20030161882, EP 1 024 793.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination im Körper kontrolliert (modifiziert) freigegeben wird.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffkombination im Körper auf Basis eines osmotischen Wirkstofffreisetzungssystems kontrolliert (modifiziert) freigegeben wird.

Als bevorzugte Angiotensin-II Antagonisten werden Candesartan, Losartan, Telmisartan, Irbesartan und Olmesarten oder deren Prodrugs verwendet. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Ein Prodrug von Candesartan ist beispielsweise Candesartan cilexetil. Dieses und weitere Beispiele für geeignete Prodrugs sind in J. Med. Chem. 1993 Aug 6;36(16):2343-9 offenbart. Ein Prodrug von Olmesartan ist beispielsweise Olmesartan medoxomil.

Die erfindungsgemäße Darreichungsform enthält vorzugsweise Nifedipin oder Nisoldipin in Dosierungen von 5 bis 60 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 bis 40 mg und mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten in Dosierungen von 2 bis 500 mg, vorzugsweise Candesartan in Dosierungen von 2 bis 32 mg, bevorzugt von 4 bis 16 mg, ebenfalls vorzugsweise Olmesartan in einer Dosierung von 5 bis 40 mg, bevorzugt von 10 bis 40 mg, ebenfalls vorzugsweise Telmisartan in einer Dosierung von 10 bis 80 mg, vorzugsweise von 10 bis 40 mg, ebenfalls vorzugsweise

Losartan in einer Dosierung von 25 bis 100 mg, vorzugsweise von 40 bis 60 mg, ebenfalls vorzugsweise Irbesartan in einer Dosierung von 50 bis 500 mg, vorzugsweise von 75 bis 300 mg.

Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Ver- halten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind feste, oral applizierbare, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit einem Angiotensin-II Antagonisten enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen zur einmal täglichen Applikation basierend auf osmotischen Abgabesystemen, dadurch gekennzeichnet, dass 80 % der Wirkstoffe (bezogen auf die deklarierte Gesamtmenge des jeweiligen Wirkstoffes) über einen Zeitraum von mindestens 4 und höchstens 30 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden. Dabei unterscheidet sich die Abgaberate des mit Nifedipin oder Nisoldipin kombinierten Angiotensin-II Antagonisten nicht signifikant von der Abgaberate in der linearen Phase der Freisetzung des Nifedipin oder Nisoldipins, vorzugsweise um nicht mehr als 25 % relativ zum Nifedipin und/oder Nisoldipin, besonders bevorzugt um weniger als 15 %.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden 80 % der Wirkstoffe in einem Zeitraum von 8 bis 24 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt.

Die Wirkstoffe können in den erfϊndungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen in kristalliner Form oder in nicht-kristalliner amorpher Form' vorliegen oder in Mischungen von kristallinen und amorphen Wirkstoffanteilen.

Enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen die Wirkstoffe in kristalliner Form, werden sie in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in mikronisierter Form eingesetzt. Hierbei weisen Nifedipin oder Nisoldipin vorzugsweise eine mittlere Partikelgröße X ₅₀ von 2-6μm sowie einen X ₉₀ - Wert (90 %-Anteil) kleiner 12μm auf.

Für die Wirkstoffkombination sind sowohl osmotische Einkammersysteme (elementary osmotic pump) als auch Zweikammersysteme (push-pull-Systeme) geeignet.

Die Hülle des osmotischen Arzneimittelfreisetzungssystems besteht sowohl beim Einkammer- als auch beim Zweikammersystem aus einem wasserdurchlässigen, für die Komponenten des Kerns

undurchlässigen Material. Solche Hüllmaterialien sind im Prinzip bekannt und beispielsweise beschrieben in der EP-Bl-I 024 793, Seite 3-4, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Erfindungsgemäß bevorzugt werden als Hüllmaterial Celluloseacetat oder Gemische von Celluloseacetat und Polyethylenglykol eingesetzt.

Auf die Hülle kann bei Bedarf ein Lack, beispielsweise ein Lichtschutz- und/oder Farblack aufgebracht werden. Geeignete Materialien hierfür sind beispielsweise Polymere wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Weichmachern wie beispielsweise Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol und Pigmenten wie beispielsweise Titandioxid oder Eisenoxide.

Beim osmotischen Einkammersystem enthält der Kern vorzugsweise:

• 5 bis 50 % der Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin + Angiotensin-II Antagonisten ,

• 10 bis 50 % Xanthan,

• 5 bis 40 % eines Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers,

wobei gegebenenfalls die Differenz zu 100 % durch einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile gebildet wird, die ausgewählt sind aus der Gruppe von weiteren hydrophilen, quellbaren Polymeren, osmotisch aktiven Zusätzen und pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen. Die Summe der Kernbestandteile beträgt 100 % und die %- Angaben beziehen sich jeweils auf die Gesamtmasse des Kerns.

Das osmotische Einkammersystem enthält als einen der wesentlichen Bestandteile des Kerns das hydrophile wasserquellbare Polymer Xanthan. Dabei handelt es sich um ein anionisches Hetero- polysaccharid, das im Handel beispielsweise unter der Bezeichnung Rhodigel® (hergestellt durch Rhodia) erhältlich ist. Es liegt in einer Menge von 10 bis 50 %, bevorzugt von 20 bis 40 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Kernbestandteile vor.

Ein weiterer wesentlicher Bestandteil des Kerns ist das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer. Dieses Copolymer ist an sich bekannt und kann mit beliebigen Mischungsverhältnissen der Monomere hergestellt werden. Das bevorzugt verwendete kommerziell erhältliche Kollidon® VA64 (hergestellt durch BASF) ist z.B. ein 60:40- Copolymerisat. Es weist im allgemeinen einen Gewichtsmittelwert des Molekulargewichts Mw, bestimmt durch Lichtstreuungsmessungen, von etwa 45.000 bis etwa 70.000 auf. Die Menge des Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymers im

Kern beträgt 5 bis 40 %, bevorzugt 15 bis 25 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Kernbestandteile.

Gegebenenfalls im Kern zusätzlich vorhandene hydrophile quellbare Polymere sind beispielsweise - Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylstärke, Polyacrylsäuren bzw. deren Salze.

Gegebenenfalls im Kern zusätzlich vorhandene osmotisch aktive Zusätze sind beispielsweise alle wasserlöslichen Stoffe, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, wie z.B. die in Pharmakopoen oder in „Hager" und „Remington Pharmaceutical Science" erwähnten wasserlöslichen Hilfsstoffe. Insbesondere können wasserlösliche Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit großer Wasserlöslichkeit wie z.B. Kohlehydrate, insbesondere Zucker, Zuckeralkohole oder Aminosäuren verwendet werden. Zum Beispiel können die osmotisch aktiven Zusätze ausgewählt werden aus anorganischen Salzen wie Chloriden, Sulfaten, Carbonaten und Bicarbonaten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium sowie Phosphate, Hydrogen- oder Dihydrogenphosphate, Acetate, Succinate, Benzoate, Citrate oder Ascorbate davon. Des weiteren können Pentosen, wie Arabinose, Ribose oder Xylose, Hexosen, wie Glucose, Fructose, Galactose oder Mannose, Disaccharide wie Sucrose, Maltose oder Lactose oder Trisaccharide wie Raffinose verwendet werden. Zu den wasserlöslichen Aminosäuren zählen Glycin, Leucin, Alanin oder Methionin. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Natriumchlorid verwendet. Die osmotisch aktiven Zusätze sind bevor- zugt in einer Menge bis 30 % bezogen auf die Gesamtmasse der Kernbestandteile enthalten.

Gegebenenfalls im Kern zusätzlich vorhandene pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe sind beispielsweise Pufferstoffe wie Natriumbicarbonat, Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat und/oder Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliziumdioxid und Stabilisatoren wie Antioxidantien.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen osmotischen Einkammersystems, wobei die Komponenten des Kerns miteinander vermischt werden, gegebenenfalls feucht oder trocken granuliert werden, anschließend tablettiert werden und der so entstandene Kern mit der Hülle beschichtet wird, die gegebenenfalls noch mit einem Lichtschutz- und/oder Farblack überzogen wird und die mit einer oder mehreren öffnungen versehen wird.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden bei der Herstellung des osmotischen Einkammersystems die Kernkomponenten einer Feuchtgranulation unterzogen, da

dieser Verfahrensschritt eine bessere Benetzbarkeit der Bestandteile des Tablettenkerns bewirkt, wodurch die eintretende Gastrointestinalflüssigkeit den Kern besser durchdringt, was vielfach zu einer rascheren und vollständigeren Freisetzung des Wirkstoffs führt.

^" Beim osmotischen Zweikammersystem besteht der Kern aus zwei Schichten, einer Wirkstoff- schicht und einer Osmoseschicht. Ein derartiges osmotisches Zweikammersystem ist beispielsweise in DE 34 17 1 13 C 2, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist, ausführlich beschrieben.

Die Wirkstoffschicht enthält vorzugsweise:

• 5 bis 50 % der Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin + Angiotensin-II Anta- gonisten ,

• 40 bis 95 % von einem oder mehreren osmotisch aktiven Polymeren, vorzugsweise PoIy- ethylenoxid mittlerer Viskosität (40 bis 100 mPa-s; 5 %ige wässrige Lösung, 25 ⁰ C).

Die Osmoseschicht enthält vorzugsweise:

• 40 bis 90 % von einem oder mehreren osmotisch aktiven Polymeren, vorzugsweise PoIy- ethylenoxid hoher Viskosität (5000 bis 8000 mPa-s; 1 %ige wässrige Lösung, 25 ⁰ C).

• 5 bis 40 % eines osmotisch aktiven Zusatzes,

wobei die Differenz zu 100 % in den einzelnen Schichten unabhängig voneinander jeweils durch einen oder mehre^g _. zusätzliche Bestandteile in Form von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen gebildet wird. Die %- Angaben beziehen sich jeweils auf die Gesamtmasse der jeweiligen Kern- schicht.

Im Kern des osmotischen Zweikammersystems können weiterhin auch die gleichen osmotisch aktiven Zusätze wie im oben beschriebenen Fall des Einkammersystems verwendet werden. Bevorzugt ist hierbei Natriumchlorid.

Im Kern des osmotischen Zweikammersystems können die gleichen pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe wie im oben beschriebenen Fall des Einkammersystems verwendet werden. Bevorzugt sind hierbei Bindemittel wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat und/oder Fließregulierungsmittel wie hochdisperses Siliziumdioxid, ein Farbpigment wie Eisenoxid in einer der beiden Schichten zur Differenzierung von Wirkstoff- und Osmoseschicht sowie Stabilisatoren/Antioxidantien in der Wirkstoffschicht.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen osmotischen Zweikammersystems, wobei die Komponenten der Wirkstoffschicht gemischt und granuliert werden, die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und granuliert werden und anschließend beide Granulate auf einer Zweischichttablettenpresse zu einer Zwei- schichttablette verpresst werden. Der so entstandene Kern wird dann mit einer Hülle beschichtet, die Hülle wird auf der Wirkstoffseite mit einer oder mehreren öffnungen versehen und anschließend gegebenenfalls noch mit einem Lack überzogen.

In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung werden bei der Herstellung des osmotischen Zweikammersystems sowohl die Komponenten der Wirkstoffschicht als auch die Komponenten der Osmoseschicht jeweils granuliert, insbesondere mit Hilfe der Walzengranulation.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften der Wirkstoffkombination osmotische Zweikammersysteme (push-pull-Systeme), bei denen die Wirkstoff- und Osmoseschicht getrennt vorliegen, beispielhaft und vorzugsweise als 2-Schichttablette formu- liert. Die Vorteile gegenüber osmotischen Einkammersystemen sind hierbei die über einen längeren Zeitraum gleichmäßigere Freisetzungsrate sowie die Möglichkeit, den systembedingt notwendigen Wirkstoffüberschuss zu verringern.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind orale, einmal täglich applizierbare Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße feste, die Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten enthaltende pharmazeutische Darreichungsform mit modifizierter Freisetzung.

Ein weiterer und bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind orale, einmal täglich applizierbare Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße feste, die Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten enthaltende phar- mazeutische Darreichungsform mit modifizierter Freisetzung erzielt durch osmotische Wirkstofffreisetzungssysteme.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit mindestens einem Angiotensin-II Antagonisten enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen basierend auf osmotischen Abgabesystemen zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, z.B. Bluthochdruck.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, eine Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit mindestens einem Angiotensin-H Antagonisten enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen basierend auf osmotischen Abgabesystemen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, z.B. Bluthochdruck.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Wirkstoffkombination von Nifedipin oder Nisoldipin mit mindestens einem Angiotensin-ü Antagonisten zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform basierend auf osmotischen Abgabesystemen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, die Wirkstoffkombination Nifedipin oder Nisoldipin und mindestens Angiotensin-II Antagonisten enthaltende pharmazeutischen Darrei- chungsform mit osmotischem Freisetzungssystem.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine dreifache Kombination von blutdrucksenkenden Medikamenten enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin, mindestens einen Angiotensin-II Antagonisten und mindestens ein weiteres Blutdruck senkendes Mittel. Bevorzugt ist ein Diuretikum und besonders bevorzugt Hydrochlorothiazid.

Diese Kombination ist besonders geeignet für die Behandlung von Patienten, bei denen die Monotherapie oder die duale Kombinationstherapie nicht die erwünschte Blutdrucksenkung bewirkt hat. Die therapieresistenten Patienten gehören oft zu den Patienten, bei denen die adäquate Kontrolle des Blutdrucks besonders wichtig ist. Calciumantagonisten und Diuretika gehören zwar beide zu Medikamenten, die den Blutdruck unabhängig von dem Renin-Angiotensin-System senken, sie unterscheiden sich jedoch im Wirkmechanismus. Die Calciumantagonisten sind primär Vasodilatatoren mit einer schwachen natriuretischen Wirkung, während auf die Diuretika (Thiazide) das Gegenteil zutrifft. Wenn das Renin-Angiotensin-System inhibiert ist, wirken die Diuretika additiv zu den Calciumantagonisten. überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass die oben beschriebene dreifache Kombination auch bei therapieresistenten Patienten zu einer adäquaten Kontrolle des Blutdrucks geführt hat.

Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert, auf welche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Experimenteller Teil

Die im folgenden beschriebenen in vitro Freisetzungsuntersuchungen werden gemäß USP-Frei- setzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) durchgeführt. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des -Ruhrers liegt bei 100 TJpM (Umdrehungen pro Minute) in 900 ml einer Phosphat-Pufferlösung von pH 6,8, die hergestellt wurde aus 1,25 ml Ortho Phosphorsäure, 4,75 g Citronensäuremonohydrat und 27,46 g Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat in 10 1 Wasser. Der Pufferlösung wird noch zur Einstellung der sink-Bedingungen 1% Natriumlaurylsulfat zugegeben. Die Tablettenformulierungen werden vorzugsweise aus einem sinker, entsprechend der Japanischen Pharmacopoeia, freigesetzt.

1. Osmotisches Einkammersystem enthaltend Nifedipin/Angiotensin-II Antagonist-

Kombination

Beispielformulierung 1.1 Tablettenzusammensetzung in mg/Tablette (deklarierter Gehalt = 20mg Nifedipin und 8mg Candesartan/Tablette)

Kern

Nifedipin, mikronisiert 24.0 mg

Candesartan cilexetil 9.6 mg

Xanthangummi (Rhodigel TSC, Rhodia) 100.0 mg

Copolyvidon (Kollidon VA 64, BASF) 56.0 mg

Natriumchlorid 56.0 mg

Natriumbicarbonat 17.9 mg

Natriumcarboxymethylstärke 23.0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 10.0 mg

Natriumlaurylsulfat 0.5 mg

Hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil 200, Degussa) 1.5 mg

Magnesiumstearat 1.5 mg

300.0 mg

Hülle (osmotische Membran) Celluloseacetat 22.8 mg

Polyethylenglykol 3.350 1.2 mg

24.0 mg

Herstellung:

Xanthangummi, Copolyvidon, Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und Natriumcarboxy-methyl- cellulose werden gemischt und anschließend mit einer wässrigen Suspension aus den Wirkstoffen Nifedipin und Candesartan cilexetil und Hydroxypropylmethylcellulose feucht granuliert. Nach Trocknung und Siebung werden Aerosil und Magnesiumstearat zugemischt und die so erhaltene pressfertige Mischung zu Tabletten mit 8 mm Durchmesser verpresst. Die Tablettenkerne werden mit einer acetonischen Lösung von Celluloseacetat und Polyethylenglykol beschichtet und getrocknet. Anschließend werden bei jeder Tablette zwei öffnungen von je 1 mm Durchmesser mittels eines Handbohrers angebracht.

2. Osmotisches Zweikammersystem enthaltend Nifedipin/Angiotensin-II Antagonist-

Kombination

Beispielformulierung 2.1 Tablettenzusammensetzung in mg/Tablette (deklarierter Gehalt = 30mg Nifedipin und 50mg Losartan-Kalium/Tablette)

Kern Wirkstoffschicht

Nifedipin, mikronisiert 33.0 mg

Losartan-K-Granulat * 155.0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8.2 mg

Polyethylenoxid ** 122.2 mg Magnesiumstearat _^ 0.4 mg

318.8 mg

Osmoseschicht

Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8.0 mg

Natriumchlorid 46.5 mg

Polyethylenoxid *** 102.9 mg

Eisenoxid rot 1.6 mg

Magnes iumstearat 0.4 mg

159.4 mg

HUlIe (osmotische Membran) Celluloseacetat 32.3 mg

Polyethylenglykol 3.350 1.7 mg

34.0 mg

* Losartan-K-Granulat = gemörserte Lorzaar ^® -Protect-Tablette (MSD Sharp & Dohme, Haar) enthaltend 50 mg Losartan-Kaliua»

** Polyox WSR N-80 NF (Dow); Viskosität 5%ige wässrige Lösung (25 ⁰ C): 40-100 mPa-s

*** Polyox WSR Coagulant NF (Dow); Viskosität l%ige wässrige Lösung (25 ⁰ C): ^, 5000-8000 mPa-s- ■

Herstellung:

Die Komponenten der Wirkstoffschicht werden gemischt und trocken granuliert. Ebenso werden die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und trocken granuliert. Auf einer Zweischicht- tablettenpresse werden beide Granulate zu einer Zweischichttablette (Durchmesser 10 mm) verpresst. Die Tabletten werden mit einer acetonischen Lösung von Celluloseacetat und PoIy- ethylenglykol beschichtet und getrocknet. Anschließend wird bei jeder Tablette auf der Wirkstoffseite eine öffnung von 0.9 mm Durchmesser mittels eines Handbohrers angebracht.

In vitro Freisetzung der Beispielformulierung 2.1

(USP-Paddle, 100 UpM, 900 ml Phosphat-Puffer pH 6.8 + 1.0 % Natriumlaurylsulfat, JP-sinker)

Beispielformulierung 2.2 Tablettenzusammensetzung in mg/Tablette

(deklarierter Gehalt = 30mg Nifedipin und 20mg Telmisartan/Tablette)

Kern

Wirkstoffschicht

Nifedipin, mikronisiert 33.0 mg

Telmisartan-Granulat * 120.0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 8.2 mg

Polyethylenoxid ** 122.2 mg

Magnesiumstearat 0.4 mg

283.8 mg

Osmoseschicht

Hydroxypropylmethylcellulose (5 cp) 7.1 mg

Natriumchlorid 41.4 mg

Polyethylenoxid *** 91.65 mg

Eisenoxid rot 1.4 mg

Magnesiumstearat 0.35 mg

141.9 mg

Hülle (osmotische Membran) Celluloseacetat 32.3 mg Polyethylenglykol 3.350 1.7 mg

34.0 mg

* Telmisartan-Granulat = gemörserte Kinzalmono -Tablette (Bayer AG, Leverkusen) enthaltend 20 mg Telmisartan

** Polyox WSR N-80 NF (Dow); Viskosität 5%ige wässrige Lösung (25 ⁰ C): 40-100 mPa-s *** Polyox WSR Coagulant NF (Dow); Viskosität l%ige wässrige Lösung (25 ⁰ C):

5000-8000 mPa-s

Herstellung:

Die Komponenten der Wirkstoffschicht werden gemischt und trocken granuliert. Ebenso werden die Komponenten der Osmoseschicht gemischt und trocken granuliert. Auf einer Zweischicht- tablettenpresse werden beide Granulate zu einer Zweischichttablette (Durchmesser 10 mm) verpresst. Die Tabletten werden mit einer acetonischen Lösung von Celluloseacetat und Polyethylenglykol beschichtet und getrocknet. Anschließend wird bei jeder Tablette auf der Wirkstoffseite eine öffnung von 0.9 mm Durchmesser mittels eines Handbohrers angebracht.

In vitro Freisetzung der Beispielformulierung 2.1

(USP-Paddle, 100 UpM, 900 ml Phosphat-Puffer pH 6.8 + 1.0 % Natriumlaurylsulfat, JP-sinker)