î. Position du problème

La peau est un complexe multicouches d'autoprotections diverses : épiderme/derme et hypoderme traversé par le système sanguin, des glandes, par exemple sudoripares et leurs orifices externes, sébacées, les terminaisons nerveuses, des récepteurs de pressions forts (corpuscule de Vater-Pascini), des récepteurs de chaleur (organe de Ruffani), des muscles (par exemple le corpuscule horripilateur) et bien entendu de poils.

Lorsque la peau est attaquée (chaleur ou froid trop important, chocs mécaniques, matière agressive, par exemple) , elle réagit le plus souvent violemment sans adapter sa réponse à la hauteur de l'agression mais elle peut aussi fournir une réponse locale et ciblée, surtout pour les dangers mineurs. La profondeur de l'agression est alors prise en compte pour mesurer la réaction. La peau est reliée au cerveau par ses terminaisons nerveuses mais aussi à plusieurs systèmes d'irrigation ou de circulation comportant des systèmes d'informations envoyés aux organes vitaux, notamment par les solides, le système lymphatique ou par le liquide interstitiel. Il existe beaucoup de compositions médicamenteuses ou cosmétiques pour traiter la peau avec des actifs appropriés comme la cortisone, des anti-inflammatoires et désinfectants. Mais très souvent de tels actifs médicamenteux provoquent potentiellement, des effets néfastes à moyen et long terme, comme par exemple la cortico-dépendance.

La peau dispose de son propre moyen de réaction aux agressions externes : par exemple, régulation de la température, relative étanchéité. II faut donc adapter ce système d'auto-défense face à des agressions externes et internes, en apportant un complément aux mécanismes d'autoprotection.

La peau protège et se protège : elle constitue un vaste échange avec l'extérieur du corps mais est souvent relativement étanche aux matières amenées à la recouvrir : plusieurs barrières cutanées agissent à des hauteurs différentes. Le point de départ de l'invention est une émulsion chimique hautement pénétrante qui interagit avec la réaction corporelle suite à inflammation cutanée. On est confronté à la vitesse et à la puissance de cette réaction, quelques fois exagérée. Le but de l'invention est de calmer rapidement l'inflammation et la douleur sans nécessairement l'emploi de moyens médicamenteux (lidocaine ou analgésiques par exemple) ni moyens de pénétration cutanée médicamenteux comme le DMSO ou l'acide hyaluronique ou la cortisone .

Le gel interstitiel dans la peau est composé principalement de mucopolysaccharides sans doute liés au collagène. Les tissus solides sont composés de collagène, élastine et autres fibres comme les fibroblastes. Les pressions internes s'appliquent sur les surfaces, le liquide interstitiel et les volumes. Les forces doivent être en équilibre et s'additionnent pour former la Force de compression notamment des vaisseaux sanguins qui eux-mêmes ont leur propre pression oncotique.

L'inflammation rompt cet équilibre.

La composition selon la présente invention a pour fonction de rétablir cet équilibre de pressions en noyant ou inondant le site lésé interne au moyen de lipides et d'eau qui non seulement interfèrent sur les mouvements internes mais surtout agissent sur la migrations des fluides. D'autres facteurs influencent aussi cet équilibre : les charges électriques, le degré d'hydratation (effet d'équilibre appelé « Donnan »).

La variation des charges ioniques est transmise au cerveau qui détecte l'inflammation et pour, endéans un certain laps de temps, enclencher un mécanisme défensif lequel est important si l'inflammation est grave, et se superpose à des informations transmises chimiquement par les liquides interstitiels et lymphatiques aux organes fondamentaux.

Il est donc nécessaire d'agir rapidement pour rétablir l'équilibre des pressions internes et ralentir le flux d'informations sur les déséquilibres, qui provoquent souvent une réaction corporelle exagérée, plus grave que l'inflammation elle-même. L'image de l'apparition rapide d'une phlyctène ou cloque gonflant la peau et remplie de liquides illustre de telles pressions externes, (voir l'Etude : Interstitiel fluid Pressure de A.Guyton et consorts, Physiological Review vol 51 N°3 de juillet 1971).

La présente invention vise donc à réduire l'inflammation dans un délai très court, de l'ordre de moins de 20 secondes (selon l'épaisseur de la peau), dans le but de rétablir les pressions internes de la peau irritée et cela sans utiliser nécessairement un actif pharmaceutique, ou en l'utilisant à faible dose, dans le but d'équilibrer les pressions internes et limiter la gravité de l'inflammation dont la brûlure ne constitue qu'un exemple. L'invention revendique en effet des applications relatives à par exemple : les hématomes, les piqûres d'insectes, de plantes, les rougeurs, la sécheresse ou la moiteur, la desquamation. Mais elle s'applique aussi dans le domaine chirurgical. La composition pharmaceutique selon l'invention a donc pour fonction de faire pénétrer dans le site lésé un mélange spécifique de solides, lipides et liquides pour ralentir les déformations et freiner la migration des fluides et mécanisme de transmission

d'informations aux organes corporels. Les paramètres de l'invention concernent donc les pressions internes et externes des tissus, leurs interactions réciproques, les informations données par les traceurs, comme les ions, au système nerveux central, ou peut-être les kératinocytes (via le système lymphatique) aux organes, en incorporant des substances équilibrantes dont la rapidité de pénétration et d'assimilation est le facteur de succès.

2.Approche de l'invention

Dès agression cutanée palpable et d'un certain niveau, la peau réagit : froid, chaleur excessive, chocs, rayons, coupure, bistouri électrique à haute ou basse fréquence mais elle réagit aussi plus lentement lors d'agressions microbiennes, rayons solaires, gaz, certains produits chimiques etc..

La présente invention vise d'abord les agressions physiques qui provoquent une

inflammation immédiate nécessitant une réponse urgente de la peau, et une atténuation de la douleur. Elle s'utilise aussi en cas de sécheresse et irritation récurrente.

L'invention approche le phénomène inflammatoire sous un angle nouveau : elle analyse les pressions internes de la peau plutôt que de rechercher un médicament actif sur

l'inflammation. Et la réponse est donnée par une émulsion type « eau dans huile » à la fabrication , et qui se transforme au contact de la peau qui a une température de 32à 37°C normalement, peau qu'elle pénètre rapidement et elle se transforme en « huile dans eau » car elle est étalée et réagit à la chaleur cutanée lors de la pénétration : l'équilibre des pressions internes à la peau est atteint par saturation du volume des tissus cutanés, par l'émulsion déphasée qui sépare les différents acteurs irritants de la peau et rééquilibre leurs interaction de pressions respectives.

On peut en effet, plutôt que d'agir activement sur les inflammations par produits pharmaceutiques ciblés, rééquilibrer les pressions internes pour réduire de telles inflammations et cela en utilisant une émulsion ne contenant pas d'actif pharmaceutique dosé en tant que tel ou en les utilisant mais à dose réduite.

Pourquoi attrape-t-on des cloques ou phlyctènes et pourquoi aurait-on besoin de ce ou ces réservoirs externes que souvent on perce au risque d'infection ?

Pourquoi la peau gonfle-t- elle ? Pourquoi certaines cicatrices sont chéloïdes et d'autres pas ? Pourquoi a-t-on mal à 'intérieur de la cicatrice » pourtant belle de l'extérieur ? L'approche de l'invention vise les systèmes protecteur et compensateur de la peau.

Cette approche n'est donc pas de se demander ce qui convient pour la réparer avec telle ou telle pommade ou crème ou médicament ou antiseptique mais bien de se demander si la réponse cutanée à l'agression est adaptée à la gravité de celle-ci, en fonction de l'épaisseur de la peau et l'atteinte rapide du derme.

Donc il faut analyser la réponse cutanée et on se rend compte qu'elle est multiple : bien entendu la douleur, les chocs thermiques le changement de couleur, l'apparence externe mais surtout l'hypersudation, la température, l'œdème, les suintements, la transmission d'informations au cerveau et organes. Plus on applique la crème, plus les tissus sont saturés et davantage est faible l'inflammation.

On distingue les pressions positives (qui « poussent ») et les pressions négatives ( « qui attirent) dans un système complexe de pressions/dépressions locales traversé par des flux circulatoires comme celui des vaisseaux sanguins, le liquide lymphatique, la transpiration.

3. L'invention

La médecine moderne met en avant le phénomène migratoire des fluides lors du contact de la peau avec un agent agressif. On constate en effet que des fluides sortent de la peau par divers canaux existants (les poils) ou qui sont créés pour la circonstance, sorte de tunnels d'évacuation ou de remplissage (par exemple de sang pour éviter les infections par l'action des lymphocytes). On constate ces phénomènes de sudation par exemple au sauna.

On constate aussi que le sang ou le plasma sanguin sort de son conduit, étanche

normalement, pour irriguer ou arroser le site lésé et éventuellement provoquer une hyper- oxydation.: le sang circule sous pression (activée par le cœur), donc les vaisseaux résistent à une certaine pression sans rencontrer de fuites mais l'inverse se produit en cas de changement de pression externe aux vaisseaux soit l'environnement du vaisseau contenu dans une gaine de compression variable.

On constate curieusement que l'application de l'émulsion sur le dos de la main ou sur les veines du poignet entraîne dans les 10 secondes un gonflement des veines. Bien entendu, ce système de vasodilatation est superficiel et non profond mais le résultat est visible et palpable. Une explication du phénomène est la réduction de pressions externes sur la veine dont la pression interne fait gonfler sa gaine localement. Des traceurs optiques externes (« vein finder ») en voient leur utilisation améliorée par les laboratoires d'analyse. Cette vasodilatation affecte le système lymphatique ou d'autres liquides éventuellement proches de la surface de la peau.

Ces phénomènes sont soit générés par osmose soit par différenciation de pressions. Par exemple c'est la pression oncotique qui fait sortir le sang des veines et capillaires au niveau de l'inflammation.

Dans le cas d'un hématome, on peut envisager le phénomène en tant que pression violente d'écrasement dû au coup, suivi de dépression aussi violente entraînant une aspiration du sang contenu dans les vaisseaux. C'est le phénomène du »Bleu » cutané dont jusqu'à présent on calmait la douleur par le froid ou par crème mentholée. Cette analyse montre bien le phénomène « pressions » internes des tissus et spécifiquement de la peau.

Il faut aussi prendre en compte le facteur » temps » de réaction du corps : la réaction par la migration des fluides a lieu au bout de quelques secondes ou minutes mais peut se prolonger sur plusieurs heures voire jours. L'émulsion selon l'invention consiste à maîtriser quantitativement le phénomène

inflammatoire pour le réguler soit pour en réduire immédiatement les exagérations ou compléter les déficits, au niveau interne de la peau et des tissus.

Elle consiste surtout à injecter des fluides neutres pour équilibrer les pressions des fluides internes. L'évacuation exagérée des fluides vers l'extérieur de la peau pose le problème éventuel des pansements et la gestion des exsudats, la transpiration influant sur la thermie du corps. La diminution des fluides, notamment le TEWL, met la peau en dépression ce qui attire d'autres éléments mobiles et provoque des gonflements dont il faut plus tard se débarrasser.

L'émulsion revendique donc son injection sous cutanée, par hyper hydratation immédiate, et non par seringues, au moyen de fluides aqueux et lipidiques sélectionnés, pour contrôler la migration interne et externe des fluides corporels suite à inflammation du ou des sites cutanés lésés. Cette injection doit avoir lieu avant la réaction migratoire des fluides, ou pendant, car après, apparemment ce sera trop tard, sauf à avoir une réaction de frein migratoire. Des recherches le détermineront, en tenant compte cas par cas du facteur Temps. C'est pourquoi la composition de l'émulsion est essentielle pour arriver à une pénétration en moins de 20 secondes et même de 12 secondes.

Bien entendu on peut alterner l'application de l'émulsion avec des périodes de repos qui visent à évacuer les déchets cutanés via la pression interne : il s'agit donc d'une régulation des pressions par application temporaire de l'émulsion.

On se situe donsc dans un phénomène dynamique d'interaction sur les pressions. L'invention se réfère à la publication suivante, décrivant un phénomène inflammatoire dans le cas de brûlures (qui ne sont qu'un exemple d'inflammation) :

Le cours Enseignement supérieur Médecins 49 : Comprendre et évaluer les brûlures URGENCES 2003 Coordinateur P.Goldstein (Lille -France) : comprendre les brûlures .

LBargues et H. Carsin) 02_EnsSupMed_SFMU_LC 24/02/03 13:56 Page 49sq.

Sous la rubrique des modifications des échanges capillaires :

« La fuite liquidienne d'un capillaire poreux adossé à un buvard explique l'intensité de la fuite liquidienne. Le drainage lymphatique, pourtant très augmenté, ne compense pas cette fuite et il en résulte un œdème. Cet œdème est suivi d'une modification du gel que constitue l'interstitium : à partir d'une certaine hydratation sa compliance augmente, l'œdème favorise l'œdème. Les liquides qui fuient ont une composition proche de celle du plasma, il en résulte une hémoconcentration qui induit des troubles rhéologiques.

L'escarre de la brûlure est très riche en sel, le collagène dénaturé aurait la propriété de fixer le sodium entretenant ainsi une hyper osmolarité.

La modélisation des échanges capillaires tenant compte de l'hyperperméabilité n'a jamais pu expliquer l'intensité de la fuite liquidienne constatée dans les brûlures. Il manquait une force, calculée à 300 mm Hg par Arturson. Les travaux de Lund l'ont expliquée. « Lund T. Edema génération following thermal injury: an update. J Burn Care Rehabil 1999 ; 20 : 445- 452. ».

La présente composition montre que la brûlure est un phénomène inflammatoire qui fait partie de la recherche sur les influences des pressions internes. Une recherche bibliographique a montré des recherches sur les pressions cutanées internes mais elle est restée figée sur le principe action/réaction en recherchant une base solide : le fluide non mobile, pour obtenir un effet d'augmentation de pression, comme un levier sur le fluide mobile libre et générant une augmentation de pression de 16 à 60mm Hg).

(Intertitial fluid pressure : Physiological review Vol 51 N°3, Juillet 1971 Arthur G Guyon, H Granger et A Taylor

La présente invention prend en compte non les phénomènes locaux décrits ci-dessus mais leur réactions réciproques dans un volume face à des variations de pressions internes en présence, les dépressions et les surpressions pour rétablir l'équilibre, et les déséquilibres, même empiriquement et donc elle ne se focalise pas sur les phénomènes intrinsèques analysés individuellement dans le cas de brûlures mais au contraire: elle en analyse pour toutes pathologies inflammatoires les conséquences, globalement, par apport immédiat d'eau mélangée à des lipides noyant le système inflammatoire : par exemple dans le cas de brûlure grave , l'émulsion peut agir sur l'activation du Facteur XII, point de départ d'une cascade intéressant la coagulation, le fibrinolyse, l'activation de la phospholipase

membranaire , l'histamine (agissant sur le vasodilatation artériolaire), le sérotonine et le PAF-acether qui est un phospholipide influençant la perméabilité capillaire et qui est myocardio-dépresseur. L'éclatement du gel interstitiel enrobant les fibres de collagène génère par la chaleur une pression négative interstitielle importante drainant les zones péri-brûlures. La supposition d'activité du mélange rétablissant l'équilibre de pressions et donc de ralentissement des réactions corporelles, est validée par des résultats d'accélération de cicatrisation, par la nette régression ou disparition des phlyctènes et œdèmes et cela par l'action de l'émulsion selon l'invention. Mais bien au-delà du phénomène brûlure, l'invention revendique être appliquée sur tout phénomène cutané inflammatoire nécessitant un équilibre des pressions internes : les hématomes , éventuellement avec ajout d'arnica dosé à au moins 0.05% ; la sécheresse cutanée ;les taches bleues sur les jambes suite à circulation sanguine déficiente légère ; l'exposition de la peau aux radiations lors de traitement oncologique ; les piqûres d'insectes , de plantes irritantes, d'araignées, de méduses, de fourmis avec par exemple au moins 1% d'huile alpha bisaboliol complétée éventuellement par 0.3% d'huile essentielle Lavandula, les irritations cutanées temporaires et récurrentes.

Des recherches sur psoriasis pourraient être conduites non sur base thérapeutique mais plutôt d'apport en eau du site générant la desquamation.

Bien entendu le caractère hautement pénétrant de l'émulsion selon l'invention permet de la considérer comme une base à l'injection sans seringue d'actifs médicamenteux com me la lidocaïne et dérivés anesthésiants, le diclofenac et autres agents non stéroïdiens (AINS) ; les actifs type Aciclovir pour l'herpès ; les virucides , y compris le melaleuca alterniflora en cas de piqûre de moustiques dont la salive est infectée par un virus pathogène, sous réserve de la rapidité d'action contaminant systémique d'un tel virus, sachant que l'émulsion agit dans les 10 secondes mais qu'il faut le temps de l'appliquer ;le benzethonium chloride et autres antimicrobiens tels des cellules à activité antimicrobiennes.

L'invention permet donc par exemple d'assimiler le traitement des hématomes (les « bleus » , le pincement de doigt, le coup de marteau , le coupe de poing du boxeur) au traitement des brûlures tout en accélérant son efficacité de par la rapidité d'action de la crème selon la nouvelle formule objet de la présente demande dont une des caractéristiques principales est la vitesse de pénétration, ce qui sera expliqué par sa formule.

L'émulsion sera de préférence emballée dans des doses de faible capacité (par ex. 5ml) pour être transportables en tous lieux et donc toujours disponibles comme une carte de crédit.

On remarquera dans la formule divulguée dans cette demande de brevet que la quantité d'eau qu'elle contient est similaire à la quantité d'eau contenue dans les cellules corporelles, donc plus de 65%.

Contrairement à l'enseignement du brevet US 2011/0212033 Tamarkin, l'invention met en évidence l'eau pour passer les barrières cutanées. (0004). De plus une crème à pénétration rapide ne craint pas le « wash off », le nettoyage. (005). On remarquera que l'invention peut servir de base à des actifs comme les analgésiques, antipruritiques, antisporatiques, antifongiques, les anti-herpès , les filtres solaires, les agents antioxidants, les vitamines et les amino- acides.

L'invention se rapproche de la demande de brevet PCT WO2011/070168 qui décrit le phénomène de « pré-brulure » en ce qu'elle s'applique immédiatement lors de la

transformation cutanée mais elle s'en écarte en ce qu'elle se base sur la vitesse de pénétration , non seulement pour éviter les mouvements de rétrécissement des chaires mais plus globalement pour équilibrer les pressions internes et influencer la transmission des informations aux organes du corps, en fonction de la gravité de l'inflammation. Plutôt que d'interférer sur les modifications cutanées, l'émulsion inonde immédiatement le site et sa rapidité est due au dosage d'huile d'amandes douces combinée aux autres ingrédients. Son spectre est donc beaucoup plus large et couvre toutes les inflammations externes ou internes des tissus.

La rapidité d'action est importante par exemple pour la crème en version stérile selon l'invention de la présente demande de brevet, lors d'utilisation pendant les opérations chirurgicales nécessitant par exemple des hémostases que le chirurgien accomplit en cautérisant à haute température les vaisseaux et qu'il tamponnera immédiatement après cautérisation pour réduire l'inflammation produite à la fois au niveau des vaisseaux mais aussi des tissus avoisinants. De plus le phénomène de TEWL est commun à la peau mais aussi aux tissus différents de celle-ci : enveloppe d'organes, d'intestins, d'estomac, du cœur, des reins. L'inflammation couvre les conséquences des brûlures mais aussi d'autres pathologies propres à ces organes.

On notera que l'émulsion à application topique cutanée sera employée d'une manière topique à l'intérieur du corps pour réduire l'inflammation interne lors de la cicatrisation.

4. Caractère industriel de l'invention

L'invention se base notamment sur la préparation pharmaceutique de traitement des brûlures thermiques cutanées (brevet US 13/514625 ; brevet EPO 2509584 ).

Elle utilise éventuellement le mélange qui y est revendiqué, en y ajoutant éventuellement du DMSO ( diméthylsulfoxide)et d'autres matières actives comme l'acide hyaluronique, l'acide salicylique, en fonction des pathologies non concernées par les brûlures thermiques.

Mais elle revendique essentiellement la pénétration rapide de la peau, de l'ordre de 12 secondes et sa capacité à équilibrer les pressions perturbées par un phénomène

inflammatoire qui va bien au-delà des brûlures cutanées.

Un test simple a été réalisé : mettre une noisette de crème sur le dos de la main , masser : automatiquement les veines apparaissent à la surface de la peau, gonflées, et cela dans les 10 secondes. Bien entendu cet effet inattendu peut se voir décliner dans un procédé pour détecter l'emplacement des veines en cas de transfusion ou de prélèvement pour analyses médicales.

Mais il est évocateur de deux phénomènes : la crème est devenue immédiatement pénétrante et elle abaisse la pression externe du système sanguin qui devient affleurant de la peau et dilaté car sa gaine de compression a été allégée. Cet effet n'existait pas quand le dosage d'huile d'amandes douces était de 1%,

éventuellement complété par de l'huile rosier muscat dosée à 1%. Il existe dès lors que la quantité d'huile d'amandes douces dans le mélange prescrit dépasse 2% mais est inférieur à 3.5%.

Pour connaître la composition chimique de l'huile d'amandes douces, on se réfère à la publication au J.Agric.food chem 2007,55,8498-8507 : «Almond (Prunus dulcis). Skins as a Potential Source of Bioactive Polyphenols signé par Maria Monagas et consorts. Cette étude vante les effets des polyphenols et principalement les stérols/ flavonols qui influencent la pharmacokynétique et jouent un rôle d'anti oxydant.

La quercétine ou quercétol est un flavinoïde de type flavonol présent chez les plantes comme métabolite secondaire.

Le quercétol est le plus actif des flavonoïdes et de nombreuses plantes médicinales doivent leur efficacité à leur fort taux en quercétol. Les études in vitro et in vivo ont montré que c'était un excellent anti-oxydant. Le certificat d'analyse de cette huile bien connue montre qu'elle est en majorité composée au niveau acide gras d'acide oléique (66%) et d'acide linoléique (plus de 20%) et au niveau des sterols de plus de 73% de Beta-sitosterol On notera aussi que selon l'article paru au Pathl Biol 2002 ;50 : 93-101 « réaction

inflammatoire et infection chez le brûlé grave « sous la signature de H. Carsin et consorts : « il n'existe pas à l'heure actuelle de traitement médicamenteux efficace de la réaction inflammatoire »

La littérature ne mentionne pas de propriétés pénétrantes de l'huile d'amandes douces. L'effet pénétrant au dosage choisi est donc curieux et surprenant dans la composition pharmaceutique.

Il apparaît qu'il faut considérer plusieurs paramètres pour traiter l'inflammation : a. La pénétration immédiate de la peau. Si cette urgence n'est pas atteinte, la réaction inflammatoire prend le pas et empêche la pénétration de l'émulsion. Cela serait dû à un effet « cheminée » qui ouvre des canaux dans la peau et éjecte des fluides vers l'extérieur, empêchant des fluides extérieurs de pénétrer la peau. C'est d'ailleurs ce qu'on remarque lorsqu'on transpire. Un équilibre entre évacuation des fluides et pénétration de l'émulsion est aussi possible, ce qui potentiellement réduit l'inflammation. b. Apport d'ingrédients qui freinent le mouvement migratoire externe, selon la formule de l'invention. c. Rétablissement progressif d'équilibrage des pressions internes pour contrôler les mouvements des fluides.

En effet, en rétablissant les pressions internes de la peau on peut y ajouter des actifs médicamenteux spécifiques à la guérison ou amélioration des pathologies concernées.

Par exemple un désinfectant pour la peau acnéique à tendance infectieuse, ou une ou plusieurs hormones.

Autre exemple : on peut contrôler l'œdème dû à un coup et contrecarrer la perte en sang qui donne la couleur bleue/ noire à l'hématome en contrôlant la pression oncotique des vaisseaux sanguins.

Au point de vue « mode opératoire », on remarquera qu'en l'état de la science, il est difficile d'évaluer l'évolution rapide des pressions internes de la peau : c'est pourquoi il faut le faire d'une manière intuitive par saturation d'application de l'émulsion ou gel pour bloquer tout ou partie de la réaction de migration des fluides, et progressivement, en fonction de la sévérité de l'inflammation, diminuer les doses et permettre dans une moindre mesure la migration des fluides. Par exemple : application de faible doses du produit selon l'invention, trois fois les 10 premières minutes puis une fois par 60 minutes les trois prochaines heures : il faut que le praticien s'adapte en fonction de l'évolution des phénomènes qu'il doit surveiller dans les cas graves.

On comprend qu'un afflux de liquide interne à la peau équilibre les pressions en remplissant les vides sectoriels créés par une inflammation ce qui induit un ralentissement de réactions chimiques en chaîne, notamment le PAF-acether. Mais l'invention va au-delà des cas spécifiques de brûlures, pour traiter tout type d'inflammation cutanée soit tout désordre interne dû à des différences de pressions entraînant des flux migratoires de fluides.

Une autre application revendiquée selon l'invention : puisque le corps réagit à

l'inflammation et que sont créés des couloirs d'évacuation suite à la migration des fluides, et que, de par l'enseignement du brevet EPO 2509584, on sait que l'eau agit de manière interne à la peau et que par ailleurs la présente demande de brevet revendique l'équilibre des pressions internes à la peau par adjonction de liquide/fluide externe avant la réaction excessive du corps par action de la migration des fluides, l'invention revendique de chauffer l'émulsion suivant le protocole suivant :

1. Chauffer l'émulsion pour atteindre une température basse de brûlure cutanée, entre 46 et 65°C, de préférence 50°C, soit pour enclencher le processus inflammatoire.

2. Appliquer sur la peau saine et provoquer donc une brûlure faible et donc une

inflammation qui ouvre des canaux plus ou moins profonds. On considère qu'il y a brûlure dès que le contact avec la peau a une température de plus de 45°C.

3. Profiter de ces canaux pour y injecter sans seringue une matière active, par exemple de la lidocaïne ou du diclofenac ou un désinfectant tout en stabilisant la brûlure par équilibre des pressions internes. On contrôle donc l'inflammation de la brûlure volontaire tout en ajoutant des actifs par voie relativement profonde. A l'inverse des procédés dits de « Rubbing » l'agent d'inflammation est en même temps l'agent réparateur, par équilibrage des pressions différentielles générées.

On constatera aussi, à titre d'exemple, que l'hémostase est souvent accomplie au moyen d'électrodes reliées à un cautériseur qui les portent à plus de 100°C et donc qui brûlent les vaisseaux sanguins pour les fermer et empêcher le sang d'inonder le champ opératoire. Le chirurgien peut appliquer sur un tampon l'émulsion stérile selon l'invention pour réduire l'inflammation causée par la cautérisation. Un tel procédé topique pourrait réduire les douleurs internes des plaies par la diminution de l'inflammation interne mais une telle réduction est difficile à objectiver car très personnelle et difficilement comparative : il faudrait mesurer deux sites du même patient, l'un traité l'autre pas.

L'émulsion sous forme stérile participe à ce procédé opératoire qui s'applique donc à d'autres tissus que la peau : les parois d'organes ou du système veineux. Dans de tels cas le TEWL est différent de celui engendré par une brûlure cutanée.

On constatera aussi que le phénomène d'hématome se différencie de celui de la brûlure, axé sur la brusque montée en température du site lésé, alors que

l'hématome est surtout basé sur une aspiration du sang qui fuit à travers les vaisseaux et donc sur une différence de pression et non de température.

Des essais d'implantation de tissus de donneur seront faits en appliquant l'émulsion sur le site receveur ( supposé être en dépression car ouvert) pour calmer

l'inflammation de ce site suite à introduction et fixation de l'implant externe et de ses constituants, notamment les vaisseaux et les nerfs. On suppose une activité des fibroplastes et des moi-fibroplastes pour réduire les contractions et les migrations des keratinocytes. Les polysaccharides contenus dans la formule selon l'invention devraient aider a la cicatrisation.

D'autres exemples et expériences seront développés dans les brevets dépendants et/ou de perfectionnement.

5. Formules

L'invention revendique une émulsion eau dans huile à stabilité fragile hors de son emballage et se transformant par massage (au contact des tissus humides et de leur chaleur corporelle) en : « huile dans eau » alors qu'elle est stable dans son emballage étanche.

Un test simple consiste à mettre quelques ml de l'émulsion dans un verre d'eau portée à plus de 30° et on voit la dispersion s'opérer sous légère agitation. La formule revendique : l'eau purifiée à conduction électrique minimale pour isoler les terminaisons nerveuses et réduire les informations transmises électriquement au cerveau, par ions notamment sodium et potassium quant à la douleur ressentie.

L'expérience montre que le pourcentage d'huile d'amandes douces dans l'émulsion doit être précis et est essentiel ; il nécessite aussi une augmentation de sorbitan stéarate. Les autres composants sont connus dans la formule du brevet EP2010/069412 et dérivés accordés .

COMPOSITION basée sur le poids des ingrédients: pour 100 grammes

eau osm >70%

sorbitol >3%

cétéaryl oct >5%

glycerin >2%

synthetic beeswax >2%

dimethicones >2%

polysorbate 60 1.5%

prunus dulcis >2.5%

sorbitan stéarate spam 1.7%

cetyl alcool >1%

copolymer trano >0.5%

panthenol <0.5%

sodium carbomer 0.3%

imidazolidinyl urea 0.31%

phenoxyethanol 0.75% Note sur les conservateurs :l_es conservateurs imidazolidinyl urée (qui émet faiblement du formaldéhyde) et phenoxyethanol peuvent être remplacés par des conservateurs alimentaires (correction éventuelle du PH par acide lactique ou citrique) :

0.5% d'acide sorbique CAS 110-44-1 Einecs 203-768-7 0.2% de potassium sorbate CAS 24634-61-5 / 590-00-1 Einecs 246-376-1

0.2% de Sodium benzoate CAS 532-32-1 Einecs 208-534-8

On remarquera que la formule de base ne contient pas de substances

médicamenteuses au pourcentage utilisé. Bien entendu cette formule peut être com plétée par des substances médicamenteuses comme le diclofenac (AINS) et dérivés ; la lidocaïne et dérivés ; la cortisone : le DMSO ; l'acide hyaluronique ,1'acyclovir, un désinfectant comme le melaleuca alterniflora, substances actives en fonction des pathologies spécifiques comme : acné ;douleurs musculaires et sciatiques ; douleurs topiques ; hématomes ; pincements de doigts ; accidents.

La crème se présente aussi sous forme stérile pour, par exemple, application en oncologie post rayons, (par exemple pour masectomie), en chirurgie (notamment pour les hémostases), blessures ouvertes. L'émulsion stérile est passée sous rayons gamma dosés à 25KGy ou 50kgGy, dans l'emballage primaire sur emballé par un emballage secondaire : l'emballage primaire étant déballé en zone stérile.

L'invention s'étend à toute formule similaire ou ingrédient de substitution. Par contre elle ne revendique pas la protection filmogène incorporant les mêmes ingrédients mais à des pourcentages différents, permettant peu la pénétration cutanée. Elle revendique la rapidité de pénétration cutanée, inférieure à 45Secondes, et même 12 secondes, dépendant de l'endroit du corps où elle est appliquée, et elle revendique la nette diminution de la douleur telle qu'elle apparaît dans les tests cliniques.

Curieusement cette rapidité de pénétration a été augmentée par l'huile d'amandes douces dosée à plus de 2% et à maximum 3.5% car au-delà il y a réversion des résultats de pénétration cutanée. L'huile d'amandes douces agit donc dans le cas de l'émulsion à l'inverse du rôle qu'on lui connaît : la protection cutanée externe. Cette huile est peu soluble dans l'ethanol à 96% v/v mais est miscible dans l'ether de pétrole. Elle contient entre 73 et 87% de Beta-sitosterol.

Des tests cliniques officiels en cours com pléteront le dossier. Des tests sur pénétration non de la peau mais du muscle , des tissus adipeux et des revêtements des organes internes devraient aussi être conduits par des équipes chirurgicales, bien entendu en utilisant la version crème stérile, simplement enduite sur une gaze stérile et tamponnée sur la zone lésée, éventuellement complétée par un désinfectant comme la bétadine.

Un des éléments essentiels de la formule est l'eau osmosée. Elle doit être le plus pur possible. On remarquera que son dosage est de plus de 70% dans la formule de base. Cela la différencie de la formule contenue dans le brevet « mousse » US

2008/0206155A1 TAMARKIN , qui combine l'eau avec du Petrolatum sélectionné, mais tous les éléments médicamenteux du marché peuvent également être en principe incorporés à la formule selon l'invention : bien entendu leur pourcentage fera varier le pourcentage de l'eau osmosée. La stabilité de l'émulsion selon l'invention est de plus de 36 mois ; les challenges tests confirment la protection contre des microbes pathogènes pour les deux types de conservateurs.

Curieusement on peut ajouter entre 1 et 5% d'ingrédients sodés après que l'émulsion ait été réalisée tout en gardant une viscosité correcte. Dès lors que les ingrédients comme la lidocaïne ou le diclofenac dépassent 10% il est conseillé d'ajouter des ingrédients stabilisant la formule pour répartir uniformément les actifs dans le volume de la crème.

La crème de base selon l'invention peut être mélangée à de l'argile micronisée, notamment verte, qui y est incorporée en ajoutant moins de 20% d'eau, et forme une emplâtre à pénétration cutanée progressive, mélangeant les deux propriétés

pénétrantes de l'émulsion et de l'argile notamment verte. Exemples d'éléments actifs incorporés ; Diclofenac sodé ; lidocaïne /prilocaïne ; Acyclovir. L'avantage de cette solution est d'incorporer fermement et durablement de tels actifs uniformément répartis dans la masse de l'argile incorporée dans l'émulsion. Bien entendu l'effet pénétrant sera moins rapide que celui de l'émulsion sans argile, qui peut s'appliquer

immédiatement avant l'emplâtre d'argile incorporant aussi l'émulsion. Mais cet effet sera progressif dans le temps (environ 45 minutes)

Le processus de fabrication de l'emplâtre est le suivant : fabriquer l'émulsion selon l'invention et y incorporer sous agitation la lidocaïne et le diclofenac ; à ce mélange ajouter 10% d'argile verte. Cela donne un ensemble compact qui se met facilement en tubes airless. Des essais ont été faits sur les pathologies suivantes : acné vulgaris (dans ce cas le traitement comprend un apport hormonal et des expositions progressives aux UV ; l'actif désinfectant est le melaleuca alterniflora dosé à 1 à 3% du mélange final),les douleurs musculaires comme les lombalgies : on remarque des résultats dans 20% des cas, en 2015. Un résultat positif est signalé pour une sciatique par application dorsale. Bien entendu ce traitement n'est pas efficace au niveau osseux mais des essais sur l'arthrite et l'arthrose au niveau de l'épaule sont en cours. L'avantage de l'emplâtre est qu'elle agit comme un patch de longue durée d'activité, en couche mince ne donnant que peu de poussière d'argile, à brosser après 45minutes.

Pour les inflammations mineures, on n'a pas besoin d'actif pharmaceutique. Par exemple un garagiste a donné un coup de marteau sur son pouce entraînant une douleur lancinante pendant le sommeil et une irritation le forçant à se gratter le pouce constamment Après deux applications topiques de la crème, les pressions internes ont été rétablies et il n'y a plus eu de douleur y compris pendant la nuit.

Autre exemple : une personne referme une porte battante sur son doigt qui se retrouve pincé. Douleur immédiate forte. Application de l'émulsion sans actif médicamenteux. Arrêt rapide de la douleur. Peu de trace d'ecchymose bleue. On constate qu'il est urgent d'appliquer immédiatement la composition pharmaceutique sur le site lésé et que sa pénétration cutanée rapide est essentielle.