FORMA FARMACéUTICA QUE CONTIENE METOCARBAMOL, MELOXICAM Y BETAMETASONA

CAMPO DE LA INVENCIóN

La presente invención esta relacionada con Ia industria farmacéutica en general y con Ia industria farmacéutica preparadora de medicamentos para el tratamiento de casos agudos y exacerbaciones de pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, os- teoartritis, alivio del dolor y Ia inflamación de artritis gotosa aguda, bursitis aguda y subaguda, tendinitis, sinovitis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIóN

Las formas farmacéuticas sólidas son preparados que contienen el o los principios activos y aditivos generalmente en forma discoide, ranurados o no ranurados y de tamaño variado obtenido por compresión de polvos o granulos, en cápsulas, parches, óvulos, perlas, supositorios, trociscos o pastillas.

Una suspensión es un sistema bifásico que consiste en un sólido finamente dividido disperso en un sólido, un líquido o un gas.

Una emulsión es un sistema heterogéneo constituido de dos líquidos no

miscibles entre si, en el que Ia fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en el cual son inmiscibles. El o los principios activos pueden estar en Ia fase externa o interna.

Una solución es un preparado líquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución de él o los principios activos y aditivos en agua, y que se utiliza para el uso externo o interno. En el caso de soluciones inyectables, oftálmicas y óticas deben ser soluciones estériles. Un semi-sólido es un preparado que hasta cierto punto es un sólido; teniendo una rigidez y una viscosidad intermedia entre un sólido y un líquido.

Un jarabe es una solución acuosa con alta concentración de carbohidra- tos tales como: sacarosa, sorbitol, dextrosa, etc. de consistencia viscosa en Ia que se encuentra disuelto el o los principios activos y aditivos.

El Metocarbamo! es el 3-(2-methoxyphenoxy)-1 ,2-propanediol 1- carbamate y se puede representar por Ia fórmula (I).

El compuesto de Ia fórmula (I) es conocido por su actividad farmacológica como un relajante de músculo esquelético de acción central el cual aunque su acción no ha sido bien definida en los huma- nos se cree puede deberse a sus propiedades sedantes sobre el sistema nervioso central.

El Meloxicam es el 4-H¡droxi-2-metil-N-(5-metil-2-t¡azolil)-2H-1 ,2- Benzot¡azina-3-carboxamida-1 , 1 -Dioxido y se puede representar por Ia fórmula (II).

El compuesto de Ia fórmula (II) es conocido por su actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética que actúa inhibiendo Ia síntesis de prostaglandinas con mayor potencia en el lugar de Ia inflamación que sobre riñon y mucosa gástrica. Actualmente está indicado en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, pe ri a rtritis en las articulaciones escapulohumeral y coxofemoral, distensiones musculares y dolor e inflamación en tejidos blandos y vías respiratorias con procesos inflamatorios.

La Betametasona es la (11 β,16β)-9-Fluoro-11 ,17,21-trihydroxy-16- methylpregna-1 ,4-diene-3,20-dione y se puede representar por Ia fórmula (III).

El compuesto de Ia formula (III) es conocido por su actividad como glucocorticoide antiiflamatorio, antialérgico y antirreumático. El mecanismo de acción exacto de los corticosteroides es incierto. En dosis Farmacológicas, los glucocorticoides naturales (cortisona e hidrocortisona) y sus análogos sintéticos, como Ia betametasona, tras su administración se une a Ia globulina fijadora de corticosteroides y en menor proporción a Ia albúmina. La avidez de fijación ayuda a determinar Ia vida media biológica de los glucorticoides que para el caso de Ia Betametasona es de aproximadamente 72 horas.

BREVE DESCRIPCIóN DEL INVENTO

La presente invención proporciona nuevas formulaciones en diferentes formas farmacéuticas que comprenden: (a) Metocarbamol, (b)

Meloxicam, (c) Betametasona, (d) uno o más agentes antiadheren- tes, (e) uno o más agentes desintegrantes, (f) uno o más agentes aglutinantes, (g) uno o más agentes lubricantes, (h) uno o más agentes diluentes, (i) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (j) uno o más agentes surfactantes, (k) uno o más agentes humectantes, (I) uno o más agentes suspensores, (m) uno o más agentes edulcorantes, (n) uno o más agentes floculantes, (ñ) uno o más agentes conservadores (o) uno o más agentes antimicrobianos, (p) uno o más sistemas amortiguadores de pH, (q) uno o más solventes y/o vehículos, (r) uno o más agentes tonificantes, (s) uno o más agentes antioxidantes (t) uno o más quelantes y/o complejantes (u) y cualquier otro aditivo necesario para Ia formulación.

La presente invención proporciona además un método para el tra- tamiento de casos agudos y exacerbaciones de pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, alivio del dolor y Ia inflamación de artritis gotosa aguda, bursitis aguda y subaguda, tendinitis, sinovitis.

Las concentraciones de los fármacos en Ia formulación se encuentran en una proporción del 0.001% al 100.0%.

La presente invención se caracteriza porque los fármacos combinados en Ia misma pueden encontrarse como su base anhidra, mono- hidratada o dihidratada o como una sal fisiológicamente aceptable.

DESCRIPCIóN DETALLADA DEL INVENTO

La presente invención proporciona nuevas formulaciones en dife- rentes formas farmacéuticas que comprenden: (a) Metocarbamol, (b) Meloxicam, (c) Betametasona.

Para darle cuerpo a Ia forma farmacéutica pueden emplearse una serie de ingredientes como Io son: antiadherentes, tales como: tal- co, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, entre otros, prefiriéndose el dióxido de silicio coloidal. El agente antiadherente debe estar contenido en una proporción que va desde un 0.01% a un 10.0% con respecto al peso total de Ia formulación.

Desintegrantes tales como almidón de maíz, almidones modificados, derivados de Ia celulosa solubles en agua, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, aglutinantes tales como gelatina, gomas naturales, derivados de Ia celulosa, almidón de maíz, almidón de arroz, polivinilpirrolidona, povidone, alginato de calcio, polientilen- g i ico les , jarabe de maíz, sucrosa, entre otros, prefiriéndose Ia croscarmelosa de sodio. El agente desintegrante debe estar contenido en una proporción que va desde un 0.25% a un 20.0% con respecto al peso total de Ia formulación.

Lubricantes tales como ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, entre otros, prefiriéndose el estearato de magnesio. El agente

lubricante debe estar contenido en una proporción que va desde un 0.01% a un 10.0% con respecto ai peso total de la formulación.

DMuentes tales como celulosa microcristalina, lactosas, dextrosa, sacarosa, fructosa, fosfatos, entre otros, prefiriéndose Ia Sacarosa. El agente diluente debe estar contenido en una proporción que va desde un 0.01% a un 90.0% con respecto al peso total de Ia formulación.

Surfactantes tales como poloxameros, lauril sulfato de sodio, docu- sato sódico, lecitina, polioxietileno (20) sorbitan monooleato, entre otros, prefiriéndose los poloxameros. El agente surfactante debe estar contenido en una proporción que va desde un 0.01% a un 20.0% con respecto al peso total de Ia formulación.

Humectantes pueden ser polares y no polares, tales como alcohol etílico, agua, propi leng I ico I , polietilenglicol, g I ice rol , dimetilaceta- mida, lecitina, PEG-40 aceite de castor, butilenglicol, entre otros, preferentemente son empleados los alcoholes de 2 carbonos como Io es el alcohol etílico contenido en una proporción que va desde un 1.0% a un 50.0% con respecto al peso total de Ia formulación excluyéndolo éste, y prefiriéndose como disolvente polar el agua, contenido en una proporción que va desde un 0.01% a un 90.0% con respecto al peso total de Ia formulación.

Saborizantes y/o esencias en polvo o líquidos, tales como vainilla,

cereza, manzana, uva, plátano, fresa, menta, pina, frambuesa, chocolate, coco, durazno, limón, grosella, lima, naranja, mandarina, entre otros, sintéticos o de origen natural, prefiriéndose los sabores cereza, y uva. El o los agentes saborizantes deben estar conte- nidos en una proporción de 0.10 % a un 15 % respecto al peso total de Ia formulación.

Edulcorante (s) tales como Aspartamo, Acesulfame K, glutamato monosódico, sacarina, sacarina sódica, entre otros, prefiriéndose acesulfame K y aspartamo. El agente edulcorante debe estar contenido en una proporción que va desde un 0.00001 % a un 5.0 % respecto al peso total de Ia formulación.

Agente de viscosidad tales como goma guar, goma acacia, carboxi- metilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, bentonita, car- bomeros, carragenina, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica dextrinas, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, goma de tragacanto, goma xantan, povidona, pectina, metilcelulosa, entre otros, prefiriéndose Ia carboximetilcelulosa sódica. El agente de viscosidad debe estar en una proporción que va desde un 0.01 % hasta un 20.0 % con respecto al peso total de Ia formulación.

Sistema amortiguador de pH tales como fosfatos, curatos, carbona- tos, bicarbonatos, acetatos, lactatos, entre otros, prefiriéndose los fosfatos. El sistema amortiguador de pH debe estar contenido en

una proporción que va desde un 0.01 % hasta un 10 % del peso total de Ia formulación.

Agente floculante tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, citrato trisódico, entre otros, prefiriéndose el Cloruro de sodio. El agente floculante debe estar en una proporción de 0.0001 % hasta un 10 % del peso total de Ia formulación.

Antimicrobianos tales como parabenos, timerosal, benzoato de so- dio, ácido sorbico, sorbato de potasio, alcohol bencilico y todos los antimicrobianos que pudieran ser empleados para estas formas farmacéuticas. El antimicrobiano debe estar en una proporción que va desde un 0.0001 % hasta un 5.0 % del peso total de Ia formulación.

Solventes y/o vehículos tales como Alcohol etílico, aceites de maíz, sésamo, mineral, algodón, almendras, cacahuate y soya, glicerina, alcohol isopropilico, políetilenglicol, propilenglicol, agua, sorbitol, etil oleato y todos los solventes y/o vehículos que pudieran ser empleados para estas formas farmacéuticas. El solvente y/o vehículo debe estar en una proporción que va desde un 0.001 % hasta un 99 % del peso total de Ia formulación.

Agentes tonificantes tales como dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de sodio y potasio y todos los agentes tonificantes que pudieran ser empleados para estas formas farmacéuticas. El agente tonificante debe estar en una proporción de 0.0001 % hasta un 50.0 %

del peso total de Ia formulación.

Agentes antioxidantes tales como ácido ascorbico, ascorbil palmita- to, butil hidroxitolueno, butil hidroxianisol, metabisulfito de sodio, tocoferoles, ti osu If ato de sodio y todos los agentes antioxidantes que pudieran ser empleados para estas formas farmacéuticas. El agente antioxidante debe estar en una proporción de 0.001 % hasta un 5.0 % del peso total de Ia formulación.

Agentes quelantes y/o complejantes tales como Edetato disódico, ácido edetico, ciclodextrinas y todos los agentes quelantes y/o complejantes que pudieran ser empleados para estas formas farmacéuticas. El agente quelante y/o complejante debe estar en una proporción de 0.001 % hasta un 10.0 % del peso total de Ia formu- lación.

Agentes secuestrantes tales como ciclodextrinas y todos los agentes secuestrantes que pudieran ser empleados para estas formas farmacéuticas. El agente secuestrante debe estar en una proporción de 0.001 % hasta un 20.0 % del peso total de Ia formulación.

La formulación opcionalmente puede ir recubierta utilizándose como material de recubrimiento los metacrilatos, derivados de Ia celulosa, combinación de polímeros y polisacaridos para el recubrimiento pelicu lado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, sa- borizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado

para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado, prefiriéndose Ia cantidad suficiente hasta obtener Ia protección deseada de Ia forma farmacéutica. La formulación opcionalmente también puede ir o no ranurada. La formulación opcionalmente puede ir en- capsulada en cápsulas de gelatina dura o de gelatina blanda.

La formulación opcionalmente puede contener además otros componentes como agentes estabilizantes como Ia creatinina o dextrinas, adsorbentes tales como bentonita, carbonato de magnesio, celulosa en polvo, colorantes y/o pigmentos tales como caramelo, Oxido férrico, rojo, amarillo, negro, mezcla de ellos, y todos los colorantes y/o pigmentos que pudieran ser empleados para estas formas farmacéuticas.

Las formulaciones son contenidas en envases de capacidad adecuada que puede incluir un envase de burbuja de P. V. C. (Cloruro de polivinilo) desde 200 μ a 250 μ que opcionalmente puede tener un recubrimiento de P. V. D. C. (Cloruro de polivilideno) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2, y adherido con papel aluminio o en papel celopolial y también en envases de capacidad adecuada, fabricados de polieti- leno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, vidrio tipo I, II, III y IV, y cualquier otro envase primario, con o sin color. La tapa podrá ser inviolable, de rosca, cap to cap, child proof, fabricadas de polieti- leño de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, con o sin color. Además son

incluidos auxiliares de dosificación tales como cucharillas dosificado ras , vasos dosificadores, pipetas, jeringuillas, insertos fabricados con materiales como polietileno de alta y/o baja densidad, po- lietilen tereftalato, cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, entre otros, con o sin color.

La preparación se realiza mezclando todos los componentes necesarios para Ia formulación.

El Metocarbamol posterior a su administración oral, es absorbido rápidamente y casi por completo en el tracto gastrointestinal. El metocarbamol tiene una vida media sérica de 0.9 - 1.8 horas, es metabolizado en forma extensa, presumiblemente en el hígado, por desalquilación e hidroxilación. El fármaco y sus metabolitos son excretados en forma rápida y casi total por Ia orina.

El Meloxicam tiene una buena absorción tras su administración oral y el 99 % se liga a proteínas plasmáticas. El fármaco tiene una buena distribución en el organismo pero particularmente logra una elevada penetración en el líquido sinovial, llegando a niveles equivalentes a Ia mitad de las concentraciones plasmáticas. El metabolismo del Meloxicam es principalmente por oxidación del grupo metilo de Ia molécula tiazolil. Aproximadamente el 50% de Ia dosis se elimina por vía urinaria y el resto se excreta por heces. La vida media de eliminación es de 20 horas.

La Betametasona es un glucocorticoide con potente actividad, rápidamente absorbida en el tracto gastrointestinal y distribuida a todos los tejidos del cuerpo. La betametasona se liga a las proteínas del plasma, en mayor cantidad a Ia globulina fijadora de corticos- teorides y en menor cantidad a Ia albúmina, Io cual significa que tiene alta afinidad pero baja capacidad de ligue. Tiene una vida media prolongada de 72 horas con una dosis equivalente de 0.75 mg; es metabolizada en el hígado y en los ríñones y es excretada por Ia orina. Para el tratamiento de los casos agudos y exacerbaciones de pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoar- tritis, alivio del dolor y Ia inflamación de artritis gotosa aguda, bursitis aguda y subaguda, tendinitis, sinovitis. Se recomienda el uso de 2.25 mg de Betametasona, entre 22.5 y 45 mg de Meloxicam y 645 mg de Metocarbamol diarios, distribuidos en 3 dosis.

Así Ia presente invención proporciona una formulación farmacéutica que aporta de 50.00 mg a 500.0 mg de Metocarbamol, 1.00 mg a 30.00 mg de Meloxicam y 0.10 mg a 5.00 mg de Betametasona por día.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos con carácter de no limitantes sirven para ilustrar Ia presente invención:

EJEMPLO 1

Los valores son en porcentaje peso/peso

1 Metocarmabol 40.0000

2 Meloxicam 0.0500

3 Betametasona 0.0050 4 Sacarosa para compresión 50.0000

5 Polividona 5.0000

6 Alcohol etílico 96° 20.0000

7 Talco 5.0000

8 Agua purificada 4.0000

La preparación de las cápsulas se realiza de Ia siguiente manera: Mezcle los solventes, agua purificada y alcohol etílico 96°, y disuelva en ellos Ia Polividona. Mezcle los principios activos Meto-, carbamol, Meloxicam y Betametasona, huméctelos con Ia solución que contiene Ia Polividona. Someta a secado Ia masa, tamícela, adicione Ia Sacarosa para compresión y el Talco. Proceda al en- capsulado.

EJEMPLO 2

Los valores son porcentajes peso/volumen

1 Metocarmabol 30.000

2 Meloxicam 0.500

3 Betametasona 0.050

4 Carboxímetilcelulosa Sódica 10.000

5 Dióxido de silicio Coloidal 1.000

6 Alcohol etílico 96° 2.000

7 Dextrosa 70.000

8 Sabor 0.500

9 Color 0.010

10 Prop ¡le ng lico I 20.000

11 Benzoato de sodio 0.010

12 Agua purificada, cbp 100.000

La preparación de Ia suspensión se realiza de Ia siguiente manera: en una porción de agua se so I ubil izan Ia Carboximetilcelulo- sa, Ia Dextrosa, el benzoato de sodio, el color y el sabor. Se adiciona el Alcohol etílico 96°, Propilenglicol y el Dióxido de si-

(icio coloidal, se agita para homogeneizar Ia suspensión, se adiciona Ia Betametasona, Meloxicam y el Metocarbamol se agita hasta obtener una suspensión homogénea. Finalmente se afora.

EJEMPLO 3

Los valores son en porcentaje peso/peso

1 Metocarmabol 0.20

2 Meloxicam 0.05

3 Betametasona 0.50

4 Carbomero 10.00

5 Hidróxido de sodio 5.00

6 Alcohol etílico 96° 4.00 7 Propilparabeno 2.00

8 Metilparabeno 0.01

9 Agua purificada, cbp 80.00

La preparación de una cantidad de agua purificada disperse el total del Carbomero, una vez disperso, por separado, disuelva el hidróxido de sodio y adiciónelo lentamente con agitación constante al Carbomero. En otra cantidad de agua purificada añada el alcohol etílico 96° y disuelva el Propilparabeno, el Metilparabeno, Betametasona, Meloxicam y Metocarbamol. Adicione Ia solución que contiene los activos y adiciónelos a Ia matriz y agite hasta homogeni- zar.

El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en Ia materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en Ia presente invención.

Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de Ia técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en Ia presente solicitud, no obstante, si para Ia

aplicación de estas modificaciones en una estructura determinada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de Ia materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprendidas dentro del alcance de Ia invención.