JUN SUNG SOO (KR)
JO YOUNG GWAN (KR)
JANG SEOK YOUNG (KR)
KIM SUNG WUK (KR)
JUN SUNG SOO (KR)
JO YOUNG GWAN (KR)
JANG SEOK YOUNG (KR)
| KR20080018841A | 2008-02-28 | |||
| KR20070078625A | 2007-08-01 | |||
| KR20080016801A | 2008-02-22 | |||
| KR20010022508A | 2001-03-15 |
| 1) 아젤니디핀을 활성성분으로 포함하는 지연방출성 구획과, 2) HMG-CoA(hydroxtmethylglutaryl-CoA) 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 활성성분으로 포함하는 선방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 아젤니디핀의 방출이 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 방출 개시 후 2시간 내지 4시간 사이에 개시되는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 활성성분은 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 이성질체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제. |
| 제 3 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획의 활성성분인 아젤니디핀의 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 브롬산염, 벤젠설폰산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 토실산염, 나프탈렌설폰산염, 트리-메탄설폰산염 및 이의 부가염으로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 지연 방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 고분자, 소수성 화합물, 친수성 고분자 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어 물질을 포함하는 약제학적 제제. |
| 제 5 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제. |
| 제 6 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택되는 하나 이상인 약제학적 제제. |
| 제 5 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제. |
| 제 5 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제. |
| 제 9 항에 있어서, 상기지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 및 비검 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제. |
| 제 5 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제. |
| 제 11 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하고, 반투과성막 코팅기제로 코팅되어 이루어진 약제학적 제제. |
| 제 13 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리 메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제. |
| 제 13 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 아젤니디핀은 제제 중 2 ~ 64 mg 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴, 플루바스타틴, 및 세리바스타틴, 중에서 선택된 1 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 전체 제제 중 5 ~ 160 mg 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 및 텔미사르탄 중에서 선택된 1 종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 안지오텐신 II 수용체 차단제는 전체 제제 중 5 ~ 1200 mg 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 제조된 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제. |
| 제 26 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁에 투여하는 것인 약제학적 제제. |
| 제 1항의 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환의 치료방법. |
| 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 심혈관계 질환 예방 및 치료용인 약제학적 제제. |
| 제5항에 있어서, 상기 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제. |
| 제5항에 있어서, 상기 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제. |
본 발명은 각 약물을 제어 방출할 수 있도록 설계한 방출성이 제어된 아젤니디핀을 포함하고 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 포함하는 시간차 투여 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.
모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다. 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다.
더욱 상세하게 서명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할 때, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다.
그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.
따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소시키거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다.
이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.
따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.
본 발명의 배경은 이상 언급한 바와 같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.
본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.
1) 배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)
2) 흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)
3) 약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5
4) 기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)
5) 핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)
아젤니디핀은 2-아미노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(3-나이트로페 )-3,-5-피리딘디카르복실산 3-([1-(디페닐메틸)-3-아제티디닐] 5-(메틸에틸)에스테르로 화학적으로 정의되며 구체적으로 미국특허 US 4,772,596에 기술되어 있으며 목적에 따라서 약제학적으로 허용 가능한 많은 염들이 존재한다.
아젤니디핀은 L-형의 칼슘채널에 특이적으로 결합 작용하여 혈관을 확장시킴으로써 혈압강하 작용을 발현한다. 최고 혈중 농도 도달 시간은 약 3시간이며 반감기는 약 18시간 전후이며, 체내에서의 주요 대사 부위는 소장과 간이며, 사이토크롬 P450 3A4에 의해 주로 대사된다[新藥展望2002 降壓藥 醫藥ジャナルVol. 38, S-1, 2002].
아젤니디핀은 기존의 칼슘채널 차단제가 지니지 못한 잠정적 특징을 많이 지닌 최신의 칼슘채널 차단제이며 그 특징을 요약하면 다음과 같다.
1) 지질 친화성이 특히 높아 항동맥경화 작용이 강력하다. 이는 혈관벽 침투농도가 높고 항염증 작용을 아울러 발휘할 수 있기 때문이다.
2) 내재적 NO 형성 작용은 기존 칼슘채널 차단제와 동일하지만 외인성 NO 가스 과잉 유발 작용을 억제해주므로 과잉의 NO에 의한 주위 세포의 유전자 변질을 일으키지 않는다.
3) 기존 칼슘채널 차단제가 지니지 못하는 레닌-알도스테론-안지오텐신계의 비정상적 과잉작용을 억제하므로 ARB(Angiotensin Receptor Blocker)나 ACEI 등의 항압제의 약효를 나타낼 수 있으며, 보완 해줄 수 있다.
4) 항산화 작용이 강하여 지질의 과산화지질화를 억제하여 죽종 형성을 억제한다.
5) 암로디핀과 발사르탄 같은 복합제가 신장 보호 기능과 심장 보호 기능을 만족하게 발휘하지 못한다는 사실이 알려짐으로써 복합제의 의미를 상실하고 있는데 반해 아젤니디핀과 ARB와의 복합제는 이러한 보호작용을 충분히 수행할 수 있다.
6) 고혈압약 복용 중 운동을 하거나 갑자기 흥분할 때 기존 칼슘채널 차단제는 노르에피네프린(Norepinephrine_ 분비를 증가시켜 급맥을 유발하고 과잉의 교감흥분 상태를 유발하는 바, 아젤니디핀은 이러한 외인성 교감 흥분 상태에 과잉으로 반응하지 않게 하므로 급맥등 현상이 없다.
7) 당뇨병 고혈압자의 신장 병태 및 심장 병태 등에 아젤니디핀은 많은 종류의 약물과 병용하여 상승 작용을 나타낸다(Hypertension American Heart Association 2004: 24: 263-269, Arzneimittelforschung 2007: 57(11): 698-704, J.Cardiovascular Pharmacol 2006 Feb: 47(2)314-21, Drug Exp Clin Res: 2005: 31(5-6):215-9)
아젤니디핀은 복용 시 운동 중이거나 운동 후에 심박수나 일산화탄소의 양, 또한 노르에피네프린, 에피네프린 등의 카테콜아민의 농도는 증가되거나 감소되지 않으면서도 수축기/이완기 혈압을 낮추는 효과는 탁월한 것으로 나타났다[J. Cardiovascular Pharmacology Vol. 32(2): 1999; pp 186-192]. 이는 니페디핀을 비롯한 다른 칼슘채널 차단제, 베타 차단제, 이뇨제 등이 운동 중인 환자의 교감 신경계에 작용하여 심박수와 혈중 노르에피네프린의 농도를 약리 작용을 통하여 추가적으로 상승시키는 것과는 다르다. 또한, 쥐의 동맥 평활근 세포를 배양하여 여러 칼슘채널 차단제들을 처리한 결과, 동맥 평활근에서 산화질소의 합성이 유도되고, 세포 손상을 일으키는 자유라디칼(free radical)과의 반응에서 유래한 니트로티로신이 과량 발현되었다. 하지만 아젤니디핀은 산화질소 및 니티로티로신의 합성이 억제되는 효과를 보여서 심근세포의 손상을 억제할 것으로 예측된다[J. Cardiovasc. Pharmacol. Vol 47:2006; 314-321].
또한, 아젤니디핀은 혈관벽의 강한 친화력과 항산화 작용으로 인하여 다른 칼슘채널차단제에 비해 죽상동맥경화증의 진행을 강하게 억제하는 효과를 가지고 있다[Arzneimittelforschung. Vol. 57(11):2007; pp 698-704).
또한, 레닌-안지오텐신-알도스테론계에 작용하여 분자단위에서 mRNA의 발현을 억제하여 레닌 억제제의 작용을 갖고 있다[J. Pharmacol. Sci. Vol.102: 2006; 239-242]. 이러한 작용은, 기존의 칼슘채널차단제들의 혈관확장의 부작용인 반사성 빈맥의 발생 비율을 낮출 수 있다고 예측할 수 있다.
디히드로피리딘계로 대표되는 칼슘채널차단제들은 사이토크롬 P450에 의해서 대사되지만 주로 사이토크롬 P450 3A4라는 효소의 작용을 억제하는 바, 아젤니디핀도 주로 사이토크롬 P450 3A4를 억제하는 약물이다. 따라서, 사이토크롬 P450 3A4 효소를 필요로 하는 약물과 아젤니디핀을 함께 투여하면 전자의 활성화가 억제되어 전자의 약효가 감소되거나 부작용을 유발하게 된다.
특히, HMG-CoA 환원효소억제제로 널리 쓰이고 있는 심바스타틴과 같은 스타틴계 화합물은 간에서 사이토크롬 P450 3A4에 의해서 대사되고 활성화되어 간 내에서 지질 합성을 저해하는 물질들이다. 따라서, 이러한 스타틴계 약물과 아젤니디핀 같은 사이토크롬 P450 3A4 억제성 칼슘채널 차단제와 함께 투약하면 대사되지 않은 스타틴계 약물과 대사 되더라도 부분적으로 대사된 중간물질이 혈중으로 두 배 이상 고농도로 유출되어 부작용을 초래할 수 있다[Drug Metab. Pharmacokinet. Vol. 22(3): 2007; pp 199-205].
이처럼 아젤니디핀과 심바스타틴의 동시 복용으로 인해 심바스타틴의 혈중 농도가 필요 이상으로 높아지면 콜레스테롤의 합성 저해 효과가 떨어지게 되고, 근육융해증과 같은 중대한 부작용이 나타날 확률이 높아지게 된다. 이러한 결과는 심바스타틴과 비슷한 대사경로를 거치게 되는 아토르바스타틴, 로바스타틴, 로슈바스타틴, 피타바스타틴 등에도 적용될 수 있다.
또한, 안지오텐신 II 수용체 차단제인 발사르탄은 흡수된 후 사이토크롬 P450 2D6과 3A4에 의해서 더욱 활성이 높은 4-수산화 발사르탄으로 변화하게 되는데, 사이토크롬 P450 3A4의 저해효과를 갖는 아젤니디핀과의 병용 투여는 4-수산화 발사르탄으로의 전환을 억제하여 발사르탄의 약리 작용을 저해할 수 있다. 이는 사이토크롬 P450 3A4에 의해서 대사를 받는 로사르탄의 경우 사이토크롬 P450 3A4에 의하여 활성형 로사르탄으로 대사되는데 이를 받지 못하여 혈중 농도가 필요 이상 증가되어, 부작용을 일으킬 수 있다.
이처럼 두 가지 이상의 계열의 약물 복합 처방이 심혈관계 관련 질환에 우수한 치료효과를 나타내지만, 이 약물들을 동시에 복용할 경우 상호 대사적인 간섭에 의해 최고 혈중농도 또는 생체 이용률과 같은 약물동태에 영향을 주게 되며 이는 약효 및 부작용에 직접적인 영향을 미칠 수 있음을 의미한다.
더욱이 인간의 간 대사 효소는 개별적인 대사효소의 유전적 다형성에 의해 단일 약물의 대사에서도 차이를 보이게 되어, 약물 투여 시 지속적인 관찰을 요하는 경우가 많은데, 이러한 경우에서 두 가지 이상의 약물을 동시에 복용하여 상호 작용을 하게 될 경우 나타나게 될 임상적 변화는 예측하기 어렵다.
하지만 현재까지 병용 투여를 위해 두 가지 이상의 약물들을 하나의 제형으로 만들어 투여하는 형태의 복합제제들이 몇 가지 존재하나 모두 두 가지의 성분을 단순 혼합하여 투여하는 것으로 종래의 단일제제 각각을 병용 투여하는 것과 차이가 없으며, 흡수, 분포 대사 등의 각 약리활성 성분의 약리 기전을 고려하여 방출성을 제어한 복합 조성물은 현재 고려된 바가 전혀 없다. 이러한 단순 병용 약리활성 성분의 약리기전을 전혀 고려하지 않은 것으로서 두 가지 이상의 약물의 상호작용으로 인한 부작용 발생, 치료 효과의 감소 및 내성 증가에 대한 해결책을 제시하고 있지 못하다.
따라서, 두 약물군의 동시 투여를 위해 단일 제제를 단순히 복합 처방하거나, 단순히 두 약물군을 섞은 복합제에서 발생하기 쉬운 문제점인 약물의 상호 길항 작용을 예방할 수 있는 투약법 혹은 약제학적인 제제의 개발의 필요성이 더욱 커지게 되었다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하고 병용 투여 시에 임상적인 치료 효과를 높이면서도 부작용을 줄일 수 있는 방법을 찾기 위하여 연구 노력한 결과 본 발명에 이르게 되었다.
사이토크롬P450 3A4 억제작용이 있는 아젤니디핀과 이러한 사이토크롬 P450 3A4 효소를 필요로 하는 약물과의 복합제로 제제화 함에 있어서 위장관 내 흡수 및 용출 시간에 각각 차이를 두도록 조절하여 간 내 유입을 시간차를 지니고 유입되게 하는 제제를 제공하고자 한다. 따라서, 아젤니디핀과의 병용 투여 성분인 HMG-CoA 환원효소 억제제 성분의 충분한 활성을 도모하고 불필요한 혈중 농도를 억제하게 하였으며 안지오텐신 II 수용체 차단제 성분의 경우는 충분히 활성화된 대사체가 혈중으로 유출되도록 하는 제제를 제공한다.
또한, 효과적인 치료를 위해 방출성이 제어된 아젤니디핀과 아젤니디핀과 병용 투여될 수 있는 약물군들의 기능성 시간차 투여 약제학적 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 아젤니디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성성분으로 포함하는 지연방출성 구획 및 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성질체 또는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 이성질체를 활성성분으로 포함하는 선방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 경구 투여시 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제가 즉시 방출되어 1 시간 이내 약물의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 용출되고, 아젤니디핀의 방출은 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제의 방출 개시 후 2 ~ 4시간 사이에 개시되는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 사이토크롬 P 450 계 효소를 억제하는 약물인 아젤니디핀과 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 유효약물로 복합하여 사용하면서 이들의 방출 속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있으며, 환자의 복약이 용이한 효과를 나타내는 신개념의 아젤니디핀과 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개의 약물의 상이한 방출 속도를 얻을 수 있도록 아젤니디핀, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 원하는 부형제로 이루어지는 지연방출성 구획과 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제, 각각의 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 원하는 부형제로 이루어지는 선방출성 구획으로 이루어진 제제를 제공한다. 또한, 본 발명에 의한 선방출성 구획과 지연방출성 구획, 및 본 발명에 의한 제제는 다양한 제형으로 구현 가능하다.
본 발명의 약제학적 제제는 1일 1회, 저녁에, 바람직하게는 오후 5시 내지 11시 사이에 복용되는 경우, 보다 더 유효한 효과를 발휘한다.
본 발명에 의한 약제학적 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
1. 선(先)방출성 구획
선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미한다.
(1) 약리학적 활성성분
선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 대부분 간 내의 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되어 지질 억제 작용을 수행한다.
본 발명에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴,플루바스타틴, 세리바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으며, 바람직하기로는 아토르바스타틴 칼슘, 심바스타틴 및 그의 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택하여 사용할 수 있다.
이러한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 사용량은 성인 1일 기준으로 5 ~ 160 mg이므로, 본 발명에서는 조성물(전체 200 ~ 1500 mg) 중 5 ~ 160 mg, 바람직하기로는 5 ~ 80 mg 사용한다.
또한, 선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 안지오텐신 II 수용체 차단제는 안지오텐신 II 수용체에 결합하여 그 활성을 방해하는 화합물로 본태성 고혈압 및 심부전을 포함한 환자에게 효과적인 심혈관질환의 치료에서 폭넓게 사용되는 약물이다.
본 발명에 있어서, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제는 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 및 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
이러한 안지오텐신 II 수용체 차단제의 사용량은 성인 1일 기준으로 5 ~ 1200 mg이므로, 본 발명에서는 조성물(전체 200 ~ 1500 mg) 중 5 ~ 1200 mg, 바람직하기로는 8 ~ 600 mg 사용한다.
선방출성 구획은 방출개시 후 2시간 이내에, 바람직하게는 1시간 이내에, 단위제제 중 활성성분 총량의 약 80 % 이상, 바람직하게는 90% 이상이 방출되어 약효를 신속하게 나타낼 수 있다.
(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 안정화제는 아스코르빈산, 구연산, 부틸히드록시 아니솔, 부틸히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
2. 지연방출성 구획
지연방출성 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 아젤니디핀 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 아젤니디핀, 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 아젤니디핀의 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 브롬산염, 벤젠설폰산염, 구연산염, 메탄설폰산염, 토실산염, 나프탈렌설폰산염, 트리-메탄설폰산염 및 이의 부가염으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있나, 본 발명이 이로 한정되는 것은 아니다.
지연방출성 구획 내 활성성분인 아젤니디핀은 성인(65~75kg 성인 남자)을 기준으로 단위제제 (전체 200~1500mg) 중 약2 ~ 64 mg 으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 4~32 mg, 보다 바람직하게는 8 ~ 16 mg으로 포함될 수 있다.
지연방출성 구획 내 아젤니디핀은 선방출성 구획의 방출 개시 후 2시간 동안 아젤니디핀 총량의 0 내지 20% 이하로 방출이 지연되고, 아젤니디핀의 방출이 개시되면 방출 개시 후 2 시간 이내에 아젤니디핀 총량의 90% 이상이 방출되어, 원하는 약효를 나타낸다.
(2-1) 방출제어물질
본 발명의 제제 중 지연방출성 구획은 활성성분의 방출을 제어하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 물질을 말하며, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하며, 바람직하게는 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
상기 방출제어물질은 아젤니디핀 1 중량부에 대하여, 0.05 ~ 100 중량부, 바람직하게는 0.01 ~ 20 중량부를 포함한다. 방출제어물질이 0.05중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100중량부 초과시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(Acryl-eze Colorcon 미국), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중 체 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉, 독일) 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-아크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다.
본 발명에 의한 장용성 고분자는 제제 총 중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수있으며, 5중량% 미만인 경우에는 산성조건에서 용해되거나 안정하지 못한 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 염기성조건 하에서도 용해되지 않는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말하며, 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체[예: 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크 레이트클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS PO) 등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크 레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 의한 수불용성 중합체는 제제 총 중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스레아린산, 세틸알코올, 카르나우바왁스, 비검 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 의한 소수성 화합물은 제제 총 중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수있으며, 5중량% 미만인 경우에는 약물의 방출에 전혀 영향을 주지 못하는 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 제형화 하기 어려운 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말하며, 예컨대 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로 스), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크 레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E100, 에보닉, 독일); 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머일 수 있으며, 바람직하게는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 구아검, 잔탄검, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크 레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 의한 친수성 고분자는 제제 총 중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 정제의 붕해에 전혀 영향을 주지 못하는 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 붕해 및 방출을 제어 하기 힘든 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 바람직한 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고; 보다 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이거나; 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제
본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.
본 발명에 있어서 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용 가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 의한 반투과성막 코팅기제는 제제 총중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 목적하는 반투과성막을 형성하기 어려운 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 모든 성분이 통과되지 않을 수 있는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 염화나트륨을 사용한다.
본 발명에 의한 삼투압조절제는 제제 총중량에 대하여 1~80중량%, 바람직하게는 2~50중량%로 포함될 수있으며, 1중량% 미만인 경우에는 삼투압이 형성되지 않는 문제점이 있다.
(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있으며, 제제 총 중량의 1~95중량%, 바람직하게는 5~90중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 제형화의 문제점이 있고, 95중량% 초과인 경우에는 경구투여 하기 힘든 문제점이 있다.
약제학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 붕해제는 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용 가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있으며, 바람직하게는 이층정, 유핵정, 또는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제를 포함하는 캡슐제 등으로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해함에 따라 필름코팅층의 HMG-CoA 환원효소 저해제가 먼저 용출되게 된다. 본 발명에 따른 필름코팅정의 바람직한 지연방출성 구획은 방출제어물질로 드라이코팅된 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 각층이 평행한 2층정 혹은 3층정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 평형하게 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압 조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵정으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵정을 갖고 상기 내핵정의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다. 본 발명에 의한 캡슐제 중 지연방출성 구획은 방출제어물질을 코팅된 것일 수 있으며, 상기 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명의 제제는 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.
상기 키트는 지연방출성 구획의 단위제형, 선방출성 구획의 단위제형, 및 상기 지연방출성 구획과 선방출성 구획의 단위제형을 포장하는 포장용기로 구성될 수 있으며, 포장용기는 지연방출성 구획의 단위제형과 선방출성 구획의 단위제형 각각을 별도로 포장하거나 함께 포장하는 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정제 또는 코팅 캡슐제 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.
코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법, 드라이코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다.
코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 ~ 100 중량% 범위로 포함할 수 있다.
본 발명은 저녁 투여용인 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료방법을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 제제의 심혈관계 질환 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서 상기 심혈관계 질환은 협심증, 심근경색, 뇌졸증, 뇌출혈, 심부전증, 고혈압, 저혈압, 동맥경화, 고지혈증 등 심장과 혈관계에 발생 가능한 질병을 일컬으며; 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등도 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일예로 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계에 의할 수 있다.
제 1 단계는 아젤니디핀을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 제립 혹은 코팅방법을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 2 단계는 HMG-CoA 환원효소 저해제를 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제와 혼합, 연합, 건조 및 제립 등과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립, 정제를 얻는 단계이다. 제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.
상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.
상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조
제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다. 얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.
[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 선방출구획의 약물을 수용성의 필름코팅용액에 용해 또는 분산시킨 후 제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.
[다] 다층정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 추가하여 다층정 타정기를 이용하여 2층정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3층 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.
[라] 유핵정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.
[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[바] 캡슐제(펠렛)의 제조
(1) 피브린산 유도체와 방출제어물질 또는 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
(2) HMG-CoA 환원효소 저해제와 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 제상기에 베타 아드레날린 차단제를 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[사] 캡슐을 포함하는 캡슐의 제조
(1) 제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제를 캡슐에 충진 한다.
(2) 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량과 위 (1)에서 제조된 캡슐을 넣어서 캡슐제를 제조할 수 있다.
[아] 지연방출 캡슐을 포함하는 캡슐의 제조
(1) 피브린산 유도체와 제제학적으로 허용 가능한 첨가제와 같이 캡슐에 충진 한 후 제 1 단계의 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 이용하여 코팅방법으로 제조할 수 있다.
(2) 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량과 위 (1)에서 제조된 캡슐을 넣어서 캡슐제를 제조할 수 있다.
[자] 키트의 제조
제 1 단계에서 얻어진 피브린산 유도체 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 HMG-CoA 환원효소 저해제 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.
본 발명은 이종약물의 병용 시 발생할 수 있는 약효의 감소를 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종약물 대사학 이론(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간차 투약 이론(Chronotherapy)을 제제화시킨 것으로서, 사이토크롬 P450 3A4를 억제하는 성분인 아젤니디핀과 이 효소를 필요로 하는 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 제어 방출 물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 제어 방출물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물 성분을 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 고혈압 치료 및 고혈압과 고지혈증이 합병된 질환 치료에 있어 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 복합 조성물을 실현할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 약효의 상승 작용을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면 약제학적 제제를 한 번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 복약이 용이하다.
또한, 단순 복합제보다 혈압 강하 효과 및 지질 저하 효과가 더욱 우수하면서도 합병증 발생 위험 시간대에 최적 효과를 나타내는 복합제를 제공함으로써 단일요법으로 치료가 되지 않는 혈압 비하강군 고혈압 환자에게 더욱 우수하며 휴대와 복용방법이 용이하여 복약 지도 시간을 절약해 줄 수 있다.
본 발명에 의한 제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제인 심바스타틴이 아젤니디핀과 동시에 간으로 이행되면 간 내에서 아젤니디핀의 사이토크롬 P450 3A4의 저해 효과로 인해 심바스타틴은 사이토크롬 P450에 의해 대사되지 않고 혈중으로 이행을 많이 하게 되어 혈중 최고 농도(Cmax) 및 곡선하면적(AUC)이 높아져 예측하지 못하는 부작용이 유발할 가능성을 현저히 감소시킨다.
또한, 유효 활성성분인 HMG-CoA 환원효소억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 중에서 선택된 약물이 아젤니디핀의 간 내 작용에 방해 받지 않도록 이들 약물을 일차로 용출되어 소장에서 먼저 흡수됨으로써 안지오텐신 II 수용체 차단제인 로사르탄 또는 발사르탄과 아젤니디핀이 동시에 간으로 이행될 경우 사이토크롬 P450에 의해서 대사되지 않고 혈중으로 비활성체가 유출되어 약효의 감소를 초래할 문제점을 해결할 수 있다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 아젤니디핀/심바스타틴의 약제학적 제제와 대조약(칼블록: 아젤니디핀 단일제, 조코: 심바스타틴 단일제)와 비교용출 곡선을 나타낸 것이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
실시예 1: 아젤니디핀-심바스타틴 유핵정의 제조
1) 아젤니디핀 지연방출성 정제의 제조
염산 아젤니디핀 16 g과 미결정셀룰로오스 50.25 g을 35호체로 사과하고 고속혼합기에 투입하여 혼합한 후 콜리코트 SR30D(polyvinyl acetate aqueous solution, BASF, 독일) 20 g을 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘 0.75 g을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하고, 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종파마텍)를 사용하여 타정하여 이를 핵정으로 하였다.
2) 심바스타틴 선방출성 과립의 제조
심바스타틴 20 g, 미결정셀룰로오스 57 g, 만니톨 112.46 g을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 5 g과 구연산 2 g을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 부틸레이티드히드록시아니솔 0.04 g, 전분 글리콘산 나트륨 1 g, 및 콜로이드성 이산화규소 1 g를 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 1.5 g을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 염산 아젤니디핀 핵정을 내핵으로 하고 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 파마텍)를 사용하여 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 3%(w/w) 필름 코팅층을 형성하여 유핵정을 제조하였다.
실시예 2 : 아젤니디핀-아토르바스타틴 다층정의 제조
1) 아젤니디핀 지연방출성 과립의 제조
염산 아젤니디핀 16 g과 미결정셀룰로오스 60.25 g을 35호체로 사과하고 유동층공정기(SFC-Mini, Freund)에 투입하여 혼합한 뒤 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2 g을 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 혼합액에 10 g의 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 용해시킨 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 상기 코팅된 과립을 스테아르산 마그네슘 0.75 g과 함께 더블콘믹서에 넣어 최종혼합하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출성 과립 제조
아토르바스타틴 칼슘 21.69 g, 미결정셀룰로오스 55.31 g, 만니톨 112.46 g, 탄산칼슘 20.31 g을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 5 g과 구연산 2 g을 정제수에 녹여 결합액을 제조하여 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 전분 글리콘산 나트륨 1 g 및 콜로이드성 이산화규소 1 g을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 1.5 g을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종파마텍)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 아젤니디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종파마텍)를 이용하여 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 3%(w/w) 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 약제학적 제제를 제조하였다.
실시예 3 : 아젤니디핀-발사르탄 2상 캡슐 제제의 제조
1) 아젤니디핀 지연방출성 정제의 제조
염산 아젤니디핀 16 g과 미결정셀룰로오스 60.25 g를 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하고, 고속혼합기에 투입한 후 콜리코트 SR30D 20 g을 가하여 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고, 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 스테아르산 마그네슘 0.75 g을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하고, 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.
2) 발사르탄 선방출성 정제의 제조
발사르탄 80 g, 콜로이드성이산화규소1.5 g, 미결정셀룰로오스 56.23 g을 35호체로 사과하고 더블콘 믹서로 혼합하였다. 이 혼합물을 롤러 컴팩터를 사용하여 건식으로 과립을 제조한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘 믹서에 전분 글리콘산 나트륨 0.5 g과 함께 넣어 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 0.75 g을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합한 후 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33 : 세종)를 사용하여 타정하였다.
3) 캡슐 충전
상기 1)의 염산아젤니디핀 정제와 상기 2)의 발사르탄 정제 각 1개씩을 캡슐충전기를 이용하여 0호의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 경질캡슐에 충전하였다.
실시예 4 : 아젤니디핀-로사르탄 2상 캡슐 제제의 제조
1) 아젤니디핀 지연방출성 과립의 제조
상기 실시예 3의 1)에서 스테아르산 마그네슘을 최종 혼합하는 단계를 제외하고는 동일한 공정에 따라 아젤니디핀 지연방출성 과립을 제조하였다.
2) 로사르탄 선방출성 과립의 제조
로사르탄 50 g, 콜로이드성이산화규소1.5 g, 미결정셀룰로오스 56.25 g을 35호체로 사과하고 더블콘믹서로 혼합하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
상기 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서에 넣고 여기에 전분글리콘산나트륨 1 g, 콜로이드성 이산화규소 1 g를 함께 투입하여 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 0.75 g을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 1호 젤라틴 경질캡슐에 충전하였다.
실시예 5 : 아젤니디핀-올메사르탄 매트릭스 정제의 제조
1) 아젤니디핀 지연방출성 과립의 제조
상기 실시예 3의 1)과 동일한 공정으로 염산 아젤니디핀의 지연방출층 과립을 제조하였다.
2) 올메사르탄 선방출성 과립의 제조
올메사르탄 메독소밀 20 g, 미결정셀룰로오스 40 g, 유당 25 g을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 2 g을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 상기 주성분의 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 후 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 다음 다시 20호체로 정립하고, 여기에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 15 g을 넣고 혼합하였다.
3) 후혼합, 타정 및 코팅
상기 제조된 각각의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하고, 전분 글리콘산 나트륨 1 g, 콜로이드성 이산화규소 1 g을 혼합한 후 스테아르산 마그네슘 1.5 g을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정한 다음 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 3%(w/w) 필름 코팅층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
실시예 6 : 아젤니디핀-피타바스타틴 다층정의 제조
1) 아젤니디핀 지연방출성 과립의 제조
염산 아젤니디핀 16 g과 미결정셀룰로오스 60.25 g을 35호체로 사과하고 유동층과립기(SFC-Mini, Freund)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2 g를 정제수에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 혼합액에 10 g의 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 용해시킨 용액을 분무하여 과립을 코팅하였다. 상기 코팅된 과립물을 더블콘믹서에 스테아르산 마그네슘 0.75 g과 함께 넣어 최종 혼합하였다.
2) 피타바스타틴 선방출성 과립의 제조
피타바스타틴 4 g, 미결정셀룰로오스 75.31 g, 만니톨 112.46 g, 메타규산알루미늄산 마그네슘 2 g을 35호체로 사과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스 5 g과 구연산 2 g을 정제수에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합한 다음 20호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조한 후 다시 20호체로 정립하였다. 여기에 전분 글리콘산 나트륨 1 g, 콜로이드성 이산화규소 1 g을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘 1.5 g을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3) 타정 및 코팅
본 공정에서는 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 즉, 상기 피타바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 아젤니디핀을 포함하는 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 타정하고, 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 3%(w/w) 필름 코팅층을 형성하여 다층정 형태의 시간차 방출성 다층정을 제조하였다.
[실험예 1]
아젤니디핀/심바스타틴 제제의 용출시험(Dissolution profile test)
상기 실시예 1 에 따라 제조된 아젤니디핀/심바스타틴 제제를 용출시험하였다. 용출시험은 0.1N-염산용액에서 2시간 동안 용출을 진행한 후, pH 6.8(인공장액)완충액에서 추가로 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 첨부 도면 도 1에 나타내었다.
도 1 에 의하면 본 발명의 아젤니디핀/심바스타틴 제제는 본 발명이 의도한 것처럼 심바스타틴은 빨리 용출되어 흡수되고, 아젤니디핀은 심바스타틴이 흡수된 후에 용출되어 흡수될 수 있도록 제제화 되었음이 확인된다. 또한, 본 발명에 의한 제제는 환자의 복용이 편할 수 있도록 다양한 제형으로 제조가 가능하다.
[아젤니디핀 시험방법]
용출시험 근거 : 대한약전 제 9 개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
시험액 : 0.1N - 염산용액, 750mL (0~2시간)
pH 6.8완충액 1,000mL (2시간 이후)
분석방법 : 액체크로마토그래프법
[심바스타틴 시험방법]
용출시험 근거 : 미국약전(USP 29)중의 'Simvastatin tablet'항
시험 방법 : 패들법(Paddle method), 50회전/분
시험액 : pH=7.0 완충액( 조성 = 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 0.5% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL
분석방법 : 액체크로마토그래프법
상술한 바와 같이, 본 발명은 아젤니디핀과 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 중에서 선택된 약물의 복합적인 제어 방출제에 관한 것으로서 대사 증후군, 심혈관 질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에 있어서 가장 적합한 약학적인 복합 조성물 형태를 제공한다.
아젤니디핀과 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 두 활성 성분을 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 제어방출성 물질 및 속방성 물질을 차별성 있게 사용함으로써 환자에게 각 약물을 특정 속도로 방출하여 체내에 송달하도록 설계되는 약물 송달 시스템으로서 저녁에 1일 1회 복용하여 체내에서 가장 이상적인 효과를 나타낼 수 있도록 약물의 흡수와 대사 및 약리 기전을 고려한 복합적 제어 방출 제제에 대하여 제공한다.