FORMULACIóN FARMACéUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE AFECCIONES

EN LA PIEL

CAMPO DE LA INVENCIóN La presente invención se engloba en el área del desarrollo de una fórmula farmacéutica de uso tópico para afecciones en la piel, principalmente en el tratamiento sintomático de psoriasis.

ESTADO DE LA TéCNICA ANTERIOR A LA INVENCIóN

La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel caracterizada por la aparición de placas eritematoescamosas y que aunque puede afectar a cualquier sitio de la piel, lo hace de manera preferente en la piel cabelluda, codos, rodillas, región lumbosacra, uñas etc.. Esta enfermedad afecta aproximadamente a un porcentaje de la población mundial de entre un 0,05 y 4,8%. Es un padecimiento de origen multifactorial pero con una base genética y una importante participación inmunológica del aparato digestivo, aunque su origen es desconocido.

La alteración principal y más evidente de la psoriasis es la hiperproliferación celular epidérmica. En condiciones normales, las células del estrato basal de la epidermis se dividen por mitosis, dando lugar a dos nuevas células, las cuales van madurando y ascendiendo a estratos superiores hasta llegar al estrato córneo en donde su queratinización se ha completado y, después de aproximadamente 28 días a partir de su nacimiento en el estrato basal, mueren y se desprenden de la piel. La piel psoriática se caracteriza porque este ciclo arriba explicado, se completa en tan solo 4 días. De esta manera, los queratinocitos se van acumulando y la piel se va

haciendo hiperplástica, lo que clínicamente se manifiesta por placas gruesas y con abundantes escamas . Los factores que inducen esta respuesta epidérmica son motivo de investigación constante. Aunque existe una compleja interrelación entre células epidérmicas y dérmicas con la liberación de múltiples citocinas, neuropéptidos y otras sustancias que participan en el proceso de inflamación, parece que la célula más importante y quizás el gatillo que active la hiperproliferación de los queratinocitos sea el linfocito T.

Algunos haplotipos del sistema principal de histocompatibilidad (HLA) , han sido relacionados con la psoriasis, principalmente el HLA-Cw6. Recientemente, se reportó el hallazgo de un gen de susceptibilidad para la psoriasis familiar, localizado en el extremo distal del brazo largo del cromosoma 17. Se han estudiado grupos grandes de gemelos, en los que por lo menos uno de los dos padecía de psoriasis, encontrándose que en las parejas dizigotas, la concordancia de la enfermedad es del 23% mientras que en los monozigotos es del 70%. Como la concordancia en monozigotos no es del 100%, como debería ocurrir en caso de una enfermedad de origen genético, es evidente que existe una importante contribución de factores ambientales. En el caso de la psoriasis en gotas, se ha demostrado la importancia de la participación del

Streptococcus pyogenes.

Existen enfermos que expresan lo que se llama fenómeno de Kόebner, que consiste en que después de un trauma sufrido por la piel (como por ejemplo un rasguño o una abrasión) , desarrollan una placa de psoriasis sobre y con la morfología del área dañada.

Múltiples fármacos se han asociado a la exacerbación de la psoriasis, de ellos, el más relacionado es el litio, pero también los beta-bloqueadores antipalúdicos o la supresión corticostecoidea. Además, el tabaquismo, alcoholismo y estrés entre otros, también pueden modificar la severidad de la enfermedad, aunque esto último no está totalmente demostrado .

El tratamiento de la psoriasis puede ser considerado como un arte. Son pocos los padecimientos para los cuales se han descrito tantas opciones terapéuticas como para la psoriasis. Esta pluralidad de fármacos y/o opciones terapéuticas, de alguna manera, puede considerarse beneficiosa ya que permite individualizar cada tratamiento existiendo siempre otros agentes que puedan utilizarse en caso de ineficacia o efectos secundarios por un determinado medicamento. Pero por otro lado, es indicativo de la inexistencia de un agente o método terapéutico infalible o, por lo menos, útil para la mayoría de los enfermos . Cuando los enfermos padecen sólo unas cuantas lesiones, psoriasis leve, el tratamiento aconsejado debe estar basado en agentes tópicos. Entre éstos, los más conocidos son el alquitrán de hulla, la antralina, los corticosteroides tópicos, el calcipotriol, los queratinocitos, la fototerapia empleando radiación ultravioleta B, la fotoquimiometría (psoraleno) , los corticosteroides sistémicos, el metotrexato, la ciclosporina y el etretinato o acitretin, ambos retinoides sintétios.

DESCRIPCIóN DE LA INVENCIóN

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica y a su uso para el tratamiento de afecciones de la piel, preferentemente en el tratamiento sintomático de psoriasis.

La psoriasis es una enfermedad que afecta a ambos sexos por igual. La incidencia de psoriasis es más baja en menores de 40 años, aunque el riesgo de psoriasis artropática y psoriasis en varios miembros de la familia es mayor en este grupo etario (psoriasis tipo I) , en comparación con quienes comienzan después de los 40 años.

La lesión característica de la psoriasis es la placa eritemato-escamosa. La escama es blanca y muy adherida a la placa,- sangra si se le desprende la piel subyacente. En raras ocasiones, es tan abundante que puede recordar la apariencia de las ostras o de la corteza de los árboles (psoriasis ostrácea o rupiácea, respectivamente) . Dependiendo de la topografía, algunas lesiones pueden ser eritematosas y sin escama (por ejemplo en pliegues, cara y mucosas) . Las placas pueden ser de diversos tamaños y formas pero, generalmente, permiten fácil identificación de la enfermedad. La mayoría de los enfermos no refieren síntomas pero algunos presentan prurito en las lesiones.

Aunque tiene predilección por la piel cabelluda, codos, rodillas, cara anterior de las piernas, región lumbosacra, palmas, plantas y uñas, puede afectar a cualquier sitio de la piel. La participación de la mucosa oral o genital ocurre en aproximadamente un 10% de los enfermos. En la boca, las lesiones suelen ser indistinguibles de la lengua geográfica. En los genitales, los enfermos pueden presentar placas eritematoescamosas o

manchas eritematosas sin escama, e incluso exulceraciones.

Un grupo de enfermos, generalmente adolescentes o adultos jóvenes, puede comenzar su enfermedad en forma aguda, con una aparición brusca de múltiples lesiones pequeñas (menos de 1 cm) , diseminadas por toda la superficie corporal. Este cuadro se denomina psoriasis en gotas y con frecuencia se asocia con una infección estreptocócica reciente.

Algunos enfermos pueden presentar cuadros muy graves y muy sintomáticos de psoriasis, con fiebre, severo ataque al estado general y frecuentemente con artropatía asociada. Uno de estos cuadros es la eritrodermia psoriásica, en la que el 100% de la superficie corporal está afectada por lesiones que por lo general son más eritematosas que escamosas. Otro cuadro grave es la psoriasis pustulosa en la que además de algunas placas de psoriasis o eritrodermia, los enfermos presentan lesiones pustulosas .

Hasta el 15% de los enfermos se ven afectados en una o más articulaciones (psoriasis artropática) . Las formas clínicas más frecuentes son: oligoartritis asimétricas

(70% de los casos) , interfalángica distal, artritis multilante, poliartritis simétrica y la forma espinal

(axial) . Habitualmente, estas formas clínicas aparecen una vez que el diagnóstico de psoriasis se encuentra bien establecido, aunque en ocasiones la artropatía puede preceder a la dermatosis.

En general, existe una correlación entre la severidad de la psoriasis y el desarrollo de artritis psoriásica. En el 97% de los casos, este facto reutnatoide es negativo.

Las uñas se ven afectadas con frecuencia siendo las alteraciones más frecuentes la presencia de depresiones puntiformes de la lámina ungueal (pitting) , onicolisis, hiperqueratosis subungueal, eritema del lecho ungueal y franca distrofia.

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende, al menos, los siguientes principios activos:

- clobetasolpropionato, - minoxidil, y

- 11 alfa hidroxiprogesterona .

Según una realización preferente, dichos principios activos están presentes en unos intervalos de porcentajes respecto al peso total de la formulación de: - clobetasolpropionato: 0,05 - 5%,

- minoxidil: 0,05 - 7%, y

- 11 alfa hidroxiprogesterona: 0,05 - 12%. De manera preferente dichos intervalos son:

- clobetasolpropionato: 0,1 - 2%, - minoxidil: 0,1 - 5%, y

- 11 alfa hidroxiprogesterona: 0,1 - 10%.

Según una realización particular, la formulación farmacéutica de la presente invención puede comprender, además de los principios activos, al menos un excipiente. Este excipiente está seleccionado de manera preferente entre soluciones hidroalcohólicas, emulsiones O/W, emulsiones W/O, vaselinas, lanolinas, soluciones óleo calcáreas, soluciones celulósicas y combinaciones de las mismas. Según lo anteriormente expuesto, se entiende por emulsiones O/W emulsiones de aceite en agua mientras que las emulsiones W/O son emulsiones de agua en aceite.

De esta manera, la formulación de la presente invención puede fabricarse en distintos tipos de excipientes, seleccionados entre los expuestos en el párrafo anterior. Según otra realización particular, la formulación farmacéutica puede comprender, además, al menos una vitamina y/o mineral.

De manera preferente, las vitaminas están seleccionadas entre vitamina D, vitamina E, vitamina F, vitamina H, vitamina A, complejo B y combinaciones de las mismas. También de manera preferente, los minerales están seleccionados entre calcio, cobre, yodo, magnesio y combinaciones de los mismos.

Según una realización particular preferente de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende clobetasolpropionato, minoxidil, 11 alfa hidroxiprogesterona, propilenglicol, agua destilada y alcohol. Según esta realización particular, la formulación farmacéutica comprende preferentemente 0,15g de clobetasolpropionato, Ig de minoxidil, 0,75g de 11 alfa hidroxiprogesterona, 10 mi de propilenglicol, 20 mi de agua destilada y 70 mi de alcohol.

El modus operandi de la formulación en las distintas presentaciones, está descrito en los formularios de farmacia y farmacopea, en los que se describe cómo realizar los excipientes para agregar los principios activos, vitaminas y minerales necesarios.

La formulación farmacéutica de la presente invención, puede presentarse en diferentes formas galénicas . De manera preferente, ésta está seleccionada entre loción, emulsión, crema, gel, champú, linimento, polvo,

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soluciones, y combinaciones de las mismas.

Además, la presente invención también se refiere al uso de la formulación farmacéutica en tratamientos para afecciones en la piel. De manera preferente, al uso en el tratamiento sintomático de la psoriasis.

La acción farmacológica de los principios activos de la presente invención es principalmente vasodilatador periférico, acción principal del minoxidil, antiinflamatorio de acción corticoide debido al clobetasol propionato y también una acción hormonal en la zona afectada producida por la 11 alfa hidroxilprogesterona.

La progesterona, es una hormona esteroide, un compuesto que tiene el mismo núcleo químico que las hormonas estrogénicas femeninas y las hormonas androgénicas masculinas, así como el colesterol y las hormonas esteroides suprarrenales. Las sustancias que imitan la acción de la progesterona se denominan a veces agentes progestágenos y se utilizan junto con estrógenos sintéticos como anticonceptivos orales y en terapia de sustitución hormonal en mujeres posmenopáusicas .

La 11 alfa hidroxilprogesterona diclorhidrato (DCI) , según su farmacología, además de sus aplicaciones como progestógeno indicado en el párrafo anterior, también se utiliza por sus propiedades antiandrogénicas en la reducción de producción de sebo en los pacientes con seborrea y alopecia, esta propiedad de la 11 alfa hidroxilprogesterona es aplicada en los pacientes psoriásicos, reduciendo el sebo de la zona afectada y dejando actuar en la afección, los demás principios activos. La seborrea, es una enfermedad de las glándulas sebáceas de la piel, característica por un incremento y

una alteración de la secreción de sebo (materia grasa producida por esas glándulas) .

El mecanismo por el cual la formulación de la presente invención ejerce su acción se basa, entre otros, en una vasodilatación (aumento del flujo sanguíneo) eliminándose las toxinas producidas por las patologías psoriásicas, que tienen un fondo digestivo de origen degenerativo .

Existen algunas contraindicaciones a tener en cuenta como pueden ser la hipersensibilidad a alguno de los componentes de la formulación de la presente invención. Tampoco está indicado durante el embarazo o la lactancia, así como para menores de 16 años. En estos pacientes es conveniente realizar controles clínicos periódicos. El tratamiento asintomático de la psoriasis con la formulación farmacéutica de la presente invención no debe durar más de 15 días seguidos, aunque es posible reanudar el tratamiento tras 7 días de descanso del mismo. La formulación farmacéutica en cualquiera de sus posibles formas galénicas, debe ser aplicada en la zona afectada una vez al día (evitar el contacto con zonas de piel erosionada, heridas, mucosas u ojos) . En caso de que el paciente tuviese diversas zonas afectadas, es conveniente aplicar en una o dos zonas a la vez, y cuando estas mejoren, aplicar en las otras (siempre recomendando la aplicación en zonas de dos en dos) . Se desaconseja la aplicación en todas las zonas afectadas a la vez.

Una vez hayan mejorado los síntomas tras la aplicación de la formulación de la presente invención, es conveniente descansar hasta una nueva aparición de los mismos .

Tras los ensayos clínicos realizados, se puede concluir que la eficacia de la formulación farmacéutica de la presente invención es notoria, en especial, tal y como se demuestra en el ejemplo 2, para el tratamiento de la psoriasis . Es destacable la inocuidad de la misma así como su rapidez de actuación, apareciendo los primeros resultados durante los dos primeros días de uso. Estos ensayos clínicos demuestran que la formulación farmacéutica retarda el crecimiento acelerado de las células de la piel, así como de su capacidad para eliminar el resto de anomalías que presentan los casos de psoriasis común. Hay que destacar que el tratamiento con la formulación de la presente invención no ha provocado en ningún paciente cambios del color de la piel, por lo que resulta adecuado para su uso en el rostro o zonas visibles del cuerpo. Además, otros efectos secundarios que han aparecido son de escasa relevancia tal y como se demuestra en el ejemplo 2. Además, la comodidad del uso de la formulación y la necesidad de muy poca cantidad de la misma para provocar una notoria mejoría en una gran zona afectada, hacen muy ventajoso el tratamiento con la formulación de la presente invención.

EJEMPLOS A continuación se describe un ejemplo de realización de la invención sin que este pueda ser considerado limitante de la misma.

Ejemplo 1: Preparación de la formulación farmacéutica para el tratamiento de afecciones en la piel.

En un primer paso se introducen 20 mi de agua

destilada en un vaso de precipitado. Se pesan 0,15 g de clobetasolpropionato y 0,75 g de 11 alfa hidroxiprogesterona . Se añaden en el vaso de precipitado que contiene el agua destilada y se introduce un agitador hasta su dispersión completa.

En un segundo paso, se introducen 70 mi de alcohol en un vaso de precipitado. Se pesa 1 g de minoxidil y se añade en el vaso de precipitado que contiene el alcohol soluto. Se introduce un agitador magnético manteniéndolo hasta su dispersión completa. Después se le añade 10 mi de propilenglicol .

Por último se trasvasa el contenido del primer vaso de precipitados (primer paso) al vaso de precipitados del segundo paso, manteniendo su agitación hasta que se consiga su transparencia.

Ejemplo 2: Aplicación de la formulación farmacéutica del ejemplo 1 en pacientes con psoriasis.

Se ha utilizado la formulación preparada en el ejemplo 1 en pacientes con psoriasis. Los criterios de selección de dichos pacientes, que se han sometido al tratamiento de manera voluntaria, son:

- pacientes afectados de psoriasis común.

- edades comprendidas entre los 18 y los 65 años (varones y mujeres) .

- más de un 20% de zonas afectadas del cuerpo por la enfermedad. no haber recibido ningún tipo de tratamiento general al menos un mes antes del tratamiento con la formulación de la presente invención. no haber recibido ningún tipo de tratamiento,

incluyendo tratamientos de carácter preventivo) en las zonas afectadas al menos una en una semana antes del tratamiento con la formulación de la presente invención.

Según estos criterios de selección, la eficacia de la formulación del ejemplo 1 se manifiesta de manera evidente apenas en unos pocos días de tratamiento/ entre 2 y 4 días. El índice de eficacia obtenido es de un 97%. únicamente un 4,2% de pacientes tratados ha padecido algún efecto secundario, siendo estos irrelevantes.