Pharmazeutische Formulierung für Salze monobasischer Säuren mit Clopidogrel

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung in Form einer Tablette, die als Wirkstoff ein Salz einer monobasischen Säure mit Clopidogrel enthält.

Clopidogrel (5-Methyl-α-(4,5,6,7-tetrahydro[2,3-c]thienopyridyl)(2-chlo rphenyl)acetat) ist als Wirkstoff aus EP-A-O 099 802 bekannt. Clopidogrel wirkt als Plättchenaggregationshemmer und kann daher beispielsweise zur Prävention thromboembolischer Ereignisse, wie z.B. Schlaganfall oder Myokardinfarkt, eingesetzt werden.

Der Wirkstoff Clopidogrel wird in den handelsüblichen pharmazeutischen Formulierungen als Hydrogensulfat eingesetzt. Wegen des sauren Protons im Hydrogensulfat-Anion reagiert Clopidogrel-Hydrogensulfat stark sauer.

Die in Europa zugelassenen Plavix 75 mg Filmtabletten enthalten als Wirkstoff Clopidogrel- Hydrogensulfat, sowie als Hilfsstoffe Lactose, Mannitol, Macrogol 6000, mikrokristalline Cellulose, hydriertes Rizinusöl, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Triacetin, Carnaubawachs, Titandioxid und Eisen(lll)-oxid.

Die JP 3397385 beschreibt Clopidogrel-haltige pharmazeutische Formulierungen, die zur Verbesserung der Zerfallszeit Sucrosefettsäuren umfassen. Die Formulierungen enthalten außerdem Polyethylenglycol 6000 (PEG 6000, Macrogol 6000).

Die EP 1 178 809 beschreibt die Zusammensetzung und Herstellung von oralen Kombinationspräparaten, die Clopidogrel-Hydrogensulfat und Aspirin enthalten.

Die EP 1 310 245 offenbart Clopidogrel-Hydrogensulfat-Tabletten, in denen Mg-Stearat durch Zn-Stearat, Stearinsäure oder Na-Stearylfumarat ersetzt ist.

Die WO 2005/070464 offenbart Clopidogrel-Hydrogensulfat-Tabletten, die hydrierte Pflanzenöle als Schmiermittel enthalten.

Bisher hat sich der Stand der Technik nur wenig mit Nicht-Hydrogensulfat-Salzen des Clopidogrel beschäftigt. Beispielsweise offenbaren die WO 2004/072084 und WO 2004/072085 allgemeine Rezepturen mit verschiedenen Sulfonsäuresalzen des Clopidogrels, ohne jedoch auf Details einzugehen.

Die WO 2004/074215 beschreibt orale Formulierungen u.a. mit Clopidogrel-Mesylat und Clopidogrel-Hydroiodid. Sämtliche Tablettenformulierungen mit Clopidogrel-Mesylat enthalten PEG 6000, Mg-Stearat und/oder Talkum.

Es hat sich gezeigt, dass pharmazeutische Formulierungen, wie sie üblicherweise für den Wirkstoff Clopidogrel-Hydrogensulfat eingesetzt werden, für die Formulierung eines Salzes einer monobasischen Säure mit Clopidogrel nur schlecht geeignet sind, da sie zu einer Zersetzung des Wirkstoffs und damit zu einer mangelnden Stabilität der Formulierung führen. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, eine pharmazeutische Formulierung für ein Salz einer monobasischen Säure mit Clopidogrel zur Verfügung zu stellen, die die genannten Nachteile nicht aufweist. Insbesondere soll die pharmazeutische Formulierung auch bei längerer Lagerung stabil sein und eine Zersetzung des Wirkstoffs verhindern. Darüber hinaus soll die Formulierung eine schnelle und nahezu quantitative Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass zahlreiche Hilfsstoffe, die für die Formulierung von Clopidogrel-Hydrogensulfat in der Praxis erfolgreich eingesetzt werden, mit Salzen einer monobasischen Säure des Clopidogrels inkompatibel sind und eine Zersetzung des Wirkstoffs begünstigen. Es hat sich gezeigt, dass beispielsweise Macrogol 6000, welches als Hilfsstoff in den Clopidogrel-Hydrogensulfat enthaltenden Plavix Tabletten eingesetzt wird, mit Clopidogrel-Besylat nicht kompatibel ist und zur Zersetzung des Wirkstoffs führt. Auch Mg-Stearat, eines der gebräuchlichsten und wirksamsten Schmiermittel, Croscarmellose-Na (AcDiSoI), eines der meistverwendeten Sprengmittel, und Na- Laurylsulfat, eines der gängigsten Netzmittel, erwiesen sich als nicht kompatibel mit Clopidogrel-Besylat und führten zu einer Zersetzung des Wirkstoffs. Demgegenüber konnten mit nichtionischen und/oder nichtbasischen Tablettierungshilfsstoffen stabile pharmazeutische Formulierungen auch mit Salzen einer monobasischen Säure mit Clopidogrel erhalten werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit pharmazeutische Formulierungen in Form einer Tablette, enthaltend als Wirkstoff ein Salz einer monobasischen Säure mit Clopidogrel oder dessen Solvate oder Hydrate, mit der Maßgabe, dass es sich bei dem Salz nicht um Clopidogrel-Hydroiodid handelt, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette keinen ionischen und/oder basischen Tablettierungshilfsstoff und kein Polyethylenglycol 6000 enthält.

Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass ionische und basische Verbindungen die Stabilität eines Salzes einer monobasischen Säure mit Clopidogrel beeinträchtigen, da diese Verbindungen die Clopidogrel-Base aus den Salzen monobasischer Säuren freisetzen, und die Clopidogrel-Base gegenüber Zersetzung sehr anfällig ist. Das Hydrogensulfat-Salz hat demgegenüber ein zweites, sehr saures Proton, welches basische Zusätze abzupuffern vermag. Vermutlich deshalb können in pharmazeutischen Formulierungen mit Clopidogrel-Hydrogensulfat Zusätze wie Zn-Stearat, Mg-Stearat, Croscarmellose-Na, Na-Laurylsulfat und Mg-Stearylfumarat, deren anionischer Teil als Brönstedt-Base reagiert, eingesetzt werden. Salze des Clopidogrel mit monobasischen Säuren besitzen demgegenüber keine zweite, saure Gruppe. Vermutlich deshalb reagieren diese Salze sehr empfindlich auf basische Zusätze.

Darüber hinaus ist bekannt, dass Polyethylenglycole Umesterungsreaktionen eingehen können (H. P. Fiedler (ed), Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4. Auflage, 1996). Es wird angenommen, dass Macrogol 6000 daher mit Clopidogrel-Besylat - bei Clopidogrel handelt es sich um einen Ester - nicht kompatibel ist und zur Zersetzung des Wirkstoffs führt. überraschenderweise tritt diese Inkompatibilität mit Clopidogrel- Hydrogensulfat nicht auf. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Formulierung daher kein Polyethylenglycol.

Als Salz einer monobasischen Säure mit Clopidogrel eignen sich insbesondere Clopidogrel- Hydrochlorid, -Hydrobromid, -Mesylat, -Besylat, -Benzoat, -Salicylat, -Lactat und -Gluconat. Besonders bevorzugt wird das Clopidogrel-Besylat. Clopidogrel-Hydroiodid wird vorliegend aufgrund seiner schlechten pharmakologischen Wirkung ausgeschlossen.

Unter basischen Tablettierungshilfsstoffen werden in der vorliegenden Anmeldung solche Hilfsstoffe verstanden, die in Wasser einen pH von > 7 aufweisen. Hierzu gehört auch

Talkum mit einem spezifizierten pH-Bereich von 7-9 (Pharm. Eur. 2002: 0438 TaIc, 4. Auflage).

Als Tablettierungshilfsstoffe können insbesondere Sprengmittel, Netzmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Füllstoffe und Fließregulierungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Sprengmittel sind z.B. Stärken, modifizierte Stärken, PVPs und modifizierte PVPs. Als Netzmittel eignen sich z.B. partielle Fettsäureester des Sorbitans (SPANs), partielle Fettsäureester des Polyhydroxyethylensorbitans (TWEENs), Polyhydroxyether und Polyhydroxyester (Chremophor, etc.). Geeignete Schmiermittel umfassen z.B. Stearinsäure und Fumarsäure. Als Bindemittel und Füllstoffe eignen sich z.B. Lactosen, Cellulosen, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyole (z.B. Mannitol) und Stärken. Als Fließregulierungsmittel können z.B. Siliciumdioxid und Titandioxid eingesetzt werden.

Vorzugsweise umfassen die erfindungsgemäßen Tabletten einen direkt verpressten Tablettenkern. Die Tabletten können mit einem geeigneten Film überzogen werden. Entsprechende Filmüberzüge sind dem Fachmann bekannt.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung sollte eine schnelle und nahezu quantitative Freisetzung des Wirkstoffs sicherstellen. Vorzugsweise werden in vitro bei pH 1.0 gemessen nach Pharm. Eur. (Paddle, 75 rpm, 900 ml, 37°C) in 15 Minuten mehr als 50 %, vorzugsweise mehr als 80 % und besonders bevorzugt mehr als 95 % des Wirkstoffs freigesetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie auf diese einzuschränken.

Beispiel 1

Die Stabilität von Clopidogrel-Besylat in Gegenwart verschiedener Tablettierungshilfsstoffe wurde untersucht. Hierzu wurde Clopidogrel-Besylat im Verhältnis 1 :1 innig mit dem Hilfsstoff verrieben und zwei Wochen bei 4O ⁰ C und 75 % Luftfeuchtigkeit gelagert. Der Gehalt an Clopidogrel-Besylat in der Probe wurde anschließend bestimmt. Die Ergebnisse

sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst, die den Clopidogrelgehalt am Ende der Lagerzeit im Vergleich zum Beginn der Lagerung in Prozent angibt.

Tabelle

Man erkennt, dass ionische und basische Tablettierungshilfsstoffe die Stabilität von Clopidogrel-Besylat ganz erheblich beeinträchtigen, wohingegen nicht ionische und nicht basische Tablettierungshilfsstoffe Clopidogrel-Besylat nicht zersetzen.

Beispiel 2

Die beiden folgenden Rezepturen eignen sich für die Herstellung direkt verpresster Tablettenkerne:

Rezeptur 1

Rezeptur 2

Härte: ca. 60 - 100 N, in Abhängigkeit der Zerfallszeiten

Zerfallszeiten: max. 5 Min.

In vitro-Freisetzung (pH 1,0): > 80 % innerhalb von 15 min

Die Tabletten können anschließend mit einem geeigneten Film überzogen werden.