CAMPO DE LA INVENCION La presente invención pertenece al área de farmacia, en especial a fármacos para el tratamiento y/o prevención de enfermedad por Covid-19.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

COVID-19 es el nombre asignado a la enfermedad causada por el coronavirus SARS-CoV-2 en pacientes humanos. Esta enfermedad surgió en China a finales de 2019 y se ha extendido alrededor del mundo.

Los signos y síntomas de la enfermedad por COVID-19 aparecen entre el día 2 a aproximadamente el día 14 posterior a la infección por el virus. Estos signos y síntomas comprenden: fiebre, tos, cansancio como los más comunes, pero también incluyen: dificultad para respirar, dolores musculares, dolor de garganta, diarrea, escalofríos, problemas de coagulación, problemas cardiacos, pérdida de gusto u olfato, cefálea, dolor de pecho.

Existen diversos grados de gravedad de la enfermedad, desde asintomáticos hasta extrema. Factores importantes relacionados con este grado de afectación de los pacientes incluyen: enfermedades crónicas, autoinmunes, diabetes, obesidad, enfermedades cardiacas o pulmonares, enfermedad renal crónica o hepática. Los estudios a nivel molecular son incipientes a la fecha, pero se conoce que el coronavlrus SARS-CoV-2 tiene 29,900 pares de bases en su genoma y diversos marcos de lectura abiertos. Dentro de estos marcos de lectura, se encuentran codificados los genes que constituyen el virus, destacando la profeína S (spike) la cual es la que es reconocida por los receptores de las células humanas (ACE-2) y es el inicio del proceso de infección. La profeína ACE-2 es la enzima converfidora de angiofensina II, presente en las membranas celulares de diversos tipos de células, tales como pulmonares, cardiacas, renales, intestinales, efe. Normalmente esta enzima está relacionada con la regulación de la presión sanguínea a través del sistema renlna-anglofenslna-aldosferona. Parte de los signos y síntomas de la enfermedad por COVID-19 está relacionada con la comorbilidad en pacientes por diabetes o hipertensión, tal vez por el papel regulaforio de la ACE-2. Asimismo, la presencia de la profeína en otros tipos celulares provoca que la infección por este coronavlrus esté relacionada con infartos al miocardio, derrames cerebrales, problemas de coagulación y afecciones con el sistema nervioso. La hiperreacción del sistema Inmune al virus, también provoca una reacción denominada “tormenta de clfoclnas”, en donde el sistema inmune es capaz de atacar hasta a las células del propio Individuo. Esta tormenta de cifocinas, asimismo, pudiera estar mediada o provocada también por ACE-2 o el sistema renina-angiofensina-aldosferona.

El estado de la técnica es tan reciente para esta enfermedad, que existen todavía muchas interrogantes a nivel molecular, flslopafológlco por resolver. Sin embargo, un problema mayúsculo es ¿cómo tratar la enfermedad en forma rápida y efectiva, si está relacionada con tantos signos y síntomas y que, dependiendo del paciente, su reacción ante la Infección viral es tan variable? Dada la reciente aparición de la enfermedad, no se ha detectado dentro del estado de la técnica paquetes farmacéuticos con efectividad clínica para la prevención o tratamiento de enfermedad por COVID-19.

En la presente Invención, se presenta un paquete farmacéutico diseñado especialmente para atacar el virus en forma efectiva ya que la combinación de sustancias activas, bajo dosis específicas novedosas y tiempos de aplicación específicos, permite despertar una respuesta Inmune efectiva en pacientes que pudieran estar o han estado en contacto con el virus. Esto se debe a que existen grupos de humanos con haploflpos protectores (similar a los no progresores a largo plazo), grupos con haploflpos promotores de la repllcaclón viral (pacientes con Inmunidad “débil” Incapaz de lograr el umbral clínico requerido para la eliminación de virus con estas características).

Los elementos esenciales para la repllcaclón y supervivencia del virus dependen prlmordlalmenfe de los siguientes mecanismos y cada fármaco que forma parte del paquete farmacéutico de la presente Invención, está enfocado a un mecanismo o a actuar en forma slnergísflca en conjunefo con los demás: 1. Las células CD4+ y las células CD8+ se encuentran en niveles extremadamente bajos en los pacientes Infectados y esto se complica aún más cuando el paciente desarrolla la enfermedad activa (Wang F, Nle J, Wang H, ef al. Characferlsflcs of Perlpheral Lymphocyfe Subsef Alferaflon ¡n COVID-19 Pneumonía. J Infecf Dls. 2020:221 (11 ):1762-1769;

Huang W, Berube J, McNamara M, ef al. Lymphocyfe Subsef Counfs ¡n COVID-19 Paflenfs: A Mefa-Analysls [publlshed Online ahead of prlnf, 2020. Cytomefry A. 2020; 10)

2. Los radicales libres de oxígeno y de nitrógeno, los cuales son fisiológicos, pero que en la Infección con Covld-19 y en la enfermedad activa se multiplican de manera acelerada y favorecen múltiples afecciones a nivel celular y molecular que culminan deteriorando clínicamente al paciente con Inflamación aguda y el Incremento de daño a múltiples órganos como pulmones, riñones, hígado y tejido cardiaco (Wu J. Tackle fhe free radicáis damage ¡n COVID-19. Nlfrlc Oxide. 2020;102:39-41. Lu QB. Reacflon Oyeles of Halogen Specles ¡n fhe Immune Defense: Impllcaflons for Human Health and Dlseases and fhe Pafhology and Treafmenf of COVID-19. Cells. 2020:9(6) :E1461 ).

3. Se Incrementan Importantemente la “tormenta de clfoclnas” Th2, constituidas principalmente por la IL-1 befa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-18, TNF- alfa, lo cual Induce daño al endofello vascular, promueve trombosis venosa profunda, agregación de plaquetas, flbrosls pulmonar y en otros tejidos, efe. (Nfyonga-Pono MP. COVID-19 ¡nfecflon and oxldaflve stress: an under- explored approach for prevention and treatment?. Pan Afr Med J. 2020;35(Suppl 2) : 12. Tufan A, Avanoglu Güler A, Mafucci-Cerinic M. COVID-19, immune sysfem response, hyperinflammafion and repurposing anfirheumafic drugs. Turk J Med Sci. 2020;50(SI-1 ):620-632).

4. Hay una disminución importante de células Thl , células T cltotóxlcas e Interferón-gamma, lo cual elimina la respuesta inmune antiviral y de esta manera el Covid-19 tiene libertad absoluta para apoderarse del organismo infectado (Jiang Y, Wei X, Guan J, et al. COVID-19 pneumonía: CD8+ T and NK cells are decreased ¡n number bu† compensatory ¡ncreased ¡n cytotoxic potential. Clin Immunol. 2020:108516).

5. Así mismo este virus tiene una elevada variedad antigénica, lo cual implica que el tratamiento, ya sea combinación de medicamentos, vacunas, ¡nmunoterapia, farmacoterapia antiviral, etc., deberá de vencer este importante mecanismo que pocos estudios a nivel mundial toman en cuenta (Zost SJ, Wu NC, Hensley SE, Wilson IA. Immunodominance and Antigenic Variation of Influenza Virus Hemagglutinin: Implications for Design of Universal Vaccine Immunogens. J Infect Dls. 2019;219(Suppl_l ):S38-S45. L¡ X, Wang W, Zhao X, et al. Transmisión dynamics and evolutionary history of 2019- nCoV. J Med Virol. 2020:92(5) :501 -511 ).

Hasta el momento no existen estudios de la literatura que tomen en cuenta como vencer la variación antigénica ¡nmunológicamente y como modular apropiadamente a las células Thl y CD8 y a sus atocinas para su prevención e infección de los pacientes seropositivos. Resulta debatible que muchos de los estudios realizados hasta el momento utilicen fármacos que promueven a las células Th2 y células T reguladoras, que como es bien sabido no son las requeridas para la eliminación de Infecciones virales. Ejemplos de esos fármacos están los corflcosferoldes que son ampliamente utilizados sin justificar su acción sobre la “tormenta de dfodnas” que produce el virus, estos fármacos promueven tormentas erróneas de dfodnas como las de la familia de las células Th2 y T reguladoras (Jones C. Bovlne Herpesvlrus 1 Counferacfs Immune Responses and Immune-Survelllance fo Enhance Pafhogenesls and Virus Transmlsslon. Fronf Immunol. 2019:10:1008. McGrafh L, Woods M, Lee L, Conrad D. Acufe reflnal necrosis (ARN) ¡n fhe confexf of neonatal HSV-2 exposure and subconjuncflval dexamefhasone: case reporf and llferafure revlew. Dlglf J Ophthalmol. 2013; 19(2) :28-32.) . La dfodnas que resultan en desenlaces fatales en Covld-19 y virus asociados son las dfodnas como la IL-1 befa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-18, TNF- a, entre otras (Gran† RC, Rotsteln C, Llu G, e† al. Reduclng dexamethasone antlemetlc prophylaxls durlng the COVID-19 pandemlc: recommendatlons from Ontario, Cañada [publlshed Online ahead of prln†, 2020 Jun 30]. Suppor† Core Cáncer. 2020:1-6. Ye Q, Wang B, Mao J. The pafhogenesls and treatmen† of the ^' Cytoklne Storm ¡n COVID-19. J Infect. 2020:80(6) :607-613. Soy M, Keser G, Atagündüz P, Tabak F, Atagündüz I, Kayhan S. Cytoklne storm ¡n COVID-19: pafhogenesls and overvlew of antl- ¡nflammatory agents used ¡n treatmen†. Clin Rheumatol. 2020:39(7) :2085-2094). De hecho, algunos estudios clínicos en ensayos están utilizando al anticuerpo monoclonal que bloquea las vías de las IL-6 y sabemos que el virus tiene múltiples vías alternas para suplir la “carencia” en un momento dado de la IL-6 y además es un anticuerpo con muy limitado conocimiento clínico y con una elevada toxicidad (Tonlatl P, Plva S, Cattallnl M, et al. Toclllzumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonía wlth hyperlnflammatory syndrome and acute resplratory fallure: A single center study of 100 patlents ¡n Brescla, Italy. Autolmmun Rev. 2020; 19(7): 102568. Magro G. SARS-CoV-2 and COVID-19: ¡s ¡nterleukln-6 (IL-6) the 'culprl† lesión' of ARDS onsef? Whaf ¡s fhere besldes Toclllzumab? SGP130Fc. Cytoklne X. 2020:2(2): 100029)

Cabe señalar que los compuestos del paquete farmacéutico de la presente Invención no han sido utilizados hasta el momento en forma secuendal, combinada o separada en la prevención y/o tratamiento de enfermedad por Covld-19. Su efecto slnergísflco provee beneficios a posibles pacientes por contacto con enfermos por Covld-19, así como a seroposlflvos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION

La presente Invención comprende dos paquetes farmacéuticos útiles para la prevención y/o tratamiento de la enfermedad por covld-19. El paquete farmacéutico preventivo comprende N-ace†llds†eina, pldoflmod y erdosfeína, como formas de dosis separadas, admlnlsfrable a un paciente en forma simultánea, separada o espadada durante al menos un mes. En modalidades preferidas, dicho paquete farmaceúflco comprende boro, esomeprazol y vitamina D. Asimismo, se describe el uso de N-aceflIcIsfeína, pidofimod, erdosteína, boro, esomeprazol y vitamina D para preparar un medicamento, para la prevención de enfermedad por Cov¡d-19. Dicho medicamento está adaptado para que cada uno de los compuestos sea admlnlsfrable concurrentemente, secuenclalmenfe, simultáneamente, en un orden especifico o de acuerdo con una relación temporal específica. En una modalidad adicional, el medicamento se formula de tal modo que N- acefllclsfeína, pldoflmod, erdosteína, boro, esomeprazol y Vitamina D sean admlnlsfrables concurrentemente, secuenclalmenfe, simultáneamente, en un orden especifico o de acuerdo con una relación temporal específica. El medicamento está adaptado para ser adminisfrable durante por lo menos 1 mes continuo, en donde los activos son adminisfrables diariamente bajo una relación temporal específica.

En una modalidad adicional, el segundo paquete farmacéutico para el tratamiento de enfermedad por Covid-19 comprende N- acefilcisfeína, pidofimod, erdosteína y clopidrogrel, como formas de dosis separadas, admlnlsfrable a un paciente en forma simultánea, separada o espaciada durante al menos un mes, para el tratamiento de enfermedad por Covid-19. En modalidades preferidas, el paquete farmacéutico comprende además boro, esomeprazol, Vitamina D, Vitamina E, penfoxlflllna, magnesio, preferentemente gllclnafo de magnesio, Hldroxocobalamlna/clorhldrafo de Tlamlna/clorhldrafo de plrldoxlna y/o meloxlcam.

Asimismo, se describe el uso de N-acefilcisfeína, pidofimod, erdosteína y clopidrogrel, boro, esomeprazol, Vitamina D, Vitamina E, pentoxifilina, magnesio, preferentemente glicinato de magnesio, Hidroxocobalamina/clorhidrato de Tiamina/clorhidrato de piridoxina y/o meloxicam para preparar un medicamento, para el tratamiento de enfermedad por Cov¡d-19. Dicho medicamento está adaptado para que cada uno de los compuestos sea admlnlstrable concurrentemente, secuenclalmente, simultáneamente, en un orden especifico o de acuerdo con una relación temporal específica. En una modalidad adicional, el medicamento se formula de tal modo N-acetilcisteína, pidotimod, erdosteína y clopidrogrel, boro, esomeprazol, Vitamina D, Vitamina E, pentoxifilina, magnesio, preferentemente glicinato de magnesio,

Hidroxocobalamina/clorhidrato de Tiamina/clorhidrato de piridoxina y/o meloxicam, sean administrables concurrentemente, secuencialmente, simultáneamente, en un orden especifico o de acuerdo con una relación temporal específica. El medicamento está adaptado o formulado para ser administrable durante por lo menos 1 mes continuos hasta por 3 meses continuos, en donde la vitamina D es admlnlstrable diariamente, la Vitamina E es admlnlstrable en dosis de 400 Ul semanales las Hidroxocobalamina/clorhidrato de Tiamina/clorhidrato de piridoxina es de entre 3 a 6 dosis, y el meloxicam es administrable dependiendo de la necesidad del paciente; y los activos restantes son administrables diariamente bajo una relación temporal específica.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención describe paquetes farmacéuticos, composiciones, procedimientos y regímenes que usan una combinación de los siguientes compuestos:

N-acetilcisteína, Pidofimod, y Erdosfeína. En una modalidad adicional, dicho paquete farmacéutico comprende Boro y Esomeprazol, para la prevención de enfermedad por Cov¡d-19.

Y una segunda modalidad que usan una combinación de los siguientes compuestos:

N-acef¡l cisteína(NAC), pidofimod, erdosfeína, clopidogrel, esomeprazol, penfoxifilina y boro. En una modalidad preferida, el paquete farmacéutico comprende además Vitamina E,

Hldroxocobalamlna/clorhldrafo de Tlamlna/clorhldrafo de plrldoxlna, glldnafo de magnesio, Vitamina D y meloxlcam, para el tratamiento de enfermedad por Covld-19. Los compuestos para prevención y/o tratamiento de enfermedad por Covld-19, son formulados para su uso simultáneo, separado y/o secuendal. La Invención comprende además, procedimientos para el uso o la administración combinada, en modalidades simultáneas, separadas o secuenciales de los compuestos antes mencionados para el tratamiento y/o prevención de enfermedad por Covid-19.

Para los efectos de la presente invención, el término “composición ", como se usa en el presente documento, pretende abarcar tanto composiciones farmacéuticas en las que se mezclan 2 o más componentes, composiciones de materia tales como paquetes farmacéuticos en los que los componentes se envasan Individualmente para su administración concurrente, simultánea, secuencial o separada. En una modalidad de la invención, “una combinación” Incluye la administración simultánea de los compuestos de N-acefilcisfeína, Pidofimod, Erdosfeína, Boro y Esomeprazol, para la prevención de enfermedad por Covid-19. En un aspecto adicional de la invención, “una combinación” incluye la administración secuencial de dichos compuestos. En una realización, los compuestos se administran en forma separada en una pauta terapéutica particular en la que los componentes de la combinación se administran en momentos y cantidades específicas de unos con respecto a otros. En una realización, la combinación de los compuestos produce un efecto terapéutico más beneficioso que el obtenible por la administración de los compuestos en solitario.

En una modalidad adicional de la invención, “una combinación” Incluye la administración simultánea de los compuestos de N-acefil cisfeína(NAC), pidofimod, erdosfeína, clopldogrel, esomeprazol, penfoxlflllna y boro, y opclonalmenfe, Vitamina E, Hidroxocobalamina/clorhidrafo de Tiamina/clorhidrafo de piridoxina, magnesio, Vitamina D y meloxlcam, para el tratamiento de enfermedad por Covid-19. En un aspecto adicional de la Invención, “una combinación” incluye la administración secuencial de dichos compuestos. En una realización, los compuestos se administran en forma separada en una pauta terapéutica particular en la que los componentes de la combinación se administran en momentos y cantidades específicas de unos con respecto a otros. En una realización, la combinación de los compuestos produce un efecto terapéutico más beneficioso que el obtenible por la administración de los compuestos en solitario.

Cuando se usa la expresión un compuesto de N-acefil cisfeína (NAC) se refiere a tabletas efervescentes, granulados o soluciones orales de la misma.

Cuando se usa la expresión un compuesto de pidofimod, se refiere a ácido (4R)-3 — 1 ,3-tiazolidina-4-carboxilico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en soluciones o tabletas.

Cuando se usa la expresión un compuesto de erdosfeína, se refiere a N-(carboximefilfioacefil) hemocisfeína fiolacfona en su forma farmacéuticamente aceptable y en cápsulas o suspensión de la misma. Cuando se usa la expresión un compuesto de clopidogrel, se refiere a ácido (+)-(S)-metil 2-(2-clorofenil)-

2-(6,7-dihidrofieno[3,2-c]pridin-5(4H)-yl) sales farmacéuticas tales, pero no limitadas a acetato o bisulfato de clopidogrel en formulación oral.

Cuando se usa la expresión un compuesto de esomeprazol, se refiere a (S)-5-Me†oxi-2-[[4-me†oxi-3,5-dime†il-2-piridinil)me� �il]sulfinil]-l H- benzimidazol sal sódica, en cápsulas, granulados para suspensión oral, solución inyectable o tabletas del mismo. Cuando se usa la expresión un compuesto de Vitamina E, se refiere a formulaciones orales o inyectables de la misma.

Cuando se usa la expresión un compuesto de complejo B, se refiere a Hidroxocobalamina/clorhidrafo de Tiamina/clorhidrafo de piridoxina, ya sea inyectable por vía intramuscular o por vía oral.

Cuando se usa la expresión un compuesto de magnesio, se refiere a sales de magnesio tales, pero no limitadas a sulfato de magnesio o glicinafo de magnesio por vía oral o parenteral.

Cuando se usa la expresión un compuesto de Vitamina D, se refiere a formas orales o parenferales de la misma.

Cuando se usa la expresión un compuesto de meloxicam, se refiere a tabletas, suspensión, cápsulas o solución inyectable de la misma.

Cuando se usa la expresión un compuesto de penfoxifilina, se refiere a tabletas, grageas, tabletas de liberación prolongada, grageas de liberación prolongada o solución de la misma.

Cuando se usa la expresión un compuesto de boro, se refiere a composiciones orales o parenferales de compuestos basados en boro tales como, pero no limitadas a borato de sodio, ácido bórico, anhídrido bórico, farfrafo bórico. El paquete farmacéutico de la presente invención ha demostrado tener actividad inmunomoduladora y la capacidad de bloquear varios mecanismos de importancia clínica para incrementar ciertos mecanismos debilitados en pacientes con Cov¡d-19 y para disminuir otros mecanismos que están incrementados en pacientes con Cov¡d-19.

Hasta el momento, se conocen que la replicación y supervivencia del virus SARS-CoV-2 dependen de los mecanismos celulares explicados en los antecedentes de la presente Invención, a saber:

Las células CD4+ y las células CD8+ se encuentran en niveles extremadamente bajos en los pacientes infectados; la producción de radicales libres de oxígeno y de nitrógeno que culminan deteriorando clínicamente al paciente con inflamación aguda y el incremento de daño a múltiples órganos como pulmones, riñones, hígado y tejido cardiaco; Incremento de la “tormenta de atocinas” Th2, constituidas principalmente por la IL-1 befa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-18, TNF-alfa; disminución de células Thl , células T cifofóxicas e Inferferón-gamma, lo cual elimina la respuesta inmune anfiviral; variedad anfigénica elevada del virus SARS-CoV-2.

Dados los múltiples factores asociados con la pafogenicidad viral, se diseñó una combinación de compuestos activos, que funcionan en forma sinérgica, no aditiva, con el fin de combatir tales factores y prevenir y/o tratar la enfermedad por Covid-19. La combinación sinérgica de compuestos activos que conforman el paquete farmacéutico de la presente invención previenen el avance de la enfermedad activa por Covid-19 y virus de la familia SARS-CoV-2 y también evitan la activación en pacientes seroposlflvos al sinergística mente evitar la exacerbación fisiológica de los mecanismos virales al entrar al organismo.

Así, los compuestos activos del paquete farmacéutico de la presente invención funcionan sinergísficamenfe de la siguiente forma: La Vitamina E modifica el mlcroamblenfe de las células infectadas o en proceso de infectarse al incrementar la producción de enzimas que destruyen los puentes disulfuro, inhibición de racémosos y promueven la captura e Inactivación de radicales libres de oxígeno y nitrógeno que en conjunto producen múltiples daños a tejidos al promover inflamación aguda y crónica que produce flbrosls flsular.

La Vitamina D modula el microambienfe de diversos tejidos involucrados con la microbiofa, incluyendo a la cavidad oral, el colon, tracto gástrico en general y tracto respiratorio. Así mismo contribuye al swifch inmunológico de IgM a IgA, ya que la IgA es el principal anticuerpo involucrado en la neutralización en los epitelios de virus y otros microorganismos y el Covld-19, es mucho más efectiva que la IgG, debido a que es un dímero y este combo acelera la producción de IgA neutralizante de manera clínica y estadísticamente significante al hacer sinergia entre sí.

El boro en sinergia con la Vitamina D, aumenta la absorción de magnesio, reduce los niveles de reacfanfes de fase aguda como la profeína C reactiva y el factor de necrosis fumoral a (TNF-a), eleva los niveles de enzimas anfioxidanfes, como la superóxido dismufasa (SOD), la cafalasa y la glufafión peroxidasa. El magnesio es útil para combatir la “tormenta de atocinas” ya que los organismos con niveles de magnesio subópflmo tienen tendencia a Incrementar atocinas prolnflamaforlas como IL-6, TNF-a, IL-4, IL-5, IL-10 entre otras. El esomeprazol inhibe la bomba de protones y la acidez en las células Infectadas por Covld-19. Las células ¡nmunológlcas prefieren ambientes alcalinos y los virus prollferan en pH ácido. Este compuesto es capaz de Incrementar la actividad de células CD8y enzimas anflvlrales tales como granzlma B y perforlna, la cuales provocan muerte celular por vía de las casposas.

El clopldrogrel resulta útil para prevenir la agregación plaquefarla durante la Infección por Covld-19 ya que el virus Induce la agregación plaquefarla a través de los receptores purlgénlcos de las plaquetas, promoviendo un estado profrombóflco, especialmente en pulmón y otros tejidos. Este compuesto junto con el esomeprazol, activan a las células CD8 y en sinergia hacen que estas células actúen y disminuyan proteínas de fase aguda, tales como el flbrlnógeno, la profeína C reactiva, el dímero D que contribuyen clínicamente a la patogénesis de la enfermedad.

La N-ace†llds†eina (NAC), generalmente está Indicado en todos los procesos donde existan secreciones mucosas y mucopurulenfas como bronquitis aguda y crónica, enfisema, neumonías, bronqulecfaslas, afelecfaslas entre otras. Sin embargo, en sinergia con los otros activos, NAC evita el daño a órganos diana con receptores ACE-2, previniendo el estrés oxidafivo. Varias especies de oxígeno tóxico liberadas por células Inflamatorias contribuyen a la patogénesis de un número de condiciones broncopulmonares y la enfermedad por Covid-19 no es la excepción. La defensa anfioxidanfe pulmonar incluye notablemente el sistema glufafión (GSH) redox que inactiva estas especies de oxígeno reactivo. La blosínfesls GSH (L-y-glu†amll-L-cls†elnll glicina) se restringe por bajas concentraciones de cisfeína infracelular es aquí donde el NAC repone de manera efectiva a través del metabolismo de la cisfeína los niveles infracelulares de GHS.

La erdosfeína también activa al inferferón-gamma con potente actividad anflvlral a nivel clínico, hace una sinergia con NAC y otros de los medicamentos para incrementar la síntesis de células Thl y CD8 especificas contra células infectadas por virus. Así mismo por medio de sus mefabollfos activos que poseen radicales sulfidrilo (-SH) rompe puentes disulfuro infra e infermoleculares de fibras que constituyen las secreciones bronquiales y de proteínas clínicamente importantes en la inmunovirología de Covid-19. Así mismo limita la expresión de proteínas del endofelio, involucradas en la “tormenta de atocinas” pro-Covid-19 y significativamente abate la producción de IL-1 befa, IL-6, IL-8 and IL-18.

Pidofimod es un fármaco que presenta una actividad ¡nmunoesflmulanfe e ¡nmunorreguladora sobre los llnfoclfos T, está Indicado en problemas de inmunodeficiencia secundaria y primaria con alteración en la maduración de los linfocifos T, en infecciones del sistema respiratorio. Especialmente actúa sobre las células asesinas naturales y otras de la respuesta Thl que eliminan a células Infectadas por virus a una alfa velocidad dato relevante por la alfa variación anflgénlca Covld-19 y la posibilidad de que una Inmunidad neutralizante adquirida no sea efectiva durante toda la evolución de la enfermedad. De esta manera con este mecanismo se Intenta vencer el problema de la variación anflgénlca, al generar de manera Indirecta a células de división rápida Inducidas por pldoflmod como lo son células Thl, CD8 y células asesinas naturales (NK), Independientemente del haploflpo del paciente.

Dentro de los Inhibidores de la Clclooxlgenasa 1 y 2 (Cox-2), se probó el efecto de meloxlcam el cual es un anflnflamaforlo no esferoldeo del grupo del ácido enóllco, con acciones anflnflamaforlas, analgésicas y antipiréticas gradas a su capacidad para Inhibir la síntesis de prosfaglandlnas, mediadores responsables de la Inflamación. Se encontró que el meloxlcam era capaz de Inducir la proliferación de células Thl y CD8 e Incrementar la producción de Inferferón-gamma en diferentes modelos. El meloxlcam en conjunto con otros compuestos activos de la presente Invención es capaz de promover la producción de IL-12 y de esta manera promover que las células dendríflcas, lograran la diferenciación de células ThO a Thl, lo cual es requerido para una eficiente eliminación viral. La penfoxlflllna medicamento Indicado en Insuficiencia vascular cerebral, arferlopafía obliterante periférica, trastornos circulatorios de origen arferloscleróflco, diabético, Inflamatorio o funcional, alteraciones tróficas, ulceras distales de las extremidades Inferiores, gangrena, trastornos circulatorios, oculares y del oído asociados a procesos degenerativos. El mecanismo antiviral encontrado por pentoxlflllna es debido a que el Covid-19 se apodera de la síntesis patológica del factor de necrosis fumoral alfa (TNF- alfa), el cual similar a lo que ocurre en sepsis, se incrementa dramáticamente en conjunto con la IL-6 e induce múltiples efectos que culminan con el colapso de múltiples órganos. La penfoxifilina, en conjunto con los compuestos activos del paquete farmacéutico de la presente invención, disminuye y abate estos mecanismos aun en enfermedad agravada por Covid-19. Dentro del complejo B están fres vitaminas importantes: hidroxocobalamina, fiamina y piridoxina las cuales están indicadas cuando existe deficiencia de las mismas y en procesos de alto consumo o Incremento de los requerimientos como la sepsis y otras situaciones que cursan con aumento de la utilización de energía como el proceso infeccioso causado por Covid-19.

Dentro del alcance de la presente invención está un paquete farmacéutico para la prevención de enfermedad por Covid-19. Este paquete farmacéutico comprende diversas sustancias activas que actúan sinérgicamenfe para potenciar el sistema inmunológico del paciente y tratar o prevenir los cuadros clínicos descritos anteriormente, a fin de lograr la recuperación de los pacientes enfermos por Covid-19.

En una primera modalidad de la invención, ésta comprende un paquete farmacéutico para la prevención de enfermedad por Covid-19, que comprende: N-ace†ilds†eina, Pidofimod y Erdosteína. En una modalidad adicional, dicho paquete farmacéutico comprende Boro y Esomeprazol. El paquete farmacéutico de la invención contiene dichos compuestos activos en forma separada, pero comparfamenfalizados y con las instrucciones necesarias para su dosificación correcta. Dicho paquete farmacéutico comprende las sustancias activas y dosis necesarias para al menos un mes de tratamiento.

En una modalidad preferida de la invención, dichos compuestos activos son administradles de la siguiente manera:

N-ace†ilcis†eina (NAC) 600 mg a 3 gramos por día por mes.

Pidofimod 400 a 800 mg por día por mes

Erdosteína 300 a 900 mg por día por mes

Boro 3-6 mg por día por mes

Esomeprazol 40-240 mg por día por 1 mes

Vitamina D de 10 a 100 mcg por día por mes.

Cabe hacer mención que cada uno de los compuestos activos puede ser adminisfrable en más de una forma de dosis por día, por lo que el paquete farmacéutico estará compuesto por las formas de dosis que sean oportunas para cumplir con las dosis diarias de compuestos activos. En un siguiente aspecto de la invención, se encuentra un tratamiento para la prevención de la enfermedad por Covld-19, que comprende la administración de los compuestos del paquete farmacéutico dentro del régimen de dosificación siguiente: La N-acefli clsfeína es admlnlsfrable a razón de 600 mg hasta 3 g al día cada 8 horas durante al menos un mes. El Pidofimod es adminisfrable en solución en un régimen de entre 400 mg a 800 mg por día por al menos 1 mes; en una modalidad alternativa, el pidofimod es adminisfrable por vía oral, tabletas o cápsulas al menos entre 400 mg a 800 mg por día por al menos 1 mes. La erdosfeína es adminisfrable por vía oral, tabletas o cápsulas al menos entre 300 mg a 900 mg por día, con intervalos de entre 8, 12 o 24 horas, por un mes. En una modalidad alternativa, la erdosfeína es adminisfrable en suspensión (175mg/5ml) a razón de 10 mi vía oral cada 8,12 o 24 horas por al menos mes. La Vitamina D es adminisfrable en dosis de entre 10 a 100 mcg cada 24 horas por al menos 1 mes. El esomeprazol es adminisfrable en dosis de entre 40 y 240 mg cada 8, 12 o 24 horas por día por al menos un mes. El boro es adminisfrable en dosis de entre 3 y 6 mg cada 12 o 24 horas a día por al menos 1 mes.

La invención incluye por lo tanto, administrar cada uno de los compuestos del paquete farmacéutico a un paciente para la prevención de enfermedad por Covid-19. En una realización, los compuestos se administran por separado. En una realización adicional, los compuestos se administran en forma concurrente en los diferentes tiempos de dosis. En una realización adicional, los compuestos se administran simultáneamente, pero por separado.

El paquete farmacéutico para la prevención de enfermedad por covid-19 contiene una tanda de dosificación, conteniendo el envase del paquete dosis de N-acefil cisfeína, pidofimod, erdosfeína, vitamina D, esomeprazol y boro en formas de dosificación unitaria, pero suficiente para cubrir las demandas de tratamiento del paciente.

En una modalidad adicional de la Invención, está un paquete farmacéutico para el tratamiento de enfermedad por Covid-19, que comprende: N-acefil cisfeína (NAC), pidofimod, erdosfeína, clopldogrel, esomeprazol, penfoxlflllna y boro. En una modalidad preferida, el paquete farmacéutico comprende además Vitamina E,

Hldroxocobalamlna/clorhldrafo de Tlamlna/clorhldrafo de plrldoxlna, gllclnafo de magnesio, Vitamina D y meloxicam.

En una modalidad preferida, el paquete farmacéutico para el tratamiento de enfermedad por Covid-19 contiene una tanda de dosificación, conteniendo el envase del paquete dosis de N-acefil cisfeína, pidofimod, erdosfeína, vitamina D, esomeprazol, clopidrogrel, complejo B, magnesio, meloxicam, penfoxifilina y boro en formas de dosificación unitaria, pero suficiente para cubrir las demandas de tratamiento del paciente.

El paquete farmacéutico de la invención comprende dichos compuestos activos en forma separada, pero comparfamenfallzados y con las instrucciones necesarias para su dosificación correcta. Dicho paquete farmacéutico comprende las sustancias activas y dosis necesarias para al menos un mes de tratamiento, preferentemente para fres meses de tratamiento.

En una modalidad preferida de la invención, dichos compuestos activos para el tratamiento de enfermedad por Covid-19, son administradles de la siguiente manera:

N-cefil cisfeína (NAC), de 600 mg a 7200 mg por día por mes, hasta 3 meses.

Pidofimod, de 800 mg a 1600 mg por día por mes, hasta 3 meses Erdosfeina de 900 mg a 1.8 gr por día por mes, hasta 3 meses.

Clopidogrel 75mg por día por mes, hasta 3 meses.

Esomeprazol de 40 a 240 mg por día por mes, hasta 3 meses.

Penfoxifilina de 400 mg a 1200 mg por día, por mes, hasta 3 meses.

Boro de 3 a 6 mg por día, por mes, hasta 3 meses. En la modalidad adicional del paquete farmacéutico, los siguientes compuestos activos son administradles de la siguiente manera:

Vitamina E de 400 Ul a 1600 Ul cada semana por hasta 3 meses

Hidroxocodalamina/clorhidrafo de Tiamina/clorhidrafo de piridoxina de 3 a 6 dosis de (30,000 mcg/300 mg/150 mg) cada semana por mes hasta por 3 meses. Magnesio, de 1200 mg a 5600 mg por semana por mes hasta tres meses, preferiblemente glicinato de magnesio o una sal farmacéuticamente aceptable de magnesio.

Vitamina D de lOmcg a 100 mcg por día por mes hasta por 3 meses.

Meloxicam de 7.5 a 15 mg por día, por mes hasta por 3 meses.

En un siguiente aspecto de la invención, se encuentra el tratamiento de la enfermedad por Covid-19, que comprende la administración de los compuestos del paquete farmacéutico dentro del régimen de dosificación siguiente:

La N-acefli clsfeína es admlnlsfrable en dosis de 600 mg cada 6, 8, 12 o 24 horas, en un régimen de entre 600 a 7200 mg al día, durante al menos un periodo de entre un mes y 3 meses. El Pidofimod es adminisfrable en solución en un régimen de entre 800 mg a 1600 mg por día por al menos 1 mes hasta 3 meses; en una modalidad alternativa, el pidofimod es adminisfrable por vía oral (tabletas) al menos entre 800 mg a 1600 mg por día por al menos 1 mes hasta 3 meses. La erdosfeína es adminisfrable por vía oral al menos entre 900 mg a 1800 mg por día, con intervalos de entre 8, 12 o 24 horas, por mes hasta 3 meses. En una modalidad alternativa, la erdosfeína es adminisfrable en suspensión (175mg/5ml) a razón de 10 mi vía oral cada 8,12 o 24 horas para completar una dosis de entre 900 y 1800 mg por día por mes hasta 3 meses. La Vitamina D es adminisfrable en dosis de entre 10 a 100 mcg cada 24 horas por mes hasta 3 meses. El esomeprazol es adminisfrable en dosis de entre 40 y 240 mg cada 8, 12 o 24 horas por día por mes hasta 3 meses. La pentoxifilina es administradle en dosis de entre 400 a 1200 mg cada 8, 12, o 24 horas al día por mes hasta por 3 meses. El boro es admlnlstrable en dosis de entre 3 y 6 mg cada 12 o 24 horas a día por mes hasta por 3 meses. El clopidrogrel es administrable en dosis de 75 mg cada 24 horas por mes, hasta por 3 meses. El complejo B es administrable por vía oral o intramuscular tres veces por semana en de 3 a 6 dosis por mes, hasta por 3 meses. La vitamina E es administrable por vía oral en dosis de entre 400 a 800 Ul semanales por mes, hasta por 3 meses. El magnesio es administrable en dosis de entre 1200 mg a 5600 mg semanales por mes, hasta por 3 meses. El meloxicam, en forma alternativa y dependiendo de la necesidad del paciente es administrable en dosis de entre 7.5 a 15 mg al día.

La invención incluye por lo tanto, administrar cada uno de los compuestos del paquete farmacéutico a un paciente para la prevención de enfermedad por Covid-19. En una realización, los compuestos se administran por separado. En una realización adicional, los compuestos se administran en forma concurrente en los diferentes tiempos de dosis. En una realización adicional, los compuestos se administran simultáneamente, pero por separado. En una realización adicional, la vitamina E y el magnesio son adminisfrables 3 veces por semana.

Con el fin de comprobar el efecto sinergísfico de los compuestos activos del paquete farmacéutico de la presente invención y su utilidad para la prevención y/o tratamiento de enfermedad por Covid-19, a continuación se ejemplifica el uso de los paquetes farmacéuticos para la prevención y para el tratamiento de enfermedad por Covld-19 en pacientes.

El paquete farmacéutico de la Invención comprende principios activos que en forma combinada son capaces de prevenir la progresión y/o tratar la enfermedad activa por COVID-19. Como se mostrará en la sección de ejemplos, los principios activos contenidos en el paquete farmacéutico fueron probados en células Inmunes humanas, pruebas ELISA anfígeno específico, ELISPOT, expansión de células T, DTH, curvas dosls-respuesfa y curvas tiempo acción, en donde los elementos activos del paquete farmacéutico bajo ciertas dosis, son capaces de abatir los cinco mecanismos básicos de la flslopafología por COVID-19.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1. USO DEL PAQUETE FARMACEUTICO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD POR COVID-19.

Se consideró una cohorte de pacientes diagnosticados como positivos para enfermedad por Covld-19, mismos que Ingresaron voluntariamente a un protocolo y firmaron el Informe de consentimiento Informado una vez explicado a defalle. A cada uno de estos pacientes positivos por Covid-19, se les proveyó de un paquete farmacéutico como el descrito en la presente Invención y se les dio un régimen de dosis. Los regímenes de dosis variaron desde placebo hasta las dosis máximas permitidas, como se muestra a continuación:

1. N-ce†ll clsteína (NAC 600 mg) a razón de 1.2 gr efervescentes cada 8 hrs ( Intervalo 600 - 7200 mg dia) por 3 meses

2. Pidofimod solución de 800 mg por día por 3 meses ( Intervalo de 800 - 1600 mg día) 2.1 : Pidofimod tabletas de 800 mg 1 al día por 3 meses

(Intervalo de 800 - 1600 mg día)

2.2: Pidofimod solución de 400 mg 2 frascos por día por 3 mes ( Intervalo de 800 - 1600 mg día)

2.3: Pidofimod tabletas de 400 mg 2 al día por 3 meses ( Intervalo de 800 - 1600 mg día)

3. Erdosfeina capsulas de 300 mg a razón de 300 cada 8 hrs por 3 meses (intervalo 900 - 1800 mg día )

3.1 Erdosifena suspensión (175mg/5ml) a razón de 10 mi vio oral cada 8 hrs por 3 meses (intervalo 900 - 1800mg dia )

4. Vitamina D lOmcg 1 cada 24 hrs por 3 meses (intervalo de 10-

100 mcg dia ) 5.- Esomeprazol 40 mg 1 tableta cada 12 hrs por 3 meses (Intervalo de 40 - 240 mg día)

6. Clopldogrel 75mg a razón de 75 mg por día por 3 meses

7. Pentoxlflllna 400 mg 1 tableta cada 8 hrs junto con los alimento (Intervalo 400 - 1200 mg día)

7.- Boro 3mg 2 tabletas en medio desayuno por 3 meses (Intervalo

3-6 mg día)

8.- Complejo B, Bedoyecta Trl ámpulas aplicar IM en glúteo después de la comida Lunes, Miércoles y Viernes por 6 dosis (Intervalo 3- 6 dosis)

9.- Vitamina E 400 Ul 4 Capsulas cada semana por 3 meses (Intervalo de 400 - 800 U I diarias)

IO.-Magneslo (gllclnato) tabletas 400 mg una tableta en medio del desayuno lunes, miércoles y viernes por 3 meses (Intervalo 1200 mg - 5600 mg semanales)

11. Meloxlcam 15 mg al día ( uso por razones necesarias dolor ) (Intervalo de 7.5 - 15 mg día)

Dentro de estos tratamientos, régimen preferido y con resultados óptimos fue el que se muestra a continuación:

1. N-ce†ll clsfeína (NAC) a razón de 6 (2gr cada 8 horas) gramos por día por 3 meses 2. Pldoflmod 800 mg por día por 3 meses

3. Erdosfelna 300mg a razón de 1 .8 gr por día por 3 meses

4. Clopldogrel 75mg a razón de 75 mg por día por 3 meses

5. Esomeprazol 40 mg 1 tableta previo al desayuno y 1 tableta previo a la cena (se puede modificar por los médicos según slnfomafología del paciente dosis máxima 240mg día)

6. Penfoxlflllna 400 mg 1 tableta después de la comida fuerte por

3 meses

7.- Boro 3mg 2 tabletas en medio desayuno por 3 meses 8.-V¡tam¡na E 400 Ul 4 Capsulas cada semana por 3 meses

9- Complejo B: Bedoyecta Trl ámpulas aplicar IM en glúteo después de la comida Lunes, Miércoles y Viernes por 1 mes

IO.-Magneslo (gllclnato) tabletas 400 mg una tableta en medio del desayuno lunes, miércoles y viernes por 3 meses 11.- Vitamina D 1 Omcg 1 cada 24 hrs por 1 mes

12.- Meloxlcam 15 mg (uso por razones necesarias)

Se evaluó y dio seguimiento a cada paciente en forma semanal hasta completar el tratamiento de tres meses. Aún los pacientes Infernados en hospital con slnfomafología grave lograron una recuperación completa de su condición. EJEMPLO 2. USO DEL PAQUETE FARMACEUTICO PARA LA PREVENCION DE ENFERMEDAD POR COVID-19

Los contactos de los pacientes positivos por Covid-19 fueron sometidos a un tratamiento preventivo a fin de evitar el desarrollo de la enfermedad por Covid-19. Así, a partir de la cohorte de pacientes positivos del ejemplo 1, se formó una cohorte de contactos de seroposifivos a quienes se les administraron regímenes terapéuticos mínimos y máximos conforme a las dosificaciones planteadas en la presente invención, conforme a las siguientes dosis: 1 . N-cefil cisfeína (NAC 600 mg) a razón de 600 mg efervescentes cada 8 hrs por 1 mes ( Intervalo 600 - 2400 mg dia)

2. Pidofimod solución 400 mg por día por 1 mes ( Intervalo de 400 - 800 mg día)

2.1 : Pidofimod tableta 400 mg por día por 1 mes ( Intervalo de 400 - 800 mg día)

3. Erdosfeina capsulas de 300 mg a razón de 300 cada 12 hrs por 1 mes (intervalo 300 - 900mg dia )

3.1 Erdosifena suspensión (175mg/5ml) a razón de 10 mi via oral cada 12 hrs por 1 mes (intervalo 300 - 900mg dia )

4. Vitamina D lOmcg 1 cada 24 hrs por 1 mes ( intervalo de 10 -

100 mcg día) 5.- Nexlum 40 mg 1 tableta antes del desayuno por 1 mes

(Intervalo de 40 - 240 mg día)

6.- Boro 3 mg 1 tableta en medio del desayuno por 1 mes (Intervalo de 3 - 6 mg día ) La dosificación preferida y con mejores resultados el siguiente régimen:

1. N-ceflI clsfeína (NAC lgr) a razón de 3 gramos por día por 1 mes.

2. Pldoflmod a razón de 400 mg por día por 1 mes 3. Erdosfelna 300 mg a razón de 900 mg por día por 1 mes

4. Vitamina D lOmcg 1 cada 24 hrs por 1 mes

5.- Boro 3 mg 1 tableta en medio del desayuno por 1 mes

6.- Esomeprazol 40 mg 1 tableta antes del desayuno por 1 mes

Cabe hacer mención que ninguno de los contactos de seroposlflvos tratados con los regímenes preventivos de la presente Invención desarrolló signos y síntomas de enfermedad por Covld-19, durante el periodo semanal de observación hasta el final de tratamiento preventivo por 1 mes.