PHARMAZEUTISCHES PRÄPARAT ENTHALTEND MIKRO- ODER NANOVERKAPSELTE GINSENOSIDE Die Erfindung bezieht sich auf ein pharmazeutisches Präparat mit einem in einer Mikroapplikationshülle eingeschlossenen Wirkstoff.
Die Entwicklung auf dem Gebiet der systematischen Applikation von Wirkstoffen ist seit den 70er Jahren unter dem Einfluss der medizinischen und pharmazeutischen Herausforderungen vor allem durch die Verwendung von Liposomen und Nanopartikeln als Transportvehikel der Wirkstoffe, die unter dem Begriff des zielgerichteten"Drug Delivery Systems"beziehungsweise der "kontrollierten Arzneistoffapplikation" (controlled drug release) bekannt wurden, gekennzeichnet (C. T. Moonen, MR-Temperaturmapping bei lokaler Medikamentenapplikation und Thermotherapie ; Medica Mundi, Ausgabe 1.
Februar 2001 ; Dirk Hoffmann, NMR-Untersuchungen an Nanokapsel- Dispersionen, Fachbereich 6 der Gerhard-Mercator-Universität Duisburg, Duisburg 2000).
Allgemein wird darunter die gezielte Zuführung eines Wirkstoffes an einen gewünschten Zielort verstanden, meist in Verbindung mit einem optimierten Freigabeverhalten nach gewebespezifischer Anreicherung.
Mit dieser Entwicklung verbinden sich unter dem Aspekt des therapeutischen Potentials eines Wirkstoffes im Vergleich zu herkömmlichen Darreichungformen wesentliche Vorzüge. Dieses neue Trägersystem kann dem Wirkstoff völlig neue Eigenschaften bezüglich dessen Wirkungen und dessen Eigenschaften geben.
In der festen Darreichungsform liegen die Wirkstoffe meistens in Form von Tabletten und Kapseln vor, die oral verabreicht werden. Derartige oral verabreichte Applikationen machen zunächst eine Leberpassage durch, bevor sie durch den Blutstrom im Organismus verteilt werden. Bei diesem Applikationsweg kann der Wirkstoff weitgehend zu wirksamen Folgeprodukten abgebaut werden, bevor er den beabsichtigten Wirkungsort (Zellen, Gewebe, Organ) erreicht. Die Folge davon ist, dass nicht selten eine höhere Dosis oder mehrfache Injektionen oder orale Verabreichungen pro Tag erforderlich sind, um eine therapeutisch wirksame Konzentration im Körper aufrechtzuerhalten.
Die Liposome werden im allgemeinen in drei Grundtypen eingeteilt, Small Unilamellar Vesicles (SUV), Large Unilamellar Vesicles (LUV) und Multilamellar Large Vesicles (MLV). Diese Grundtypen unterscheiden sich in ihrer Größe und in ihrem Schalenaufbau. Unter kleinen unilamellaren Vesikeln werden Liposome mit einem Durchmesser bis zu 50 nm verstanden, während großen unilamellaren Vesikeln ein Durchmesser von 50 nm bis 3 um und multilamellaren Vesikeln ein Durchmesser von 100 nm bis zu mehreren Mikrometern zugeschrieben wird Als ein alternatives Carriersystem zu Liposomen werden Nanopartikel, sogenannte Solid-Lipid-Nanoparticles (SLN) angesehen (Dirk Hoffmann a. a. O.).
Aufgabe der Erfindung ist es, eine weitere pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem in einer Mikroapplikationshülle verpackten Wirkstoff für verschiedene neue therapeutische Verwendungen bei minimaler Belastung des Organismus bereitzustellen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein pharmazeutisches Präparat mit den Merkmalen des Anspruches 1 gelöst.
Mit der Erfindung verbindet sich der besondere Vorzug, dass erstmals das therapeutische Potential von Wirkstoffen der Ginsengpflanze, von Ginsenosiden, in Form eines"Drug Targeting"erschlossen wird.
Die neue Applikationsform ermöglicht vielfältige neue Einsatzmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate einschließlich von Arzneimitteln mit einem Gehalt an Ginsenosiden und gestattet es, die unterschiedlichen pharmakologischen Wirkungen der Ginsenoside auf effektive Weise auszuschöpfen.
Die Ginsengpflanze ist als Heilpflanze durch viele homöopathische Anwendungen bekannt. Den Inhaltsstoffen des Ginsengextraktes werden sehr unterschiedliche Wirkungen zugesprochen. So sollen entsprechende flüssige und feste Zubereitungen die natürliche Widerstandsfähigkeit des Organismus stärken und dessen Erholung nach Belastbarkeit beschleunigen.
Mit der Erfindung ist es nun möglich, das Freigabeverhalten des pharmazeutischen Präparates hinsichtlich der Ginsenoside am Zielort zu optimieren sowie deren Abgaberate zu kontrollieren und die Dauer der Wirksamkeit der Ginsenoside bei den Zielzellen zu steuern. Mittels des erfindungsgemäßen Applikationsweges können die Ginsenoside direkt zur Zielzelle gebracht werden. Die Ginsenoside sind dadurch vor dem Angriff von Körperflüssigkeiten und damit vor dem Zerfall bei Eingabe in den Organismus geschützt. Sie können am Zielort ihre volle Wirksamkeit entfalten. Durch die "Verpackung"in Mikroapplikationshüllen können die Ginsenoside enthaltenden pharmakologischen Zusammensetzungen erstmals auch intravenös verabreicht werden.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des pharmazeutischen Präparates sind die Mikroapplikationshüllen durch Liposome oder Nanopartikel gebildet oder weist die Mikroapplikationshülle eine mehrschichtige Membran auf.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sieht vor, dass die Ginsenoside solche der Gruppe Aglykon (20S)-Protopanaxadiol mit den Ginsenosiden Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, den Notoginsenosiden R4, Rs1 und Rs2 und den Malonylginsenosiden Rb1, Rc und Rd und/oder der Gruppe Aglykon (20S)-Protopanaxtriol mit den Ginsenosiden Re, Rf, Rg1 und dem Notoginsenosid R1 und/oder der Aglykon Oleanolsäure mit den Ginsenosiden Ro, auch als Chikusetsusasaponin-V bezeichnet, sind.
Als eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung hat sich das pharmazeutische Präparat mit einem Gehalt an mindestens einem der Ginsenoside R1, R4, Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, Rf, Rg1, Rs1, Rs2, Ro oder Chikusetsusasaponin-V oder an mehreren der genannten Ginsenoside im Gemisch oder in Kombination mit über an der Mikroapplikationshülle gekoppelte Liganden verbundenen anderen Wirkstoffen erwiesen.
Überraschend wurde gefunden, dass einzelne in Mikroapplikationshüllen verpackten Ginsenosiden eine besondere therapeutische Wirkung haben und zur Verwendung als Arzneimittel geeignet sind.
Hochreine Ginsenoside wurden als Einzelkomponenten in einer HPLC-Anlage isoliert, in Liposomen verpackt und für pharmakologische Studien eingesetzt.
In einer derartigen Studie wurde die Wirksamkeit des Ginsenosides Rg1, verpackt in einer Lipid-Formulierung, für die in der Literatur ein Lebertargeting beschrieben ist, an Ratten mit akuter Leberschädigung untersucht. Die Studie wurde mit einer Dosierung von 0,1 mg bis 50,0 mg reinem Ginsenosid Rg1 pro ml Liposom durchgeführt.
Bereits nach 7 Tagen war ein Wirkungseintritt festzustellen. Im Ergebnis der Studie konnte unerwartet und überraschend festgestellt werden, dass durch das Ginsenosid Rg1 eine Gewebeerneuerung an der Leber der Ratte bewirkt wurde.
Erstmals kann so ein pharmazeutisches Präparat bereitgestellt werden, deren Verwendung für die therapeutische Behandlung von Lebertumoren, Leberzirrhosen und anderen chronischen Lebererkrankungen geeignet ist.
Studien haben des weiteren ergeben, dass erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an dem Ginsenosid Ro zur Therapie von Hepatitis geeignet sind.
Erfindungsgemäße Präparate mit einem Gehalt an den Ginsenosiden Rb1 und Rg1 sind vorzugsweise zur Therapie von Aggressionen, solche mit einem Gehalt an dem Ginsenosid des Typs Rb zur Therapie bei Herzerkrankungen und Präparate mit einem Gehalt an den Ginsenosiden Rb1 und Rg3 zum Schutz von Nervenzellen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verwendungen des neuen pharmazeutischen Präparates ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 7 bis 28.
Zweckmäßig ist es, die für die Verpackung einzusetzende Lipidkomposition entsprechend ihrem organspezifischen Targeting, wie es sich aus dem bekannten Stand der Technik ergibt, auszuwählen und in Übereinstimmung mit der Targetingstrategie darin das Ginsenosid oder das Gemisch an Ginsenosiden mit der betreffenden organspezifischen Wirkung zu verpacken.
Die Verpackung der Ginsenoside kann auch nach den sich aus dem DE 198 52 928 C1 ergebenden technischen Lösungen erfolgen.
Des weiteren ist es möglich, die Ginsenoside oder deren Mischungen nach der bekannten und in der Literatur beschriebenen Kavitator-Technologie zu verpacken.
Insgesamt bieten die erfindungsgemäßen Lösungen völlig neue und kostengünstige Ansatzpunkte für das therapeutische Anwendungsfeld der einzelnen Ginsenoside und deren Kompositionen und die Erhöhung der therapeutischen Effizienz pharmazeutischer Präparate durch deren Konzentration am Wirkungsort.
