JUN SUNG SOO (KR)
JO YOUNG GWAN (KR)
KOO JA SEONG (KR)
SON JAW WOON (KR)
KIM JIN WOOK (KR)
KIM SUNG WUK (KR)
JUN SUNG SOO (KR)
JO YOUNG GWAN (KR)
KOO JA SEONG (KR)
SON JAW WOON (KR)
KIM JIN WOOK (KR)
| KR20070078625A | 2007-08-01 | |||
| KR20080000624A | 2008-01-02 | |||
| KR20010022508A | 2001-03-15 | |||
| KR20040079980A | 2004-09-16 |
| 약리학적 활성성분으로 레닌억제제를 포함하는 구획, 및 약리학적 활성성분으로 HMG-CoA환원효소 억제제를 포함하는 구획을 포함하며, 상기 구획 중 하나의 구획은 선방출성 구획이고 나머지 하나의 구획은 지연방출성 구획인 약제학적 제제. |
| 제1항에 있어서, 상기 레닌억제제는 알리스키렌, 레미키렌, 에날스키렌, 잔키렌, 데티키렌, 테를라키렌, 그들의 이성질체 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 것인 약제학적 제제. |
| 제1항에 있어서, 상기 HMG-CoA환원효소 억제제는 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 그들의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 것인 약제학적 제제. |
| 제1항에 있어서, 상기 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이고 상기HMG-CoA환원효소 억제제는 아토르바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인 약제학적 제제. |
| 제1항에 있어서, 상기 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이고 상기HMG-CoA환원효소 억제제는 심바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인 약제학적 제제. |
| 제1항에 있어서, 상기 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 플루바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인 약제학적 제제. |
| 제1항에 있어서, 상기 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 로수바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인 약제학적 제제. |
| 제1항에 있어서, 상기 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이고 상기HMG-CoA환원효소 억제제는 피타바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인 약제학적 제제. |
| 제1항에 있어서, 상기 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이고 상기HMG-CoA환원효소 억제제는 프라바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인 약제학적 제제. |
| 제1항에 있어서, 상기 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 로바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 선방출성 구획의 활성성분은 그 방출개시 후 1시간 이내에 제제 중 활성성분 총량의 80중량% 이상이 방출되는 것인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간 까지 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 20중량% 이내가 방출되는 것인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기레닌억제제100중량부에 대하여 상기 HMG-CoA환원효소 억제제는 1 ~ 3000 중량부인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레닌억제제는 약제학적 제제 중 10 ~ 1000 mg 범위로 포함되는 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HMG-CoA환원효소 억제제는 약제학적 제제 중 0.5 ~ 160 mg 범위로 포함되는 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 활성성분 외에 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 추가로 포함하는 약제학적 제제. |
| 제 16 항에있어서, 상기 방출제어물질이 활성성분 1중량부에 대하여 0.01 ~ 100 중량부로 함유된 약제학적 제제. |
| 제 16 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. |
| 제18 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트,및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. |
| 제 19항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제. |
| 제 16 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트,트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. |
| 제 21항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제. |
| 제 21 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 폴리비닐 아세테이트, 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. |
| 제 16 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 장용성 고분자, 친수성 고분자, 수불용성 중합체 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. |
| 제24항에 있어서, 상기 방출제어물질은 수불용성중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 카르복시비닐폴리머 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. |
| 제 16 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. |
| 제 26 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 이며, 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물중에서 선택된 1종 이상 이고 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. |
| 제26항에 있어서, 소수성 화합물이 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부인 약제학적 제제. |
| 제 26 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제. |
| 제 29 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택1종 이상이며 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며 상기 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며 상기 카르복시비닐 중합체는 카보머인 것인 약제학적 제제. |
| 제 29 항에있어서, 친수성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제. |
| 제 35 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제. |
| 제 39 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제. |
| 제 39 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제. |
| 제 1 항 내지 제 10항 중 어느 한 항의약제학적 제제를 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 대사증후군, 심혈관계 질환 및 신장질환 중에서 선택된 하나 이상의 질병을 예방 및 치료하는 방법. |
본 발명은 레닌억제제와 HMG-CoA환원효소억제제를 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
고지혈증 또는 혈청내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가와 관련 있으며, 이러한 고지혈증에는 고콜레스테롤혈증, 가족성 이상베타지단백혈증, 당뇨병 이상지질혈증, 신증 이상지질혈증 및 가족성 복합고지질혈증 등이 있다. 이 중 고콜레스테롤혈증은 혈청내 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤 및 혈청내 총 콜레스테롤의 상승을 특징으로 하는며 혈청내 지질 특히, LDL-콜레스테롤 수치를 낮추면 심혈관 질환의 발병 가능성이 저하될 수 있으며, 동맥경화증의 진행이 지연되거나 또는 동맥 경화증의 퇴행을 유도할 수 있다[American diabetes association, Diabetic care, 23(supple.) S57-S65, 2000].
즉, 고콜레스테롤혈증 및 고지질혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한 불규칙한 죽종 분포는 관상동맥손상, 심혈관 질환의 특징이 되고 이의 위험성은 당뇨병의 존재, 성별, 흡연 및 고혈압의 합병증으로서 발생하는 좌심실 비대증에 의해 악영향을 준다[Wilson et al., Am. J. Cardiol., vol.59(14), 91G-94G, 1987].
고혈압은 관상 동맥 질환과 공존하는 경우가 많으며, 모두 심장 질환을 초래하는 주요 원인이 된다. 이러한 위험 인자의 발현은 잠재적으로 공동 메카니즘에 기인한다. 고혈압과 고지질혈증에 기인한 동맥 경화는 평행적으로 악순환 되어 더욱 악화되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되어 서로를 악화시키게 된다 [Am.J.Cardiol; 1987: 59(14), 91-94]. 따라서, 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위한 복합 치료를 거치는 것이 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이며, 임상적으로 기본적인 치료 지침이 되고 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제와 기존 고혈압 치료제 병용 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이지만 이와 같이 HMG-CoA 환원효소 억제제와 레닌 억제제의 병용 및 배합 투여가 하나의 제형으로 만든 복합적인 병용 투여 제제는 없으며 더욱이 흡수 분포 대사 등의 약리 기전을 고려하여 방출성을 제어한 복합 조성물은 현재 고려된 바 없다.
신장에서 합성되는 레닌은 혈액으로 이동하여 안지오텐시노겐을 절단하는 안지오텐신 전환효소(ACE)를 촉매하여 안지오텐신―Ⅰ을 방출하도록 하며, 안지오텐신―Ⅰ은 이후 폐, 신장 및 다른 기관에서 절단되어 안지오텐신―Ⅱ를 형성한다. 이 안지오텐신―Ⅱ는 동맥혈관 수축에 의해 직접적으로 혈압을 상승시킴과 동시에 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 수반하여 혈압 상승, 좌심 비대, 혈관 비대, 죽상 경화, 신부전, 뇌졸중 등을 유발시킬 수 있다.
고혈압 질환자에서 상기와 같은 레닌의 효소적 활성의 억제는 안지오텐신―Ⅰ 형성의 감소를 가져와 결과적으로 더 적은 양의 안지오텐신―Ⅱ를 생성하게 되어 펩티드 호르몬의 농도를 감소시키게 되며, 이러한 기전이 혈압을 감소시키는데 있어서 직접적인 원인이 될 수 있다.
상기와 같은 생체기전을 근거로 개발된 레닌 효소 활성 억제제(이하 레닌 억제제)는 혈압 및 혈액량을 제어함으로써 확장기 기능장애 및 확장 심부전의 치료에 이용될 수 있음과 안지오텐신―Ⅱ의 생성을 억제함으로써 좌심실 비대증 및 이에 수반되는 심장 섬유증 증가의 시작을 지연시키거나 진행을 역전시킬 수 있음으로 고혈압 치료 약물로 널리 사용되고 있다.
또한 레닌 억제제는 단독 투여뿐 아니라 히드로클로로치아짓과 같은 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환효소 억제제 및 안지오텐신―Ⅱ 수용체 차단제와 함께 병용 투여하여 더욱 확실한 혈압 강하 작용 및 추가적 효과를 인정받고 있다[J Hypertens 2007; Jan 25(1): 217-26, J Manag Care Pharm 2007; Oct 13 (8 Suppl B): 21-33, Cardiol Rev 2007; Nov-Dec 15(6): 316-23, Am J Hypertens 2006; Feb 24(2): 243-56].
현재 레닌과 결합하여 안지오텐시노겐의 절단을 억제하여 안지오텐신-I으로 변환하는 것을 억제하는 기전으로 개발된 레닌 억제제인 레미키렌, 에날스키렌, 잔키렌 등의 대부분의 약물은 반감기가 짧고 생체 이용률이 낮아 혈압 강하 효과가 낮다[Pharmacol Ther 1994; 61: 325-44, Expert Opin Ther Patents 2003; 13: 589-603, J Cardiovasc Pharmacol 1989; 14: 221-26, Lancet 2006; 368: 1449-56]. 레닌억제제 중 알리스키렌은 24시간의 긴 반감기를 가지므로 낮은 생체 이용률(2%이하)에도 1일 1회 투여가 가능한 약물이다[J Hypertens 2005; 23: 417-26]. 또한, 알리스키렌은 단독 투여 및 히드로클로로치아짓, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환효소 억제제 및 안지오텐신-II수용체 차단제와 함께 병용 투여하여 혈압 강하 작용 및 추가적 효과를 인정받은 고혈압 치료 약물이다[J Hypertens 2007; Jan 25(1): 217-26, J Manag Care Pharm 2007; Oct 13 (8 Suppl B): 21-33, Cardiol Rev 2007; Nov-Dec 15(6): 316-23, Am J Hypertens 2006; Feb 24(2): 243-56].
알리스키렌의 화학명은 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프 로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-하이드록시-5-아미 -8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄 미드로서 화학적으로 정의된 알리스키렌은 구체적으로 EP 678503 A에 기술되어 있으며, 바람직한 것은 그의 헤미-푸마레이트 염이다[Recent patents oncardiovascular drug discovery 2006; Nov 1(3): 233-40].
아토르바스타틴은 가장 많이 처방되는 대표적인 HMG-CoA 환원효소 억제제로, HMG-CoA 환원효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이(HM G-CoA)에서 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 것을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는효과를 나타낸다. 이러한 효과로 복합 고지혈증의 치료, 임상적으로 정상적인 동맥경화장애의 치료 및 이의 진행을 예방하는데 뛰어나다. 더욱이 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 수준을 감소시키는 작용은 관상 심장 질환에 매우 효과적이라는 사실이 연구로 입증되었다["Reduction in Cardiovascular Events With Atorvastatin in 2,532 Patients With Type 2 Diabetes" Diabetes Care 200528: 1151-1157, "Different Time Course for Prevention of Coronary and Stroke Events by Atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA)" The American Journal of Cardiology 2005; 96: 39-44].
협심증이나 심근경색 등, 관상 동맥 경화증으로 인한 심장병 예방과 치료에HMG-CoA 환원효소 억제제가 일차 선택 약임은 주지의 사실이다[Lancet 1995; 346: 750-753, Am J Cardiol 1998; 82: 57T-59T, Am J Cardiol 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res 2003; 26: 699-704, Hypertens Res 2003; 26: 273-280, Br Med Bull 2001; 59: 3-16, Am J Med 1998; 104 (Suppl 1): 6S-8S, Clin Pharmacokinet 2002; 41: 343-370].
이러한 작용은 간 내에서의 콜레스테롤을 합성 하는 과정에서 핵심 역할을 하는 HMG-CoA 환원 효소를 아토르바스타틴이 강력하게 억제하기 때문이며 동시에 염증 유발 인자를 억제하는 작용을 발휘하기 때문이다[Effects of atorvastatin on inflammation and oxidative stress" Heart and Vessels, 2005, 20(4), 133-136].
특히, 저용량의 아토르바스타틴은 협심증과 낮은 콜레스테롤 농도를 가진 환자들의 염증을 감소시킨다[Int J Cardiol 2006; 109: 48-52].
간 내에서의 지질 합성은 초저녁 식사 이후 왕성해 지므로 HMG-CoA 환원효소 억제제는 초저녁에 복용토록 권장되어 왔다[Arterioscler Thromb 11: 816-826, Clinic Pharmacol Ther 40: 338-343]. 계획된 혈관 성형술을 받는 환자들이 저녁 시간에 아토르바스타틴(atorvastatin)을 복용하면 아침에 복용하는 것보다 내피세포 기능이상이 훨씬 개선된다. 저녁에 투여한 경우에서 총콜레스테롤 농도, 저밀도지단백 콜레스테롤 농도 그리고 중성지방 농도의 감소가 더 컸으며 고밀도지단백 콜레스테롤 농도는 더 높았다[Am J Cardiol 2006; 97: 44-47].
안지오텐신 전환효소 억제제와 안지오텐신-II 수용체 차단제는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 병용 및 배합 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 있어서 유리하다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다. 레닌 억제제인 알리스키렌의 경우도 아토르바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제와의 병용 및 배합 투여는 혈압 강하 작용 및 추가적 효과를 기대할 수 있다.
그러나 알리스키렌을 아토르바스타틴과 함께 투약하면 알리스키렌의 혈중 농도가 증가하게 되며, 이로 인해 부작용을 유발할 수 있다.
아토르바스타틴은 HMG-CoA 환원효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이(HM G-CoA)에서 메발로네이트로의 전환을 촉매하는 작용을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타낸다. 이러한 지질 저하 작용을 위해 아토르바스타틴은 간내에서 작용하여야 한다. 한편, 아토르바스타틴은 복용시 소장에서 흡수되어 간으로 들어가는 초회 통과 대사 약물로서 대부분 간 내에서 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되어 간에서 작용한 후 배설된다.
알리스키렌은 복용 후 1~3시간 후 최고 혈중 농도를 보이나 고지방식을 섭취 할 경우 생체이용률은 71%, 최고 혈중 농도는 85% 감소하는 등 음식물의 영향을 많이 받는다.
한편, 알리스키렌은 간내 효소 사이토크롬 P450을 저해하거나 유도하지 않으나 in vitro 실험에서는 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사를 받는다고 되어있다.
한편, 알리스키렌과 아트로바스타틴을 동시에 투여하면 알리스키렌의 혈중 농도가 50%나 증가한다는 사실이 알려져 있으며 이러한 견지에서 볼 때 아토르바스타틴과 알리스키렌 각각을 동시에 복용하면 안되며 상호 작용을 피하는 범위에서 두약물의 용출 흡수 시간에 차이를 두어야한다[Circulation 2007; 115: e69-e171, 미국 FDA 약품 허가서 내용 PDR(Tekturna [packet insert] East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2007)].
여러 가지 질병 상태를 개선시키기 위한 배합치료로서 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 레닌 억제제를 함유하는 병용 요법은 아래와 같이 제안되고 있다.
국제공개공보 WO 2002/40007은 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 레닌 억제제를 사용하여 심장혈관 질환용 상승효과 배합물로 기재하고 있다. 알리스키렌은 사용될 수 있는 레닌 억제제로 언급되어 있다. 이에 상기의 병용요법에 관한 발명은 약물을 단순 복합처방하는 약제학적 조성물로, 각 약물의 특성 및 흡수 원리를 고려하지 않은 단순 복합제제에 불과하다.
이에 본 발명자들은 레닌억제제와 HMG-CoA환원효소 억제제의 단순 병용 투여에 따른 복합제제의 문제점을 인식하고 이를 해결하기 위하여 연구한 결과 하기와 같이 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 레닌억제제와 HMG-CoA환원효소 억제제의 병용 투여시의 부작용은 최소화하고, 최적의 약리효과를 유도하며, 각 약물의 약리효과를 발현하는 시간대에 약물을 투여하여 임상적인 상승효과를 얻을 수 있고, 복약순응도를 높일 수 있는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 약리학적 활성성분으로 레닌억제제를 포함하는 구획, 및 약리학적 활성성분으로 HMG-CoA(3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 이)환원효소 억제제를 포함하는 구획을 포함하며, 상기 구획 중 하나의 구획은 선방출성 구획이고 나머지 하나의 구획은 지연방출성 구획인 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명에서 "레닌억제제"는 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 "HMG-CoA 환원효소 억제제" 또한 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의미이다.
상기 레닌억제제는 HMG-CoA환원효소 억제제에 의해 영향을 받는 한 제한되지 않으나, 예를 들어 알리스키렌, 레미키렌, 에날스키렌, 잔키렌, 데티키렌, 테를라키렌, 그들의 이성질체 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 것일 수 있다. 상기 알리스키렌의 약학적으로 허용가능한 염은 알리스키렌 헤미-푸마레이트일 수 있다.
상기 HMG-CoA환원효소 억제제는 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 그들의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 것일 수 있다. 상기 아토르바스타틴의 이성질체는 (R,R) 이성질체, (R,S) 이성질체, (S,S) 이성질체 또는 (S,R )이성질체와 이들의 라세미체를 포함한다.
이로 한정되는 것은 아니나 바람직하게는, 본 발명 제제 중 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 ‘알리스키렌’이라 함)이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 아토르바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 ‘아토르바스타틴’이라 함)이거나, 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '알리스키렌'이라 함)이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 심바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '심바스타틴'이라 함)이거나, 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '알리스키렌'이라 함)이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 플푸바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '플루바스타틴'이라 함)이거나, 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '알리스키렌'이라 함)이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 로수바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '로수바스타틴'이라 함)이거나, 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '알리스키렌'이라 함)이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 피타바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '피타바스타틴'이라 함)이거나, 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '알리스키렌'이라 함)이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 프라바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '프라바스타틴'이라 함)이거나, 레닌억제제는 알리스키렌, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '알리스키렌'이라 함)이고 HMG-CoA환원효소 억제제는 로바스타틴, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 '로바스타틴'이라 함)이다.
본 발명에 의한 제제는 두 활성성분간의 방출성을 제어하는 물리적인 구획을 제공함으로써, 기존 단일제제의 병용투여 또는 동시투여의 문제점을 개선하여 보다 유용한 치료효과를 제공한다.
본 발명의 제제 중 선방출성 구획의 활성성분은 그 방출개시 후 1시간 이내에 제제 중 선방출성 구획의 활성성분 총량의 80중량% 이상이 방출되며, 바람직하게는 1시간 이내에 제제 중 활성성분이 90 중량 % 이상이 방출된다.
또한, 본 발명의 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간까지 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 40중량% 이내가 방출되며, 바람직하게는 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간 까지, 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 20중량% 이내가 방출된다.
본 발명의 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분이 선방출성 구획의 활성성분 보다 2 시간 늦게 간에서 대사되는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제 중 알리스키렌과 같은 레닌억제제 100중량부에 대하여 아토르바스타틴 과 같은 HMG-CoA환원효소억제제는 1 ~ 3000중량부로 함유할 수 있다. 1중량부 미만시, 지질저하제로써의 유의적인 약리활성을 발휘하지 못 할 염려가 있고, 3000중량부 초과시, 대상질환의 특성상 장기투여되는 바 고용량 투여에 따른 약물 고유의 부작용 발현의 염려가 있다.
본 발명의 제제 중 알리스키렌과 같은 레닌억제제는 단위 제제당 10 ~ 1000mg일 수 있으며, 바람직하게는 35 ~ 600mg이다.
또한, 본 발명의 제제 중 아토르바스타틴과 같은 HMG-CoA환원효소억제제는 약제학적 제제 중 0.5 ~ 160 mg, 바람직하게는 1 ∼ 80 mg이다.
본 발명의 약제학적 제제의 각 구획을 보다상세히 설명하면 다음과 같다.
1. 선(先)방출성 구획
선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미하며, 약리학적 활성성분 외에 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 1) 레닌억제제이거나, 2) HMG-CoA 환원효소억제제이다.
(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제, pH 조절제, 용해보조제 등의통상적으로 사용되는 첨가제를 약리학적 활성성분의 방출을 방해하지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
상기 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 첨가제는 활성성분 1중량부에 대하여, 0.1 ~ 300 중량부를 포함한다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 희석제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 결합제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 상기안정화제는 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있다. 또한, 안정화제로서 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있다.본 발명의 선방출성 구획에서, pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨 등을사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
2. 지연방출성 구획
본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분 및 (2)방출제어물질 또는 (3)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (4) 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 1) 레닌억제제이거나, 2) HMG-CoA 환원효소억제제이다. 다만, 선방출성 구획의 약리학적 활성성분과는 겹치지 않는 성분이다. 일 예로, 선방출성 구획의 약리학적 활성성분이 1) 레닌억제제이면 지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 2) HMG-CoA 환원효소억제제이다. 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본 발명의 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간 까지 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 40중량% 이내가 방출되며, 바람직하게는 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간 까지 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 20중량% 이내가 방출된다.
(2) 방출제어물질
본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장 용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함한다. 상기 방출제어물질의 바람직한 예는 장용성 고분자, 친수성 고분자, 수불용성 중합체 중에서 선택된 1종 이상으로, 구체적으로 수불용성중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 , 카르복시비닐폴리머 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 방출제어물질은 활성성분 1중량부에 대하여, 0.01 ~ 100 중량부를 포함한다. 상기 방출제어물질은 0.01 중량부 미만에서 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100 중량부 초과에서 약물의 방출이 지연되어 유의성 있는임상적 효과를 얻기 어려울 염려가 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상인 특정 pH조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
여기서, 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙 시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 데구사, 독일), 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 데구사, 독일), 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중 체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세탈프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
여기서, 장용성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게용해될 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트,트리메틸아미노에틸메타크 레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 여기서, 수불용성 중합체는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 의미한다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
여기서, 소수성 화합물은 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 여기서 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메 크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산- 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, - 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 카르복시비닐폴리머는 카보머인 것이 바람직하다.
여기서, 친수성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함하며, 바람직하게는 장용성 고분자 및 친수성 고분자를 포함하거나, 수불용성 중합체를 포함한다.
또한, 본 발명의 지연방출성 구획에서, 방출제어물질인 수불용성중합체의 바람직한 예로는 폴리비닐 아세테이트, 폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합 , 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다.
또한, 본 발명의 지연방출성 구획에서, 방출제어물질은 활성성분 1중량부에 대하여, 0.01 ~ 100 중량부를 포함한다. 방출제어물질이 0.01 중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100 중량부 초과시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 지나치게 길어질 염려가 있다.
(3) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제
본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
여기서, 삼투압 조절제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부~ 0.5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 시간차 방출성을 얻기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻기 어려울 염려가 있다.
본 발명에서, 반투과성막 코팅기제는 약제학적 제제의 코팅층에 배합되는 물질로서, 일부 성분은 통과시키지만 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용되는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성 코팅기제는 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 있다.
여기서, 반투과성막 코팅기제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부 ~ 1.25 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 길어지는 문제점이 있다.
(4) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 (2) 방출제어물질로 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
예를 들어, 희석제로 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을사용할 수 있으며 결합제로 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
붕해제로는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는전젤라틴화전분 등의전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
윤활제로 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
또한 본 발명의 지연방출제제에서, 결합용매와 지연방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제수, 에탄올이 바람직하다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 아토르바스타틴이 먼저 용출되게 된다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.
또한, 본 발명의 약제학적제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.
본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다. 또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로, 상기 키트는 (a) 선방출성 구획 (b) 지연방출성 구획 및 (c)상기 선방출성 구획 및 지연방출성 구획을 충진하기 위한 용기로 이루어진 것일 수 있다. 상기 키트는 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는제제를 제공할 수 있다.
코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.
코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.
0.5중량퍼센트 미만인 경우 제품의 보호와 제형에 따라 안정성의 확보가 어려울 수 있으며, 15중량% 초과하는 경우에는 활성성분의 방출양상에 영향을 미칠우려가 있다.
본 발명은 또한 저녁투여용인 본 발명에 의한 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 하루에 한 번 특히 저녁시간(17 ~ 23시)에 복용함으로써, 각각의 활성성분의 효과는 최대화하고 부작용은 최소화할 수 있다. 콜레스테롤 합성은 야간에 활발하게 진행되므로, 아토르바스타틴과 같은HMG-CoA환원효소억제제를 저녁에 복용하는 것이 효과적이며, 알리스키렌과 같은 레닌억제제는 작용 지속시간이 24시간이므로 저녁에 복용하는 것이 혈압이 가장 높이 오르는 아침에 효과적이다. 따라서, 이 두 종류의 약물은 모두 저녁에 복용하여야 하는데 단일제를 병용투여시 두종의 약물간 상호작용을 일으켜 부작용을 일으킬 염려가 있으므로, 본 발명의 복합제제 투여에 의해부작용의 염려는 감소시키고 약효는 향상시키며, 복약지도는 용이하게 되는 것이다.
따라서, 본 발명의 제제는 저녁투여용일 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 지연방출성 구획은 상업적으로 판매되는 선방출성 구획의 활성성분과 동시에 복용하는 투여 방법도 가능하다.
본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 대사증후군, 심혈관계 질환 및 신장질환 중에서 선택된 하나 이상의 질병을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.
상기 심혈관계 질환은 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chrontherapeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
제 1 단계는 지연방출성 구획의 활성성분을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 상기 활성성분을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅 하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 2 단계는 선방출성 구획의 활성성분과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.
상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.
상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며, 제3단계의 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조
제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다. 얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.
[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 별도로 선방출성 구획의 활성성분을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜제1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.
[다] 다층정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.
[라] 유핵정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.
[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[바] 캡슐제(펠렛)의 제조
(1) 지연방출성 구획의 활성성분과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라방출제어물질 단독또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
(2) 선방출성 구획의 활성성분과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 지연방출성 구획의 활성성분을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[사] 키트의 제조
제 1 단계에서 얻어진 지연방출성 구획의 활성성분 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은선방출성 구획의 활성성분 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.
본 발명의 복합제제는 레닌억제제와 HMG-CoA환원효소억제제를 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 부작용의 염려는 감소시키고 약효는 향상시키며, 복약지도는 용이하게 하는 장점을 갖는다. 또한, 상기 약물성분을 따로 또는 동시에 복용하는 복합 처방의 경우보다 대사 증후군, 심혈관 질환, 신장 질환의 예방 또는 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 효과를 달성할 수 있게 한다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 알리스키렌-아토르바스타틴 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 리피토의 알리스키렌 성분과 아토르바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 4에 따라 제조된 알리스키렌-아토르바스타틴 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 리피토의 알리스키렌 성분과 아토르바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 10에 따라 제조된 알리스키렌-심바스타틴 다층정과 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 조코의 알리스키렌 성분과 심바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 9에 따라 제조된 알리스키렌-심바스타틴 다층정과 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 조코의 알리스키렌 성분과 심바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 12 내지15의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 14 및 16 내지 18의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 7은 실시예 21에 따라 제조된 알리스키렌-프라바스타틴 나트륨 캡슐(펠렛-정제)제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 프라바콜의 알리스키렌 성분과 프라바스타틴 성분의 비교 용출곡선을 나타낸 그래프이다.
도 8은 실시예 23에 따라 제조된 알리스키렌-로바스타틴의 복합 제어 방출 캡슐(과립-과립)제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 메바코의 알리스키렌 성분과 로바스타틴 성분의 비교 용출곡선을 나타낸 그래프이다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 알리스키렌-아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조
표 1의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌의 지연방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)로 코팅하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립을 제조하였다.
2)아토르바스타틴 선방출 과립의 제조
아토르바스타틴 칼슘과 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합하였다.
3)타정 및 코팅
상기 공정1)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립과 공정 2)의아토르바스타틴 칼슘 선방출 과립을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
실시예 2: 알리스키렌-심바스타틴 2상 매트릭스 정제의 제조
표 1의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌의 지연방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스를35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)로 코팅하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립을 제조하였다.
2)심바스타틴 선방출 과립의 제조
심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합하였다.
3)타정 및 코팅
상기 공정1)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립과 공정 2)의 심바스타틴 선방출 과립을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
실시예 3: 알리스키렌-플루바스타틴2상 매트릭스 정제의 제조
표 1의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌의 지연방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스를35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 콜리코트 SR 30D를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)로 코팅하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립을 제조하였다.
2)플루바스타틴 선방출 과립의 제조
플루바스타틴 나트륨과 부형제인 미결정셀룰로오스, 디-만니톨, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합하였다.
3)타정 및 코팅
상기 공정1)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립과 공정 2)의 플루바스타틴 칼슘 선방출 과립을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
실시예 4: 아토르바스타틴-알리스키렌 2상 매트릭스 정제의 제조
표1의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 아토르바스타틴 지연방출 과립의 제조
아토르바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈과 구연산을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)로 코팅하였다. 코팅물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합하여 아토르바스타틴 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트와 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다.
3)타정 및 코팅
상기 공정1)의 아토르바스타틴 칼슘 지연방출 과립과 공정 2)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 선방출 과립을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
실시예 5: 심바스타틴-알리스키렌 2상 매트릭스 정제의 제조
표 1의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 심바스타틴 지연방출 과립의 제조
심바스타틴, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈과 구연산을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)로 코팅하였다. 코팅물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합하여 심바스타틴 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트와 부형제인 미결정셀룰로오스, 디-만니톨, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다.
3)타정 및 코팅
상기 공정1)의 심바스타틴 칼슘 지연방출 과립과 공정 2)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 선방출 과립을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
실시예 6: 플루바스타틴-알리스키렌 2상 매트릭스 정제의 제조
표 1의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 플루바스타틴 지연방출 과립의 제조
플루바스타틴 나트륨, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈과 구연산을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 콜리코트 SR 30D를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)로 코팅하였다. 코팅물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합하여 플루바스타틴 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트와 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분, 전분글리콘산나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다.
3)타정 및 코팅
상기 공정1)의 플루바스타틴 칼슘 지연방출 과립과 공정 2)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 선방출 과립을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
실시예 7: 아토르바스타틴-알리스키렌 다층정의 제조
표 1의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 아토르바스타틴 지연방출과립의 제조
아토르바스타틴 칼슘과 부형제인 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈과 구연산을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980mg에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합 하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 4분간 최종 혼합하여 아토르바스타틴 지연방출층을 제조하였다.
2)알리스키렌 선방출과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트와 부형제인 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3)타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 공정 1)의 아토르바스타틴 칼슘을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 공정 2)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출층 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 8: 아토르바스타틴-알리스키렌 다층정의 제조
표 1의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 아토르바스타틴 지연방출과립의 제조
아토르바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈과 구연산을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합 하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 4분간 최종 혼합하여 심바스타틴 지연방출 과립을 제조하였다.
2)알리스키렌 선방출과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트와 부형제인 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3)타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 공정 1)의 아토르바스타틴 칼슘을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 공정 2)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출층 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 9: 심바스타틴-알리스키렌 다층정의 제조
표 1의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 심바스타틴 지연방출과립의 제조
심바스타틴, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈과 구연산을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 콜리코트 SR 30D를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합 하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 4분간 최종 혼합하여 심바스타틴 지연방출 과립을 제조하였다.
2)알리스키렌 선방출과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트와 부형제인 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3)타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 공정 1)의 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 공정 2)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출층 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 10: 알리스키렌-심바스타틴 다층정의 제조
표 2의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연방출과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트와 부형제인 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980mg에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4분간 혼합하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립 을 제조하였다.
2) 심바스타틴 선방출과립의 제조
심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 공정 2)의 심바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 공정 1)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연 방출층 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 11: 알리스키렌-심바스타틴 다층정의 제조
표 2의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연방출과립의 제조
표 2와 같이, 알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스를35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4분간 혼합하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립 을 제조하였다.
2) 로수바스타틴 선방출과립의 제조
표 2와 같이, 로수바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 공정 2)의 로수바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 공정 1)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연 방출층 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 12: 알리스키렌-아토르바스타틴 다층정의 제조
표 2의 함량과 조성으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연방출과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 콜로이트성 이산화규소, 에틸셀룰로오스와 메타크릴산공중합체 type C를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980mg에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅하였다.코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4분간 혼합하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연 방출과립을 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출과립의 제조
아토르바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔, 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3) 타정 및 코팅
다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 공정 2)의 아토르바스타틴을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 공정 1)의 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연 방출 과립을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 산화티탄, 탈크를 에탄올 64.8mg과 정제수 16.2mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 서방정을 제조하였다.
실시예 13: 알리스키렌-아토르바스타틴 다층정 제조
표 2의 조성 및 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연방출과립의 제조
표 2의 조성 및 함량에 따르되, 실시예 12의 알리스키렌 지연방출과립의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출과립의 제조
표 2의 조성 및 함량에 따르되, 실시예 12의 아토르바스타틴 선방출과립의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 12의 타정 및 코팅 방법에 따라 타정 및 코팅하였다.
실시예 14: 알리스키렌-아토르바스타틴 다층정 제조
표 2의 조성 및 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연방출과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 크로스포비돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 콜로이트성 이산화규소, 에틸셀룰로오스와 메타크릴산공중합체 type C를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980mg에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)로 코팅하였다. 코팅 완료 후, 스테아르산 마그네슘을 투입 후, 4분간 혼합하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연 방출과립을 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출과립의 제조
표 2의 성분 및 함량에 따르되, 실시예 12의 2) 제조방법에 따라 아토르바스타틴 선방출과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 12의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 타정 및 코팅하였다.
실시예 15: 알리스키렌-아토르바스타틴 다층정 제조
표 2의 조성 및 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연방출과립의 제조
표 2의 조성 및 함량에 따르되, 실시예 12의 1)알리스키렌 지연방출과립의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출과립의 제조
표 2의 조성 및 함량에 따르되, 실시예 12의 2)아토르바스타틴 선방출과립의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 12의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 타정 및 코팅하였다.
실시예 16: 알리스키렌-아토르바스타틴 다층정 제조
표 2의 조성 및 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연방출과립의 제조
표 2의 조성 및 함량에 따르되, 실시예 14의 1) 알리스키렌 지연방출과립의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출과립의 제조
표 2의 성분 및 함량에 따르되, 실시예 12의 2) 아토르바스타틴 선방출과립의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 12의 3)타정 및 코팅 방법에 따라 타정 및 코팅하였다.
실시예 17: 알리스키렌-아토르바스타틴 다층정 제조
표 2의 조성 및 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연방출과립의 제조
표 2의 조성 및 함량에 따르되, 실시예 14의 1)알리스키렌 지연방출과립의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출층의 제조
표 2의 조성 및 함량에 따르되, 실시예 12의 2)아토르바스타틴 선방출층의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 12의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 타정 및 코팅하였다.
실시예 18: 알리스키렌-아토르바스타틴 다층정 제조
표 2의 조성 및 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연방출과립의 제조
표 2의 조성 및 함량에 따르되, 실시예 14의 1) 알리스키렌 지연방출과립의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 선방출층의 제조
표 2의 조성 및 함량에 따르되, 실시예 12의 2) 아토르바스타틴 선방출층의 제조 방법에 따라 알리스키렌 지연방출과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 12의 3) 타정 및 코팅 방법에 따라 타정 및 코팅하였다.
실시예 19: 알리스키렌-피타바스타틴 캡슐제의 제조 (펠렛-과립)
표 3의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 알리스키렌 지연 방출 펠렛의 제조
슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 물과 에탄올에 히드록시프로필메틸셀룰로오스과 알리스키렌 헤미-푸마레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 녹인 액을 분무하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 펠렛을 제조하였다.
2) 피타비스타틴 선방출 과립의 제조
표 5와 같이, 피타바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기(SF 40N, 세종기계, 한국)를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 20: 심바스타틴-알리스키렌 캡슐제의 제조 (펠렛-과립)
표 3의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 심바스타틴 지연 방출 펠렛의 제조
슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 물과 에탄올에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 구연산 과 심바스타틴을 용해시킨 결합액을 분무하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 에탄올 220mg과 염화메틸렌 980 mg에 녹인 액을 분무하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 지연성 펠렛을 제조하였다.
2) 알리스키렌 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 21: 알리스키렌-프라바스타틴 캡슐제의 제조 (펠렛-정제)
표 3의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)알리스키렌 지연 방출 펠렛의 제조
슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 물과 에탄올에 히드록시프로필메틸셀룰로오스과 알리스키렌 헤미-푸마레이트를 용해시킨 결합액을 분무하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 녹인 액을 분무하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 펠렛을 제조하였다.
2) 프라바스타틴 선방출 정제의 제조
표 5와 같이, 프라바스타틴 나트륨, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔, 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.
3) 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 22: 피타바스타틴-알리스키렌 캡슐제의 제조 (펠렛-정제)
표 3의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 피타바스타틴 지연 방출 펠렛의 제조
슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 물과 에탄올에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 구연산과 피타바스타틴 칼슘을 용해시킨 결합액을 분무하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 녹인 액을 분무하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 지연방출 펠렛을 제조하였다.
2) 알리스키렌 선방출 정제의 제조
표 5와 같이, 알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.
3) 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 23: 알리스키렌-로바스타틴 캡슐제의 제조 (과립-과립)
표 3의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 알리스키렌 지연 방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스를35호체로 체과하고 고속 혼합기로 혼합하였다. 콜리코트 SR30D를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 로바스타틴 선방출 과립의 제조
로바스타틴, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔을 넣고 혼합하였다.
3) 1혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 24: 로수바스타틴-알리스키렌 캡슐제의 제조 (과립-과립)
표 3의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1)로수바스타틴 지연 방출 과립의 제조
로수바스타틴, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속 혼합기로 혼합하였다. 콜리코트 SR30D, 구연산을 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하여 로수바스타틴 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 25: 알리스키렌-아토르바스타틴 캡슐제의 제조 (과립-정제)
표 3의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 알리스키렌 지연 방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스를35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입하여 혼합한 뒤, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 함유 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 녹인 액을 분무하여 알리스키렌 헤미-푸마레이트 지연방출 과립을 제조하였다.
2)아토르바스타틴 선방출 정제의 제조
아토르바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 부틸화히드록시아니솔, 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.
3) 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 26: 플루바스타틴-알리스키렌 캡슐제의 제조 (과립-정제)
표 3의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 플루바스타틴 지연 방출 과립의 제조
플루바스타틴 나트륨, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1 : Glatt)에 투입하여 혼합한 뒤, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 구연산을 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트를 에탄올 220mg 과 염화메틸렌 980 mg에 녹인 액을 분무하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 알리스키렌 선방출 정제의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.
3) 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 27: 심바스타틴-알리스키렌 유핵정의 제조
표 3의 조성과 함량으로 하기와 같이 제조하였다.
1) 심바스타틴 지연 방출 핵정의 제조
심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 전호화 전분을 35호체로 체과하고 고속 혼합기로 5분간 혼합한 뒤, 따로 폴리비닐피롤리돈, 구연산을 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 과립을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 투입한 후 4분간 최종 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵으로 한다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴산공중합체(type C2)를 에탄올 132 mg과 정제수 33 mg에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하였다. 위의 핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 지연 방출성 내핵을 제조하였다.
2) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
알리스키렌 헤미-푸마레이트, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립하였다. 정립물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘믹서로 혼합하였다. 다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 심바스타틴 코팅 핵정을 내핵으로 하고 알리스키렌 헤미-푸마레이트를 포함하는 조성물을 외층으로 하여 유핵정의 제조를 완료한 후, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 산화티탄, 탈크를 에탄올 132 mg과 정제수 33 mg에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제하였다. 위의 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 유핵정 제조를 완료하였다.
실시예 28: 알리스키렌-심바스타틴 블리스터 포장 키트
1) 알리스키렌 지연 방출 과립의 제조
실시예 10의 알리스키렌 지연방출 과립의 제조 방법과 조성 및 함량도 동일하게 하여알리스키렌 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 심바스타틴 선방출 과립의 제조
실시예 10의 심바스타틴 선방출 과립의 제조 방법과 조성 및 함량도 동일하게 하여 심바스타틴 선방출 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 포장
상기 공정1)과 2)의 과립을 각각 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 블리스터 포장용기에 동시복용 가능하도록 포장하였다.
실시예 29: 알리스키렌-아토르바스타틴 블리스터 포장 키트
1) 아토르바스타틴 지연 방출 과립의 제조
실시예 7의 1) 아토르바스타틴 지연방출 과립의 제조 방법과 조성 및 함량도 동일하게 하여아토르바스타틴 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
실시예 7의 2) 알리스키렌 선방출 과립의 제조 방법과 조성 및 함량도 동일하게 하여 알리스키렌 선방출 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 포장
상기 공정1)과 2)의 과립을 각각 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 블리스터 포장기(Minister A, 흥아엔지니어링)를 이용하여 블리스터 포장용기(은박, 동일양행, PVDC, 전민산업)에 동시복용 가능하도록 포장하였다.
실시예 30~31: 아토르바스타틴-알리스키렌 2상 매트릭스 정제의 제조
1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조
실시예 30은 표 4와 같은 함량으로 아토르바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스(Vivapur, JRS), 옥수수전분, 침강탄산칼슘(화일약품)을 35호체로 체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel, 바스프)를 물(50 mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분혼합물과 함께 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)에 투입하고 연합하였다.연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다.건조가 끝나면 다시 20호체로정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다.
실시예 31의 경우, 위와 동일한 선방출 과립의제조 방법으로 표 4과 같은 조성과 함량으로 선방출 과립을 제조하였다.
2) 알리스키렌 지연방출 과립의 제조
실시예 30은 표 4와 같은 함량으로 알리스키렌, 유당, 디-만니톨(Pearlitol 160C, Roquette), 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1, 글라트, 독일)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 이 후 상기 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 혼합액에 용해시킨 유드라짓 RS PO 용액(5% w/w)을 분무하여 과립을코팅하였다.
실시예 31의 경우, 위와 동일한 지연방출 과립의제조 방법으로 표 4와 같은 조성과 함량으로 지연방출 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 30과 31 각각 동일하게 하기의 방법으로 타정 및 코팅하였다.
공정 1)과 2)의 최종 산물을 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)로 1차 혼합하였다.1차 혼합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘 혼합기로 2차 혼합하였다.다시 2차 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.
최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하였다.따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(HP-55, Shin-etsu ), 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를에탄올과 정제수의 8:2의 비율로 혼합된 용액에 용해 및 분산시킨 코팅액(20%w/w)을 조제하여 위의 정제를 하이 코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)로 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스정제를 제조하였다.
실시예 32~33: 아토르바스타틴-알리스키렌 다층정 제조
1)아토르바스타틴 선방출 과립의 제조
실시예 32는 표 4와 같은 함량으로 아토르바스타틴와 부형제인 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 침강탄산칼슘을 35호체로 체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다.정립물에 전분 글리콘산 나트륨을 혼합하고, 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하였다.
실시예 33의 경우, 위와 동일한 선방출 과립의제조 방법으로 표 4과 같은 조성과 함량으로 선방출 과립 반제품을 제조하였다.
2) 알리스키렌 지연방출 과립의 제조
실시예 32는 표 4와 같은 함량으로 알리스키렌, 유당, 디-만니톨, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1, 글라트, 독일)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물( 50 mg)에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 이 후 상기 과립에 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 혼합액에 용해시킨 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(5% w/w)을 분무하여 과립을 코팅하였다. 여기에스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하였다.
실시예 33의 경우, 위와 동일한 지연방출 과립의제조 방법으로 표 4와 같은 조성과 함량으로 지연방출층의 과립 반제품을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 32과 33 각각 동일하게 하기의 방법으로 타정 및 코팅하였다.
다층정 타정기(MRC-37T, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하였다. 아토르바스타틴 선방출 과립을 포함하는 조성물을 1차 분말공급기에 넣고, 알리스키렌 지연방출 과립 조성물을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 타정하였다. 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수의 8:2의 비율로혼합된 용액에 용해 및 분산시킨 코팅액(20%w/w)을 조제하여 위의 정제를 하이 코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)로 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의제제를 제조하였다.
실시예 34~35: 아토르바스타틴-알리스키렌 캡슐제 제조(과립-펠렛)
1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조
실시예 34는 표 4와 같은 함량으로 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분을 35호체로체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하였다.따로 히드록시프로필셀룰로오스와 메글루민(Sigma)을 물( 50 mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분혼합물과 함께 연합하였다.연합이끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다.건조가끝나면 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다.
실시예 35의 경우, 위와 동일한 선방출 과립의제조 방법으로 표 4와 같은 조성과 함량으로 선방출층의 과립 반제품을 제조하였다.
2) 알리스키렌 지연방출 펠렛의 제조
실시예 34는 표 4와 같은 함량으로 알리스키렌, 디-만니톨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 구연산의 혼합물을 35호체로 사과하고, 다시 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 혼합액에 분산시킨 액(20%w/w)을 약물층코팅액으로 하였다.
따로 유동층 과립 코팅기(GPCG-1, 글라트, 독일)에 슈가 스피어를 투입한후, 상기 약물 코팅액을 분사하여 코팅하였다. 이 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(5% w/w)으로 추가 코팅하여 알리스키렌 지연방출 펠렛을 제조하였다.
실시예 35의 경우, 위와 동일한 지연방출 펠렛의 제조 방법으로 표 4와 같은 조성과 함량으로 지연방출층의 펠렛 반제품을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
실시예 34와 35 각각 동일하게 하기의 방법으로 혼합 및 캡슐 충전하였다.
공정 1)과 2)의 최종 산물을 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)로 1차 혼합하였다. 1차 혼합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘 혼합기로 2차 혼합을 실시하였다.다시 2차 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.
최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 충전하여 캡슐제의 제조를 완료하였다.
실시예 36~37: 아토르바스타틴-알리스키렌 캡슐제 제조 (정제-펠렛)
1) 아토르바스타틴 선방출 정제의 제조
실시예 36은 표 4와 같은 함량으로 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 침강탄산칼슘을 35호체로 체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하였다.따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다.연합이 끝나면18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다.건조가끝나면 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다.정립물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘혼합기(다산파마텍, 한국)로 혼합하였다.다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하였다.
실시예 37의 경우, 위와 동일한 선방출정제의 제조 방법으로 표 4와 같은 조성과 함량으로 선방출 정제를 제조하였다.
2) 알리스키렌 지연방출 펠렛의 제조
실시예 36은 표 4와 같은 함량으로 알리스키렌, 디-만니톨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 구연산의 혼합물을 35호체로사과하고, 다시 에탄올과 염화메틸렌의 1:1 혼합액에 분산시킨 액(20%w/w)을 약물층 코팅액으로 하였다.
따로 유동층 과립 코팅기(GPCG-1, 글라트, 독일)에 슈가 스피어를 투입한후, 상기 약물 코팅액을 분사하여 코팅하였다. 이 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(5% w/w)으로 추가 코팅하여 알리스키렌 지연방출 펠렛을 제조하고, 더블콘 혼합기에 투입하고 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.
실시예37의 경우, 위와 동일한 지연방출 펠렛의 제조 방법으로 표 4와 같은 조성과 함량으로 지연방출층의 펠렛을제조하였다.
3) 캡슐 충전
실시예 36과 37 각각 동일하게 하기의 방법으로 캡슐 충전하였다.
공정 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 충전하여 캡슐제의 제조를 완료하였다.
실시예 38~39: 아토르바스타틴-알리스키렌 캡슐제 제조 (과립-과립)
1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조
실시예 38은 표 5와 같은 함량으로 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨을 35호체로 체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하였다.따로 히드록시프로필셀룰로오스와 메글루민을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분혼합물과 함께 연합하였다.연합이끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다.건조가끝나면 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다.
실시예 39의 경우, 위와 동일한 선방출과립의 제조 방법으로 표 5와 같은 조성과 함량으로 선방출 과립을제조하였다.
2)알리스키렌 지연방출 과립의 제조
실시예 38은 표 5와 같은 함량으로 알리스키렌, 디-만니톨, 미결정셀룰로오스를 35호체로체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1, 글라트, 독일)에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 이 후 상기의 과립에콜리코트 SR30D를 분무하여 코팅하였다.
실시예 39의 경우, 위와 동일한 지연방출 과립의제조 방법으로 표 5와 같은 조성과 함량으로 지연방출 과립을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
실시예 38와 39 각각 동일하게 하기의 방법으로 혼합 및 캡슐 충전하였다.
공정 1)과 2)의 최종 산물을 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)로 1차 혼합하였다.1차 혼합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘 혼합기로 2차 혼합하였다.다시 2차 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의제조를 완료하였다.
실시예 40~41: 아토르바스타틴-알리스키렌 캡슐제 제조 (과립-정제)
1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조
실시예 40의 경우, 표 5와 같은 함량으로 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 디-만니톨, 침강탄산칼슘을 35호체로 체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하였다.따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분혼합물과 함께 연합하였다.연합이끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다.건조가끝나면 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다.
실시예 41의 경우, 위와 동일한 선방출 과립의제조 방법으로 표 5와 같은 조성과 함량으로 선방출층의 과립 반제품을 제조하였다.
2) 알리스키렌 지연방출 코팅 정제의제조
실시예 40의 경우, 표 5와 같은 함량으로 알리스키렌, 디-만니톨, 미결정셀룰로오스를 35호체로체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립기에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을 형성, 건조하였다. 이 후 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한 후, 여기에스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하였다.
상기 최종혼합물을 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9kp, 두께 3.0mm, 지름 5.5mm으로 타정한다. 이 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(5% w/w)으로 코팅하여 알리스키렌 지연방출 코팅 정제를 제조하였다.
실시예 41의 경우, 위와 동일한 지연방출 코팅 정제의 제조 방법으로 표 5와 같은 조성과 함량으로 지연방출 코팅 정제를 제조하였다.
3) 캡슐 충전
실시예 40와 41 각각 동일하게 하기의 방법으로 캡슐 충전하였다.
공정 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 충전하여 캡슐제의 제조를 완료하였다.
실시예 42~43: 아토르바스타틴-알리스키렌 캡슐제 제조 (정제-정제)
1) 아토르바스타틴 선방출 정제의 제조
실시예 42는 표 5와 같은 함량으로 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분을 35호체로체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하였다.따로 히드록시프로필셀룰로오스와 메글루민을 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다.연합이 끝나면18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다.건조가끝나면 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다.정립물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘혼합기(다산파마텍, 한국)로 혼합하였다.다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하였다.
실시예 43의 경우, 위와 동일한 선방출정제의 제조 방법으로 표 4와 같은 조성과 함량으로 선방출 정제를 제조하였다.
2) 알리스키렌 지연방출 코팅 정제의 제조
실시예 42의 경우, 표 5와 같은 함량으로 알리스키렌, 디-만니톨, 미결정셀룰로오스를 35호체로 체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립기에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을형성, 건조하였다. 이 후 상기의 과립에 카보머 71G를 분말상태로 투입한후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하였다.
상기 최종혼합물을 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 분당 30회전의 속도로, 경도 7~9kp, 두께 3.0mm, 지름 5.5mm으로 타정한다. 이 후 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 용액(5% w/w)으로 코팅하여 알리스키렌 지연방출 코팅 내핵을 제조하였다.
실시예 43의 경우, 위와 동일한 지연방출 코팅정제의 제조 방법으로 표 5와 같은 조성과 함량으로 지연방출 코팅정제를 제조하였다.
3) 캡슐 충전
실시예 42와 43 각각 동일하게 하기의 방법으로 캡슐 충전하였다.
공정 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 충전하여 캡슐제의 제조를 완료하였다.
실시예 44: 아토르바스타틴-알리스키렌 유핵정 제조
1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조
실시예 44의 경우, 표 5와 같은 함량으로 아토르바스타틴, 미결정셀룰로오스, 옥수수전분, 침강탄산칼슘을 35호체로체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 혼합하였다.따로 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 연합하였다.연합이 끝나면18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 60 ℃에서 건조하였다.건조가끝나면 다시 20호체로 정립(KYK-60, 코리아메디, 한국)하였다. 상기 정립물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)로 혼합하였다.다시 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.
2) 알리스키렌 지연방출 코팅 정제의제조
실시예 44의 경우, 표 5와 같은 함량으로 알리스키렌, 디-만니톨, 미결정셀룰로오스를 35호체로체과하고 고속혼합기(Lab. Pharma Mixer P, 디오스나, 독일)로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립기에 투입하고 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 구연산을 물에 녹여 만든 결합액을 분무하여 과립을형성, 건조하였다. 이 후 상기의 과립에카보머 71G를 분말상태로 투입한후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘 혼합기(다산파마텍, 한국)로 최종 혼합하였다.
상기 최종혼합물을 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하고, 따로 제조된히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레 이트 용액(5% w/w)으로 코팅하여 알리스키렌 지연방출 코팅 정제를 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기(RUD-1, 킬리안, 독일)를 사용하여 알리스키렌 코팅 정제를 내핵으로 하고 아토르바스타틴 과립을 외층으로 하여 유핵정제로 타정을 완료한 후, 따로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수의 8:2의 비율로 혼합된 용액에 용해 및 분산시킨 코팅액(20%w/w)을 조제하여 위의 정제를 하이 코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)로 필름 코팅 층을 형성하여 유핵정제의 제조를 완료하였다.
실시예 45: 아토르바스타틴-알리스키렌 블리스터 포장 키트
1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조
실시예 38의 1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조방법과 동일하게 표 5의 조성과 함량에 따라 선방출 과립을 제조하였다.
2)알리스키렌 지연방출 과립의 제조
실시예 38의 2) 알리스키렌 지연방출 과립의 제조방법과 동일하게 표 5의 조성과 함량에 따라 지연방출 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 포장
상기 공정 1)과 2)의 최종 산물을 각각 로타리 타정기(MRC-33, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하고, 블리스터 포장기(Minister A, 흥아엔지니어링)를 이용하여 블리스터 포장용기(은박, 동일양향, PVDC, 전민산업)에 동시 복용 가능하도록 포장하였다..
실시예 46: 알리스키렌 아토르바스타틴 2상 매트릭스 정제
표 6의 조성으로 실시예 30의 2상 매트릭스 정제 제조방법과 동일하게 제조하되, 선방출성 구획의 활성성분을 알리스키렌으로, 지연방출성 구획의 활성성분을 아토르바스타틴으로하여 2상 매트릭스 정제를 완성하였다.
1) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
실시예 30의 1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조방법에 따라 실시하되, 침강탄산칼슘을 제외하고, 활성성분을 알리스키렌으로 하여 이하, 표 6, 실시예 46의 조성과 함량으로 선방출과립을 제조하였다.
2)아토르바스타틴 지연방출 과립의 제조
실시예 30의 2) 알리스키렌 지연방출 과립의 제조방법에 따라 실시하되, 침강탄산칼슘을 포함하고, 활성성분을 아토르바스타틴으로 하여 이하, 표 6, 실시예 46의 조성과 함량으로 지연방출 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 포장
공정 1)과 2)의 최종 산물을 더블콘혼합기(다산파마텍, 한국)로 1차 혼합하였다.1차 혼합물에 전분글리콘산나트륨을 투입하고 더블콘 혼합기로 2차 혼합하였다.다시 2차 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다.
따로 히드록시메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수의 8:2의 비율로혼합된 용액에 용해 및 분산시킨 코팅액(20%w/w)을 조제하여 위의 정제를 하이 코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)로 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스제제를 제조하였다.
실시예 47: 알리스키렌 아토르바스타틴 캡슐제 제조 (정제-정제)
표 6의 조성으로 실시예 42의 캡슐제 (정제-정제) 제조방법과 동일하게 제조하되, 선방출성 구획의 활성성분을 알리스키렌으로, 지연방출성 구획의 활성성분을 아토르바스타틴으로하여 캡슐제(정제-정제) 형태의 제제를 완성하였다.
1) 알리스키렌 선방출 정제의 제조
실시예 42의 1) 아토르바스타틴 선방출 정제의 제조방법에 따라 실시하되, 메글루민을 제외하고, 활성성분을 알리스키렌으로 하여 이하, 표 6, 실시예 18의 조성과함량으로 선방출 정제를 제조하였다.
2)아토르바스타틴 지연방출 코팅 정제의 제조
실시예 42의 2) 알리스키렌 지연방출 코팅정제의 제조방법에 따라 실시하되, 히드록시프로필셀룰로오스와 메글루민을 물에 녹인 액을 결합액으로 하고, 활성성분을 아토르바스타틴으로 하여 이하, 표 6, 실시예 47의 조성과 함량으로 코팅 정제를 제조하였다.
3) 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 충전하여 캡슐제의 제조를 완료하였다.
실시예 48: 알리스키렌 아토르바스타틴 다층정
표 6의 조성으로 실시예 32의 다층정 제조방법과 동일하게 제조하되, 선방출성 구획의 활성성분을 알리스키렌으로, 지연방출성 구획의 활성성분을 아토르바스타틴으로하여 다층정 형태의 제제를 완성하였다.
1) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
실시예 32의 1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조방법에 따라 실시하되, 침강탄산칼슘을 제외하고 활성성분을 알리스키렌으로 하여, 이하 표 6, 실시예 48의 조성과 함량으로 알리스키렌 선방출과립을 제조하였다.
2)아토르바스타틴 지연방출 과립의 제조
실시예 32의 2) 알리스키렌 지연방출 과립의 제조방법에 따라 실시하되, 침강탄산칼슘을 포함하고, 활성성분을 아토르바스타틴으로 하여, 이하 표 6, 실시예48의 조성과 함량으로 아토르바스타틴 지연방출 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
1)의 산물을 1차 분말공급기에, 2)의 산물을 2차 분말 공급기에 넣고 다층정 타정기(MRC-37T, 세종파마텍, 한국)를 사용하여 타정하였다. 따로 히드록시메틸셀룰로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수의 8:2의 비율로 혼합된 용액에 용해 및 분산시킨 코팅액(20%w/w)을 조제하여 위의 정제를 하이 코터(SFC-30N, 세종파마텍, 한국)로 필름 코팅 층을 형성하여 다층정 형태의 제제를 제조하였다.
실시예 49: 알리스키렌 아토르바스타틴 캡슐(과립-과립)
표 6의 조성으로 실시예 38의 캡슐(과립-과립) 제조방법과 동일하게 제조하되, 선방출구획의 활성성분을 알리스키렌으로, 지연방출구획의 활성성분을 아토르바스타틴으로 하여 캡슐제(과립-과립)를 완성하였다.
1) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
실시예 38의 1) 아토르바스타틴 선방출 과립의 제조방법에 따라 실시하되, 메글루민을 제외하고, 활성성분을 알리스키렌으로 하여, 이하 표 6, 실시예 49의 조성과함량으로 알리스키렌 선방출과립을 제조하였다.
2)아토르바스타틴 지연방출 과립의 제조
실시예 38 의 2) 알리스키렌 지연방출 과립의 제조방법에 따라 실시하되, 히드록시프로필셀룰로오스와 메글루민을 물에 녹인 액을 결합액으로 하고, 활성성분을 아토르바스타틴으로 하여, 이하 표 6, 실시예 49의 조성과 함량으로 지연방출 과립을 제조하였다.
3) 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 산물을 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 50: 알리스키렌 아토르바스타틴 캡슐(과립-정제)
표 6의 조성으로 실시예 40의 캡슐(과립-정제) 제조방법과 동일하게 제조하되, 선방출층의 활성성분을 알리스키렌으로, 지연방출층의 활성성분을 아토르바스타틴으로하여 캡슐(과립-정제) 형태의 제어방출 제제를 완성하였다.
1) 알리스키렌 선방출 과립의 제조
실시예 40의 1) 제조방법에 따라 실시하되, 아토르바스타틴 대신 알리스키렌에 디-만니톨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨 을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합한 것을 제외하고, 실시예 40의 1) 제조방법과 동일하게 표 6, 실시예 50의 조성과 함량으로 알리스키렌 선방출과립을 제조하였다.
2)아토르바스타틴 지연방출 정제의 제조
실시예 40의 2) 제조방법에 따라 실시하되, 알리스키렌 대신 아토르바스타틴에 디-만니톨, 미결정셀룰로오스, 침강탄산칼슘을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합한 것을 제외하고, 실시예 40의 2) 제조방법과 동일하게 표 6, 실시예 50의 조성과 함량으로 지연방출 과립을 제조하였다..
3) 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 캡슐충전기(SF-40N, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.
[규칙 제26조에 의한 보정 20.03.2009]
[규칙 제26조에 의한 보정 20.03.2009]
[규칙 제26조에 의한 보정 20.03.2009]
[규칙 제26조에 의한 보정 20.03.2009]
[규칙 제26조에 의한 보정 20.03.2009]
[규칙 제26조에 의한 보정 20.03.2009]
[규칙 제26조에 의한 보정 20.03.2009]
[규칙 제26조에 의한 보정 20.03.2009]
[규칙 제26조에 의한 보정 20.03.2009]
실험예 1: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 1에 따라 제조된 알리스키렌/아토르바스타틴 2 상 매트릭스 정제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 텍터나: 알리스키렌 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 아토르바스타틴 성분 용출 시험의 경우 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 알리스키렌 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 기시 용출액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 알리스키렌-아토르바스타틴 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 리피토의 알리스키렌 성분과 아토르바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. 도에서 x축은 시간이고, y축은 용출률(%)이다.
도 1에 의하면 본 발명의 2상 매트릭스 정제는 하기 조건에서 용출 시험시 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 알리스키렌 성분은 대조 제제인 텍터나와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 알리스키렌 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 알리스키렌 성분의 용출률은 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴의 2상 매트릭스정제에서 모두 10% 이내이나, 대조 제제는 용출이 완료된 것을 확인할 수 있었고, 이후 기시 용출액 구간에서 대조제제의 알리스키렌 성분 용출률은 100%이나, 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴의 2상 복합 제어방출 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴의 2상 매트릭스 정제는 대조약인 알리스키렌 단일제와 아토르바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 알리스키렌의 초기 방출이 아토르바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.
[아토르바스타틴 칼슘 시험방법]
용출시험 근거: 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분
시험액: pH=7.0 완충액 (조성= 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 2% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL
분석 방법: 고속액체크로마토그래프법
[알리스키렌 헤미-푸마레이트 시험방법]
용출시험 근거: 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법: 패들법, 50회전/분
시험액: 0.01M 염산용액, 750mL (인공위액)
pH 6.8 인산완충액, 총 1000mL (인공장액)
분석 방법: 자외가시부흡광광도법
실험예 2: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 4에 따라 제조된 알리스키렌/아토르바스타틴 2 상 매트릭스 정제와 대조약(리피토: 아토르바스타틴 단일제, 텍터나: 알리스키렌 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 아토르바스타틴 성분 용출 시험의 경우 미국약전 (USP30)의 근거하여 용출시험을 진행하였고, 알리스키렌 성분 용출시험의 경우 대한 약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출 시험법에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 기시 용출액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 그 결과를 첨부 도면 도 2와 같이 나타내었다. 알리스키렌과 아토르바스타틴 성분의 용출시험과 분석방법은 실험예 1과 동일하다. 도 2는 실시예 4에 따라 제조된 알리스키렌-아토르바스타틴 제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 리피토의 알리스키렌 성분과 아토르바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. 도에서 x축은 시간이고, y축은 용출률(%)이다.
도 2에 의하면 본 발명의 2상 매트릭스 정제는 하기 조건에서 용출 시험시 알리스키렌 성분은 대조 제제인 텍터나와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 아토르바스타틴 성분은 대조 제제인 리피토와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 아토르바스타틴 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 아토르바스타틴 성분의 용출률은 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴의 2상 매트릭스 정제에서 모두 10% 이내이나, 대조 제제는 용출이 완료된 것을 확인할 수 있었고, 이후 기시 용출액 구간에서 대조제제의 아토르바스타틴 성분의 용출률은 100%이나, 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴의 2상 매트릭스 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴의 2상 복합 제어 방출 정제는 대조약인 알리스키렌 단일제와 아토르바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 아토르바스타틴의 초기 방출이 알리스키렌보다 매우 느리기 때문에 알리스키렌이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.
실험예 3: 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 10에 따라 제조된 알리스키렌/심바스타틴 다층 정제와 대조약(조코: 심바스타틴 단일제, 텍터나: 알리스키렌 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴 성분 용출 시험의 경우 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 알리스키렌 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 기시 용출액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 심바스타틴 성분 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 3에 같이 나타내었다. 알리스키렌 성분의 용출시험, 분석방법은 실험예 1과 동일하다. 도 3은 실시예 10에 따라 제조된 알리스키렌-심바스타틴 다층정과 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 조코의 알리스키렌 성분과 심바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. 도에서 x축은 시간이고, y축은 용출률(%)이다.
도 3에 의하면 본 발명의 다층 정제는 하기 조건에서 용출 시험시 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 알리스키렌(-> 레닌억제제) 성분은 대조 제제인 텍터나와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인 할 수 있다. 알리스키렌 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 알리스키렌 성분의 용출률은 본 발명의 알리스키렌/심바스타틴의 2상 제어 방출 다층 정제에서 모두10% 이내이나, 대조 제제는 용출이 완료된 것을 확인할 수 있었고, 이 이후 기시 용출액 구간에서 대조제제의 알리스키렌 성분의 용출률은 100%이나, 본 발명의 알리스키렌/심바스타틴의 2상 제어 방출 다층 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/심바스타틴의 2상 제어 방출 다층 정제는 대조약인 알리스키렌 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 알리스키렌의 초기 방출이 심바스타틴 보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.
[심바스타틴 시험방법]
용출시험 근거: 미국약전(USP30)중의 '심바스타틴 정제'항
시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분
시험액: pH=7.0 완충액 (조성= 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 0.5% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL
분석 방법: 자외가시부흡광광도법
실험예 4: 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 9에 따라 제조된 알리스키렌/심바스타틴 2상 제어 방출 다층 정제와 대조약(조코: 심바스타틴 단일제, 텍터나: 알리스키렌 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 알리스키렌 성분 용출 시험의 경우 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 심바스타틴 성분 용출시험의 경우120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 기시 용출액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 그 결과를도 4에 나타내었다. 알리스키렌과 심바스타틴 성분의 시험방법은 실험예 3과 동일하다. 도 4는 실시예 9에 따라 제조된 알리스키렌-심바스타틴 다층정과 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 조코의 알리스키렌 성분과 심바스타틴 성분의 비교 용출의 곡선을 나타낸 그래프이다. 도에서 x축은 시간이고, y축은 용출률(%)이다.
도 4에 의하면 본 발명의 다층 정제는 하기 조건에서 용출 시험시 알리스키렌 성분은 대조 제제인 텍터나와 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 심바스타틴 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 심바스타틴 성분의 용출률은 본 발명의 알리스키렌/심바스타틴의 다층 정제에서 10% 이내이나, 대조 제제는 용출이 완료된 것을 확인할 수 있었고, 이 이후 기시 용출액 구간에서 심바스타틴 성분의 용출률은 100%이나, 본 발명의 알리스키렌/심바스타틴 다층 정제는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/심바스타틴 다층 정제는 대조약인 알리스키렌 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 심바스타틴의 초기 방출이 알리스키렌보다 매우 느리기 때문에 알리스키렌이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.
실험예 5: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 12 ~ 15의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5는 실시예 12 내지15의 용출 양상을 나타낸 그래프이다. 도에서 x축은 시간이고, y축은 용출률(%)이다.
도 5에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 다층정은 에틸셀룰로오스의 사용량이 증가함에 따라 알리스키렌 성분이 매우 지연된 용출 속도를 보임을 확인할 수 있었다. 에틸셀룰로오스를 사용하여 코팅을 함으로써 실시예 12 ~ 15에서 총 240분까지 20% 이내의 알리스키렌 용출률을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴 다층정제는 에틸셀룰로오스의 코팅시 사용량을 조절함으로써 알리스키렌의 초기 방출을 의도한 시간만큼 지연 방출시킬 수 있다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴의 제어 방출 다층정제는 대조약인 알리스키렌 단일제와 아토르바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 알리스키렌의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.
실험예 6: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 14, 16 ~ 18의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6은 실시예 14 및 16 내지 18의 용출 양상을 나타낸 그래프이다. 도에서 x축은 시간이고, y축은 용출률(%)이다.
도 6에 의하면 실험예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 제어 방출 다층정제는 에틸셀룰로오스 코팅을 한 지연 방출층 내에 크로스포비돈이 있을 경우 알리스키렌 성분이 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 알리스키렌 성분의 용출률은 총 240분까지 20% 이내이며, 크로스포비돈의 사용량이 증가함에 따라 알리스키렌 성분이 급격하게 방출되었다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴 다층정제는 에틸셀룰로오스의 코팅을 한 지연 방출층 내의 크로스포비돈의 사용량을 조절함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 알리스키렌을 방출시킬 수 있다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/아토르바스타틴 다층정제는 대조약인 알리스키렌 단일제와 아토르바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 알리스키렌의 초기 방출이 아토르바스타틴보다 매우 느리기 때문에 아토르바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.
실험예 7: 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 21에 따라 제조된 알리스키렌/프라바스타틴 제어 방출 캡슐제제(펠렛-정제)와 대조약(프라바콜: 프라바스타틴 단일제, 텍터나: 알리스키렌 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 프라바스타틴 성분 용출 시험의 경우 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 알리스키렌 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 기시 용출액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 프라바스타틴 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 알리스키렌 성분의 분석방법은 실험예 1과 동일하다. 도 7은 실시예 21에 따라 제조된 알리스키렌-프라바스타틴 나트륨 캡슐(펠렛-정제)제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 프라바콜의 알리스키렌 성분과 프라바스타틴 성분의 비교 용출곡선을 나타낸 그래프이다. 도에서 x축은 시간이고, y축은 용출률(%)이다.
도 7에 의하면 본 발명의 제어 방출 캡슐제제(펠렛-정제)는 하기 조건에서 용출 시험시 프라바스타틴 성분은 대조 제제인 프라바콜과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 알리스키렌 성분은 대조 제제인 텍터나와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 알리스키렌 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 알리스키렌 성분의 용출률은 본 발명의 알리스키렌/심바스타틴의 제어 방출 캡슐 제제(펠렛-정제)에서 10% 이내이나, 대조 제제는 용출이 완료된 것을 확인할 수 있었고, 이 이후 기시 용출액 구간에서 대조제제의 알리스키렌 성분의 용출률은 100%이나, 본 발명의 알리스키렌/프라바스타틴의 제어 방출 캡슐 제제(펠렛-정제)는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/프라바스타틴의 제어 방출 캡슐 제제(펠렛-정제)는 대조약인 알리스키렌 단일제와 프라바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 알리스키렌의 초기 방출이 프라바스타틴보다 매우 느리기 때문에 프라바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.
[프라바스타틴 시험방법]
용출시험 근거: 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분
시험액: pH=7.0 완충액 (조성= 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 2% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL
분석 방법: 고속액체크로마토그래프법
실험예 8: 비교 용출 시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 23에 따라 제조된 알리스키렌/로바스타틴 캡슐제제(과립-과립)와 대조약(메바코: 로바스타틴 단일제, 텍터나: 알리스키렌 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 로바스타틴 성분 용출 시험의 경우 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 알리스키렌 성분 용출시험의 경우120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 기시 용출액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 로바스타틴 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 알리스키렌 성분의 분석방법은 실험예 1과 동일하다. 도 8은 실시예 23에 따라 제조된 알리스키렌-로바스타틴의 복합 제어 방출 캡슐(과립-과립)제제와 대조약으로서 각각의 단일제인 텍터나와 메바코의 알리스키렌 성분과 로바스타틴 성분의 비교 용출곡선을 나타낸 그래프이다. 도에서 x축은 시간이고, y축은 용출률(%)이다.
도 8에 의하면 본 발명의 제어 방출 캡슐제제(과립-과립)는 하기 조건에서 용출 시험시 로바스타틴 성분은 대조 제제인 메바코과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 알리스키렌 성분은 대조 제제인 텍터나와 비교할 때 매우 늦어진 용출 속도를 확인할 수 있다. 알리스키렌 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 알리스키렌 성분의 용출률은 본 발명의 알리스키렌/로바스타틴의 제어 방출 캡슐제제(과립-과립)에서 10% 이내이나, 대조 제제는 용출이 완료된 것을 확인할 수 있었고, 이 이후 기시 용출액 구간에서 대조제제의 알리스키렌 성분의 용출률은 100%이나, 본 발명의 알리스키렌/로바스타틴의 제어 방출 캡슐제제(과립-과립)는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 알리스키렌/로바스타틴의 제어 방출 캡슐제제(과립-과립)는 대조약인 알리스키렌 단일제와 로바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 알리스키렌의 초기 방출이 로바스타틴보다 매우 느리기 때문에 로바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450 이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있다.
[로바스타틴 시험방법]
용출시험 근거: 미국약전(USP30)중의로바스타틴 정제'항
시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분
시험액: pH=7.0 완충액 (조성= 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨 2% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL
분석 방법: 고속액체크로마토그래프법
실험예 9 : 효력시험 (동물 시험)
발명의 효과를 뒷받침하는 실험으로서 레닌 억제제로써 알리스키렌과 HMG-CoA 환원효소 억제제로 아토르바스타틴을 활성성분으로 하여 통상의 병용투여와 본 발명에 기초한 시간차 투여에 의한 효과를 확인하고자 하기와 같이 동물시험을 실시하였다.
[동물시험]
1) 실험제목 :고혈압 동물모델에서 알리스키렌과 아토르바스타틴의 약물동태평가
2) 목적 : 간 내 동일효소에 의해 대사되는 약물 군 간의 동시투여에 따른 약물동태학적 상호작용을 제어방출로써 해결할 수 있음을 시간차 투여에 의한 약물동태변화로 증명하고자 함.
3) 시험동물 : SD 래트
4) 시험방법 :
1. 시험군 : 한 군당 6마리씩 두 군으로 나누어 한 군은 알리스키렌/아토르바스타틴 동시투여군으로 하고, 나머지 한군은 알리스키렌/아토르바스타틴 시간차 투여군으로 하였다.
2. 투여경로 : 경구투여용 존데를 사용하여 위 내 강제투여를 실시하였다.
3. 투여방법 :
- 동시 투여군 : 알리스키렌과 아토르바스타틴을 동시에 투여하였다.
- 시간 차 투여군 : 아토르바스타틴 투여 후 4시간의 시간차를 두고 알리스키렌을 투여하였다.
4. 투여용량 :
- 알리스키렌 : 300mg/kg
- 아토르바스타틴 : 80mg/kg
5. 투여액량 : 투여당일 측정한 개체의 체중을 기준으로 5mL/kg으로 하였다.
6. 투여횟수 : 8일간 매일 같은 시간에 1회씩 투여하여 총 8회 투여를 실시하였다.
7. 채혈 :
- 동시투여군 : 투여 8일 째, 투여 후 0.33, 0.67, 1, 2, 4, 4.33, 4.67, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 48, 52, 72, 76 시간 (총 19회) 에 채혈 (혈장으로서 200 mL)
- 시간차투여군 : 투여 8일 째, 투여 후 0.33, 0.67, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72 시간 (총 10회)에 채혈 (혈장으로서 200 mL)
8. 분석
- 측정항목 : C max , AUC
- 분석방법 : 단일물질의 분석법을 참조하여 LC/MS/MS를 사용하여 분석을 실시하였다.
동물시험의 결과 동시 투여군에서의 알리스키렌의 혈중농도는 단일 투여군에 비하여 현저히 상승하는 결과를 나타내는 반면, 시간차 투여군에서는 동일 효소계의 대사를 받는 이종약물을 복합하였음에도, 단일 투여군의 혈중농도와 동등한 수준의 혈중 농도가 관찰되었다.
이로써 본 발명 중의 대사학(Xenobiotics)이론과 시간차 투약 이론에 의해 설계된 지연방출제제를 통하여 동시 투여시 상호작용에 의하여 특정성분의 약물학적 동태의 변화가 일어나, 원래의 치료효과를 얻을 수 없거나, 나아가 부작용이 발현될 수 있는 가능성을 해결할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명은 약리학적 활성성분으로 레닌억제제를 포함하는 구획, 및 약리학적 활성성분으로 HMG-CoA환원효소억제제를 포함하는 구획을 포함하며, 상기 구획 중 하나의 구획은 선방출성 구획이고 나머지 하나의 구획은 지연방출성 구획인 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 복합제제는 레닌억제제와 HMG-CoA환원효소억제제를 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 부작용의 염려는 감소시키고 약효는 향상시키며, 복약지도는 용이하게 하는 장점을 갖는다. 또한, 상기 약물성분을 따로 또는 동시에 복용하는 복합 처방의 경우보다 대사 증후군, 심혈관 질환, 신장 질환 등의 예방 또는 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 효과를 달성할 수 있게 한다.
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