胡宇方 (中国台湾省桃园县中坜市新兴里31邻执信一街173之1号6楼, Taiwan, Taiwan, CN)
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台湾东洋药品工业股份有限公司 (中国台湾省台北市松山区民权东路三段170号4楼之3, Taiwan, Taiwan, CN)
HU, Yu-Fang (6F. No. 173-1, Jhihsin 1st St. 31th Neighborhood, Sinsing Vil.,Jhongli Cit, Taoyuan County Taiwan, Taiwan, CN)
胡宇方 (中国台湾省桃园县中坜市新兴里31邻执信一街173之1号6楼, Taiwan, Taiwan, CN)
| 权 利 要 求 书 1.一种双磷酸注射液医药产品， 其特征是包括 （a) 玻璃容器， 以及 (b ) 置于该玻璃容器中的双磷酸注射液， 其中玻璃容器具有接触双磷酸 注射液的表面， 该表面是经螯合剂预处理， 使得双磷酸注射液具增进的储 存稳定性。 2.如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品， 其特征是该双磷酸注 射液包含选自以下所组成之群的化合物： 唑来磷酸 （zoledronic acid)、 帕 米磷酸 （pamidronic acid) 及其药物学上可被接受的盐类。 3.如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是该双磷酸注 射液之 pH值为约 6.5。 4.如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是该螯合剂是 选自以下所组成之群者： 乙二胺四乙酸 (ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA )、 环己二胺四乙酸（ diaminocyclohexane tetraacetic acid )、 二轻基乙 基甘氨酸 ( dihydroxyethyl-glycine )、次氨基三甲叉膦酸（nitrilotris(methylene phosphonic acid), NTPO)、 梓檬酸 （ citric acid )、 草酸 （oxalic acid)、 乙酉先 丙酮 (acetylaccetone) 或其盐类。 5. 如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是所述玻璃容 器是在双磷酸注射液装入该玻璃容器之前， 预先浸泡于该螯合剂中。 6. 如权利要求 5所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是所述玻璃容 器是在 20°C至 150°C的温度下浸泡于该螯合剂 30分钟以上。 7. 如权利要求 4所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是所述玻璃容 器是在约 120 °C的温度下浸泡于该螯合剂约 2小时。 8.如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是进一歩以不 具反应性的橡胶塞密封。 9.如权利要求 8所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是该不具反应 性的橡胶塞是经螯合剂预处理。 10. —种制备具储存稳定性之双磷酸注射液医药产品的方法， 其特征 是包括： (a) 提供双磷酸注射液； (b ) 提供用于装载该双磷酸注射液之玻璃容器， 其具有接触该双磷 酸注射液的表面； (c) 以螯合剂处理歩骤 （b) 所述玻璃容器的表面； 以及 (d) 将步骤 （a) 之双磷酸注射液加入以步骤 （c ) 处理之玻璃容器， 制得所述双磷酸注射液医药产品。 11. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （a) 中， 该双磷酸 注射液包含选自以下所组成之群的化合物： 唑来磷酸 （zoledronic acid)、 帕米磷酸 （pamidronic acid) 及其药物学上可被接受的盐类。 12. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （a) 中， 该双磷酸 注射液的 pH值是调整至约 6.5。 13. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （c) 中， 所述螯合 剂是选自以下所组成之群者： 乙二胺四乙酸 （ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA)、 环己二胺四乙酸 ( diaminocyclohexane tetraacetic acid)、 二 羟基乙基甘氨酸 （ dihydroxyethyl-glycine )、 次氨基三甲叉膦酸 (nitrilotris (methylene phosphonic acid), NTPO)> t宁檬酸 ( citric acid ) >草酸 ( oxalic acid)、 乙酉先丙酮 ( acetylaccetone ) 或其盐类。 14. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （c) 中， 该玻璃容 器系浸泡于该螯合剂中。 15. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在步骤 （c) 中， 该玻璃容 器是在 20°C至 150°C的温度下浸泡于该螯合剂 30分钟以上。 16. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （c ) 中， 该玻璃容 器是在约 120 °C的温度下浸泡于该螯合剂约 2小时。 17. 如权利要求 1所述的方法， 其特征是在步骤（d) 中， 该玻璃容器 系进一步以不具反应性的橡胶塞密封。 18. 如权利要求 17所述的的方法，其特征是该不具反应性的橡胶塞是 经螯合剂预处理。 |
说
背景技术 双磷酸化合物 （diphosphonates ) 是书一群影响骨骼生长生成的治疗剂， 其结构式如下：
式 I
R1代表短侧链，例如， -OH、 -C1或 -H，而 R2代表长侧链，例如， -CH 3 、 -CH 2 CH 2 NH 2 、 或咪唑环侧链。 双磷酸化合物可用于治疗各种骨疾病， 包括高血钙、 骨质疏松症或肿 瘤性骨溶解等。 目前临床上使用的此类药物包括依替磷酸 （etidron a te)、 唑来磷酸 （zoledi-onate)、 及帕米磷酸 （ pamidronate ) 等。 一般而言， 溶液形式的双磷酸化合物产品， 可直接注射使用， 不须进 行使用前的溶解步骤， 具有使用方便及降低污染之优点。 然而， 溶液形式 的双磷酸化合物产品常随储存时间增加而有混 浊现象， 并有药物效力降低 之情形。 为提高溶液形式的双磷酸化合物产品之储存稳 定性， 现有技术包 括将二氧化硅涂覆于装载双磷酸化合物的玻璃 容器表面上， 藉此阻隔双磷 酸化合物与玻璃滤出物作用。 市面上已有贩卖相关的产品， 例如法国玻璃 瓶制造商 Saint-Gobain Desjonqueres 使用百分之一的二氧化硅溶液润洗玻 璃容器，再加热至 310°C并维持三十分钟，以达表面涂布二氧化硅 的效果。 另一种方式是添加辅料， 如聚乙二醇或有机酸缓冲溶液， 以降低混浊的发 生， 但通常外加其它成分之注射产品， 较不被接受。
因此，仍有需要提出一种具增进的储存稳定性 之双磷酸注射液医药产 品， 其可长时间储存， 避免混浊且维持药物活性。 发明内容 在一方面， 本发明提供一种双磷酸注射液医药产品， 其包括 （a) 玻 璃容器， 以及 （b) 置于该玻璃容器中的双磷酸注射液， 其中该玻璃容器 具有接触该双磷酸注射液的表面， 该表面是经螯合剂预处理， 使得该双磷 酸注射液具增进的储存稳定性。
在另一方面，本发明提供一种用于制备具储存 稳定性之双磷酸注射液 医药产品的方法， 其包括：
(a) 提供双磷酸注射液；
(b ) 提供用于装载该双磷酸注射液之玻璃容器， 其具有接触该双磷 酸注射液的表面；
(C ) 以螯合剂处理步骤 （b ) 所述玻璃容器的表面 ·， 以及
( d) 将歩骤 （a) 之双磷酸注射液加入歩骤 （c ) 之玻璃容器， 制得 所述双磷酸注射液医药产品。
应了解前述的发明内容和下列实施方式仅为示 例和解释， 并非为本发 明的限制。
具体实施方式
本发明提出新颖的双磷酸注射液医药产品，其 中装载双磷酸注射液的 玻璃容器系预先以螯合剂处理，藉此该双磷酸 注射液医药产品可长时间储 存， 避免混浊且维持药物活性。 本发明使用不同于前案的技术方案， 解决 双磷酸注射液在玻璃容器中容易沉淀、难以长 时间储存的问题。本发明之 双磷酸注射液医药产品可立即使用， 方便医护人员操作， 污染风险低， 对 医药领域有相当帮助及贡献。 因此，在一方面，本发明提出一种双磷酸注射 液医药产品，其包括（a ) 玻璃容器， 以及 （b ) 置于该玻璃容器中的双磷酸注射液， 其中玻璃容器 具有接触双磷酸注射液的表面， 该表面是经螯合试剂预处理， 使得双磷酸 注射液具增进的储存稳定性。
在另一方面， 本发明提供一种制备前述双磷酸注射液医药产 品的方 法， 其包括：
( a) 提供双磷酸注射液；
(b ) 提供用于装载该双磷酸注射液之玻璃容器， 其具有接触该双磷 酸注射液的表面；
( c ) 以螯合剂处理步骤 （b ) 所述玻璃容器的表面； 以及
( d ) 将步骤 （a ) 之双磷酸注射液加入步骤 （c ) 之玻璃容器并予以 密封。
除非另有指明，所有在此处使用的技术性和科 学性术语具有如同本发 明所属技艺中之通常技术者一般所了解的意义 。
本文所使用的 「一」 乙词， 如未特别指明， 系指至少一个 （一个或一 个以上） 之数量。
本文所使用的 「双磷酸注射液」 乙词是指含有双磷酸化合物之注射用 溶液。
本文所使用的 「储存稳定性」 乙词是指双磷酸注射液在储存期间维持 安定， 例如， 没有混浊或沉淀现象、 不产生肉眼可见的微粒、 维持可接受 的药物活性、 及 /或维持低度的金属离子浓度等。
如前所述， 双磷酸化合物是一群影响骨骼生长生成的治疗 剂， 可由以 下式 I结构式表示-
其中 Rl代表短侧链， R2代表长侧链。 具体而言， R1可为 -OH、 -C1 或 -H， 而 R2可为 -CH 3 、 -CH 2 CH 2 NH 2 、 或咪唑环侧链。 更具体而言， 临床 上使用的双磷酸化合物包括依替磷酸 （ Etidronate )、 唑来磷酸 (zoledronate) 及帕米磷酸 （pamidronate) , 其结构式分别如下：
H
依替磷酸 （式 A) 唑来磷酸 （式 B ) 帕米磷酸 （式 C) 一般而言， 可将选用的双磷酸化合物冻干粉末加入适当的 注射用 水， 搅拌溶解后， 即制得双磷酸注射液。 较佳地， 双磷酸注射液 pH值是 调整为 6.1至 6.8， 更佳为约 6.5， 其可藉由加入生理可接受的碱 （例如， 柠檬酸钠） 而达成。 在一特定实例中， 先准备注射用水， 加入适量柠檬酸 钠， 搅拌至溶解； 接着， 添加双磷酸化合物冻干粉末， 搅拌至溶解后， 以 注射用水调整溶液之最终重量， 最后再次以柠檬酸钠调整 pH值为约 6.5。
本文所述 「玻璃容器」 是指任何可装载医药用注射液的玻璃容器， 可 由商业上购得， 可视需要再进一步选择适当大小， 较佳为 10 ml之玻璃小 瓶。
本文所述「玻璃容器的表面经螯合剂预处理」 或其类似用语是指在玻 璃容器装载双磷酸注射液之前，先以螯合剂处 理其接触双磷酸注射液的表 面。 特定而言， 本发明使用的螯合剂可选自以下所组成之群： 乙二胺四乙 酸 ( ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA )、 环己二胺四乙酸 ( diaminocyclohexane tetraacetic acid ) 、 二 基 乙 基 甘 氨 酸 ( dihydroxyethyl- glycine )、 次氨基三甲叉膦酸 ( nitrilotris (methylene phosphonic acid), NTPO)、 柠檬酸 （citric acid)、 草酸 （oxalic acid)、 乙酰 丙酮 （acetylaccetone) 或其盐类。 吾人可依一般技术及知识配制螯合剂。 特定而言， 螯合剂系溶于水， 浓度为 1至 10%、 较佳为 1至 5 %， 更佳为 约 3 %。 在一具体实例中， 玻璃容器是在装载双磷酸注射液之前， 预先浸泡于 螯合剂中。在一特定实例中， 所述玻璃容器是在 20°C至 150°C的温度下浸 泡于螯合剂 30分钟以上， 更特定而言， 所述玻璃容器是在约 25 °C、 80°C、 或 120°C浸泡于螯合剂约 2小时。 较佳地， 浸泡后， 玻璃容器可进一步以 去离子水清洗， 再放入烘箱烘干。
根据本发明， 玻璃容器在经螯合剂处理后， 即可装载双磷酸注射液， 以获得本发明之双磷酸注射液医药产品， 其可进一歩予以密封。 在一具体 实例中， 玻璃容器装载双磷酸注射液后， 系以不具反应性的橡胶塞予以密 封， 其中所述不具反应性的橡胶塞较佳是经螯合试 剂预处理。在又一具体 实例中， 经密封的玻璃容器再经灭菌， 确保无菌状态。
本发明进一步由下列实施例说明， 但其目的仅作为例示而非限制。 实施例 1 : 唑来磷酸注射液的制备
填充约 80%的总注射用水于一不锈钢容器， 先加入柠檬酸钠（sodium citrate ) 并搅拌至溶解； 然后， 再添加唑来磷酸盐 （zoledronate salt) , 亦 将其搅拌至溶解。 以注射用水调整此溶液至最终重量， 并以柠檬酸钠调整 pH值为 6.5。 调整后之溶液以 0.2微米的筛选器过滤， 制备第 1组唑来磷 酸注射液组成如下：
唑来磷酸盐 (zoledronate salt) 4 mg
甘露醇 (mannitol) 220 mg
申宁檬酸钠（sodium citrate) 24 mg
pH值 调整至 6.5
注射用水 (WFI) 最终加至 5 mL 另外， 根据上述制程制备第 2组医药品溶液组成如下： 唑来磷酸盐 (zoledronate salt) 8 mg
甘露醇 (mannitol) 220 mg
f宁檬酸 ^¾(sodium citrate) 48 mg pH值 调整至 6.5
注射用水 (WFI) 最终加至 5 mL 实施例 2: 唑来磷酸注射液医药产品的制备及储存稳定性 测试
2.1 EDTA预处理 25 V, 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将温度控制在 25°C， 再将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中 2小时； 取 出玻璃容器， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻 璃小瓶。
将上述实例 1之第 1组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻 小 ， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药 接着， 针对制得的唑来磷酸注射液医药产品， 进行储存稳定性测试。 简言之， 将唑来磷酸注射液医药产品置于 25°C， 相对湿度 （RH ) 60%之 条件下， 放置 24个月， 在不同时间点， 观察外观， 并使用高效液相层析 技术 (high performance liquid chromatography, HPLC ) 检测药物效力， 以 及使用感应稱合电衆质谱法 (inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS ) 检测金属离子浓度。 药物效力之计算方式如下： 其中，
Ru表示样本溶液平均峰面积；
Rs表示标准溶液平均峰面积；
Ws表示标准溶液重量 （mg) ;
Wt表示样本溶液之活性成分重量（例如， 以第 1组唑来磷酸而言， Wt为 4 mg ; 而以第 2组唑来磷酸而言， Wt为 8 mg) ; 及
F表示标准溶液之活性成分系数 （干重）。 表 1显示结果 (
表 1
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.1% 98.8% 98.9% 98.5% 96.1% pH值 6.5 6.4 6.5 6.6 6.6 金属离子
,丐 1 ppm 0.05 0.11 1.31
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.2 EDTA预处理 80 V, 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 1 组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃 小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25°C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1方式进行 储存稳定性测试。 表 2显示结果。
表 2
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.4% 99.2% 99.8% 100.1% 99.3% pH值 6.5 6.4 6.5 6.5 6.4 金属离子
,丐 1 ppm 0.07 0.04 0.09 铝 / ppm 0.11 0.09 0.14
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.3 EDTA螯合剂预处理 80 V, 2小时 (第 2组唑来磷酸注射液) 先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 2组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻 小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25°C、 相对湿度 60%)， 依上述 2.1 方式进行 储存稳定性测试。 表 3显示结果。
表 3
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.7% 99.3% 99.3% 99.5% 99.1% pH值 6.5 6.4 6.4 6.3 6.4 金属离子
,丐 1 ppm 0.05 0.08 0.11
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.4 EDTA预处理 120 V、 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液) 先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至 120°C维持 2小时。回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 1 组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃 小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25 °C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1方式进行 储存稳定性测试。 表 4显示结果。
表 4
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.7% 99.3% 99.1% 99.1% 99.3% pH值 6.5 6.5 6.5 6.5 6.4 金属离子
,丐 / ppm 0.09 0.05 0.04
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.5柠檬酸钠预处理 80 V, 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的柠檬酸钠（sodium citrate)水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 1 组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃 小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下， 依上述 2.1方式进行储存稳定性测试。 表 5显 不结果。
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.1% 99.6% 99.1% 100.3% 99.9% H值 6.5 6.2 6.3 6.5 6.4 ,丐 / ppm 0.05 0.11 0.14 铝 / ppm 0.12 O08 0.12
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.6柠檬酸钠预处理 120 V、 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的柠檬酸钠（sodium citrate)水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至 120°C维持 2小时。回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 1 组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃 小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25 °C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1方式进行 储存稳定性测试。 表 6显示结果。
表 6
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.7% 99.6% 99.8% 100.1% 99.1% pH值 6.5 6.5 6.5 6.4 6.4 金属离子
,丐 1 ppm 0.06 0.06 0.16
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.7柠檬酸钠预处理 120 V、 2小时 (M2组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的柠檬酸钠（sodium citrate)水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至 120°C维持 2小时。回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 2组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻 小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25°C、 相对湿度 60% ), 依上述 2.1方式进行 储存稳定性测试。 表 7显示结果。
表 7
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.9% 99.2% 99.1% 99.1% 98.8 % pH值 6.5 6.4 6.3 6.3 6.4 金属离子
,丐 / ppm 0.06 0.09 0.11
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液 结果显示， 经螯合剂预先处理玻璃小瓶的唑来磷酸注射液 医药产品， 在 24个月内储存时间， 外观上维持透明无色溶液， 未产生肉眼可见微粒， 药物效力维持 96.0 %以上， 并维持低度的金属离子浓度。 整体而言， 本发 明之唑来磷酸注射液医药产品展现极佳的储存 稳定性。 实施例 3： 未经螯合剂预处理之唑来磷酸注射液医药产品 将上述实例 1之第 1组唑来磷酸注射液填充到未以任何螯合剂处 的 10毫升玻璃小瓶中， 并以不具反应性的橡胶塞密封。接者， 在相同条件下 (25°C、 相对湿度 60%), 依上述 2.1方式进行储存稳定性测试。 表 8显 示结果。
表 8
起始
1个月 6个月 12个月 24个月
(0个月）
外观 N Y Y Y Y N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
结果显示， 未以任何螯合剂处理玻璃小瓶的唑来磷酸注射 液医药产 品， 在 1个月的储存时间即显现出肉眼可见微粒， 显现出极差的储存稳定 性。
实施例 4: 帕米磷酸注射液的制备
填充约 80%的总注射用水于一不锈钢容器，先加入柠檬 酸钠并搅拌至 溶解； 然后， 再添加帕米磷酸 （pamidronic acid) , 亦将其搅拌至溶解。 以 注射用水调整此溶液至最终重量， 并以柠檬酸钠调整 pH值为 6.5。调整后 之溶液以 0.2微米的筛选器过滤， 制备帕米磷酸注射液组成如下：
帕米磷酸 (pamidronic acid) 4 mg
甘露酉享 (mannitol) 220 mg
梓檬酸钠 (sodium citrate) 24 mg
pH值 调整至 6.5
注射用水 (WFI) 最终加至 5 mL 实施例 5: 帕米磷酸注射液医药产品的制备及储存稳定性 测试
5.1 EDTA预处理 80 Γ、 2小时
先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 4之帕米磷酸注射液填充到前述经预处理的玻 小瓶中， 并以 不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之帕米 磷酸注射液医药产品。接者， 在相同条件下 （25 °C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1方式进行储存稳定性 测试。 表 9显示结果。
表 9
1个月 6个月 12个月 24个月
(0个月）
外观 N N N N N 效力 99.5% 99.1 % 99.4% 99.1 % 99.5% pH值 6.4 6.4 6.3 6.4 金属离子
,丐 / ppm 0.09 0.15 0.19
•吕 / ppm 0.15 0.21 0.11
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
5.2 EDTA预处理 120 Γ 2小时
先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至 120°C维持 2小时。回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 4之帕米磷酸注射液填充到前述经预处理的玻 小瓶中， 并以 不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之帕米 磷酸注射液医药产品。接者， 在相同条件下 ( 25°C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1 方式进行储存稳定性 测试。 表 10显示结果。
表 10
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.7% 99.2% 99.4% 100.1 % 99.5% pH值 6.5 6.4 6.3 6.3 6.3 金属离子
1 ppm 0.06 0.07 0.09
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
5.3柠檬酸钠预处理 80 Γ、 2小时
先准备浓度为 3%的柠檬酸钠水溶液于一不锈钢容器，将 10毫升玻璃 小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温后， 以去离子水 清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 4制 备的帕米磷酸注射液填充到前述经预处理的玻 璃小瓶中， 并以不具反应性 的橡胶塞密封， 获得本发明之帕米磷酸注射液医药产品。 接着， 在相同条 件下 （25°C、 相对湿度 60%)， 依上述 2.1方式进行储存稳定性测试。 表 11显示结果。
表 11
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 100.3% 99.7% 99.7% 100.1% 99.8% pH值 6.4 6.5 6.4 6.4 6.4 金属离子
,丐 / ppm 0.11 0.13 0.17
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液 结果显示， 经螯合剂预先处理玻璃小瓶的帕米磷酸注射液 医药产品， 在 24个月内储存时间， 外观上维持透明无色溶液， 未产生肉眼可见微粒， 药物效力维持 99.0 %以上， 并维持低度的金属离子浓度。 整体而言， 本发 明之帕米磷酸注射液医药产品展现极佳的储存 稳定性。 所属技术领域的技术人员将可明了，可对上述 的具体实例进行变化而 不偏离其广泛的发明概念。 因此， 应明了本发明并不限于所揭示的特定具 体实例， 其欲涵括由权利要求所定义的本发明精神及范 围中的修饰。 所属技术领域的技术人员应了解， 在不悖离其广泛的发明概念下， 上 述具体实例可做改变。 因此应了解， 本发明并不受限于本文中所揭示的特 定具体实例，但希望将上述这些修正涵盖在如 权利要求定义之本发明的精 神和范畴内。