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Title:
PHARMACEUTICAL PRODUCT HAVING, IN PARTICULAR, A CARDIAC TROPISM COMPRISING A NITRURO COMPLEX OF A TRANSITION METAL AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1990/006137
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention concerns a radiopharmaceutical product having, in particular, a cardiac tropism, comprising a nitruro complex of a transition metal, and process for preparation thereof. The complex has the formula (M=N)L1L2 in which M is a transition metal, for example Tc99m, Re186 or Re188, and L1 and L2, which may be identical or different, have formula (II), whereby R1 and R2 may be alkyl radicals, V and W may be O, S or Se, n=0 or 1, m=0 or 1, and Y represents N, P or As.

Inventors:
PASQUALINI ROBERTO (FR)
MAGON LUCIANO (IT)
BARDY ANDRE (FR)
DUATTI ADRIANO (IT)
MARCHI ANDREA (IT)
Application Number:
PCT/FR1989/000608
Publication Date:
June 14, 1990
Filing Date:
November 24, 1989
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Assignee:
ORIS SA (FR)
International Classes:
A61K51/00; A61K51/04; C07F13/00; (IPC1-7): A61K49/02; C07F13/00
Domestic Patent References:
WO1985003063A11985-07-18
Foreign References:
Other References:
INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION/APPLICATIONS & INSTRUMENTATION Part A. vol. 38, no. 8, 1987, GB pages 665 - 668; BALLINGER J.R.: "Technetium-99m Diethyldithiocarbamate (DDC): Comparison with Thallium-201DDC as an Agent for Brain Imaging" voir le document en entier
INTERNATIONAL JOURNAL OF APPLIED RADIATION AND ISOTOPES. vol. 36, no. 2, février 1985, OXFORD GB pages 133 - 139; BALDAS J. et al: "Substitution reactions of 99m TcNCl4-_A. Route to a new class of 99m Tc-Radiopharmaceuticals" voir le document en entier
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Claims:
REVENDICATIONS e
1. Produit radiopharmaceutique, caractérisé en ce qu'i l comprend un complexe d'un métal de transition répondant à la formule : (M = N) L1L2 (I) dans laquelle M est un métal de transition et L' et *. qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule : *& 10.
2. 15 dans laquelle V et W qui peuvent .être identiques ou différents, représentent 0, S ou Se, n et m qui peuvent être identiques ou différents, sont égaux à 0 ou à 1, Y représente N, P ou As, et R'' et R2 qui peuvent être identiques ou différents, 20 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone, non substitué ou substi¬ tué par des groupements 0R3, OOCR^, 0CNR^R5 ou NR^RS dans lesquels ^ est un radical alkyle linéaire ou ra ifié de 1 à 5 atomes de carbone 5 et R^ et R^ qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle linéaires ou ramifiés de 1 à 5 atomes de carbone, ou dans laquelle R1 et R forment ensemble un cycle hydrocarboné contenant 0 éventuellement un ou plusieurs hétéroatornes .
3. 2 Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que M représen 30 te un isotope du technetium ou du rhénium.
4. Produit radiopharmaceut que selon la revendicat on 2, caractérisé en ce que L'isotope de technetium est Te 99 m.
5. Produit rad opharmaceutique selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'isotope de rhénium est Re186 ou Re188.
6. Produit radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractéri¬ sé en ce que Y représente N, m et n sont égaux à 0, et L1 et sont identiques.
7. Produit radiopharmaceut que selon La revendica ion 5, caractér sé en ce que R^ et R représentent des radicaux alkyle non substitués.
8. Produit radiopharmaceut que selon La revendicat on 6, caractérisé en ce que L 1 et L représentent : (C2H5 2"N_C CIII) S' .
9. Produit radiopharmaceutique se Lon La revendication 6, caractérisé en ce que L1 et L représentent : (CH3)2NC (IV) .
10. Produit rad opharmaceutique selon La revendication 6, caractérisé en ce que 1 et L représentent : CnC3H7)2NC (V) .
11. Produit radiopharmaceutique selon La revendication 5, caractér sé en ce que L'un au moins des R' et R est un rad cal aLcoxyalkyle.
12. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 10, caractérisé en ce que R ^ représente CH3OCH2 H2 et R représente CH3CH2 ou CH3OCH2CH2.
13. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 10, caractérisé en ce que R' repré¬ sente CH3CH2 et R2 représente CH3OCH2 H2CH ou C2H5OCH2CH2.
14. Produi radiopharmaceuti ue selon l'une quelconque des revend cations 1 à 4, caractéri¬ sé en ce que Y représente N et L^ et L2 répondent à la formule : R '0 NC dans laquelle R1 et R ont la signification donnée dans La revendication 1.
15. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 13, caractérisé en ce que R* repré¬ sente CH3 et R2 représente CH3 ou CH3CH2.
16. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 13, caractérisé en ce que R' représente CH3CH2" et R2 représente CH3 ou CH3 CH2.
17. Procédé de préparation d'un produit radiopharmaceutique selon L'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'i l comprend Les étapes successives suivantes : 1°) faire réagir un composé oxygéné d'un métal de transition M avec : a) un pre ier ligand choisi dans le groupe des phosphines et po Lyphosphi nés alïphatiques et aromatiques, substituées ou non substituées, et b) un second réactif choisi parmi Les azotures de métal alcalin et d'ammonium et Les L gands azotés comportant un mot f ^NN ^ dans lesquels Les N sont reliés à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par L'interméd aire d'un atome de carbone, ou dans Lequel L'un des N est relié à L'atome de carbone d'un groupe organique bivalent par L'intermédiaire d'une double Liaison et L'autre N est relié à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbo¬ ne, et 2°) faire réagir Le produit intermédiaire obtenu dans La première étape avec un composé répondant à la formule : R1CV)n S YC , ph*2θ (X) R2(W)m X SR6 dans laquelle R1, R2, V, W, n, m et Y ont la signifi¬ cation donnée dans la revendication 1, R^ est un ion de métal alcalin, H+ ou NH_ +, et p est égal à 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 5.
18. Procédé selon La revendicat on 16, caractérisé en ce que Le composé oxygéné du métal de transition est un pertechnetate de métal alcalin ou d ' ammonium.
19. Procédé selon La revendicat on 16, caractérisé en ce que le composé oxygéné du métal de transition est du perrhénate de métal alcalin ou d ' ammoni um .
20. Procédé selon L'une quelconque des revendications 16 à 18, caractérisé en ce que Le premier Ligand est une phosphine choisie parmi 5 La triphénylphosphine, La diéthylphénylphosphine, la triéthylphosphine, La triméthylphosphine, la tris(cyanoéthyl2)phosphine et La triphénylphosphine t ri su Ifonée .
21. Procédé selon l'une quelconque des 10 revendications 16 à 19, caractérisé en ce que Le second réactif est choisi parmi le Sméthyldithi ocar¬ bazate, le SméthyLNmét y Ldi thi oca rbazate, l'alpha NméthylSméthy l bêtaNpyri dy Lméthy lène dithiocar bazate, Le Sméthy LbêtaN (2hydroxyphény l ) met y L ène 15 d thi oca rbazate et le a IphaNméthy lSméthy lbêtaN (2hydroxyphényl)méthylène dithiocarbazate.
22. Procédé selon L'une quelconque des revendications 16 à 19, caractérisé en ce que le second réactif est l'azoture de sodium. 0.
23. Trousse pour La préparation d'un produit radiopharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend : un pre ier flacon contenant une phosphine, un second flacon contenant de l'azoture de sodium, de L'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celuici, et, un troisième flacon contenant un composé répondant à La formule : 0 .1_ (V) YC pH20 (X) ,2_ (W) S "pRό dans laquelle R1, R , V, W, n, m et Y ont La 5 signification donnée dans la revend cat on 1, R° est un ion de métal alcalin, H+ ou NH +, et p est égal à 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 5.
24. Utilisation du complexe de métal de transition selon L'une quelconque des revendica¬ tions 1 à 15 pour La fabrication d'un produit radio¬ pharmaceut que à tropisme cardiaque.
Description:
TION.

La présente invention a pour ob et un produ t radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme card aque, qui comprend un complexe nitruro d'un métal de transition comportant une partie M = , dans laquelle M représente le métal de transi¬ tion. Elle s'applique plus particulièrement aux produits radiophar aceutiques à tropisme cardiaque.

On précise que l'on entend par métal de trans tion., un métal dont la couche d_ est partiel- le ent remplie dans le degré d'oxydation usuel de ce métal. Il s'agit des éléments remplissant les périodes III à XII du tableau périodique des éléments à dix-huit colonnes.

A titre d'exemple de tels métaux, on r peut citer Te, Ru, Co, Pt, Fe, Os, Ir, W, Re, Cr, Mo, n, Ni, Rh, Pd, Nb et Ta.

Des complexes nitruro de technetium ont été décrits par J. Baldas et Col. dans les documents suivants : demande de brevet internationale WO-85/03 063, J. Che . Soc. Dalton Trans., 1981, pages 1798-1801, et le livre "Technetium in Chemistry and Nuclear Med cine", Ed. M. Ni colini, G. Bandoli, U. Mazzi, Cortine Int. Vérone, 1986, pages 103 à 108. Dans ces documents, on décrit la prépara¬ tion de complexes nitruro de technetium par réaction de substitution sur 99mjcNC 1 et l est indiqué que ces complexes peuvent être utilisés comme pro¬ duits radiopharmaceutiques, ma s ces documents ne donnent aucun résultat probant sur la fixation

de ces complexes dans le corps, et ne donnent donc aucune indication sur leurs tropismes, v s-à-vis de certains organes, notamment du coeur.

Parmi les produits rad opharmaceut ques ayant un tropisme cardiaque, on connaît des complexes de technetium contenant comme ligand des isonitriles substitués par un éther, comme il est décrit dans la demande de brevet européen EP-A- 0233368, et des complexes de technetium à base de dioxime comme il est décrit dans Le brevet européen EP-A-0268801. Ces complexes sont formés à partir de Ligands diffi¬ ciles à synthétiser.

Aussi, des recherches ont été développées pour trouver d'autres produits radiopharmaceut ques présentant des propriétés satisfa santes pour une utilisation comme produits de diagnostic ou de thérapie, en particulier des produits radiopharmaceut ques à tropisme cardiaque, par exemple pour la scintigraphie du myocarde. La présente invention a précisément pour objet un produit radiopharmaceutique qui comprend un complexe d'un métal de transition répondant à la formule :

(M =3 N) L 1'ιL2

dans laquelle M est un métal de transition et L 1 et - qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule :

R 1 -CV) n S

N ^

Y - C

R 2 -(W) r m n S~ (II)

dans laquelle V et W qui peuvent être identiques ou différents, représentent 0, S ou Se, n et m

qui peuvent être identiques ou d fférents, sont égaux à 0 ou à 1, Y représente N, P ou As, et ^ " et R - qui peuvent être identiques ou différents, représentent un rad cal alkyle Linéa re ou ramif é de 1 à 10 atomes de carbone, non substitué ou substi¬ tué par des groupements -O-R^, OOC-R^, OCN ^R^ ou - R^ 5 dans lesquels R - est un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone et R^ et R - qui peuvent être identiques ou diffé- rents, son des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle linéa res ou ramifiés de 1 à 5 atomes de carbone, ou dans laquelle R " ! et R - forment ensemble un cycle hydrocarboné contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes . Les produits radiopharmaceutiques compre¬ nant Les complexes de métaux de transition répondant à la formule donnée ci-dessus présentent notamment un tropisme cardiaque, ce qui les rend intéressants comme produits de diagnostic ou de thérapie pour le coeur.

Dans les produits radiopharmaceutiques de l'invention, le complexe nitruro de métal de transition peut être de différents types.

Ainsi, selon un premier mode de réalisation de l'invention, dans la formule donnée ci-dessus, Y représente N, m et n sont égaux à 0, L' et L - sont identiques et R-* et R - sont des radicaux alkyle non substi tués .

Dans ce premier mode de réal sation de l'invention R 1 et R - sont de préférence également i denti ques .

A titre d'exemple, L' et L - peuvent répon¬ dre aux formules suivantes :

S (III)

( C2H5 2' N " C s-

(CH 3 ) 2 "N-C (IV)

S '

Selon un second mode de réalisation de l'invention, Y représente N, m et n sont égaux à 0, L^ et L- sont identiques et L'un au moins des R ' ' et R- représente un radical aLcoxyalkyle.

A titre d'exemple, L^ et L- peuvent répon¬ dre aux formules suivantes :

CH3OCH2CH2 ^ S CH3OCH2CH2 ^ S- CIV )

CH3-CH2 *->__, _ **• -

CH 3 0CH 2 -CH 2 ^ -^ S' CVII)

CH -CH? -^ --5.S

N-C ^

S \

C H5-O-CH2-CH S" ( VIII)

CH 3 -CH 2 ^ ^S ^ N-C ^

CH 3 0-CH 2 -CH2-CH 2 S" (IX)

Selon un troisième mode de réalisation de L'invention Le complexe de métal de transition répond à la formule :

(M_N)L 1 L 2

dans laquelle M est un métal de transition et L ' ' et L- répondent à la formule :

R 0 S

R2" S"

dans laquelle R 1 et R - ont la signification donnée dans la revendication 1.

A titre d'exemples de tels complexes, on peut citer ceux pour lesquels R^ représente CH 3 et R - représente CH - ou CH3-CH2-. ou pour lesquels R 1 représente CH 3 -CH2~ et R 2 représente CH 3 - ou CH 3 -CH2~-

Dans les compLexes de l'invention, le métal de transition utilisé dépend en particulier de L'application du produit radiopharmaceutique.

Ainsi, Lorsqu'on veut utiliser le produit pour le diagnostic, on utilise un métal de transition radioactif, ayant une période relativement courte, par exemple le technetium 99m

Dans le cas où l'on veut utiliser le produit radiopharmaceutique pour La thérapie, on utilise un métal de transition émettant un rayonne¬ ment efficace pour la thérapie, et ayant une durée de vie plus Longue tel que le rhénium, par exemple Re-186 ou Re-188.

Les complexes n truro de technetium utili¬ sés dans l'invention, peuvent être préparés par le procédé de Baldas. Toutefois, on préfère générale¬ ment les préparer par un procédé plus simple, faci le à mettre en oeuvre dans un service hospitalier et conduisant à des rendements élevés.

Ce procédé comprend les étapes successives sui antes :

1°) faire réagir un composé oxygéné d'un métaL de transition M avec : a) un premier Ligand choisi dans le groupe des phosphines et polyphosphines aliphatiques et aromatiques, substituées ou non substituées, et b) un second réactif choisi parmi Les azotures de métal alcalin et d'ammonium et Les Ligands azotés comportant un motif ^ -N _. dans Lesquels Les N sont reliés à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou dans Lequel L'un des N est relié à L'atome de carbone d'un groupe organique bivalent par L'intermédiaire d'une double Liaison et L'autre N est relié à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements organiques monovalents par L'intermédiaire d'un atome de carbo¬ ne, et

2°) faire réagir le produit intermédiaire obtenu dans La première étape avec un composé répondant à La formule :

R 1 -(V pH2θ (X)

R 2 -(W) m S"R 6

dans laquelle R 1 , R 2 , V, W, n, m et Y ont la signif ¬ cation donnée ci-dessus,

R° est un ion de métal alcalin, H + ou H4 + , et p est égal à 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 5.

Lorsque l'on met en oeuvre ce procédé en utilisant comme métal de transition du technetium,

Le composé oxygéné du métal de transition peut être du pertechnétate de étaL alcalin ou d'ammonium.

Dans le cas où le métal de transition est le rhénium, on peut utiliser un perrhénate de métal alcalin ou d'ammonium.

Dans la première étape du procédé, on prépare ainsi un pre ier complexe nitruro de techne¬ tium que l'on fait réagir ensuite avec Le composé de formule (X) pour échanger le premier et le deuxiè¬ me ligands par ce composé.

Pour réaliser la réaction, on peut intro- duire aseptiquement Le pre ier ligand et soit l'azo- ture de métal alcalin ou d'ammonium, soit le ligand azoté, dans un récipient, puis ajouter la quantité requise de composé oxygéné de métal de transition, par exemple de pe rtechnétate de technetium 99m^ après avoir ajusté le pH à une valeur appropriée par addition d'acide ou de base. On peut ensuite effectuer la réaction à La température ambiante ou à une température supérieure allant de 50 à

100°C. La température et le pH utilisés dépendent en particulier du second ligand azoté. Généralement on opère entre pH 2 et 7.

Dans la première étape, " on peut utiliser

Le prem er et Le second ligands sous La forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques et a outer simplement ces solutions au composé oxygéné du métaL de transition.

Dans La deuxième étape, on fait réagir

Le produit obtenu dans la première étape avec le composé de formule (X) en solution aqueuse, généra- lement à un pH supérieur à 7, par exemple dans un tampon carbonate-bicarbonate de sodium.

Dans cette deuxième étape, on peut aussi utiliser une solution alcoolique ou hydroalcoolique du composé (X) . Le premier ligand qu permet d'obten r

La formation d'un complexe nitruro est un Ligand organique à atome de phosphore donneur d'électrons choisi parmi Les phosphines et Les polyphosphines aliphatiques et aromatiques, substituées ou non substi tuées .

Les phosphines utilisables peuvent répondre à La formule :

R7

P ___^- R 8

^ R9

dans Laquelle R?, R - et R^ qui peuvent être identi¬ ques ou différents, représentent un atome d'hydrogè¬ ne, un radical alkyLe, un radical aryle, un radical alcoxy ou un radical alkyLe ou aryle substitué par un groupement choisi parmi les radicaux amino, amido, cyano et sulfonate.

A titre d'exemple de phosphines de ce type, on peut citer la tri phény phosphi ne, la triphé- nylphosphine trisulfonée, La di éthylphényLphosphi ne, La triéthylphosphine, la triméthylphosphine et La tris (cyanoéthy1-2)phosp i ne P CH -CH CN) 3 .

Dans la première étape, on peut utiliser comme second réactif, soit un azoture de métal alcalin ou d'ammonium, par exemple de l'azoture de sodium, soit un Ligand azoté comportant le motif __.N-NCT comme dans L'hydrazine et ses dérivés. On peut utiliser de nombreux ligands azotés de ce type. Généralement, on préfère utiliser comme ligand azoté, l'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci .

Ainsi, le second ligand azoté peut être l'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci répondant à La formule :

SR10

H ? N - N - C l ^

dans laquelle ^ - représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle, et R 1 ^ repré¬ sente un atome d'hydrogène, un radical alkyLe, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parm les radicaux hydroxy, carboxy, ami no, am do et mercapto, ou un radical aryle substitué par au moins un groupement choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy, hydroxy, ami no, mercapto et ami no substitué par au moins un radical alkyLe.

Il peut également être un produit de condensation obtenu par réaction de L'acide dithio¬ carbazique avec une cétone ou un aldéhyde aliphatique de formule R 15 -C0-R 1 ^. Dans ce cas, il répond à la formule :

R 15 . SR 10

C = N - N - C R 16 * in ^

dans laquelle R ^ - représente un atome d'hydrogène, un radical alkyLe ou un radical aryle ; R^ représen¬ te un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les rad caux hydroxy, carboxy, a i no, amido et mercapto, ou un radical aryle substitué par au moins un groupement choisi parmi les atomes d'halogè¬ ne et les radicaux alcoxy, hydroxy, a i no, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyle ;

et R^ - et R 10 qui peuvent être identiques ou diffé¬ rents représentent un atome d'hydrogène, un radical aLkyle ou un radical alkyLe substitué par au moins un groupement choisi parmi Les radicaux hydroxy, carboxy, a ino, amido et mercapto.

Le dérivé d'acide d thiocarbazique utilisé comme second Ligand peut aussi être le produit de condensation de L'acide d thiocarbazique avec une cétone ou un aldéhyde aromatique. Dans ce cas. Le dérivé répond à La formule :

dans laquelle R 1 " représente un atome d'hydrogène, un radical alkyLe ou un radical aryle ; R ^ représen¬ te un atome d'hydrogène, un radical alkyLe, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto ou un radical aryle substitue par au moins un groupement choisi parmi Les atomes d'halogène et Les radicaux alcoxy, hydroxy, amino, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyLe ; R'7 représente un atome d'hydrogène, un radical aLkyle, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi Les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, ^ 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy, un radical amino, ou un radical a ino substi- tué par au moins un groupement alkyle, R'" représente

un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical mercapto, E représente un atome de carbone ou un atome d'azote, et n est un nombre entier allant de 1 à 4, ou dans Laquelle n est égal à 2 et les deux R 18 sont voisins et forment ensemble un cycle aromatique.

On peut également utiliser comme second ligand le produit obtenu par condensation de l'acide dithiocarbaz que avec une cétone comportant un hétérocycle à 5 maillons. Dans ce cas, le second l gand répond à La formule :

dans laquelle R ^ - représente un atome d'hydrogène, un radical alkyLe ou un radical aryle ; R • * représen¬ te un atome d'hydrogène, un radical alkyLe, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitué par au moins un groupement chois parm les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, ou un radical aryle substitué par au moins un groupement choisi parmi Les atomes d'halogè¬ ne et les radicaux alcoxy, hydroxy, amino, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyle ; R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, a ido et mercapto, 18 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy, un radical amino, ou un rad cal a ino substi¬ tué par au moins un groupement alkyle, G est S

ou 0, et p est 1, 2 ou 3.

A titre d'exemple de seconds ligands azotés susceptibles d'être utilisés, on peut citer, Le S-méthyL-bêta-N(2-hydroxyphényDtnéthylène dithio- carbazate. Le S-méthyIdi th ocarbazate. Le S-méthyl- -N-méthyl-dith ocarbazate, l'alpha-N-méthyl-S-méthyL- -bêta-N-pyridyLméthylène d thiocarbazate, et Le alpha-N-méthyl- S-méthyl-bêta-N(2-hydroxyphényL) méthylène dithiocarbazate.

Lorsque Le produit radiopharmaceutique de l'invention est destiné au diagnostic, il est généralement nécessaire de Le préparer au moment de L'utilisation.

Aussi, L'invention a également pour objet une trousse pour la préparation d'un produit radio¬ pharmaceut que à tropisme cardiaque, qui comprend :

- un premier flacon contenant une phosphine ;

- un second flacon contenant de l'azoture de sodium, de L'acide dithiocarbaz que ou un dérivé de celui-ci, et,

- un troisième flacon contenant un composé répondant à La formule :

/ Y "* PH2° -X ) R 2 -(W) m S~R 6

dans Laquelle R 1 , R 2 , V, W, n, m et Y ont la signifi¬ cation donnée ci-dessus, R° est un ion de métal alcalin, H + ou NH4 + , et p est égal à 0 ou est un nombre entier allant de 1 à 5.

Avec cette trousse, on peut préparer directement le produit rad opharmaceutique voulu, dans un service hospital er de médecine nucléaire, en mélangeant le contenu des deux premiers flacons

avec une solution du composé oxygéné de métal de transition, par exemple une solution de pertechnétate de métal alcalin ou d'ammonium, puis a outer au produit ainsi obtenu le contenu du troisième flacon.

Les produits présents respectivement dans les premier, second et tro sième flacons peuvent être sous forme liquide ou sous forme lyophilisée.

Dans certains cas, on peut aussi mélanger le contenu des deux prem ers flacons avant utilisa¬ tion. Dans ce cas, la trousse comprendra uniquement un premier flacon contenant une phosphine et le second réactif constitué soit par l'azoture de sodium, soit par L'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-c , et un second flacon contenant le composé de formule VII donnée ci-dessus.

Etant donné que les produits sont destinés à une injection intrave neuse à des êtres vi ants, on doit utiliser des conditions appropriées de fabrication et de mise en oeuvre pour obtenir des solutions convenablement stériles et apyrogènes.

Pour préparer les solutions, on peut utiliser de l'eau stéri le et apyrogène ou des solu¬ tions alcooliques ou hydroalcooliques, stéri les et apyrogènes, et effectuer un stockage des solutions sous azote.

Pour préparer des compositions lyophi li¬ sées, on soumet à une Lyoph lisation dans un équipe¬ ment classique des solutions obtenues dans Les mêmes conditions que précédemment.

Les produits radiopharmaceutiques de L'invention peuvent être utilisés en particulier pour la scinti graphie du myocarde.

Dans ce cas, après préparation du complexe nitruro de technetium, on in ecte celu -ci au patient

à examiner, et on procède ensuite à un examen du coeur par scintigraph e.

Pour L'injection du produit, Les quantités des différents Ligands sont telles qu'elles corres¬ pondent sensiblement à la stoech ometri e des comple¬ xes à obtenir. La quantité finaLe injectée dépend en particulier des Ligands utilisés et de Leur to cité.

Généralement, on obtient des résultats satisfaisants en utilisant des quantités totales de Ligands allant de 0,05 à 0,40mg/kg de poids corporeL.

La dose totale de métal de transition par exemple de technetium, se situe généralement dans La gamme de 185 à 740Mbq (5 à 20m l Li curi es) .

Après l'administration du complexe nitruro de métal de transition, on peut effectuer un examen satisfaisant dans un délai de 0,5 à 3h en obtenant un bon contraste, des images nettes et une bonne détection des lésions.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la Lecture des exemples suivants, donnés bien entendu à titre ilLustratif et non limitatif.

Exemple 1 : Préparation du complexe ni truro-bi s (diéthyL dithîocarbamate) 99m Tc(V) (TcNDEDC) . a) Préparation du produit interméd aire.

Dans un flacon type pénicilline, on intro¬ duit 0,4ml d'une solution contenant 2.10" 2 moL/L ( 2,5mg/mL) de S-méthyIdith ocarbazate dans l'alcool éthylique, puis 0,2ml d'une solution à 2.10~ mol/l ( 5mg/ml) de tπ ' phénylphosphine dans l'alcool éthyli¬ que et 0,1ml d'acide chlorhydrique 1N. On ajoute

ensuite 0,5 à 1ml d'une solution de pe rtechnétate de sodium (Tc m ) et on effectue La réaction à 80°C pendant 30 minutes ou à 100°C pendant 15 minu¬ tes . b) Préparation du complexe final.

Au contenu du flacon obtenu dans L'étape a), on ajoute 0,1ml de solution de NaOH 1N et 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/L de diéthyldithio- carbamate de sodium tri hydraté (40mg/ml) dans un tampon carbonate-bicarbonate de sodium à 0,5 mo l/ l~ ' à pH 9,0.

On effectue La réaction pendant 15 minutes à 100°C, pendant 30 minutes à 80°C, ou pendant 60 minutes à La température ambiante.

La pureté radiochi ique du complexe obtenu est testée en effectuant une chromatographie sur couche mince en utilisant un gel de si lice et le toluène comme solvant.

Le complexe obtenu a un Rf de 0,3 à 0,4.

La pureté radiochimique est supérieure ou égale à 93%.

Exemple 2 : Préparation du complexe nitruro-bis(di- éthyldithiocarbamate) 99m Tc(V) (TcNDEDC) . a) Préparation du produit intermédiaire.

Dans un flacon type pénici lline, on ntro¬ duit 0,2ml d'une solution contenant 7,7.10 "2 mol/l (5,0mg/ml)d'azoture de sodium dans de l'eau, puis 0,2ml d'une solution à 2.10~ 2 mol/L (5mg/ml) de triphénylphosphine dans l'alcool éthylique et 0,1ml d'acide chlorhydrique 1N. On a oute ensuite 0,5 à 1ml d'une solution de pertechnétate de sodium (Tc-99m) et on effectue la réaction à 80°C pendant 30 minutes ou à 100°C pendant 15 minutes. b) Préparation du produit final.

Au contenu du flacon obtenu dans l'étape

a), on ajoute comme dans l'exemple 1, 0,1mL d'une solution de NaOH 1N et 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/l (40mg/ml) de d éthyIdith oca rbamate de sodium trihydraté dans un tampon carbonate/bicarbona¬ te de sodium à 0,5mol/l et à pH 9. On effectue la réaction comme dans L'exemple 1.

On teste également La pureté radiochimique du produit par chromatographie sur couche mince et on obtient des résultats identiques à ceux de l ' exemple 1.

Exemple 3 : Préparation du complexe nitruro-bis (diéthyldithiocarbamate) 99m Tc(V) (TcNDEDC ) . a) Préparation du produit ntermédiaire.

Dans un flacon type pénicilline, on intro¬ duit 0,2ml d'une solution contenant 7.7.10- mo1/ L (5mg/ml) d'azoture de sodium dans l'eau, puis 0,4ml d'une solution contenant 1.10~ 2 mol/l (2mg/ml) de t ri s (cyanoéthy1-2)phosphi ne dans l'eau et 0,1ml d'acide ch lorhydri que 1N.

On ajoute ensuite 0,5 à 5ml d'une solution de pertechnetate de sodium ( m Tc) et on effectue la réaction à 80°C pendant 30 minutes ou à 100°C pendant 15 minutes. (Préparation sans alcool) b) Préparation du complexe final

On suit Le même mode opératoire que dans l'exemple 1, paragraphe b) pour préparer le complexe TcNDEDC à partir du produit ntermédiaire obtenu précédemment .

Exemple 4 : Préparation du complexe ni truro-bi s (di é- thyldithiocarbamate) 99m Tc(V) (TcNDEDC) . a) Préparation du produit intermédiaire.

Dans un flacon type pénicilline, on intro¬ duit 0,2ml d'une solution contenant 7.7.10~ 2 moL / l (5mg/ml) d'azoture de sodium dans l'eau, puis 0,4ml d'une solution contenant 1.10- mol/l de tris(cyano-

éthyl-2)phosphine.

On ajoute ensuite 0,5 à 5ml d'une solution de pertechnetate de sodium ( 99m Tc) et on effectue La réaction à 80°C pendant 30 minutes ou à 100°C pendant 15 inutes.

Cette opération a Lieu à un pH proche de 7. b) Préparation du produit final. Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a ) , on ajoute 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/l (40mg/mL) de d éthyldithiocarbamate de sodium trihydraté dans un tampon carbonate/bicarbona¬ te de sodium à 0,5moL/l et à pH9. On effectue la réaction comme dans l'exemple 1. Exemple 5 : Préparation du complexe ni t ruro-bi s (di mé- thyldithiocarbamate) 99m Tc (V) (TcNDMDC).

On suit Le même mode opératoire que dans l'exemple 1 en remplaçant dans la dernière étape le diéthyldithiocarbamate par 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/l de di methyLdi thi oca rbamate de sodium dihydraté (30mg/ml) dans Le même tampon. On obtient ainsi le complexe de technetium TcNDMDC avec une pureté radiochimique équivalente à celle de l ' exemple 1. Exemple j6_ : Préparation du complexe nitruro-bis(di-n-propyldithiocarbamate) 9 fn Tc (V) (TcNDPDC) .

On suit Le même mode opératoire que dans l'exemple 1 en remplaçant le diéthyldithiocarbamate par 0,5ml d'une solution contenant 0,18mol/L (40,7mg/ml)de di-n-propyldithiocarbamate de sodium sesqui hydraté dans un mélange du tampon carbonate-bi¬ carbonate de sodium à 0,5mol/l et à pH 9 et d'alcool éthylique dans un rapport en volume 7:3. On obtient ains le complexe de technetium

TcNDPDC présentant une pureté radiochi ique équiva¬ lente à celle de l'exemple 1. Exemples 7 à 9,

Dans ces exemples, on teste les propriétés des complexes obtenus dans les exemples 1, 5 et

6, en déterminant leur biodistribution chez des rats mâles de la race Sprague Dawley, pesant 20θi20g.

Dans ce cas, on injecte aux rats, anesthé- siés avec du pentobarbital de sodium, une dose correspondant à 15umol/kg de masse corporelle de ligand myotrope, ce qui correspond à une dose de rayonnement de 1 à 2,5uCi.

5 minutes, 30 minutes, ou 60 minutes après L'injection du produit, on sacrifie les rats, on prélève leurs organes et on détermine la radioac¬ tivité présente dans chacun des organes.

Les résultats obtenus sont donnés dans Le tableau 1 qui suit, et exprimés en pourcentage de la radioactivité injectée retrouvée dans l'organe, après prélèvement et comptage.

Les valeurs données dans chaque case du tableau représentent La valeur moyenne et les deux valeurs extrêmes.

Au vu de ce tableau, on constate que ces complexes présentent un bon tropisme cardiaque.

υ- ro IV» o o

Exemple 10: Préparation du complexe nitruro-bis (N,N-- diméthoxydiéthyl dithiocarba ate) 99m Tc(V) (TcNMEDC) . a) Préparation du produit interméd aire. Dans un flacon type pénicilline, on intro- dui 0,5ml d'une solution contenant 0,8.10~ mo1/ L (1mg/ml) de S-méthyl N-méth Idithiocarbazate dans l'eau, puis 0,5ml d'une solution à 2.10~ 2 mol/L (10mg/ml) de triphénylphosphine trisulfonée dans l'eau et 0,1ml d'acide chlorhydrique 1N. On ajoute ensuite 0,5 à 5ml d'une solution de pertechnetate de sodium (Tc 9 ) et on effectue la réaction à 80°C pendant 30 minutes ou à 100°C pendant 15 minu¬ tes. b) Préparation du complexe final. Au contenu du flacon obtenu dans L'étape a), on ajoute 0,1ml de solution de NaOH 1N et 0,5ml d'une solution contenant 0,1mol/L de d méthoxyéthyL- dithiocarbamate de sodium (23mg/ml) dans un tampon carbonate-b carbonate de sodium à 0,5 moL/l à pH 9,5.

On effectue la réaction pendant 30 minutes à La température ambiante.

On obtient ainsi le complexe nitruro TcNMEDC, soit Le complexe de formule (TC=N)L-'L 2 avec L^ et L 2 représentant le composé de formule (VI) .

Exemple 11 : Préparation du complexe ni truro-bi s(N-- éthyl,N-(2-méthoxyéthyl ) dithiocarbamate) 99m Tc(V) (TcNEMEC) .

On suit le même mode opératoire que dans L'exemple 10 pour préparer le produit intermédiaire à partir de S-méthyl N-méthyldith ocarbazate et de triphénylphosphine tr sulfonée. On prépare ensuite Le produit final en suivant Le même mode opératoire

que dans l'exemple 10 mais en utilisant 0,5ml d'une solution à 0,1mol/L de N-éthyl, N- (2-méthoxyéthy l ) di - thiocarbamate de sodium (20mg/ml) à La place du diméthoxyéthyldithiocarbamate de sodium de l'exemple 10.

On obtient ainsi Le complexe nitruro-bis(N- éthyl,N-(2-méthoxyéthyl)dithiocarbamate) 99m Tc(V), c'est-à-dire le produit de formule :

(Tc=N)L 1 L 2 avec L' et L 2 représentant le composé de formule (VII) .

Exemple 12 : Préparation du complexe nitruro-bis(N- éthyl,N-(3-méthoxypropyl)dith ocarbamate) 99rπ Tc(V)- (TcNEMPC) . On suit le même mode opératoire que dans les exemples 10 et 11 pour préparer ce complexe à partir du produit intermédiaire obtenu dans L'étape a ) de l'exemple 10 en uti lisant comme réactif dans l'étape b) 0,5ml d'une solution à 0,1mol/l de N- ethy L ,N (3-méthoxypropy l ) di thi oca rbamate de sodium (22mg/m l) .

On obtient ainsi le complexe nitruro TcNEMPC, soit le complexe de formule ( Tc=N ) L 1 L 2 avec L^ et L 2 représentant le composé de formule (VIII).

Exemple 13 : Préparation du complexe ni t ruro-bi s (N- éthyl,N-(2-éthoxyéthyl)dithiocarbamate) 99m Tc(V) (TcNEEDC) .

On suit le même mode opératoire que dans L'exemple 10 pour préparer le produit intermédiaire et le produit final, sauf que l'on uti lise comme réactif pour la préparation du produit final 0,5ml d'une solution à 0,1mol/L de N-éthyl, N(2-éthoxy- éthy L ) di thi oca rbamate de sodium (22mg/ml). On obtient ainsi le complexe nitruro

TcNEEDC, soit Le complexe de formule (Tc=N)L 1 L 2 avec L^ et L 2 représentant le composé de formule (IX).

Exemple 14 . Préparation du complexe nitruro-bis(N- méthoxy, N-méthyld thiocarbamate) 99m Tc (TcNMEMC) . a) Préparation du produit interméd aire.

On suit Le même mode opératoire que dans l'exemple 10 pour préparer un produit intermédiaire en util sant les mêmes réactifs et les mêmes condi- tions de réaction. b) Préparation du complexe final.

Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a), on ajoute 0,1ml de solution de NaOH 1N et 0,5ml d'une solution contenant 0,13mol/l de N-méthoxy, N-méth ld thiocarbamate de sodium (20mg/ml) dans un tampon carbonate-bicarbonate de sodium à 0,5moL/l à pH 9,5.

On effectue la réaction pendant 30 minutes à la température ambiante. On obtient ainsi le complexe TcNMEMC, soit le complexe de formule (Tc≡N)L^L 2 avec L^ et L 2 représentant :

CH 3 0 S y, -C

CH3 S

Exemple 15 : Préparation du complexe nitruro-bi s (N-méthoxy, N-éthyldi thiocarbamate) 99m Tc(V) (TcNMEEC).

On suit le même mode opérato re que dans l'exemple 14 pour préparer ce complexe de technetium à partir du même produit interméd aire en utilisant pour la préparation du produit final 0,5ml d'une solution à 0,12moL/L de N-méthoxy,N-éthy Ldi hi ocarba¬ mate de sodium (20mg/ml). On obtient ainsi le com¬ plexe TcNMEEC, soit Le complexe de formule (TC=N)L L

avec L 1 et L 2 représentant La formule

CH 3 0 _, S

N-C / \

C2H5 S"

Exemple 16 : Préparation du complexe nitruro-bis(N-- éthoxy,N-méthy ldi thiocarbamate) 99m Tc(V) (TcNETMC) .

Dans cet exemple, on suit Le même mode opératoire que dans l'exemple 14, sauf que l'on utilise comme réactif pour La préparation du produit final, 0,5ml d'une solution à 0,12mol/l de N-éthoxy, N-méthyLdi thioca rbamate de sodium (20mg/ml).

On obtient ainsi le complexe de technetium de formule (Tc=N)L * L 2 avec L' et L 2 représentant la formuLe :

C 2 H 5 0 S

N-C / N CH3 S"

Exemple 17 : Préparation du complexe πitruro-bis (N-éthoxy,N-éthyldi thiocarbamate) m Tc(V) (TcNETEC). On suit le même mode opératoire que dans L'exemple 14 pour préparer ce complexe de technetium en utilisant comme réactif dans la deuxième étape 0,5ml d'une solution contenant 0,11mol/L de N-étho¬ xy, -éthyldi thi ocarbamate de sodium (20mg/ml).

On obtient ainsi le complexe de formule (Tc≡N)L'L 2 avec L' et L 2 représentant la formule :

CpHςO S

N f

C2H5 S

Exemple 18.

On teste les propriétés biologiques des complexes obtenus dans les exemples 10 à 13 et 17 en déterminant la captation du myocarde chez des chiens pesant entre 10 et 15kg.

Dans ce cas, on injecte aux chiens anesthé- siés avec du pentobarbi ta l de sodium et gardés sous ventiLation, une dose correspondant à 2μmol/kg de masse corporelle de complexe de technetium myotro- pe, ce qui correspond à une dose de rayonnements de 2 à 5mCi.

La captation de la radioactivité par le myocarde et les organes environnants (poumons, foie) est déterminée par acquisition dynamique, entre l'in ect on et la fin d'examen, à la gamma caméra, en définissant des zones d'intérêt pour chaque organe.

Tous les complexes essayés permettent une bonne visualisation du myocarde.

Les valeurs du contraste coeur/foie et coeur/poumon sont mesurées en effectuant un simple rapport entre les nombres des coups présents par unité de surface (ou pixel) dans les organes.

Les valeurs des rapports coeur/foie, et coeur/poumon sont données dans le tableau 2 annexé .

Les rapports organe cible/bruits de fond sont donc très favorables. Exemples 19 à 21.

Dans ces exemples, on teste les propriétés des complexes obtenus dans les exemples 15 à 18, en déterminant leur biodistribution chez des rats mâles de La race Sprague Dawley, pesant 200i20g.

Dans ce cas, on injecte aux rats, anesthé- siés avec du pentoba rbi ta L de sodium, une dose correspondant à 15j mol/kg de masse corporelle de ligand yotrope, ce qui correspond à une dose de rayonnement de 1 à 2,5μCi.

5 minutes, 30 minutes, ou 60 minutes après l'in ection du produit, on sacrifie les rats, on prélève leurs organes et on détermine la radioac¬ tivité présente dans chacun des organes.

Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3 qui sui , et exprimés en pourcentage de la radioactivité injectée retrouvée dans l'organe, après prélèvement et comptage.

Les valeurs données dans chaque case du tableau représentent la valeur moyenne et les deux valeurs extrêmes.

Au vu de ce tableau, on constate que ces complexes présentent un bon tropisme cardiaque.

TABLEAU 2

Rapports coeur/foie, coeur/poumon pour quelques complexes Tc≈N dithiocarbamate

o

T A B L E A U 3

TABLEAU 3 ( suite )




 
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