активностью, и лекарственные средства на их основе

Область техники

Данное изобретение относится в целом к новым производным 4,4'-бифениламидов, потенциально способных к аллостерической модуляции АМРА (2-амино-3-(3-гидрокси-5- метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным 4,4'-бифениламидов, обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (Б А), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения. Предшествующий уровень техники

Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих и в том числе и человека и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психо- неврологических заболеваний, таких, как БП, БА и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, N3, pp. 163-221).

AMPA рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, pp.160-164]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом, за счет АМРА рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов.

По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов, отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai, Brain Res., 1992, V.598, pp.173- 184], что усиление функции АМРА - опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). Существует много доказательств того, что LTP, отражающее увеличение прочности синаптических контактов, которое обеспечивает постоянную физиологическую активность в мозге, является физиологической основой памяти и процессов обучения. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, pp.1-6]. Вещества, которые усиливают функционирование АМРА рецепторов, содействуя индукции LTP, могут положительно влиять на когнитивное функционирование [Granger, Synapse, 1993,V.15, рр.326-329; Arai, Brain Res., V.638, рр.343-346].

На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы. Примером может являться анирацетам [Ito, J. Physiol., 1990, V.424, рр.533-543]. Было показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA- опосредованные сигналы [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, рр.377-381; Xiao, Hippocampus, 1991 , V.1, рр.373-380]. К особенностям этого препарата относится то, что действие его кратковременно. При периферическом применении он превращается в анизоил-GABA (около 80% лекарства), который уже не имеет анирацетам-подобных эффектов [Guenzi, J.Chromatogr., 1990, V.530, рр.397-406]. Клинический эффект анирацетама реализуется только при использовании его в больших концентрациях (0.1 мМ).

Сравнительно недавно был открыт класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как было показано в экспериментах [Staubli, PNAS, 1994.V.91 : pp.1 1158-1 1 162].

В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт, что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА-рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной ткани. [ Legutko В., Neuropharmacology, 2001, V.40, pp.1019- 1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, рр.347-374]. Процесс экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психо-неврологических заболеваниях. Так, в поведенческих моделях было показано [Siuciak, Brain Research, 1994, V. 633, pp. 326-330], что BDNF имеет антидепрессивный эффект и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol. 238, pp.633-637].

В отличие от известных стимуляторов (кофеин, метилфенидат (Ritalin), и амфетамин), ампакины не вызывают таких долгосрочных побочных эффектов, как бессонница, и активно исследуются как потенциальное лекарство от таких болезней мозга, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и другие неврологические и нейродегенеративные нарушения. Например, Broberg B.V. etc. (Psychopharmacology, 2004 Арг.24) установлено улучшение когнитивного статуса при шизофрении при использовании АМРАкина СХ516, a Simmons D.D. etc. (Proc Natl Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-1 1) на животных моделях установил позитивное изменение когнитивного статуса при болезни Гантингтона.

Раскрытие изобретения

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в том числе, запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных 4,4'-бифениламидов в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения.

Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных 4,4'-бифениламидов, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой

(1 :

в которой:

HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;

R Ri могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СгС ₆ алкил, СрСю алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил;

R ₃ , R ₃ , R4, R4 , R ₅ , R ₅ , R6 и R^ могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СрС ₆ алкил, СрСюалкокси;

R ₂ в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а), (1.6а): R ₇ , R ₇ могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, СрС ₆ алкил, С С ₁₀ алкокси;

R ₈ , R ₈ , и R ₉ могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, Ci-C ₆ алкил, СрСю алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил;

Rio представляет Н, Ci-C ₆ алкил;

Z представляет N, СН;

Е представляет N, либо группу общей формулы:

в которой п = 1-3;

R _t 4 представляет Н, СрС _б алкил, Ci-Сю алкокси, гидроксил;

Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "Ci-C ₆ алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, изопентил и аналогичные.

Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы. Термин "ацил" означает группу C(0)R (в которой R имеет значения Н, алкил, арил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы.

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями фенильной группы могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изопропил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси и аналогичные). Заместителями нафтильной группы могут быть фтор, хлор, бром, метил и метоксигруппы.

Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.); так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, п- толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.). Предпочтительные варианты воплощения изобретения.

Среди соединений формулы (1), составляющих объект настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три группы соединений, который могут быть представлены формулами (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) и (1.5) приведенными ниже. В частности предпочтительными соединениями являются: 1.5. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.5):

в которых:

HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;

Е, Z, R], Ri , R3, R3 , R4, R4 , R ₅ , R ₅ , R<5, R^ , R7, R ₇ , Rs , Rs, R'9, R9 и Rio имеют значения, определенные выше для формулы 1.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:

А^,Л^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(1 ,3- бензодиоксол-5-карбоксамид),

Л^,7У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1-диил)]бис(2,3-дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-карбоксамид). Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:

Ж^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]дихиноксалин-6- карбоксамид,

Ν^-[6ΗφβΗΜ-4,4'-ΛΗΗπ6Ηϋ(προπ3Η-2, 1 -диил)]бис(2,3- диметилхиноксалин-6-карбоксамид) .

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.3 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:

NJ^- [бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)] бис(5 - метоксипиразин-2-карбоксамид),

N _y /V-[биφeнил-4,4'-диилбиc(πpoπaн-2, 1 -диил)] дипиразин-2- карбоксамид.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4

(в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:

А^,Л^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(4- метокситиофен-2-карбоксамид),

^,ЛР-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2 , 1 -диил)] дитиофен-2- карбоксамид.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.5 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются: Ж,Л"-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(5- метоксиникотинамид),

N V-[биφeнил-4,4 ^, -диилбиc(πpoπaн-2 ,1 -диил)] диникотинамид.

Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.6 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является:

^Л ^, -[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)] бис [4-метокси-З- ( 1 Н-пиразол- 1 -илметил)бензил]карбоксамид .

Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений.

Исходные реагенты как и конечные продукты получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными.

Схемы синтеза конечных соединений представлена ниже:

Схема 1:

где R' представляет собой галоген или гидрокси-группу.

Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико- химических характеристик. Лучший пример осуществления изобретения

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1.

А^^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-д иил)]бис(1,3- бензодиоксол-5-карбоксамид).

Белые кристаллы, выход: 72%.

ПМР-спектр (CDC1 ₃ δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.9 (с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 Н),7.2 (д, ./=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н). Пример 2.

Л^,7У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(2,3- дигидро- 1 ,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).

Белые игольчатые кристаллы, выход: 86%.

ПМР-спектр (CDCI ₃ δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.7 (уш. с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=\ J 2 Н), 7.1 (дд, M .7, J=8.1 2 Н),7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н). Пример 3.

N^V-[биφeнил-4,4 ^, -диилбиc(πpoπaн-2, 1 - диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид.

Белые кристаллы, выход: 75%.

ПМР-спектр (CDC1 ₃ δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н)

7.2 (д, ./=8.2 4 Н) 7.4 (д, .7=8.2 4 Н), 7.80 д. (J=5.8 Гц, 2Н), 8.18 (с 2Н), 8.20 (д J=5.8 Гц, 2Н), 8.94 (с 4Н)].

Пример 4.

А^//'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1- диил)]бис (2,3- диметилхиноксалин-6-карбоксамид) .

Белые кристаллы, выход: 79%.

ПМР-спектр (CDC1 ₃ 5, м.д.): 1.2 (с, 6 Н), 2.75 (уш. с, 12 Н), 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, .7=8.2 4 Н) 7.4 (д, .7=8.2 4 Н), 8.18 (с 2Н), 8.94 (с 4Н)].

Пример 5.

Л^-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(5- метоксипиразин-2-карбоксамид).

Слегка желтоватые кристаллы, выход: 72%.

ПМР-спектр (CDC1 ₃ δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2

Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, .7=8.2 4 Н) 7.4 (д, .7=8.2 4 Н), 8.5 (с, 2 Н) 8.9 (с, 2 Н).

Пример 6.

^7У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]дипиразин-2- карбоксамид. Слегка желтоватые игольчатые кристаллы, выход: 85%.

ПМР-спектр (CDC1 ₃ δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, .7=8.2 4 Н) 7.4 (д, .7=8.2 4 Н), 8.5 (д, .7=2.5, 2 Н) 8.9 (д, .7=2.5, 2 Н), 9.2 (с, 2 Н)

Пример 7.

ЛуУ-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис(5- метоксиникотинамид).

Белые кристаллы, выход: 84%.

ПМР-спектр (CDCb δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Η) 3.0 (м, 2 Η) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Η) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, .7=8.2 4 Н), 7.4 (д, ./=8.2 4 Н), 7.7 (д, , .7=1.8, 2 Н), 8.4 (д, .7=1.9, 2 Н) 8.6 (д, .7=1.7, 2 Н).

Пример 8.

7У,-¥-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 - диил)]диникотинамид.

Белые кристаллы, выход: 81%.

ПМР-спектр (CDCb δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Η) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Η) 3.3 (м, 2 Η) 3.6 (м, 2 Η), 7.2 (д, .7=8.2, 4 Η), 7.4 (д, .7=8.2, 4 Η), 7.7 (д, , .7=7.4, 2 Η), 8.4 (д, .7=7.4, 2 Η) 8.6 (д, .7=7.5, 2 Η), 9.0 (уш. с, 2 Н)

Пример 9.

Л^,/У-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2, 1 -диил)]бис (4- метокситиофен-2-карбоксамид).

Белые кристаллы, выход: 88%. ПМР-спектр (CDC1 ₃ δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 6.5 (уш. с, 2 Н), 6.8 (уш. с, 2 Н),7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, ./=8.2 4 Н).

Пример 10.

Ν^-[6ΗΦ6ΗΗΠ-4,4'-ΛΗΗΠ6ΗΟ(ΠΡΟΠΕΗ-2, 1 -диил)] дитиофен-2- карбоксамид.

Белые кристаллы, выход: 76%.

ПМР-спектр (CDCb δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.3 (д, ./=7.2 2 Н),7.4 (д, ./=8.2 4 Н) 7.5 (м, 2 Н), 7.8 (д, J=7.2, 2 Н).

Пример 11.

Л^,Л ⁷ '-[бифенил-4,4 ^, -диилбис(пропан-2Д-диил)]бис[4- метокси-3 -( 1 Н-пиразол- 1 -илметил)бензил] карбоксамид .

Белые кристаллы, выход: 70%.

ПМР-спектр (CDCI ₃ δ, м.д.): 1 ,2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 6.23 с. (2Н), 6.97 д. (2Н, J 5.7 Гц), 7.05 с. (2Н), 7.2 (д, ./=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.5 с. (4Н), 7.62 д. (2H, J 5.9 Гц).

Промышленная применимость

Изобретение относится к новым производным 4,4'- бифениламидов, обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий.