Область техники

Данное изобретение относится в целом к новым производным Ν,Ν' -замещенных диазабициклононанов, потенциально способных к аллостерической модуляции AMP А (2-амино-3-(3- гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пр� �пионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым алициклическим производным Ν,Ν'-замещенных 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающих фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БД) и других нейро дегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения.

Предшествующий уровень техники

Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих и в том числе и человека и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психо- неврологических заболеваний, таких, как БП, БА и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81 , N3, pp. 163-221).

AMPA рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, pp.160-164]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом, за счет АМРА рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов.

По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов, отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai, Brain Res., 1992, V.598, pp.173- 184], что усиление функции АМРА - опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). Существует много доказательств того, что LTP, отражающее увеличение прочности синаптических контактов, которое обеспечивает постоянную физиологическую активность в мозге, является физиологической основой памяти и процессов обучения. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, pp.1-6]. Вещества, которые усиливают функционирование АМРА рецепторов, содействуя индукции LTP, могут положительно влиять на когнитивное функционирование [Granger, Synapse, 1993,V.15, рр.326-329; Arai, Brain Res., V.638, рр.343-346].

На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы. Примером может являться анирацетам [Ito, J. Physiol., 1990, V.424, рр.533-543]. Было показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA- опосредованные сигналы [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, рр.377-381 ; Xiao, Hippocampus, 1991, V.1 , рр.373-380]. К особенностям этого препарата относится то, что действие его кратковременно. При периферическом применении он превращается в анизоил-GABA (около 80% лекарства), который уже не имеет анирацетам-подобных эффектов [Guenzi, J.Chromatogr., 1990, V.530, рр.397-406]. Клинический эффект анирацетама реализуется только при использовании его в больших концентрациях (0.1 мМ). Сравнительно недавно был открыт класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как было показано в экспериментах [Staubli, PNAS, 1994,V.91 : pp.1 1158-11 162].

В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт, что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА-рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной ткани. [ Legutko В., Neuropharmacology, 2001, V.40, pp.1019- 1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, pp.347-374]. " Процесс экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психо-неврологических заболеваниях. Так, в поведенческих моделях было показано [Siuciak, Brain Research, 1994, V. 633, pp. 326-330], что BDNF имеет антидепрессивный эффект и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol. 238, pp.633-637].

В отличие от известных стимуляторов (кофеин, метилфенидат (Ritalin), и амфетамин), ампакины не вызывают таких долгосрочных побочных эффектов, как бессонница, и активно исследуются как потенциальное лекарство от таких болезней мозга, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и другие неврологические и нейродегенеративные нарушения. Например, Broberg B.V. etc. (Psychopharmacology, 2004 Арг.24) установлено улучшение когнитивного статуса при шизофрении при использовании АМРАкина СХ516, a Simmons D.D. etc. (Ргос Natl Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-1 1) на животных моделях установил позитивное изменение когнитивного статуса при болезни Гантингтона.

Shimazaki Т. и другие (Eur J Pharmacol. 2007 Dec 1 ; 575 (1-3): 94-7) в эксперименте на взрослых крысах установили, что соединение СХ546 в концентрации 0,3-3 мг/кг улучшает социальную память именно благодаря положительной стимуляции АМРА рецепторов.

Соединение СХ516 стало одним из немногих, которое было исследовано на больных людях в качестве дополнительной терапии к антипсихотикам при шизофрении (Goff D.C. etc., Neuropsychopharmacology 2008 Feb; 33 (3):456-72). И хотя авторами не было отмечено значимого улучшения в общем состоянии больных или их когнитивном статусе по сравнению с плацебо, они уверены в необходимости продолжения поиска новых, более селективных продуктов в этой категории. Раскрытие изобретения

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов AMP А рецепторов.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в том числе, запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных Ν,Ν'-замещенных 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанов в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения.

Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных Ν,Ν'-замещенных 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанов, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой (1):

в которой

HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;

Е представляет карбонильную группу;

Ri представляет Н, Ci-C ₆ алкил, СрСюалкокси;

R ₂ в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а):

1.4a в которых:

L представляет собой CHRi ₅ , карбонильную группу;

Ri5 представляет Н, С _Г С ₆ алкил;

М представляет -ΝΗ-, либо группу общей формулы: -NH- (СРЖ ₁₅ ) _т -,гдет-0-3;

Ri 5 представляет Н, С С _б алкил; либо M представляет валентную связь;

R3 ? Rb R4 , Rs? R5 Кб? Кб _> К ₇ , R ₇ , Rg, R ₉ , R ₁₀ , Rio , Rn, Rn , R12? R12 , R13 и Rn могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, Cj-С _б алкил, СрСюалкокси; R ₁₄ представляет Н, С _Г С ₆ алкил, СрСю алкокси, галоген, нитро- группу, нитрил, ацил, арил;

X представляет группу общей формулы: где п=

0-3,

либо X представляет валентную связь;

Z представляет атом кислорода или серы;

Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "СрС _б алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, изопентил и аналогичные.

Термин "алкокси" означает группу А1Ю-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы.

Термин "ацил" означает группу C(0)R (в которой R имеет значения Н, алкил, арил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы.

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями фенильной группы могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изопропил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси и аналогичные). Заместителями нафтильной группы могут быть фтор, хлор, бром, метил и метоксигруппы.

Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.); так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, п-толуол- сульфокислоту, метилсерную и т.д.).

Предпочтительные варианты воплощения изобретения Среди соединений формулы (1), составляющих объект настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три группы соединений, который могут быть представлены формулами (1.1), (1.2) и (1.3), приведенными ниже. В частности предпочтительными соединениями являются:

1.1. Ν,Ν'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.1):

1.2. Ν,Ν'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.2):

1.2

1.3. Ν,Ν'-замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны общей формулы (1.3):

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

1.4

в которых:

HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;

Е, R-i, R.3, R3 , R4, R4 , X, L, М, R ₅ , R ₅ , R6, , R ₇ , R ₇ , Rg, R ₉ , Rio,

Rio , R1 1 , R11 , Ri2> R12 , Ri3> Ri3 и Ri4 имеют значения, определенные выше для формулы 1.

Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является:

1 ,5 -диметил-3 ,7-бис { [2-(пирролидин- 1 -ил)пролин- 1 -yl] ацетил } - 3 ,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он.

Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является: Ν,Ν'- [( 1 ,5 -диметил-9-оксо-3 ,7-диазабицикло [3.3.1 ]нонан-3 ,7- диил)бис(2-оксоэтан-2, 1 -диил)]бис( У- (тетрагидрофуран-2- илметил)пролин .

Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.3 (в виде фармакологически приемлемой соли и/или свободного основания) является:

Ν,Ν'-[( 1 ,5-диметил-9-оксо-3 ,7-диазабицикло [3.3.1 ]нонан-3 ,7- диил)бис(2-оксоэтан-2, 1 -диил)]бис( У- 1 ,3-тиазол-2- илпролинамид).

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является:

1 ,5-диметил-3 ,7-бис( 1 -бензотиен-2- илкарбонил)3 ,7диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он,

1,5-диметил-3,7-бис(5-метокси-1-бенз отиен-2-илкарбонил)- 3,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он,

1 ,5-диметил-3 ,7-бис(6-бром- 1 -бензотиен-2-илкарбонил)- 3 ,7- диазабицикло [3.3.1]нонан-9-он.

Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений.

Исходные реагенты, как и конечные продукты, получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными. Схемы синтеза конечных соединений представлены ниже:

Схема 1:

Где R" в случае схемы 1 представляет собой галоген или гидрокси-группу, а в случае схемы 2 R" представляет собой амино-группу.

Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик.

ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Лучший пример осуществления изобретения

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. 1,5-диметил-3,7-бис{[2-(пирролидин-1- ил)пролин- 1 -у 1] ацетил } -3 ,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он.

Белое кристаллическое вещество. Кристаллы могут быть игольчатой формы. Выход: 82%.

ПМР-спектр (CDC1 ₃ 6, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 1.9 (м, 14 Н) 2.2 (м, 2 Н) 2.5 (м, 2 Н) 2.9 (м, 4 Н) 3.2 (м, 10 Н) 3.4 (м, 4 Н) 3.7 (м, 2 Н) 4.3 (м, 4 Н).

Пример 2. '-[(1 ,5-диметил-9-оксо-3,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-3 ,7-диил)бис(2-оксоэтан-2, 1 - диил)]бис( У- (тетрагидрофуран-2-илметил)проли� �].

Белое кристаллическое вещество. Кристаллы могут быть пластинчатой формы. Выход: 76%.

ПМР-спектр (CDC1 ₃ δ, м.д.): 1.2 (м, 10 Н) 1.5 (м, 2 Н) 1.8 (м, 8 Н) 2.2 (м, 2 Н) 2.5 (м, 2 Н) 2.9 (м, 4 Н) 3.1 (м, 6 Н) 3.4 (м, 2 Н) 3.7 (м, 8 Н) 4.0 (м, 2 Н) 4.3 (м, 4 Н).

Пример 3. N,N'-[(l ,5-HHMeTmi-9-OKco-3,7- диазабицикло[3.3.1 ]нонан-3 ,7-диил)бис(2-оксоэтан-2, 1 - диил)]бис(7У- 1 ,3-тиазол-2-илпролинамид). Белое кристаллическое вещество. Кристаллы могут быть игольчатой формы. Выход: 85%.

ПМР-спектр (CDC1 ₃ δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 1.8 (м, 6 Н) 2.2 (м, 2 Н) 2.5 (м, 2 Н) 2.9 (м, 4 Н) 3.1 (м, 6 Н) 3.8 (м, 2 Н) 4.3 (м, 4 Н) 7.3 (д, J=3.9 Гц, 2 Н) 7.5 (д, J=3.9 Гц, 2 Н).

Пример 4. 3,7-,бис(5-метокси-1-бензотиен-2-илка рбонил)- 1 ,5-диметил-3 ,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он.

Белое кристаллическое вещество. Кристаллы могут быть игольчатой формы. Выход: 80%.

ПМР-спектр (CDC δ, м.д.): 1.3 (с, 6 Н), 2.9 (д, =12.7Гц, 2 Н), 3.6 (д, J 2.7 Гц, 2 Н), 4.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 4.6 (с, 3 Н), 5.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 7.2-7.4 (м, 4 Н), 7.8 (с, 2 Н),7.9-8.0 (м, 4 Н).

Пример 5. 3,7-,бис(1-бензотиен-2-илкарбонил)-1,5 -диметил- 3 ,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он.

Белое кристаллическое вещество. Кристаллы могут быть игольчатой формы. Выход: 72%.

ПМР-спектр (CDCI ₃ δ, м.д.): 1.3 (с, 6 Н), 2.9 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 3.6 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 4.3 (д, =12.7 Гц, 2 Н), 5.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 7.2-7.4 (м, 3 Н), 7.8 (с, 2 Н),7.9-8.0 (м, 3 Н)

Пример 6. 3,7-,бис(6-бром-1-бензотиен-2-илкарбо нил)-1,5- диметил-3 ,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он.

Белое кристаллическое вещество. Кристаллы могут быть пластинчатой формы. Выход: 79%. ПМР-спектр (CDC1 ₃ δ, м.д.): 1.3 (с, 6 Н), 2.9 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 3.6 (д, /=12.7 Гц, 2 Н), 4.3 (д, 7=12.7 Гц, 2 Н), 5.3 (д, J=12.7 Гц, 2 Н), 7.2-7.4 (м, 2 Н), 7.8 (с, 2 Н),7.9-8.0 (м, 3 Н).

Промышленная применимость

Изобретение относится к новым алициклическим производным Ν,Ν'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, обладающих фармакологической активностью, и может применяться для лечения болезни Альцгеймера (Б А), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий.