HOFFMANN, Christiane (In der Schildwacht 13, Frankfurt Am Main, 65933, DE)
HASANOVIC, Kathleen (In der Schildwacht 13, Frankfurt am Main, 65933, DE)
PETERS, Fabian (In der Schildwacht 13, Frankfurt Am Main, 65933, DE)
HOFFMANN, Christiane (In der Schildwacht 13, Frankfurt Am Main, 65933, DE)
HASANOVIC, Kathleen (In der Schildwacht 13, Frankfurt am Main, 65933, DE)
Patentansprüche
1. Plastisch verformbare Zubereitung zum Knochenaufbau / -ersatz auf Basis von Keramik-Suspensionen umfassend eine partikuläre, poröse, in Wasser gering lösliche Komponente und mindestens eine in Wasser oder Alkohol gelöste, flüssige, wachsartige oder gelartige Komponente, so dass ein pastöses Gemisch ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser gering lösliche Komponente 60- 98 Gew.-% und die in Wasser oder Alkohol gelöste Komponente 1- 30 Gew.-% beträgt, wobei die Partikel der partikulären Komponente einen Durchmesser in einem Größenbereich aufweisen, der im wesentlichen größer als ein phagocytierbarer Partikel und kleiner als der Durchtrittsdurchmesser von Standart-Injektionskanülen ist und der Anteil der gelösten Komponente im Wasser oder Alkohol 0,1- 3 Gew.-% beträgt.
2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine Größe im Bereich von 0,1 bis 150 μm aufweisen.
3. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel Poren im Bereich von 0,01-50 μm aufweisen.
4. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine polygon-gebrochene Form mit abgerundeter Sinterstruktur aufweisen.
5. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die polygon-gebrochenen abgerundeten Partikel im Größenbereich von 0,1-150 μm mit Poren im Größenbereich von 0,01-50 μm derart stabilisiert sind, dass diese nicht durch einen Auflösungs-/
Rekristallisationsprozess in andere Phasen oder Substanzen umgewandelt werden.
6. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die partikuläre, in Wasser gering lösliche Komponente eine biologisch aktive Substanz ist.
7. Zubereitung gemäß Ansprach 6, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz Calciumphosphat . und/oder eine bioaktiven Glaskeramik ist.
8. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel aus Calciumphosphaten und/oder Natrium- und/oder Kalium- und/oder Calcium- und/oder Silicat-haltigen sauren und/oder neutralen und/oder alkalischen Biogläsern oder Gemischen aus den zuvor genannten bestehen.
9. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel aus Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Whitlockit, Octacalciumphosphat,
Hydroxylapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium-defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat, amorphen carbonathaltigen Calciumphosphat oder Gemischen aus den zuvor genannten bestehen.
10. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel aus phasenreinem ß-Tricalciumphosphat bestehen.
11. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser lösliche, flüssige, wachsartige oder gelartige Komponente aus wässrigen oder alkoholischen Lösungen von organischen Bindersubstanzen, vorzugsweise aus der Gruppe der Alginate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Schellack,
Polyacrylsäuren, wässrigen oder alkoholischen Lösungen hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole sowie deren Gemische besteht.
12. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung mindestens eine Bindersubstanz und eine stabilisierende, die Sedimentation unterdrückender Substanz enthält.
13. Zubereitung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindersubstanz organische Stoffe, insbesondere Stoffe aus der Gruppe der Algiate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Polyacrylsäuern, Proteine, wässrigen oder alkoholischen
Lösungen hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole und deren Gemische, sind.
14. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser lösliche, flüssige, wachsartige oder gelartige Komponente aus einem Gemisch aus 60-98 Masseprozent Calciumphosphat- Partikeln, 1-30 Masseprozent einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder Natriumhyaluonat und/oder Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose und/oder
Gelatine und/oder Alginat und/oder Polyacrylsäure besteht.
15. Zubereitung gemäß Ansprach 1 dadurch gekennzeichnet dass sie mit trockener Hitze sterilisierbar ist.
16. Zubereitung gemäß Ansprach 1 dadurch gekennzeichnet dass sie mit Gammastrahlen mit einer Dosisleistung von 8 bis 30 kGy sterilisierbar ist.
17. Zubereitung gemäß Ansprach 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Hyaluronsäure bzw. das die Hyaluronsäure-Salze biotechnologisch hergestellt sind.
18. Zubereitung gemäß Ansprach 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Hyaluronsäure ein Molekulargewicht von 1.500.000 bis
4.500.000 Dalton aufweist und durch das Sterilisieren auf 700.000 bis 2.500.000 Dalton sinkt.
19. Zubereitung gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung ein Gemisch aus 60-98 Masseprozent Calciumphosphat-
Partikem und 1-30 Masseprozent einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose und/oder Gelatine und/oder Mischungen aus diesen umfasst.
20. Zubereitung gemäß Anspruch I 5 dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer pastösen Form vorliegt und durch eine Injektionskanüle applizierbar ist, wobei die Partikelform und Partikelgröße der partikulären, in Wasser gering löslichen Komponente dem Durchmesser der Injektionskanüle angepasst sind, so dass die
Zubereitung durch die Injektionskanüle applizierbar ist.
21. Zubereitung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Injektionskanüle gerade oder abgewinkelt ist.
22. Zubereitung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die abgewinkelte Kanüle mit einem Winkel bis zu 60°, vorzugsweise 45° gemessen an der Längsachse der Injektionsspritze versehen ist.
23. Zubereitung gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die mittleren Partikeldurchmesser dio, d 50 und d 90 der Partikel sich zum Kanülendurchmesser k folgendermaßen verhalten: k> 3/20*d 10 +l/2, k>2/25*d 50 und k≥2/25*d 90 +4/5.
24. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung knetfähig ist, so dass sie in einem Knochendefekt applizierbar und anpassbar ist.
25. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung durch eine Injektionskanüle applizierbar ist und aus einer Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 67-75 Gew.-% ß-Tricalciumphosphat, 17-37 Gew.-%, vorzugsweise 25-35 Gew.-% Wasser und 0,3-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,5-1,5 Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität besteht.
26. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung aus einer Mischung von 65-85 Gew.-%, vorzugsweise 68-78 Gew.-% ß- Tricalciumphosphat, 13-32 Gew.-%, vorzugsweise 20-30 Gew.-% Wasser und 0,1-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,3-1,0 Gew.-%
Methylcellulose hoher Viskosität besteht.
27. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung aus einer Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 68-76 Gew.-% ß-
Tricalciumphosphat, 15-35 Gew.~%, vorzugsweise 25-31 Gew.-% Wasser und 0,1-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,2-0,9 Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität und 0,01-2 Gew.-%, vorzugsweise 0,1-0,6 Gew.-% Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure besteht.
28. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung aus einem Gemisch aus 20-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20
Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600 besteht.
29. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine Dichte zwischen 1,3 g/cm und 2,1 g/cm , vorzugsweise zwischen
1,6 g/cm 3 und 1,9 g/cm 3 besitzt.
30. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche organische Bindersubstanz durch die in ihrer Lösungskonzentration bedingten adhäsiven Eigenschaften die Partikel zu einem im applizierten Zustand formstabilen, porösen Haufwerk verbindet.
31. Zubereitung gemäß Ansprach 30, dadurch gekennzeichnet, dass die wasserlösliche organische Bindersubstanz in einer Defektumgebung in einer Geschwindigkeit auflösbar ist, die das zeitgleiche Ersetzen der Bindersubstanz durch fibröses Gewebe ermöglicht.
32. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser oder alkoholischen Lösungsmitteln löslichen Hydrogel-bildenden Komponenten aus Substanzen aus der Gruppe der Alginate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Schellack, Polyacrylsäuren, wässrigen oder alkoholischen Lösungen hiervon,
Dextrane, Polyethylenglycole sowie deren Gemische besteht.
33. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz aus Calciumphosphaten und/oder Natrium- und/oder
Kalium- und/oder Calcium- und/oder Silicat-haltigen sauren und/oder neutralen und/oder alkalischen Biogläsern oder Gemischen aus den zuvor genannten besteht.
34. Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die biologisch aktive Substanz aus Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Whitlockit, Octacalciumphosphat,
Hydroxylapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium-defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat, amorphen carbonathaltigen Calciumphosphat oder Gemischen aus den zuvor genannten besteht.
35. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie wachstumsinduzierende Proteine enthält.
36. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wachstumsfaktoren aus der Familie der Growth Factors (GF) oder der Bone Morphogenese Proteins enthält.
37. Zubereitung gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Wachstumsfaktoren BMP-I bis BMP- 12, besonders vorteilhaft BMP- 2 und BMP-7, und/oder FGF, TGF-ß, PDGF, VEGF, IGF, HGF, PTH und / oder Gemische aus diesen sind.
38. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Platelet Rieh Plasma (PRP) enthält.
39. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel mit einem Durchmesser in einem Größenbereich, der überwiegend größer als ein phagocytierbarer Partikel und der auf den jeweiligen Durchtrittsdurchmesser von gängigen Injektionskanülen angepasst ist, verwendet und mit einer Bindersubstanzen unter gleichzeitigem Zusatz stabilisierender, die
Sedimentation unterdrückender Stoffe, innig vermischt werden.
40. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass 80-98 Masseprozent Calciumphosphat- Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600 vermischt werden.
41. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass Polyethylenglykol 400 und
Polyethylenglykol 600 zusätzliche Oxidationsstabilisatoren der Mischung sind.
42. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere wasserlösliche oder in alkoholischen Lösungsmitteln lösliche Hydrogel-bildende Komponenten in ein Lösungsmittel gegeben wird, nach einer Quellzeit steril filtriert wird, danach mit einer biologisch aktiven Substanz unter Rühren vermischt wird, nach mehrstündigem Rühren in dicht verschließende Applikationssysteme abgefüllt wird und 10-60 min bei 100-130 0 C unter Hitze sterilisiert wird.
43. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem oder mehrerer der zuvor stehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in Wasser löslichen flüssigen oder pastösen Komponenten die in Wasser schwerlöslichen biologisch aktiven polygongebrochenen abgerundeten Partikel im Größenbereich von 0,1-150 μm mit Poren im Größenbereich von 0,01-50 μm derart stabilisieren, dass diese nicht durch einen Auflösungs-/Rekristallisationsprozess in andere Phasen oder Substanzen umgewandelt werden. |
P2295pct Patent- und Rechtsanwälte Bock • Bieber- Donath, Hans-Knöll-Str. 1, 07745 Jena
Phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung mit intrinsischer Porenbildung, bspw. zum Auffüllen von Knochendefekten bzw. zur Verwendung als Knochenersatzmaterial, und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft eine phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung (Implantatmaterial / Knochenersatzmaterial) mit intrinsischer Porenbildung, die bspw. zum Auffüllen von Knochendefekten und zur Augmentation verwendet werden kann, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Resorbierbare und nichtresorbierbare Implantatmaterialien auf Basis von Galciumphosphaten sind seit einiger Zeit als Knochenersatzmaterialien zum Auffüllen von Knochendefekten und zur Augmentation bekannt. Neben Formkörpern und Granulaten sind insbesondere injizierbare und knetbare Implantatmaterialien von Interesse.
Eine Methode und Komposition zur Reparatur von Knochen wird im WO 03/063686 offenbart. Bei der Komposition handelt es sich um ein Hydrogel, das aus Hyaluronsäure gebildet ist, welches mit tierischen Knochenbestandteilen, knochenähnlichem Pulver oder mit Hydroxylapatit vermischt ist. Ebenfalls kann ein wachstumsinduzierendes Peptid Bestandteil der Mischung sein.
In der Schrift EP 1 477 176 Al wird eine formbare Knochenzusammensetzung zum Auffüllen von Knochendefekten beschrieben. Diese Zusammensetzung kann als Paste oder fließfähiges Gel ausgeführt sein und u.a. aus Knochenpulver in einem Hydrogelträger bestehen. Die pulverförmige Komponente kann gemäß EP 1 477 176 Al zu 25 bis 35% in dem Material enthalten sein und eine Partikelgröße von 100-850 μm aufweisen.
Der Hydrogelträger kann aus Chitosan mit einem Molekulargewicht von 100.000-300.000 Dalton bestehen und zu 1-4,5% in dem Material enthalten sein.
Aus der Schrift US 5,258,028 sind injizierbare Mikroimplantate bekannt, die aus einem Hydrogel aus Polyvinylpyrrolidon und einem plastischen Material aus Poly(dimethylsiloxoan) bestehen.
Alternativ zu diesem Polymer können auch Partikel aus Calciumsalzen, wie Hydroxylapatit, biokompatible Keramiken oder biokompatible Metalle eingesetzt werden.
Die Größe der biologisch kompatiblen Partikel kann zwischen 10 und 3000 Mikrometern betragen.
Die Schrift US 4,710,76 offenbart eine Beschichtungskomposition, die aus hochporösen sphärischen Partikeln und einem resorbierbaren Binder besteht.
Die Partikel bestehen aus Tricalciumphosphat und der Binder aus Gelatine, Polyaminosäuren oder Kollagen.
Eine Komposition zur Knochenbehandlung wird in der Schrift US 4,780,450 vorgeschlagen, wobei diese polykristalliner, partikulärer Calciumphosphatkeramik, sauren, Phosphor-enthaltenden Proteinen und Type I Kollagen enthält. Als Calciumphosphatkeramik wird in US 4,780,450 Hydroxylapatit, ß- Tricalcium-phosphat und deren Mischungen aufgeführt.
Pastöses Knochenersatzmaterial wird auch in der Schrift EP 0 416 398 Al beschrieben, wobei diese aus einer wässrigen Lösung von Pullulan, Glykol-Chitin, Carboxymethylchitin und Pectin gebildet ist, in der Calciumphosphatpartikel suspendiert sind. Als Calciumphosphate werden Hydroxylapatit, Fluorapatit, α - Tricalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat und Tetracalcium- phosphat verwendet.
Knetbare Füllmaterialien werden auch in der Patentanmeldung US 2002169506 beschrieben, wobei diese aus Calciumphosphatgranulat und so genannten „kleinen Chips" bestehen.
Diese Chips werden aus Chitin gebildet und sollen nach Kontakt mit Wasser die Granula des Calciumphosphatgranulats im Sinne von Verkleben verbinden.
In der Schrift WO 03/082365 wird eine knet- und formbare
Knochenersatzmasse beschrieben, die aus einem Gemisch aus calciumhaltigen Keramikpartikeln und einem Hydrogel oder einer zu einem Hydrogel quellbaren Substanz besteht, wobei die Keramikpartikel vollsynthetischen Ursprungs sind und die Mehrzahl der Keramikpartikel eine unrunde Form aufweisen.
Die einzelnen Keramikpartikel weisen eine mindestens teilweise zusammenhängende, poröse Struktur auf.
Die calciumhaltigen Keramikpartikel können aus Dicalciumphosphat- Dihydrat, Dicalciumphosphat, α-TCP, ß-TCP, Calcium-defizientem
Hydroxylapatit, Hydroxylapatit, Carbonatapatit, Chlorapatit, Whitlockit,
Tetracalciumphosphat, Oxyapatit, Calciumpyrophosphat und
Octacalciumphosphat bestehen.
Die zu Hydrogelen quellbaren Substanzen können Polyaminosäuren, Polysaccharide, Polylipide, Nucleotide oder Kombinationen derselben als Bausteine enthalten.
Ein injizierbares, auf Calcium basierendes, bioresorbierbares Knochenersatzmaterial offenbart die Patentanmeldung US 2003055512. Dabei handelt es sich bei dem Material um ein Gemisch aus Calciumsulfat und einem Phosphatzement-Pulver, das nach Vermischung mit Wasser aushärtet.
Eine Paste zur Behandlung von Knochen ist aus der Schrift WO 2004011053 bekannt.
Diese Paste besteht aus einem auf Hyaluronsäure basierenden Carrier- GeI und darin suspendiertem synthetischen Hydroxylapatit oder aus Knochenmaterial präpariertem Hydroxylapatit.
Die Publikation „Bioresorbable composite bone paste using
Polysaccharide based nano hydroxyapatite" (R. Murugan, S.
Ramakrishna, Biomaterials 2004, 25, 3829-3835) beschreibt eine Paste mit nanopartikulärem, gefällten Hydroxylapatit.
Als Binder und Matrix für die Hydroxylapatit-Partikel werden Sole aus Chitosan, einem Polysaccharid, eingesetzt.
Die Schrift FR 28 52 249 offenbart ein Knochenfüllmaterial, speziell für die Anwendung im Zusammenhang mit Oralimplantaten, bestehend aus einer Quelle von Phosphat und Calcium und ein Stimmulanz zur Anregung der Kollagenproduktion durch Osteoblasten, bspw. in Form von Hydroxyprolin-mono oder di-palmitat.
Als Calciumphosphat-Quellen sind Hydroxylapatit, Dicalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat und Octacalciumphosphat genannt, die die Kollagenbildung anregen sollen. Die Zusammensetzung kann in verschiedenen Formen hergestellt werden, u. a. mit einer Viskosität die die Applikation in einer Spritze zulässt.
Die Viskosität der Zusammensetzung wird mittels Kohäsionspromotoren eingesetzt, welche der Gruppe der Zellulosen, Amidone, Cyclodextrine, Alginate, Dextransulfate, Polyvinylpyrrolidone oder Hyaluronsäure angehören.
Die Korngröße der Calciumphosphate ist kleiner 100 μm und kann 50, 20, 10 oder 5 μm betragen. Die Kombination mit Platelet Rieh Plasma (PRP) und anderen Wachstumsfaktoren ist möglich.
Die Schrift WO 03/035124 beschreibt bioaktive Materialien, Verfahren zur Herstellung und Anwendung.
Offenbart wird in dieser Schrift u.a. eine bioaktive Zusammensetzung aus einer Fibroinsuspension und optional einem porenbildenden, teilchenformigen Material.
Die Fibroinsuspension kann die Form einer Okklusion, eines Gels, einer
Creme oder einer Paste aufweisen.
Das Fibroin kann aus der Fasersubstanz der Seidenfäden des Seidenspinners Bombyx mori entstammen.
Das porenbildende, partikelförmige Material kann Hydroxylapatit,
Tricalciumphosphat, Korelle, Chitosan oder eine Kombination dieser
Materialien sein.
Weiterhin können die porenbildenden, teilchenformigen Materialien ein Komposit darstellen, bei dem der Kern aus Calciumphosphaten oder
Glaskeramiken und die umgebende Schale aus einem oder mehreren
biodegradierbaren Polymeren, wie Polylactid, Polyglycolid, Poly-alpha- hydoxysäuren, Polyamide etc. bestehen kann.
Aus der Schrift WO 03/028779 ist ein injizierbarer Knochendefektfüller, bestehend aus Calciumsalzpartikeln, einem organischen Binder mit einer
Affinität zum Calciumsalz, Zellen aus der Gruppe der Stammzellen,
Knochenzellen und deren Vorläufer sowie eirien pharmazeutisch akzeptablen Puffer bekannt.
Als Calciumsalze kommen bei diesem Knochenfüller Calciumphosphatpartikel, wie bspw. Monetit (CaHPO 4 ), Brushit
(CaHPO 4 *2H 2 O), Calciumpyrophosphat, aber auch Calciumcarbonat und deren Kombinationen zum Einsatz. Sie können auch aus
Hydroxylapatit und ß-TCP oder deren Gemischen bestehen.
Der Partikeldurchmesser der Calciumsalze liegt im Bereich von 100 bis 600 /im, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 400 μm.
Als organische Binder sind Alginate, Dextrane, Zellulose und ihre
Derivate, Plasma, biogene Binder, Hyaluronsäure und deren
Kombinationen benannt.
Bevorzugt werden Hyaluronsäure, Natriumalginat, Natriumcarboxy- methylcellulose, Dextran, Fibrinkleber und Transglutaminase.
In der Schrift WO 03/028779 wird dargelegt, dass die besten Effekte mit
Natriumalginat erzielt werden.
Die Bindermengen liegen gemäß dieser Schrift im Bereich von 0,5 bis
10 Masse-%, vorzugsweise im Bereich von 3 bis 7 Masse-%. Als Puffer findet ein Phosphatpuffer (PBS) Verwendung.
Der Feststoffgehalt liegt im Bereich von 30 bis 70, vorzugsweise im
Bereich von 40 bis 60 Masse-%.
Pasten mit einer Viskosität von 30.000 bis 100.000 Centipoise sind gemäß WO 03/028779 gut injizierbar. Die verwendeten Nadeln besitzen einen Durchmesser von 2 bis 5 mm und eine Länge von 5 bis 20 mm.
Die Angaben zu der für die Injektion erforderlichen Kraft werden in
Abhängigkeit verschiedener Parameter dargestellt.
Neben den Zellen, die auf der Oberfläche der Calciumphosphatpartikel angesiedelt sind, können zusätzlich Wachstumsfaktoren anwesend sein.
Aus der Schrift WO 02/058755 ist ein injizierbares poröses
Knochenersatzmaterial bekannt, welches in situ seine Porosität erhöhen kann.
Dieses Material besteht aus einer knochenähnlichen Verbindung und einem hydrophoben Träger.
Die knochenähnliche Verbindung kann aus Calciumphosphaten,
Kaliumphosphat, Calciumsulfat, Hydroxylapatit, bioaktiven Gläsern oder Kombinationen daraus bestehen.
Die hydrophoben Substanzen können aus Proteinen, Glycoproteinen, Polyestern, Polyanhydriden, Polyaminen, wachsartigen biodegradierbaren Polymeren, wie Polyglycolid und deren
Kombinationen bestehen.
Weiterhin können gemäß WO 02/058755 wässrige Komponenten sowie
Gemische aus einer degradierbaren Komponente und den oben genannten knochenähnlichen Substanzen zur Anwendung kommen.
Die biodegradierbaren Komponenten können aus Polyhydroxy- polyestern, Albumin, Kollagen, Proteinen, Polysacchariden,
Glycoproteinen und deren Kombinationen bestehen.
Zur Herstellung der Porosität wird eine Gasbildende Komponente, beispielsweise Wasserstoffperoxid und/oder Peroxidase vorgeschlagen.
Die Schrift WO 01/41821 beschreibt eine injizierbare, selbsthärtende Mischung, die eine Bildung ausgehärteter Biomaterialien mit breiten Variationen der Eigenschaften ermöglicht. Diese Mischung besteht aus einer wasserbasierenden flüssigen Komponente, mindestens einem kationischen Polymer und einem Monophosphatsalz mit einem pH- Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4. Diese flüssige Phase soll gemäß WO 01/41821 endotherme gelbildende Eigenschaften aufweisen. Die zweite Komponente der Mischung besteht aus mindestens zwei Calciumphosphaten aus den Apatiten, Octacalciumphiosphaten, Amorphen Calciumphosphaten, Tetracalciumphosphaten,
Tricalciumphosphaten, Dicalciumphosphaten und
Monocalciumphosphaten.
Das kationische Polymer ist zu 0,1-5,0 Gew.-% in der ersten Komponente enthalten und kann aus Polysacchariden, Polypeptiden oder synthetischen Polymeren, Chitin oder Chitosan bestehen. Das Monophosphatsalz kann aus Natrium-Kalium-, Magnesium-, Mangan- oder Eisenphosphaten verschiedenster Stöchiometrie zusammengesetzt sein.
Als wasserlösliches Polymer sind verschiedene modifizierte Zellulosen, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, organische Polyole, Glycol- Oligomere, Zucker oder Glycerin erwähnt. Die Mischung kann ferner Wachstumsfaktoren beinhalten.
Die Schrift EP 1 475 109 Al offenbart eine Zusammensetzung zur injizierbaren Applikation osteogener Proteine bestehend aus einer pharmazeutisch akzeptablen Mischung aus dem osteogenen Protein und einer hämostatischen Gelatine-Schaum-Paste.
Diese Zusammensetzung kann außerdem Tricalciumphosphat beinhalten.
Die osteogenen Proteine können aus der BMP-Familie, vorzugsweise
BMP-2 und OP-I entstammen.
Die TCP-Partikel sind mikroporös und weisen eine Partikelgröße von 45-125 μm auf, die durch eine 18-gauge Nadel (entspricht 1,2 mm
Durchmesser und 40 mm Länge) injiziert werden kann.
Weiterhin werden in dieser Schrift als Agens zur kontrollierten
Freisetzung der Proteine auch Alginate oder Zellulosen offenbart.
Aus der Schrift WO 01/41824 ist ein mit Magnesiumsalzen stabilisierter hydraulischer Brushitzement bekannt.
Der Brushitzement ist aus einem basischen Calciumphosphat, einer zweiten Komponente, bestehend aus einem sauren Calciumphosphat, einer dritten Komponente, bestehend aus Wasser, und eine vierte Komponente zur Kontrolle der Verfestigungsreaktion, bestehend aus einem Magnesiumsalz herstellbar.
Die basischen Calciumphosphate können gemäß der Schrift WO 01/41824 aus der Klasse der Tricalciumphosphate und Apatite stammen. Die saure Phosphatkomponente kann aus Monocalciumphosphaten bestehen. Die vierte Komponente, von 0,001 bis 60 Gew.-% im Material
enthalten, kann aus diversen Magnesiumphosphaten und
Magnesiumsalzen organischer Verbindungen stammen.
Die flüssige Komponente kann ebenfalls Schwefelsäure oder
Phosphorsäure enthalten. Zur Kontrolle der Fließeigenschaften der Zemente können gemäß der
Schrift WO 01/41824 Additive zugesetzt werden.
Diese können aus Polysacchariden, vorzugsweise Hyaluronsäure und ihren Salzen, Dextran, Alginate, Hydroxypropylmethylcellulose,
Chitosan oder Xanthan bestehen. Der Zement kann Granulate im Durchmesserbereich von 100 μm bis 500 μm, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 350 μm. enthalten. Diese können aus Calciumphosphat oder Gips bestehen.
Die ausgehärtete Zementmischung kann ein Ca/P-Verhältnis von 1,00 bis 1,67 aufweisen.
In der Schrift WO 00/07639 werden Knochenvorläufermischungen und Methoden zur Herstellung derselben offenbart.
Diese können injizierbare Calciumzemente aus Monocalciumphosphat- Monohydrat und ß-TCP und auch Calciumpyrophosphat und Calciumsulfat enthalten.
Diese Calcium-Zemente können granuläre Formen im Bereich von 1 bis 500 μm aufweisen.
Zur Viskositätssteuerang können Kollagene, Methylcellulose, Biopolymere oder andere pharmazeutisch akzeptable Substanzen enthalten sein.
Zur Neutralisation des pH- Wertes der Knochenvorläufersubstanz können zusätzlich CAPS, Triethanolamin, TES, Tricin, HEPES, Glycin, PBS, Bis-Tris-Propan, TAPS 5 AMP und TRIS eingesetzt werden.
Die Schrift WO 00/45867 offenbart einen hydraulischen Zement mit einer Calciumquelle, Wasser und einer hydrophoben Flüssigkeit. Diese Mixtur ist aus einer Calciumquelle und Wasser zusammengesetzt, welches, miteinander vermischt, eine selbsthärtende Zementpaste ergibt. Eine dritte Komponente besteht aus einer hydrophoben Flüssigkeit, die, in situ ausgewaschen, einen Zement mit einer offenen Makroporosität ergibt, der ein schnelles Knocheneinwachsen erlaubt.
Die hydrophobe Flüssigkeit kann aus der Gruppe der Fette oder öle stammen. Die Calcium-Quelle kann aus der Klasse der
Calciumphosphate stammen.
Das Ca/P-Verhältnis der Calcium-Quelle kann zwischen 1,0 und 1,67 liegen. Die Schrift nennt hierzu u.a. Monocalciumphosphat-Monohydrat und wasserfreies Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat,
Octacalciumphosphat, Alpha- und Beta-Tricalciumphosphat,
Tetracalciumphosphat, Hydroxylapatit.
Als Additiv zur Kontrolle der Fließeigenschaften der Zemente können Polymeradditive eingesetzt werden.
Diese Additive können aus der Gruppe der Polysaccharide stammen und beispielsweise modifizierte Cellulosen wie Hydroxypropylmethyl- cellulose, Hydroxyethylcellulose und Hyaluronsäure umfassen.
Weiterhin kann noch ein Emulsionshilfsstoff aus der Gruppe der Tenside als Stabilisator eingesetzt werden. Es können pharmazeutisch und physiologisch aktive Substanzen beigemischt werden.
Aus der Schrift WO 95/21634 ist eine Biomaterialzusammensetzung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Die Zusammensetzung kann 40 bis 75 Gew.-% ß-Tricalciumphosphat und Hydroxylapatit im Verhältnis von 20 zu 80 bis 70 zu 30 enthalten, sowie Calciumtitanphosphat (CaTi 4 (PO 4 ) 6 ) und 60 bis 25 Gew.-% einer flüssigen Phase, bestehend aus einer wässrigen Lösung eines
Cellulosederivates. Die Schrift erwähnt darüber hinaus auch Hydroxypropylmethylcellulose.
Die Größe der Granulate liegt bei 80 bis 200 μm. Das Material ist steril, bereit zur Benutzung und injizierbar.
Der Nachteil vieler dieser bekannten Gemische ist, dass diese nicht über einen längeren Zeitraum homogen bzw. stabil vorliegen.
Hinzu kommt, dass einige Gemische aufgrund ihrer Beschaffenheit nicht durch Kanülen applizierbar sind.
Bei den Calcmmphosphat-haltigen Zusammensetzungen gemäß dem
Stand der Technik besteht das Problem, dass sich über einen längeren Zeitraum eine relativ feste, nicht mehr knetbare Calciumphosphat-Phase
unter einer wässrigen Phase absetzt, was besonders bei der gewerblichen Anwendbarkeit vorgefertigter Mischungen nachteilig ist.
Durch die vorliegende Erfindung sollen die aufgezeigten Mängel des Standes der Technik auf einfache Art und Weise behoben und ein phasen- und sedimentationsstabiles, plastisch verformbares
Implantatmaterial mit intrinsischer Porenbildung bereit gestellt werden, das in zähflüssiger bis pastöser Konsistenz vorliegt, das aufwandgering realisiert werden kann und durch Injektion in einen Knochendefekt eingebracht oder alternativ dazu als knetbare Masse in einen
Knochendefekt appliziert / anpasst werden kann.
Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieses Materials anzugeben.
Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des ersten und 36 Patentanspruchs gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind den untergeordneten Ansprüchen entnehmbar.
Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass Partikel mit einem Durchmesser in einem Größenbereich, der größer als ein phagocytierbarer Partikel (Die Publikation F. Peters, D. Reif, „Functional Materials for Bone Regeneration from Beta-Tricalcium Phosphate", Mat-wiss. u. Werkstofftech. 2004, 35 (4), 203-207 beschreibt unter Kapitel 2 „particle size and mechanical properties" über Biomaterialien aus Beta-Tricalciumphosphat, dass die durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von 7-10 μm liegen sollte, um die Phänomene der Phagocytose zu vermeiden) und der auf den jeweiligen Durchtrittsdurchmesser von gängigen Injektionskanülen angepasst ist, verwendet und mit einer Bindersubstanzen unter gleichzeitigem Zusatz stabilisierender, die Sedimentation unterdrückender Stoffe, innig vermischt werden.
Die Bindersubstanzen sind dabei organischer Natur und können aus der Gruppe der Algiate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Polyacrylsäuern, wässrigen oder alkoholischen Lösungen hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole und deren Gemische sein.
Unter Verwendung von wasserfreien Gemischen von flüssigen Polyethylenglykolen und Calciumphosphatpartikeln lassen sich gemäß der vorliegenden Erfindung stabile, fließfähige Suspensionen herstellen. Ebenso sind stabile Suspensionen mit wässrigen Lösungen von den oben genannten Polysacchariden, Alginaten, Stärken, modifizierten Cellulosen, Proteinen und Proteingemischen gemäß der Erfindung herstellbar.
Durch den erfindungsgemäßen Zusatz von Kohäsionspromotoren, besonders vorteilhaft Hydrogelen, zu der Zusammensetzung wird ein
Abgleiten der Keramikpartikel gegeneinander bewirkt. Gleichzeitig verhindern die erfindungsgemäß zugesetzten Kohäsionspromotoren das
Absetzen (die Sedimentation) einzelner Komponenten in der
Zusammensetzung, so dass diese über längere Zeit als homogene Suspension aufrechterhalten wird.
Die leicht lösliche Hydrogel-Komponente dient im Defekt als intrinsischer Porenbildner. Die Zwischenräume zwischen den Partikeln, deren Größe abhängig von der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung ist, dienen dem Einwachsen von Adern und Gewebe. Die leichter lösliche Hydrogel-Matrix weitet das Partikelhaufwerk zusätzlich auf und dient gleichzeitig als Kohäsionspromotor um die Injizierbarkeit zu gewährleisten. Die Hydrogel-Matrix befindet sich zwischen den Partikeln. Beim Einbringen in den Defekt koaguliert Blut Calcium-indiziert an der Oberfläche des Partikelhaufwerks. Die leichter lösliche Hydrogel-Komponente wird innerhalb eines kurzen Zeitraums resorbiert, das durch fibröses Gewebe stabilisierte Partikelhaufwerk bleibt zurück. Dieses Haufwerk aus resorbierbarer Biokeramik mit großen interpartikulären Zwischenräumen erfüllt nunmehr alle Anforderungen an ein Knochenersatzmaterial bzgl. Porosität, Phasenreinheit und Resorbierbarkeit.
Unter dem Begriff gering löslich wird folgendes verstanden. Die gering lösliche Substanz löst sich bei Raumtemperatur in Wasser in einer maximalen Konzentration von 100 mg/1.
Der erfindungsgemäße Zusatz von phasenreinen Stoffen, insbesondere von phasenreinem Beta-Tricalciumphosphat, zu der Zusammensetzung bewirkt eine größere Gefügestabilität, da keine Materialien mit unterschiedlichen thermischen Ausdehnungskoeffizienten oder unterschiedlicher Löslichkeit einen verfrühten partikulären Zerfall bewirken.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist Partikel mit interkonnektierenden Poren (Mikroporen < 0,01 - 50 μm) auf, so dass in vzvo eine Zellversorgung auch innerhalb der Zusammensetzung / des Biomaterials erfolgen kann. Die Flüssigkeiten (bspw. Blut oder Körperflüssigkeit) lösen außerdem ein resorbierbares/degradierbares Biomaterial (wie beispielsweise Beta-Tricalciumphosphat) von innen nach außen auf, so dass eine zeitnahe Resorption mit dem Knochenwachstum einhergehen kann. Die Kapillarkräfte, bedingt durch die interkonnektierende Mikroporosität des Biomaterials, bewirken ausserdem einen tamponierenden Effekt bei der Defektversorgung. Makroporen (>50 μm) dienen der Vaskularisierung und der Leitschiene zum Einsprossen von neu gebildeten Knochen. Porendurchmesser im Bereich von 50-100 μm zeigten hierbei gute Resultate. Lange und gewundene Poren können nicht komplett mit Knochen gefüllt werden, wenn kein Kontakt mit Versorgungsmedien stattfindet. Daher ist es notwendig, die großen Poren durch kleine Poren interkonnektierend zu gestalten. Bei großen Biomaterial-Blöcken wird diese Porosität durch Einbringen von Ausbrennstoffen, Schäumen oder Bohren erreicht. Bei Granulaten erfüllten die Funktion der Makroporen die intergranulären Zwischenräume.
Weiterhin ist durch das Einbringen von Poren bzw. durch kleine Partikel eine geringere Materialmenge pro Defektvolumen bei gleichzeitiger Funktion als Platzhalter im Knochendefekt gegeben. Durch die geringere Materialmenge und der hohen Oberfläche bei kleineren Partikeln resultiert eine erhöhte Resorptionsgeschwindigkeit.
Die Gefügestabilität ist durch die erfinderische Lösung derart optimiert, dass während der Resorption kein verfrühter Zerfall in phagocytierbare Subpartikel erfolgt.
Es ist erfindungsgemäß, dass poröse Partikel im Größenbereich von 0.1- 150 μm, mit Porendurchmessern von 0,01-50 μm, aus ß- Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Whitlockit, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B 5 Calcium- defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat und/oder resorbierbaren Glaskeramiken bestehen können. Die Partikel können sowohl eine runde als auch eine polygonal gebrochene, durch Abrieb und thermische Sinterverfahren abgerundete Form aufweisen.
Das plastisch verformbare Implantatmaterial mit derartig ausgestalteten Partikeln kann in einer pastösen Form als auch in einer höher viskosen, eher knetfähigen bis wachsartigen Form vorliegen. Die pastöse Form des Implantatmaterials ist derart gestaltet, dass sie mittels einer Injektionsspritze mit einer geraden oder auch abgewinkelten Kanüle minimalinvasiv in den Knochendefekt appliziert werden kann. Die Durchmesser der Partikel sind auf den Kanülendurchmesser einer Injektionskanüle optimiert. Die Optimierung der Partikeldurchmesser ist so gewählt, dass das pastöse Material auch durch eine bis zu 60° abgewinkelte Kanüle applizierbar ist, gemessen an der Längsachse der Injektionsspritze.
Die erfindungsgemäßen Partikel sind in Wasser schwer löslich, biologisch aktiv und weisen eine polygon-gebrochene abgerundete Form auf. Durch diese Form wird ein optimaler Zusammenhalt des Partikelhaufwerks erreicht.
Wesentlich für die Erfindung ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 60-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln und 1-30
Masseprozent einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder
Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose und/oder Gelatine und/oder Mischungen aus diesen aufgebaut ist. Im Sinne der Erfindung ist auch die Verwendung von
Polysaacharidderivaten, wir zum Beispiel Carboxymethyldextran,
Carboxymethylhyaluronsäure und sulfatierte Hyaluronsäure. Der besondere Vorteil der Verwendung von hydrophob modifizierten Calciumphosphatpartikel liegt darin, das insbesondere anionische Polysaccharide und Polysacchariderivate, wie Hyaluronsäure oder Carboxymethyldextran, über ihre Carboxylgruppen mit den Calciumphosphatoberflächen nur eingeschränkt wechselwirken können. Dadurch werden die rheologischen Eigenschaften positiv beeinflusst. Ebenfalls erfindungsgemäß ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 80-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600 aufgebaut ist. Polyethylenglykol 400 und Polyethylenglykol 600 können zusätzlich noch Oxidationsstabilisatoren enthalten.
Die plastisch verformbare Zubereitung zum Knochenaufbau / -ersatz auf Basis von Keramik-Suspensionen liegt erfindungsgemäß in einer pastösen Form vor, so dass sie durch eine Injektionskanüle applizierbar ist.
Die Partikelform und die Partikelgröße der partikulären, in Wasser gering löslichen Komponente sind dabei dem Durchmesser der Injektionskanüle angepasst.
Die mittleren Partikeldurchmesser der biologisch aktiven Substanz ist dabei erfindungsgemäß derart optimiert, dass das Gemisch durch eine abgewinkelte Kanüle applizierbar ist, wobei der Winkel bis zu 60°, vorzugsweise 45° gemessen an der Längsachse der Injektionsspritze, beträgt.
Ist die Partikelgröße der zu injizierenden Keramikpartikel nach oben hin begrenzt (Verkantung der Partikel vor und in der Kanüle), so erfährt die Partikelgröße auch zu kleinen Durchmessern eine Limitation: aus diversen Arbeiten ist bekannt, dass große Mengen von Partikeln im Bereich von unter 5 μm Durchmesser zu einer überschießenden Fremdkörperreaktion führen können. Die Partikel werden dabei von Makrophagen (Fremdkörperriesenfresszellen) aufgenommen und
abtransportiert bzw. verstoffwechselt (Phagocytose). Unter anderem ist dies in folgenden Veröffentlichungen angesprochen: S. Shimizu in Biomed. Res. 1988, 9 (2), 95 und J. van der Meulen und H. K. Koerten in J. Biomed. Mater. Res. 1994, 28, 1455. Die Folge können aseptische, überschießende Fremdkörperreaktionen sein, die eine Entzündung des umgebenden Weichgewebes auslösen können. Die pH- Wert- Senkung in der Umgebung der phagocytierenden Makrophagen (Entzündungsherd) fuhrt zum Zerfall weiterer Keramik in kleine Subpartikel, die ebenfalls phagocytiert werden. In die entstehenden Lücken kann Weichgewebe einsprossen und somit eine erfolgreiche Defektheilung unterbinden.
Die erfindungswesentlichen mittleren Partikeldurchmesser weisen daher in ihrer Mehrheit einen Partikeldurchmesser oberhalb der phagocytierbaren Größe auf.
Die erfindungswesentlichen mittleren Partikeldurchmesser di 0 , d 50 und dςio der biologisch aktiven Substanz / Partikel verhalten sich zum Kanülendurchmesser k folgendeπnaßen: k> 3/2O*dio+l/2, k>2/25*d 50 und k>2/25*d 90 +4/5.
Neben der Partikelgröße weist auch die Partikelform eine erfindungswesentliche charakteristische Eigenschaft auf. Zum Erreichen einer polygonal-gebrochenen Form werden größere Einheiten der keramischen Pulver verpresst, gesintert (gebrannt) und gebrochen. Die gebrochenen Partikel werden einem thermischen Sinterschritt unterworfen, so dass sie eine abgerundete Sinetrstmktur aufweisen. So sind auf den Partikeloberflächen keinerlei scharfkantigen Bereiche mehr erkennbar, die nach Implantation zu einer Irritation des umgebenden Weichgewebes führen kann.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann in einer knetfähigen Form vorliegen und somit dem Knochendefekt einfach applizierbar und anpassbar sein.
In einer pastösen Form ist die erfindungsgemäße Zubereitung / Mischung durch eine Injektionskanüle applizierbar, wobei
die Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 67-75 Gew.-% ß- Tricalciumphosphat, 17-37 Gew.-%, vorzugsweise 25-35 Gew.-% Wasser und 0,3-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,5-1,5 Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität aufweist.
Eine knetbare wachsartige erfindungsgemäße Zubereitung kann auch aus einer Mischung von 65-85 Gew.-%, vorzugsweise 68-78 Gew.-% ß- Tricalciumphosphat, 13-32 Gew.-%, vorzugsweise 20-30 Gew.-% Wasser und 0,1-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,3-1,0 Gew.-% Methylcellulose hoher Viskosität bestehen.
Eine andere pastöse, durch eine Injektionskanüle applizierbare Form der erfindungsgemäße Zubereitung kann aus einer Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 68-76 Gew.-% ß-Tricalciumphosphat, 15-35 Gew.-%, vorzugsweise 25-31 Gew.-% Wasser und 0,1-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,2-0,9 Gew.-% Methylcellulose niedriger Viskosität und 0,01-2 Gew.-%, vorzugsweise 0,1-0,6 Gew.-% Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure bestehen.
Eine knetfähige Form der erfindungsgemäße Zubereitung kann aus einer Mischung von 60-80 Gew.-%, vorzugsweise 65-78 Gew.-% ß- Tricalciumphosphat, 20-35 Gew.-%, vorzugsweise 24-30 Gew.-% Wasser und 0,05-3 Gew.-%, vorzugsweise 0,1-0,7 Gew.-% Methylcellulose hoher Viskosität und 0,05-2 Gew.-%, vorzugsweise 0,1- 0,5 Gew.-% Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure bestehen.
Besonders vorteilhaft ist eine Zubereitung in Form eines Gemischs aus 20-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600.
Weiterhin sind die Kombinationen HS + Methocel + Dextran; HS + Methocel + PEG bzw. HS + Methocel + PEG + Dextran besonders vorteilhaft.
Die Dichten der erfindungsgemäße Zubereitung liegt zwischen 1,3 g/cm 3 und 2,1 g/cm 3 , vorzugsweise zwischen 1,6 g/cm 3 und 1,9 g/cm 3 , wobei
die wasserlösliche organische Bindersubstanz mit der partikulären biologisch aktiven Substanz ein im applizierten Zustand formstabiles, poröses Haufwerk bildet, die leicht lösliche Komponente in der Defektumgebung durch fibröses Gewebe ausgetauscht wird und dadurch die poröse Partikelpackung formstabil verbleibt und langsam integriert, vaskularisiert und resorbiert wird.
Besonders vorteilhaft ist, wenn die wasserlösliche organische Bindersubstanz derart ausgestattet ist, dass sie das Absetzen der partikulären, biologisch aktiven Substanz in zwei Phasen, nämlich eine dichte, hauptsächlich aus der partikulären Substanz bestehenden und eine wässrige Phase verhindert.
Besonders vorteilhaft ist darüber hinaus, wenn die in Wasser oder alkoholischen Lösungsmitteln löslichen Hydrogel-bildenden Komponenten aus Substanzen aus der Gruppe der Alginate, Stärken, Polysaccharide, Cellulosen, modifizierten Cellulosen, Hyaluronsäuren und deren Salze, Gelatine, Kollagene, Schellack, Polyacrylsäuren, wässrigen oder alkoholischen Lösungen hiervon, Dextrane, Polyethylenglycole sowie deren Gemische stammen und die biologisch aktive Substanz aus Calciumphosphaten und/oder Natrium- und/oder Kalium- und/oder Calcium- und/oder Silicat-haltigen sauren und/oder neutralen und/oder alkalischen Biogläsern oder Gemischen aus den zuvor genannten bestehen.
Die biologisch aktive Substanz besteht auch besonders vorteilhaft aus Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem
Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, ß-Tricalciumphosphat, α-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Whitlockit, Octacalciumphosphat,
Hydroxylapatit, Oxyapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium-defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat, amorphen carbonathaltigen Calciumphosphat oder Gemischen aus den zuvor genannten. Der Vorteil der erfindungsgemäßen pastösen, knetfähigen, injizierbaren Zusammensetzungen ist, dass die in Wasser oder alkoholischen
Losungsmitteln löslichen Hydrogel-bildenden Komponenten eine kristallisationsinhibierende Eigenschaft ausweisen, so dass eine Umkristallisation des Calciumphosphat-Systems oder der anderen möglichen keramischen Komponenten in andere Phasen unter Wassereinfluss durch diese stabilisierende Komponente unterdrückt wird.
Die Zubereitung kann darüber hinaus wachstumsinduzierende Proteine enthalten und so die Knochen- oder Geweberegeneration nachhaltig fordern. Diese Wachstumsfaktoren können aus der Familie der Growth Factors (GF) oder der Bone Morphogenetic Proteins stammen. Verwendung finden dabei die Wachstumsfaktoten BMP-I bis BMP- 12, besonders vorteilhaft BMP-2 und BMP-7, und/oder FGF 5 TGF-ß, PDGF 5 VEGF 5 IGF 5 HGF 5 PTH und / oder Gemische aus diesen. Weiterhin können auch direkt aus patienteneigenem Blut gewonnene Wachstumsfaktor-Mischungen., wie bspw. Platelet Rieh Plasma (PRP) in der Zubereitung enthalten sein.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand der Figuren und der Ausführungsbeispiele näher erläutert. Es zeigen:
Fig. keine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung in Form eines in einer Hydrogel-Matrix eingelagerten Partikels;
Fig. 2: die Ausführungsform gemäß Fig. 1 mit koaguliertem Blut an der Oberfläche und durch die ausgelöste Hydrogel-Matrix entstandene
Poren;
Fig. 3: eine graphische Darstellung der Messergebnisse hinsichtlich der Phasenstabilität der Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Fig. 1; Fig. 4: eine weitere graphische Darstellung der Messergebnisse (Röntgenpulverdiffraktogramme) hinsichtlich der Konversionbzw. Umkristallisationsstabilität der Ausführungsform der erfmdungsgemäßen Zubereitung gemäß Fig. 1 in verschiedenen Lagerungsmedien;
Fig. 5: eine graphische Darstellung einer Quecksilberdruckporosimetrie- Messung zum Beleg der Porenverteilung in der partikulären, schwer löslichen Komponente der Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß Fig. 1.
Die erfindungsgemäße Zubereitung auf Basis von Calciumphosphat- Suspensionen umfasst a) eine partikuläre, in Wasser gering lösliche Komponente und b) mindesten eine in Wasser lösliche, flüssige oder gelartige Komponente, so dass ein pastöses Gemisch ausgebildet ist.
Die leichter lösliche Hydrogel-Komponente dient im Knochendefekt als intrinsischer Porenbildner. Die Zwischenräume zwischen den Partikeln der Zubereitung, deren Größe abhängig von der Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung ist, dienen dem Einwachsen von Adern und Gewebe.
Die leichter lösliche Hydrogel-Matrix weitet das Partikelhaufwerk zusätzlich auf und dient gleichzeitig als Kohäsionspromotor, um die Injizierbarkeit zu gewährleisten.
Die Hydrogel-Matrix (1) befindet sich, wie in Fig. 1 dargestellt, zwischen den Partikeln (2).
Beim Einbringen der erfindungsgemäßen Zubereitung in den Defekt koaguliert Blut (3) Calcium-indiziert an der Oberfläche des Partikelhaufwerks, was schematisch in Fig. 2 dargestellt ist.
Die leichter lösliche Hydrogel-Komponente wird innerhalb eines kurzen Zeitraums resorbiert, so dass das durch fibröses Gewebe stabilisierte Partikelhaufwerk zurückbleibt. Dieses Haufwerk aus resorbierbarer Biokeramik mit großen interpartikulären Zwischenräumen erfüllt nunmehr alle Anforderungen an ein Knochenersatzmaterial bzgl. Porosität, Phasenreinheit und Resorbierbarkeit.
Unter dem Begriff gering löslich wird folgendes verstanden: Die gering lösliche Substanz löst sich bei Raumtemperatur in Wasser in einer maximalen Konzentration von 100 mg/1.
Erfindungsgemäß ist, dass die Partikel der Zubereitung eine Größe im Bereich von 0,1 bis 150 μm aufweisen, Poren mit einem Durchmesser von 0,01-50 μm besitzen und aus ß-Tricalciumphosphat, α- Tricalciumphosphat, Whitlockit, Octacalciumphosphat, Hydroxylapatit, Carbonatapatit vom Typ A, Carbonatapatit vom Typ B, Calcium- defizientem Hydroxylapatit, amorphem Calciumphosphat und/oder resorbierbaren Glaskeramiken bestehen können.
Die Calciumphosphatpartikel können sowohl eine runde als auch eine polygonal gebrochene, durch Abrieb und thermische Sinterverfahren abgerundete Form aufweisen.
Die o.g. Partikel im Größenbereich von 0,1 bis 150 μm, weisen Porendurchmesser von 0,01 bis 50 μm auf.
Die erfindungsgemäße, plastisch verformbare Zubereitung kann sowohl in einer pastösen Form als auch in einer höher viskosen, eher knetfähigen bis wachsartigen Form vorliegen.
Die pastöse Form der Zubereitung ist derart gestaltet, dass sie mittels einer Injektionsspritze mit einer geraden oder auch abgewinkelten Kanüle minimalinvasiv in einen Knochendefekt applizierbar ist.
Die Durchmesser der Partikel sind auf den Kanülendurchmesser einer Injektionskanüle optimiert. Die Optimierung der Partikeldurchmesser ist so gewählt, dass das pastöse Material auch durch eine bis zu 60° abgewinkelte Kanüle applizierbar ist, gemessen an der Längsachse der Injektionsspritze.
Wesentlich für die Erfindung ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 60-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln und 1-30
Masseprozent einer wässrigen oder alkoholischen Lösung von Dextran und/oder Carboxymethyldextran und/oder Hyaluronsäure und/oder Dermatansulfat, Carboxymethylcellulose und/oder oxidierter Cellulose und/oder Gelatine und/oder Mischungen aus diesen aufgebaut ist. Im Sinne der Erfindung ist auch die Verwendung von Polysaacharidderivaten, wie bspw. Carboxymethyldextran, Carboxymethylhyaluronsäure und sulfatierte Hyaluronsäure.
Ebenfalls erfmdungsgemäß ist, dass es bevorzugt aus einem Gemisch aus 80-98 Masseprozent Calciumphosphat-Partikeln, 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 400 und 1-20 Masseprozent wasserfreiem Polyethylenglykol 600 aufgebaut ist. Polyethylenglykol 400 und Polyethylenglykol 600 können zusätzlich noch Oxidationsstabilisatoren enthalten.
Figur 4 zeigt Detailaufnahmen der Röntgenpulverdiffraktogramme von
(1) der Ausgangscharge einer ß-TCP-Keramik
(2) ß-TCP in Hyaloronsäurelösung
(3) ß-TCPin Dextranlösung (4) ß-TCPin Methylcellulose-Lösung nach 12 Wochen Lagerung in
Wasser
Wie dieser Dokumentation entnehmbar ist, findet bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung keine Konversion zu einer anderen Phase der Calciumphosphat-Familie statt.
Figur 5 zeigt Detailaufnahmen der Röntgenpulverdiffraktogramme von (l)der Ausgangscharge einer ß-TCP-Keramik (2) derselben Keramik nach 12 Wochen Lagerung in Wasser.
Dieser Dokumentation ist entnehmbar, dass in der wässrigen Suspension eine teilweise Konversion / Umkristallisation von ß-TCP zu
Hydroxylapatit stattgefunden hat.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann mit trockener Hitze oder mit Gammastrahlen mit einer Dosisleistung von 8 bis 30 kGy (=Kilogray) sterilisiert werden.
Die für die erfindungsgemäße Zubereitung verwendete Hyaluronsäure bzw. das die Hyaluronsäure- Salze können biotechnologisch hergestellt werden, wobei die die Hyaluronsäure ein Molekulargewicht von 1.500.000 bis 4.500.000 Dalton aufweist und durch das Sterilisieren auf 700.000 bis 2.500.000 Dalton sinkt.
Ausftihrungsbeispiele
Die Erfindung soll durch nachstehende Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.
Für die Herstellung des plastisch verformbaren Implantatmaterials können die Bestandteile A bis K verwendet werden. Dabei sind:
Bestandteil A:
Natriumhyaluronat, biotechnologisch hergestellt mit einem Molekulargewicht von 2,5 MDa
Bestandteil B: zu 99% phasenreines ß-Tricalciumphosphat, polygon gebrochen, die Bruchkanten durch Abrasion und anschließendes Brennen keramisch abgerundet mit einer Porosität von 20 + 5 % und einer Porengrößenverteilung von 0,1-50 μm, einer Schüttdichte von 1,1 + 0,1 g/cm 3 und einer Korngröße von <63 μm (d 5 o= 15 + 5 μm)
Bestandteil C: warmes Wasser (30 0 C) für Injektionszwecke
Bestandteil D: Methylcellulose niedriger Viskosität
Bestandteil E:
Methylcellulose hoher Viskosität
Bestandteil F:
Hydroxypropylcellulose hoher Viskosität
Bestandteil G:
Hydroxypropylcellulose niedriger Viskosität
Bestandteil H:
Polyethylenglycol 400
Bestandteil I: Polyethylenglycol 20.000 Bestandteil K: Dextran
Ausführungsbeispiel 1
0,3 g Bestandteil A wird mit 20,05 g Bestandteil C aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 4 Stunden wird das Gel steril filtriert und insgesamt 50 g Bestandteil B zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem Behälter bei 121 0 C durch trockene Hitze sterilisiert. Es entsteht eine homogene Mischung pastöser Konsistenz die leicht durch eine Kanüle extrudierbar ist, sich einer Defektsituation durch Kriechen anpasst und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Nach der Hitzesterilisation weist das Material ein Molekulargewicht von 1,7 + 0,5 MDa auf.
Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine extrudierte Paste haftet gut an umliegendem Gewebe. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein extrudierter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 2 0,2 g Bestandteil A wird mit 20,0 g Bestandteil C aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 4 Stunden wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 63,4 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 121 0 C durch trockene Hitze sterilisiert.
Es entsteht eine homogene Mischung plastischer Konsistenz die knetbar ist, durch die Knetfähigkeit leicht in einen Knochendefekt applizierbar ist, an dem umgebenden Gewebe gut haftet und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Nach der Sterilisation weist das Material ein Molekulargewicht von 1,7 ± 0,5 MDa auf. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein handgeformter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 3
225 mg Bestandteil D wird mit 38 mg Bestandteil A vermischt und mit 9,7 g Bestandteil C unter Rühren versetzt. Nach einer Quellzeit von 1 Stunde wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 22 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 121 0 C durch trockene Hitze sterilisiert. Es entsteht eine homogene Mischung pastöser Konsistenz die leicht durch eine Kanüle extrudierbar ist, sich einer Defektsituation durch Kriechen anpasst und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine größere Menge setzt auch bei mehrwöchigem Stehenlassen keine wässrige Lösung an der Oberfläche ab. Eine extrudierte Paste haftet gut an umliegendem Gewebe. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein extrudierter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 4
200 mg Bestandteil E wird mit 100 mg Bestandteil A vermischt und mit
19 g Bestandteil C unter Rühren versetzt. Nach einer Quellzeit von 1
Stunde wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 58 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die
Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 121 0 C durch trockene Hitze sterilisiert.
Es entsteht eine homogene Mischung plastischer Konsistenz die knetbar ist, durch die Knetfähigkeit leicht in einen Knochendefekt applizierbar ist, an dem umgebenden Gewebe gut haftet und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine größere Menge setzt auch bei mehrwöchigem Stehenlassen keine wässrige Lösung an der Oberfläche ab. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein handgeformter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 5 500 mg Bestandteil F wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 4 Stunden wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 27 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 121 0 C durch trockene Hitze sterilisiert. Es entsteht eine homogene, plastische Masse, die durch ihre Knetfähigkeit leicht in einen Knochendefekt applizierbar ist, an dem umgebenden Gewebe gut haftet und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein handgeformter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 6
500 mg Bestandteil G wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 4 Stunden wird das aufgequollene Gel steril filtriert und insgesamt 22 g Bestandteil B langsam unter Rühren zugegeben und innig vermischt. Die Mischung wird in einem geschlossenen Behälter bei 121 0 C durch trockene Hitze sterilisiert.
Es entsteht eine homogene pastöse Mischung die leicht durch eine Kanüle extrudierbar ist, sich einer Defektsituation durch Kriechen anpasst und durch Lufteinwirkung oberflächlich leicht härtet, was durch einen sanften Luftstrom durch eine Druckluftpistole beschleunigt werden kann. Auch nach 4-stündigem Zentrifugieren setzt sich kein Feststoff oder Flüssigkeit ab. Eine extrudierte Paste haftet gut an umliegenden Gewebe. In der Simulation des Körpermilieus (Feuchtekammer unter physiologischen Bedingungen) hält ein extrudierter und oberflächlich angetrockneter Körper seine Form.
Ausführungsbeispiel 7
In 1,9 g Bestandteil H wird steril filtriert. Danach wird langsam unter Rühren 5 g Bestandteil B gegeben.
Es entsteht eine gut kriechfähige Paste, welche durch eine Spritze leicht extrudierbar ist. Das Material kriecht leicht in Defektzwischenräume.
Auch nach mehrstündigem Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material eignet sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere für komplizierte
Defektsituationen.
Ausführungsbeispiel 8
2,0 g Bestandteil I wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt und nach
Homogenisierung steril filtriert. Nach Zugabe von 25 g Bestandteil B wird das Material intensiv vermischt. Es entsteht eine gut kriechfähige, durch eine Spritze leicht extrudierbare
Paste. Das Material ist kriechfahig, füllt daher Defektzwischenräume ideal aus und haftet am umgebenden Gewebe.
Auch nach mehrstündigem Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in
Suspension. Das Material eignet sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere für komplexe Defektsituationen.
Ausführungsbeispiel 9
0,2 g Bestandteil I wird mit Bestandteil H auf 10,0 g aufgefüllt und nach
Homogenisierung steril filtriert. Nach Zugabe von 25 g Bestandteil B wird das Material intensiv vermischt. Es entsteht eine nicht extrudierbare, knetbare Masse die leicht elastisch und wachsartig formbar ist. Durch die Formbarkeit lässt sich das
Material gut verschiedenen Defektsituationen anpassen und verbleibt als
Platzhalter temporär im Defekt.
Auch nach mehrstündigem Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material eignet sich sehr gut als
Knochenaufbaumaterial, insbesondere bei komplexen Defektsituationen.
Ausführungsbeispiel 10
3,0 g Bestandteil K wird mit Bestandteil C auf 10,0 g aufgefüllt. Nach dem Lösen des Bestandteil K wird das Material steril filtriert und 26,3 g Bestandteil B zugegeben.
Es entsteht eine durch eine Spritze gut extrudierbare Paste die formbar ist und nicht von der Kanüle tropft. Durch die Formbarkeit lässt sich das Material gut verschiedenen Defektsituationen anpassen und verbleibt als Platzhalter temporär im Defekt.
Auch nach mehrstündigem Zentrifugieren verbleiben die TCP-Partikel in Suspension. Das Material eignet sich sehr gut als Knochenaufbaumaterial, insbesondere für minimalinvasive Anwendungen.
Ausführungsbeispiel 11
300 mg Bestandteil D wird mit Bestandteil C auf 10 g aufgefüllt. Nach einer Quellzeit von 1 Stunde werden 25 g Bestandteil B mit Korngrößendurchschnittswerten gemäß unten angegener Tabelle versetzt und innig vermischt. Es entstehen pastenförmige Massen, deren Extrudierbarkeit durch verschiedene Kanülendurchmesser getestet wird.
Die Extrudierbarkeit ist in der unten angegebenen Tabelle niedergelegt und zeigt die Eignung verschiedener Partikeldurchmesser zur Herstellung einer extrudierbaren Paste.
+++ = sehr gut (gute und homogene Extrudierbarkeit)
++ = gut bis sehr gut (gute Extrudierbarkeit)
+ = gut bis mäßig (Zufriedenstellende Extrudierbarkeit, leichte Widerstände durch
Verkanten einzelner Partikel spürbar)
- = mäßig (ausreichende Exrtrudierbarkeit, viele Widerstände durch Verkantungen der Partikel)
- = schwer (geringe Extrudierbarkeit, schnelle Verkantung der Partikel)
- = sehr schwer (keine Extrudierbarkeit mehr, Verkantungen erheblich)
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist, dass ein phasen- und sedimentationsstabiles, plastisch verformbares Implantatmaterial mit intrinsischer Porenbildung bereit gestellt wird, das aufwandgering realisiert werden kann und durch Injektion in einen Knochendefekt eingebracht oder alternativ dazu als knetbare Masse in einen Knochendefekt appliziert / anpasst werden kann.
Bei der erfindungsgemäße Zusammensetzung stabilisieren die in Wasser löslichen flüssigen oder pastösen Komponenten die in Wasser schwerlöslichen biologisch aktiven polygon-gebrochenen abgerundeten Partikel im Größenbereich von 0,1-150 μm mit Poren im Größenbereich von 0,01-50 μm derart, dass diese nicht durch einen Auflösungs-/ Rekristallisationsprozess in andere Phasen oder Substanzen umgewandelt werden.
Darüber hinaus bildet bei der erfindungsgemäßen Applikation des pastösen Implantatmaterials / der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die wasserlösliche organische Bindersubstanz mit der partikulären biologisch aktiven Substanz ein im applizierten Zustand formstabiles, poröses Haufwerk, wobei die leicht lösliche Komponente in der Defektumgebung durch fibröses Gewebe ausgetauscht wird und dadurch die poröse Partikelpackung formstabil verbleibt und langsam integriert, vaskularisiert und resorbiert wird.
AlIe in der Beschreibung, den nachfolgenden Ansprüchen und der Zeichnung dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination miteinander erfindungswesentlich sein.
Bezugszeichenliste
1 - Hydrogel-Matrix
2 - Partikel
3 - koaguliertes Blut
Next Patent: BEARING ARRANGEMENT HAVING AN INTEGRATED OSCILLATION DRIVE