苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 技术领域

本发明涉及一种通式 （A)所示的苯酚衍生物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 前药、 代谢产物、 药学上可接受的盐或共晶， 其制备方法、 药物组合物以及本发明化合物在中枢 神经领域的用途。 背景技术

GABA _A 受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经 递质受体。 GABA _A 受体由跨膜多肽 亚基的五聚体构成， 19种不同的亚基组成了多种不同的 GABA _A 受体亚型。 GABA _A 受体涉 及麻醉、 抑郁、 焦虑、 癫痫、 记忆障碍、 药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。 因 此， GABA _A 受体是药理学和临床上重要的药物作用靶 点。 丙泊酚及其衍生物即是一类重 要的以 GABA _A 为靶点的化合物。

丙泊酚可激活多种 GABA _A 受体亚型， 是一个临床上成熟的静脉麻醉药， 广泛用于全 身麻醉的诱导和维持。 临床剂量相关的丙泊酚可直接激活哺乳动物神 经元中的 GABA _A 受 体-氯离子通道复合体， 增加氯离子传导， 降低神经网络的兴奋性， 进而引起全身麻醉 (Manami Hara等（1993).Anesthesiology, 79, 781-788)。 丙泊酚的显著药代动力学和药效学性 质是起效快， 维持时间短和快速可逆。 静脉给药后， 丙泊酚迅速从血液进入心、 肺和肝等 高灌注区， 高脂溶性使丙泊酚容易跨越血脑屏障进入大脑 发挥全身麻醉作用。

然而， 丙泊酚也有显而易见的局限性和缺点。 据报道， 约 70%的病人在注射丙泊酚时 有一定程度的疼痛或不适 （Pascale Picard (2000). Anesthesia& Analgesia, 90, 963-969), 有报 道认为是脂质乳剂水相中的丙泊酚导致的注射 疼痛 （Klement W等， 1991， Br J Anaesth 67， 281), 几项研究报道了与 DIPRIVAN的水相中的丙泊酚含量相比， 当丙泊酚的水相浓 度降低时注射疼痛显著降低 （Doenicke AW等， 1996， Anesth Analg 82， 472 ； Ueki R 等， 2007， J Anesth 21， 325)。 虽然有报道用其他药物预处理或联合用药的方 法可降低丙 泊酚注射疼痛的发生率和严重程度 （C. H. Tan等 (1998). Anaesthesia, 53, 302-305), 但这种 疼痛仍难以避免。 丙泊酚已被证明可降低收缩压， 舒张压和平均动脉血压， 因此在临床上 会引起低血压。 同时， 呼吸抑制也是使用丙泊酚时不可忽视的风险。 这些不良反应很大程 度上阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用， 如心血管疾病， 脑损伤和慢性低血压。

磷丙泊酚钠是丙泊酚的水溶性前药， 它可迅速被碱性磷酸酶水解， 释放丙泊酚、 磷酸 盐和甲醛。 虽然磷丙泊酚钠缓解了丙泊酚的静脉注射部位 疼痛， 但由于其仍是以丙泊酚原 药形式起效， 因此仍存在呼吸抑制和不良的血液动力学效应 的风险 （Cohen LB (2008). Aliment Pharmacol Ther, 27, 597), 同时磷丙泊酚钠还可引起感觉异常和瘙痒。

鉴于丙泊酚和磷丙泊酚钠的局限性和缺点， 需要开发新的具有更好药代动力学和药效 学特性， 且有较少副作用的 GABA _A 受体激动剂。 本发明的目的在于介绍一类新型丙泊酚 衍生物， 它们相对于丙泊酚， 起效时间更快， 维持时间类似， 治疗指数更大， 同时由于增 加了脂溶性， 从而降低了产生注射疼痛的可能性 (AW Doenicke等 （1996). Anesth Analg, 82, 472-474)。

WO2009140275 描述了可作为麻醉剂的丙泊酚类似物或其药学 上可接受的盐， 其中 X 可以是氢原 物如下：

EP1206934描述了可用于局麻、 抗心律失常、 抗惊厥的苯酚衍生物或其药学上可接受 的盐或前药， 其中， R R ³ 、 R ⁴ 、 R ⁵ 和 R ⁶ 是氢原子、 卤原子或 d— ₇ 垸基； 1 ² 是 d— ₇ 垸基 或羟基； 作为选择， R ¹ 和 R ² 可任选形成五元环或六元环， 该发明与本发明的化合物结构 差异较大。 其通式化合物如下：

WO03026632描述了用于麻醉和镇静的苯酚衍生物� �其药学上可接受的盐， 其中， R ¹ 和 R ² 独立选自 C _r8 垸基， C _r8 环垸基， L选自共价键、 d_ ₁₂ 亚烃基， R ³ 选自 -C(=0)OR ^a _; 其中 R ^a 选自 d— ₁₂ 烃基， 该发明与本发明的化合物结构差异较大， 不认为此专利中具体描 述是本发明的一部分， 其 ：

WO2008008492描述了用于麻醉剂的取代的羟氟垸基 酚化合物及其药学上可接受的盐 或前药， 其中， R ¹ 是取代或未取代的支链 C ₃ - ₆ 垸基， R ² 是氢原子、 取代或未取代的 C _r3 垸基， 1 ³ 是 d- ₃ 的氟垸基团； 在说明书定义中， 垸基， 是指饱和脂肪族基团， 包括直链垸 基、 支链垸基和环垸基基团， 取代的垸基是指垸基部分的一个或多个碳原子 的氢被取代基 取代， 所述取代基包括， 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 垸氧基、 氰基、 氨基、 巯基、 硝基、 叠氮基。 不认为此专利中具体描述是本发明的一部分， 其通式化合物如下:

WO2006106906描述了下式环丙基苯酚衍生物的制备 ， 其中 R R ² 、 R ³ 、 R ⁴ 各自独立 可为氢原子、 F、 Cl、 Br、 I、 可取代的 d— ₆ 垸基等； Z为氢原子、 可取代的 d— ₆ 垸基等， Y ¹ , Υ ² 、 Υ ³ 为氢原子。 不认为此专利中具体描述是本发明的一部分， 其通式化合物如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种结构新颖、 药效更好、 能降低注射痛、 更安全的 GABA _A 受 体激动剂， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可接受的盐、 共晶或 者前药， 制备方法、 药物组合物以及其在中枢神经领域上的用途， 以便为诱导或维持动物 或者人类麻醉， 促进镇静催眠， 治疗和预防焦虑、 恶心、 呕吐、 偏头痛、 惊厥、 癫痫、 神 经变性疾病以及中枢神经系统相关的疾病提供 更多更优的药物选择途径。

本发明涉及一种通式 （A)所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化物、 前药 代谢产物、 药学上可接受的盐或共晶：

其中-

R选自 F、 Cl、 Br、 I、 -OR ⁷ 或者 更优选 F 或者 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₈ 垸基、 d_ ₈ 垸氧基、 3至 8 元碳环基或者 3至 8元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₈ 垸基、 d_ ₈ 垸氧基、 3至 8元碳环基或者 3至 8元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 8元环， 所述 3至 8元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 8元环可以任选 进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 d— ₈ 垸 基、 垸氧基、 3至 8元碳环基或者 3至 8元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧基、 3至 8 元碳环基或者 3至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 者 S的杂原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H， 优选地， R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H或 者 F;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 、 R ⁹ 与 R ^1Q 或者 R ¹¹ 与 R ¹² 任意一组可以形成一个 3至 8元环， 所 述 3至 8元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 8元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基或者 d— ₈ 垸氧基， 优选 H、 F、 Cl、 羟基或者 d— ₈ 垸氧 基， 更优选 H、 羟基或者 d— ₈ 垸氧基， 进一步优选 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 d— ₈ 垸基、 3至 8元碳环基或者 3至 8元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₈ 垸基、 d_ ₈ 垸氧基、 3至 8 元碳环基或者 3至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 者 S的杂原子；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 羧基、 氨基、 羧酸酯基、 酰胺基、 d— ₈ 垸基、 d— ₈ 垸氧 基、 3至 8元碳环基或者 3至 8元杂环基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S 的杂原子；

X选自 H、 F或者羧基， 优选 H或者 F， 更优选 H _;

0

{— P-OR ¹⁵

Y 选 自 H ¹³ 、 PEG、 COOR ¹³ 、 CONR ¹³ R ¹⁴ 、 COSR ¹³ 、 OR ¹⁶ 、 R ¹⁵

、OR ¹⁶ 、 Ci_ ₂₀ 垸基、 -(CH ₂ CH ₂ 0)q-H、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml COOR ^yl 、 -

(CR ^ya R ^yb ) _m i-(Wi) _p -C(=0)(W ₄ R ^y3 ) 或 -(CRyaRyb^ WOp-P^OXWzR^XWsRy ⁵ ) ， 所述的垸基任选进一步被 0 至 4 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨 基、 氰基、 羧基、 C 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ — ₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取 代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子； Y优选 H、 PEG, COR ¹³ ,

CONR ¹³ R ¹⁴ 、 ^{V m} ° \ ^QR16 或者 NH ₂ ， 更优选 H、 PEG或者 ^ ^m ° ° ^r1S , 进一步优 选 H;

R ¹³ 和 R ¹⁴ 各自独立选自 H、 d— ₆ 垸基、 3至 8元的碳环基或者杂环基， 所述的垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 8元碳环基或者 3至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2 个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ¹⁵ 和 R ¹⁶ 各自独立选自 H、 碱金属离子、 碱土金属离子， 质子化胺或者质子化氨基 酸， 所述的碱金属离子选自 Na ⁺ 、 K ⁺ 或者 Li ⁺ ， 所述的碱土金属离子选自 Be ²⁺ 、 Mg ²⁺ 或者 Ca ²⁺ , 所述的胺选自氨丁三醇、 三乙醇胺、 乙醇胺、 三乙胺或者 N-甲基葡糖胺， 所述的氨 作为选择， R ¹⁵ 和 R ¹⁶ 可以形成一个 3至 8元环， 所述 3至 8元环可以含有 0至 2个选 g N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 8元环可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ¹⁷ 为氨基酸侧链基团， 所述氨基酸选自赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 脯氨酸、 2,3-二氨 基丙酸、 2,4-二氨基丙酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 苯丙氨酸、 色氨酸、 蛋 氨酸、 甘氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 半胱氨酸、 酪氨酸、 天冬酰胺、 谷氨酰胺、 天冬氨酸、 门冬氨酸或者谷氨酸；

Wi, W ₂ 和 W ₃ 各自独立的选自 NR ^y8 、 0或 S;

W ₄ 选自 CR ^y9 R ^ylQ 、 NR ^y8 、 0、 S或不存在；

R ^yl 各自独立选自 H、 d— ₆ 垸基、 C ₃ — ₈ 碳环基或 4至 8元杂环基， 所述的垸基、 碳环基 或者杂环基可以任选进一步被被 0至 5个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧 基、 C 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ — ₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环 基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ^y3 选自 H、 氨基、 d_ ₆ 垸基、 C ₃ _ ₈ 碳环基或 4至 8元杂环基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^{y yd} 或-

_(CRy a _R yb _)mi . _NRy c _c(=0)0R yd ₎ 所述的氨基、 垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被 0 至 5 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 - (CH ₂ ) _ml -OC(=0)-C!. ₆ 垸基、 -(CH ^-C^C O-d— ₆ 垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C(=0)0(CH ₂ ) _ml -C ₃ — ₆ 碳环 基、 -(CH w-Q^C -Cw垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₈ 碳环基或者 -(CH ₂ ) _ml -4至 8元杂环基的取代基 所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选 g H、 碱金属离子、 碱土金属离子、 质子化胺或者质子化氨基 酸、 Ci— ₆ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -3至 8元环、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -OC(=0)- 3至 8元环、 -(cRyaRyb -c^c ocw垸基或 -(cRyaRyb -oc^c ocw垸基；

Ry ⁶ 和 R ^y7 各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基或

Cl— 6焼氧基；

作为选择， R ^y6 和 R ^y7 可以与其所连接的原子一起形成一个 5至 8元环， 所述 5至 8元 或

环可以含有 0至 4个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 8元环可以任选进一步被 0至 4 者

个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基的取代基所取代；

R ^y8 各自独立的选自 H或 d— ₆ 垸基； R 2

Ry9和 _R yio各自独立的选 gH、 _Cl _ ₆ 垸基、 C ₃ _

₈ 碳环基或 4至 8元杂环基， 所述的垸基、 碳环基和杂环基任选进一步被 0至 4个选自 H、 羟基 、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基甲酰基、 C 垸基、 d—

6垸氧基、 3至 8元碳环或 3至 8元杂环的取代基所取代；

R _ya 、 _Ryb 、 _R ye和 _R yd各自独立的选自 H或 _Cl _ ₆ 垸基；

q选自 1至 200;

ml选自 0、 1、 2或 3 ;

p选自 0、 1或 2。

m选自 1或者 2;

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 （A) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药：

其中：

R选自 F OR 优选 F、 Br 或 更优选 F 或者 ， ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₇ 垸基、 d_ ₇ 垸氧基、 3至 6 元碳环基或者 3至 6元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₇ 垸基、 d_ ₇ 垸氧基、 3至 6元碳环基或者 3至 6元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 6元环， 所述 3至 6元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 6元环可以任选 进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 ₇ 垸基、 垸氧基、 3至 6元碳环基或者 3至 6元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 ₇ 垸基、 ₇ 垸氧基、 3至 6元碳环基 或者 3至 6元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂 原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H， 优选地， R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H或者 F _;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 、 R ⁹ 与 R ^1Q 或者 R ¹¹ 与 R ¹² 任意一组可以形成一个 3至 6元环， 所 述 3至 6元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 6元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基或者 ₇ 垸氧基， 优选 H、 F、 Cl、 羟基或者 ₇ 垸氧 基， 更优选 H、 羟基或者^— ₇ 垸氧基， 进一步优选 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 ₇ 垸基、 3至 6元碳环基或者 3至 6元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 垸基、 垸氧基、 3至 6 元碳环基或者 3至 6元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 者 S的杂原子；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 ₇ 垸基、 羧基、 氨基、 羧酸酯基、 酰胺基、 ₇ 垸氧 基、 3至 6元碳环基或者 3至 6元杂环基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S 的杂原子；

0

{— P-OR ¹⁵

Y 选 自 H COR ¹³ 、 PEG、 COOR ¹³ 、 CONR ¹³ R ¹⁴ 、 COSR ¹³ 、 OR ¹⁶ 、 R ¹⁵

、OR ¹⁶ 、 Ci_ ₂₀ 垸基、 -(CH ₂ CH ₂ 0)q-H、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml COOR ^yl 、 - CR ^ya R ^yb ) _m i-(Wi) _p -C(=0)(W ₄ R ^y3 ) 或 -(CRyaRyb^ WOp-P^OXWzR^XWsRy ⁵ ) ， 所述的垸基任选进一步被 0 至 4 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨 基、 氰基、 羧基、 ₆ 垸基、 ₆ 垸氧基、 C ₃ — ₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取 代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子； Y优选 H、 PEG, COR ¹³ , CONR ¹³ R ¹⁴ 、 ^{V m} ° \ ^QR16 或者 NH ₂ ， 更优选 H、 PEG或者 ^m ° ° ^r1S , 进一步优 选 H;

R ¹³ 和 R ¹⁴ 各自独立选自 H或者 d— ₆ 垸基；

R ¹⁵ 和 R ¹⁶ 各自独立选自 H或者碱金属离子， 所述的碱金属离子选自 Na ⁺ 、 K ⁺ 或者 Li ⁺ _;

R ¹⁷ 为 L-氨基酸侧链基团， 所述的 L-氨基酸选自赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 2,3-二氨 基丙酸、 2,4-二氨基丙酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 苯丙氨酸、 色氨酸、 蛋 氨酸、 甘氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 半胱氨酸、 酪氨酸、 天冬酰胺、 谷氨酰胺、 天冬氨酸或 者谷氨酸， 优选为赖氨酸、 精氨酸或者组氨酸；

X选自 H、 F或者羧基， 优选 H或者 F， 更优选 H _;

m选自 1或者 2;

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 (A) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药：

其中： R选自 F、 Cl、 Br、 I、 -OR ⁷ 或者 ， 更优选 F 或者 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所述

3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选 进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基 或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂 原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H， 优选地， R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H或者 F _;

作 o为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 、 R ⁹ 与 R ^1Q 或者 R ¹¹ 与 R ¹² 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所 述 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H、 羟基或者 d— ₆ 垸氧基， 优选 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 d— ₆ 垸基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 者 S的杂原子；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 羧基、 氨基、 羧酸酯基、 酰胺基、 d— ₆ 垸氧 基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S 的杂原子；

X选自 H或者 F， 优选 H;

Y 选自 H、 PEG、 、 -(CH ₂ CH ₂ 0)q-H (CR ^ya R ^yb ) _ml -(W ₁ ) _p -C(=0)(W ₄ R ^y3 ) (CR ^ya R ^yb ) _m i-(Wi) _p -P(=0)(W ₂ R ^y4 )(W ₃ R ^y5 )

_R 、¥ya pyb Q.

， 所述的烷基任选进一步被 0 至 4 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨 基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 烷基、 d— ₆ 烷氧基、 C ₃ — ₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取 代， 所述的杂环基含有 1 至 2 个选自 N、 0 或者 S 的杂原子； Y 优选 H、 PEG.

〇

〇 15

、 ^NH 2 、 -(CR ^ya R ^yb ) _m i-(Wi) _p -C(=0)(W ₄ R ^y3 )或 者

R ¹⁵

P(=0)(W ₂ R ^y4 )(W ₃ R ^y5 ), 更优选 H、 PEG或者 ^m ° ° ^r1S ；

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 (A) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药：

其中： R选自 F、 Cl、 Br、 I、 -OR ⁷ 或者 ， 优选 F、 Br 或 ， 更优选 F 或者 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所述 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选 进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基 或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂 原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H; 优选地， R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H 、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基或者 d— ₆ 垸基； 更优选地， R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H或者 F _;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 、 R ⁹ 与 R ^1Q 或者 R ¹¹ 与 R ¹² 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所 述 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代； 优选地， R ⁹ 与 R ^1Q 或者 R ¹¹ 与 R ¹² 任意一组可以形成一个 3 至 5元碳环基；

R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 d— ₆ 垸基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 者 S的杂原子；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 羧基、 氨基、 羧酸酯基、 酰胺基、 d— ₆ 垸氧 基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S 的杂原子；

X选自 H或者 F;

Y选自 H;

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 一种通式 （A)所示的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶： 其中:

R选自 F、 Cl、 Br、 I、 -OR ⁷ 或者 ^{ξ 3} ， 优选 F、 Br 或 ， 更优选 F 或者 ， 进一步优选 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R R 2 ³ 任意一组形成一个 3至 5元环， 所述的 3 至 5元环含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环任选进一步被 0 至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元环， 所述的 3至 5元环可以含有 0至 2个 选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代； R ⁶ 选自 H、 羟基或者 d— ₆ 垸氧基， 优选 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 d— ₄ 垸基或者 3至 5元碳环基， 所述的垸基或者碳环基任选进一步被 0至

5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取 代；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环 基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基或 d_ ₆ 垸氧

X选自 H、 F或者羧基， 优选 H;

Y 选 自 H、 COR ¹³ 、 PEG、 COOR ¹³ 、 CONR ¹³ R ¹⁴ 、 COSR ^NH 2 、 Ci_ ₂₀ 垸基、 -(CH ₂ CH ₂ 0)q-H、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml COOR ^yl 、 - CR ^ya R ^yb ) _m i-(Wi) _p -C(=0)(W ₄ R ^y3 ) 或 -(CRyaRyb^ WOp-P^OXWzR^XWsRy ⁵ ) ， 所述的垸基任选进一步被 0 至 4 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨 基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ — ₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取 代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ¹³ 和 R ¹⁴ 各自独立选自 H、 d— ₆ 垸基、 3至 8元的碳环基或者杂环基， 所述的垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 8元碳环基或者 3至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2 个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ¹⁵ 和 R ¹⁶ 各自独立选自 H、 碱金属离子、 碱土金属离子， 质子化胺或者质子化氨基 酸， 所述的碱金属离子选自 Na ⁺ 、 K ⁺ 或者 Li ⁺ ， 所述的碱土金属离子选自 Be ²⁺ 、 Mg ²⁺ 或者 Ca ²⁺ , 所述的胺选自氨丁三醇、 三乙醇胺、 乙醇胺、 三乙胺或者 N-甲基葡糖胺， 所述的氨 基酸选自精氨酸或者赖氨酸；

作为选择， R ¹⁵ 和 R ¹⁶ 可以形成一个 3至 8元环， 所述 3至 8元环可以含有 0至 2个选 自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 8元环可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ¹⁷ 为氨基酸侧链基团， 所述氨基酸选自赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 脯氨酸、 2,3-二氨 基丙酸、 2,4-二氨基丙酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 苯丙氨酸、 色氨酸、 蛋 氨酸、 甘氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 半胱氨酸、 酪氨酸、 天冬酰胺、 谷氨酰胺、 天冬氨酸、 门冬氨酸或者谷氨酸；

Wi, W ₂ 和 W ₃ 各自独立的选自 NR ^y8 、 0或 S;

W ₄ 选自 CR ^y9 R ^ylQ 、 NR ^y8 、 0、 S或不存在；

R ^yl 各自独立选自 H、 d— ₆ 垸基、 C ₃ — ₈ 碳环基或 4至 8元杂环基， 所述的垸基、 碳环基 或者杂环基可以任选进一步被被 0至 5个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧 基、 C 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ — ₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环 基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ^y3 选自 H、 氨基、 d_ ₆ 垸基、 C ₃ _ ₈ 碳环基或 4至 8元杂环基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^{y yd} 或-

_(CRy a _R yb _)mi . _NRy c _c(=0)0R yd ₎ 所述的氨基、 垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被 0 至 5 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 - (CH ₂ ) _ml -OC(=0)-C!. ₆ 垸基、 -(CH ^-C^C O-Cw垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C(=0)0(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₆ 碳环 基、 -(CH w-Q^C -Cw垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₈ 碳环基或者 -(CH ₂ ) _ml -4至 8元杂环基的取代基 所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选 g H、 碱金属离子、 碱土金属离子、 质子化胺或者质子化氨基 酸、 Ci— ₆ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -3至 8元环、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -OC(=0)- 3至 8元环、 -(cRyaRyb -c^c ocw垸基或 -(cRyaRyb -oc^c ocw垸基；

_R y6和 _R y7各自独立的选 g _H 、 _F 、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基；

作为选择， R ^y6 和 R ^y7 可以与其所连接的原子一起形成一个 5至 8元环， 所述 5至 8元 或

环可以含有 0至 4个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 8元环可以任选进一步被 0至 4 者

个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基的取代基所取代；

R ^y8 各自独立的选自 H或 d— ₆ 垸基；

Ry9和 _R yio各自独立的选 gH、 _Cl _ ₆ 垸基、 C ₃ _

₈ 碳环基或 4至 8元杂环基， 所述的垸基、 碳环基和杂环基任选进一步被 0至 4个选自 H、 羟基 、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基甲酰基、 C 垸基、 d—

6垸氧基、 3至 8元碳环或 3至 8元杂环的取代基所取代；

R _ya 、 _Ryb 、 _R ye和 _R yd各自独立的选自 H或 _Cl _ ₆ 垸基；

n选自 1、 2或者 3 ;

m选自 1或者 2;

q选自 1至 200;

ml选自 0、 1、 2或 3 ;

p选自 0、 1或 2。

本发明优选方案， 包括通式 （A) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R选自 F OR 优选 F、 Br 或 更优选 F 或者 ， ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₇ 垸基、 d_ ₇ 垸氧基、 3至 6 元碳环基或者 3至 6元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₇ 垸基、 d_ ₇ 垸氧基、 3至 6元碳环基或者 3至 6元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 6元环， 所述 3至 6元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 6元环可以任选 进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₇ 垸基、 d— ₇ 垸氧基、 3至 6元碳环基或者 3至 6元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₇ 垸基、 d— ₇ 垸氧基、 3至 6元碳环基 或者 3至 6元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂 原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H， 优选地， R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H或者 F _;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 、 R ⁹ 与 R ^1Q 或者 R ¹¹ 与 R ¹² 任意一组可以形成一个 3至 6元环， 所 述 3至 6元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 6元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基或者 d— ₇ 垸氧基， 优选 H、 F、 Cl、 羟基或者 d— ₇ 垸氧 基， 更优选 H、 羟基或者^— ₇ 垸氧基， 进一步优选 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 d— ₇ 垸基、 3至 6元碳环基或者 3至 6元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₇ 垸基、 d_ ₇ 垸氧基、 3至 6 元碳环基或者 3至 6元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 者 S的杂原子；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₇ 垸基、 羧基、 氨基、 羧酸酯基、 酰胺基、 d— ₇ 垸氧 基、 3至 6元碳环基或者 3至 6元杂环基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S 的杂原子；

Y选自 H、 PEG, COR ¹³ , CONR ¹³ R ¹⁴ 、

OR ¹⁵

R ¹³ 和 R ¹⁴ 各自独立选自 H或者 d— ₆ 垸基;

R ¹⁵ 和 R ¹⁶ 各自独立选自 H或者碱金属离子， 所述的碱金属离子选自 Na ⁺ 、 K ⁺ 或者

R ¹⁷ 为 L-氨基酸侧链基团， 所述的 L-氨基酸选自赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 2,3-二氨 基丙酸、 2,4-二氨基丙酸、 丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 苯丙氨酸、 色氨酸、 蛋 氨酸、 甘氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 半胱氨酸、 酪氨酸、 天冬酰胺、 谷氨酰胺、 天冬氨酸或 者谷氨酸， 优选为赖氨酸、 精氨酸或者组氨酸； X选自 H、 F或者羧基， 优选 H或者 F， 更优选 H;

m选自 1或者 2;

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 (A) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R选自 F、 Cl、 Br、 I、 -OR ⁷ 或者 ， 优选 F、 Br ， 更优选 F 或者 ， 进一步优选 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所述 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选 进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基 或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂 原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H， 优选地， R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H或者 F _;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 、 R ⁹ 与 R ^1Q 或者 R ¹¹ 与 R ¹² 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所 述 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H、 羟基或者 d— ₆ 垸氧基， 优选 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 d— ₆ 垸基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 者 S的杂原子；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 羧基、 氨基、 羧酸酯基、 酰胺基、 d— ₆ 垸氧 基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S 的杂原子；

X选自 H或者 F， 优选 H;

Y选自 H;

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 (A) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R选自 F、 Cl、 Br I、 ， 优选 F、 Br ， 更优选 F 或者 ， 进一步优选 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所述 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选 进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 、 R ⁵ 、 R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基 或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂 原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H; 优选地， R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H 、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基或者 d_ ₆ 垸基； 更优选地， R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 各自独立选自 H或者 F _;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 、 R ⁹ 与 R ^1Q 或者 R ¹¹ 与 R ¹² 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所 述 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代； 优选地， R ⁹ 与 R ^1Q 或者 R ¹¹ 与 R ¹² 任意一组可以形成一个 3 至 5元碳环基；

R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 d— ₆ 垸基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 者 S的杂原子；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 羧基、 氨基、 羧酸酯基、 酰胺基、 d— ₆ 垸氧 基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S 的杂原子；

X选自 H或者 F;

Y选自 H;

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 一种通式 （I) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中- ， 更优选 F、 ， 更优选 ， ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₅ 垸基、 d— ₅ 垸氧基或者 3至 5元碳 环基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 进一步优选 H、 d— ₃ 垸基或者 3至 4元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所述 的 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳 环基或者 3至 5元杂环基， 优选 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— 4垸基或者 d— 4垸氧基， 更进一步优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸 基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸 基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含 有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元环， 所述的 3至 5元环可以含有 0至 2个 选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代； R ⁶ 选自 H、 羟基或者 d— ₆ 垸氧基， 优选 H或者羟基， 更优选 H;

R ⁷ 选自 H、 d— ₆ 垸基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或 者 S的杂原子；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 羧基、 氨基、 羧酸酯基、 酰胺基、 d— ₆ 垸氧 基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S 的杂原子；

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 (I) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中： R选自 F、 Cl、 Br、 I、 -OR ⁷ 或者 ， 更优选 F、 Br 或 ；

R R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5元碳 环基或者 3至 5元杂环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环 基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 进一步优选 H、 d_ ₃ 垸基或者 3至 4元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基的 取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所述 的 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₅ 垸基、 d— ₅ 垸氧基、 3至 5元碳环基 或者 3至 5元杂环基， 优选 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— 4垸基或者 d— 4垸氧基， 更进一步优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基、 垸 氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₅ 垸基、 d— ₅ 垸 氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个 选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元环， 所述的 3至 5元环可以含有 0至 2个 选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代； R ⁶ 选自 H或者羟基， 优选 H;

R ⁷ 选自 H、 d— ₅ 垸基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或 者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₅ 垸基、 d— ₅ 垸氧基或者 3 至 5元碳环基；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₅ 垸基、 d_ ₅ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环 基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 （I)所示的化合物所述的化合物， 或者其所有的立体异构 体、 溶剂化物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R选自 ， 进一步优选 ；

R R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5元碳 环基或者 3至 5元杂环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环 基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 进一步优选 H、 d_ ₃ 垸基或者 3至 4元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基的 取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元环， 所述 的 3至 5元环可以含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任 选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基、 3至 5元碳环基 或者 3至 5元杂环基， 优选 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— 4垸基或者 d— 4垸氧基， 更进一步优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基、 垸 氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸 氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个 选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 I ¹ 、 R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元环， 所述的 3至 5元环可以含有 0至 2个 选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基， 优选 H;

R ⁷ 选自 d— ₄ 垸基或者 3至 5元碳环基， 所述的垸基或者碳环基任选进一步被 0至 5个 选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环 基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 （I) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R选 F、 Br、 -OR ⁷ 或者 ， 优选 F、 ， 更优选 F或者 ， 进 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₅ 垸基、 d— ₅ 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 进一步优选 H、 d— ₃ 垸基或者 3至 4元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₅ 垸基、 d— ₅ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代；

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 H、 F、 羟基、 C _M 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 更优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基或者垸氧基任选 进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳 环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 d— ₄ 垸基或者 3至 4元碳环基， 所述的垸基或者碳环基可以进一步被 0至 5个 选自 F、 羟基或者 — ₃ 垸基的取代基所取代；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 C _M 垸氧基或者 3至 5元碳环基；

n选自 1、 2或者 3， 优选 1或者 2， 更优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 （I) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中： R选自 F、 Br、 -OR ⁷ 或者 ， 进

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₅ 垸基、 d_ ₅ 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 进一步优选 H、 d— ₃ 垸基或者 3至 4元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₅ 垸基、 d— ₅ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H; 其中更优选所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0 至 3 个选自 F、 Cl、 Br、 羟 基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代；

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 H、 F、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基， 更优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基或者垸氧基任选 进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳 环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 d— ₄ 垸基或者 3至 4元碳环基， 所述的垸基或者碳环基可以进一步被 0至 3个 选自 F、 羟基或者 — ₃ 垸基的取代基所取代；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基； n选自 1或者 2， 优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 （I) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中： R选自 F、 Br或 ， 优选 ， 更优选 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 进一步优选 H、 d— ₃ 垸基或者 3至 4元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H; 作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 H、 F、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基， 更优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基或者垸氧基任选 进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳 环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基， 优选 H;

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 F、 羟基或者 d— ₃ 垸基； n选自 1或者 2， 优选 1。

本发明优选方案， 包括通式 （I) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

：

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 进一步优选 H、 d— ₃ 垸基或者 3至 4元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H; 作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 H、 F、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基， 更优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基或者垸氧基任选 进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳 环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基， 优选 H;

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基， 优选 F、 羟基或者 — ₃ 垸基； n选自 1。

本发明优选方案， 包括通式 （I)所示的化合物， 其中该化合物选自通式 （II)所示的化 合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共

其中-

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 进一步优选 H、 d— ₃ 垸基或者 3至 4元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 CM垸基、 d— 4垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H; 作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 更优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基或者垸氧基任选 进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳 环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基， 优选 H; R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者^— ₄ 垸氧基， 优选 F、 羟基或者 — ₃ 垸基。 本发明优选方案， 包括通式 （II) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 C _M 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 更优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 进一步优选 H、 d— ₃ 垸基或者 3至 4元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 羟基、 d— ₄ 垸基 或者 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 H、 F、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基， 更优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基或者垸氧基任选 进一步被 0至 3个选自 F、 羟基、 d— ₄ 垸基或者^— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不 同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳 环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基， 优选 H;

R ⁸ 选自 F、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 — ₄ 垸氧基， 优选 F、 羟基或者 — ₃ 垸基。

本发明优选方案， 包括通式 （II) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 C _M 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 更优选 H、 d_ ₃ 垸基或者 3至 4元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F 或者羟基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个选自 F或者羟基的取代基 所取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 H、 F、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基， 更优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基或者垸氧基任选 进一步被 0至 3个选自 F或者羟基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H; 作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基；

R ⁶ 选自 H或者羟基， 优选 H。

本发明优选方案， 包括通式 （II) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 C _M 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 优选 H、 F、 羟基、 d— ₃ 垸基、 d— ₃ 垸氧基或者 3至 5元碳环基， 更优选 H、 d.3 垸基或者 3至 4元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F 或者羟基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个选自 F或者羟基的取代基 所取代， 更优选被 0至 2个选自 F或者羟基的取代基所取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 优选 H、 F、 羟基、 C _M 垸基或者 d— ₄ 垸氧基， 更优选 H、 F或者 d— ₃ 垸基， 所述的垸基或者垸氧基任选 进一步被 0至 3个选自 F或者羟基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选 3至 4元碳环基；

R ⁶ 选自 H。

本发明优选方案， 包括通式 （II) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶：

其中：

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 CH ₂ F、 CHF ₂ 、 CF ₃ 、 CH ₂ CH ₂ F、 CHFCH ₃ 、 CHFCH ₂ F、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 羟基甲基、 羟基乙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 仲丁氧基、 叔 丁氧基、 环丙基或者环丁基， 且 I ¹ 、 R ² 和 R ³ 不同时为 H; 优选 H、 F、 Br、 CH ₂ F、 羟 基、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙基、 异丙基、 仲丁基、 环丙基或者环丁基， 且 R ¹ , R ² 和 R ³ 不同时为 H; 更优选 H、 F、 Br、 CH ₂ F、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 仲丁基、 环丙基或者环丁基； 进一步优选 H、 F、 Br、 CH ₂ F、 羟基、 甲基、 乙基、 正 丙基、 异丙基或者环丙基；

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成环丙基；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 CH ₂ F、 CHF ₂ 、 CF ₃ 、 CH ₂ CH ₂ F、 CHFCH ₃ 、

CHFCH ₂ F、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 羟基甲基、 羟基乙基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 仲丁氧基或者叔丁氧基， 优选 H、 F、 Br、 CF ₃ 、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 羟基甲基、 羟基乙基、 甲氧基或者乙氧基， 更优选 H、 F、 Br、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 甲氧基或者乙氧基， 进一步优选 H、 F、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 甲氧 基或者乙氧基， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成环丙基；

R ⁶ 选自 H。

本发明优选方案， 包括通式 (II) 所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立地选自 H、 F、 Br、 CH ₂ F、 CHFCH ₂ F、 羟基、 甲基、 乙基、 甲 氧基、 乙氧基、 正丙基、 异丙基、 仲丁基、 环丙基或者环丁基， 优选 H、 F、 CH ₂ F、 羟 基、 甲基、 乙基或者环丙基， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成环丙基；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或者乙氧基， 优选 H、 羟 基、 甲基或者乙基， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

R ⁶ 选自 H。

本发明优选方案， 一种通式 （I)所示的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R选自 F、 Cl、 Br、 I、 -OR ⁷ ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组形成一个 3至 5元环， 所述的 3 至 5元环含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环任选进一步被 0 至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所 取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H; 作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元环， 所述的 3至 5元环可以含有 0至 2个 选自 N、 O或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代； R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 d— ₄ 垸基或者 3至 5元碳环基， 所述的垸基或者碳环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取 代；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环 基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

n选自 1、 2或者 3。

本发明优选方案， 一种通式 （I)所示的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R选自 F、 Br、 -OR ⁷ 或者 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₅ 垸基、 d_ ₅ 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H; 作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环， 所 述的碳环可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d_ ₄ 垸基或者 d_ ₄ 垸氧基或 3至 5 元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自羟基、 d— ₄ 垸基或 者 CM垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0 至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 d— ₄ 垸基或者 3至 4元碳环基， 所述的垸基或者碳环基可以进一步被 0至 3个 选自 F、 羟基或者^— ₃ 垸基的取代基所取代；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基；

n选自 1或者 2。

本发明优选方案， 一种通式 （I)所示的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R选自 Br或 ；

R R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 C _M 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H; 作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基或 3至 5 元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自羟基、 d— ₄ 垸基或 者 CM垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0 至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 d— ₄ 垸基或者 3至 4元碳环基， 所述的垸基或者碳环基可以进一步被 0至 3个 选自 F、 羟基或者 — ₃ 垸基的取代基所取代；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基；

n选自 1或者 2。

本发明优选方案， 一种通式 （I)所示的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中该化合物选自通式 （II)所示的化合物：

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H; 作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 优选形成 3元碳环， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d_ ₄ 垸基或者 d_ ₄ 垸氧基或 3至 5 元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自羟基、 d— ₄ 垸基或 者^— ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0 至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 — ₄ 垸氧基， 优选 F或者羟基；

n选自 1或者 2。 本发明优选方案， 一种通式 （II)所示的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 C _M 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F或者羟基的取代基 所取代， 且 I ¹ 、 R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3元碳环基， 所述 的碳环基可以任选进一步被 0至 4个选自 F或者羟基的取代基所取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5 元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个羟基取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

R ⁶ 选自 H或者羟基；

n选自 1或者 2。

本发明优选方案， 一种通式 （II)所示的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 羟基、 d— ₄ 垸基或者 3至 5元碳环基， 所述的垸基或者 碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F或者羟基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3元碳环基， 所述 的碳环基可以任选进一步被 0至 4个选自 F或者羟基的取代基所取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 羟基、 氰基、 d— ₄ 垸基或者 3至 5元碳环基， 所述的垸基或 者碳环基任选进一步被 0至 3个羟基取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

R ⁶ 选自 H或者羟基；

n选自 1或者 2。

本发明优选方案， 一种通式 （I)所示的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中该化合物选自通式 （II)所示的化合物：

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立地选自 Η、 羟基、 甲基、 乙基或者环丙基， 且 R R ² 和 R ³ 不同 时为 H _;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成环丙基；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基或者环丙基， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

R ⁶ 选自 H或者羟基；

n选自 1或者 2。 ， 本发明涉及化合物选自， 但不限于:

本发明优选方案， 一种通式 （A) 所示的化合物或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶,其中：

R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 为 H;

^ OR ¹⁵

Y选自 H、 PEG, ^ ^m °' ° ^R16 、 d— ₂ 。垸基、 -(CH ₂ CH ₂ 0)q-H、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml COOR ^yl 、 -

_(CRyaRyb)mi - _(Wi)p - _C(=0)(W4Ry3) 或 - _(CRyaRyb)mi - _(Wi)p - P(=OXW ₂ R ^y4 XW ₃ R ^y5 )或 ， 所述的垸基任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、

Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ —

₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂 原子；

R ¹³ 和 R ¹⁴ 各自独立选自 H或者 d— ₆ 垸基；

R ¹⁵ 和 R ¹⁶ 各自独立选自 H或者碱金属离子， 所述的碱金属离子选自 Na ⁺ 、 K ⁺ 或者

Li ⁺ _;

Wi, W ₂ 和 W ₃ 各自独立的选自 NR ^y8 、 O或 S;

W ₄ 选自 CR ^y9 R ^ylQ 、 NR ^y8 、 0、 S或不存在；

R ^yl 各自独立选自 H、 d— ₆ 垸基、 C ₃ —

₈ 碳环基或 4至 8元杂环基， 所述的垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被被 0至 5个选自

H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ —

₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂 原子；

R ^y3 选自 H、 氨基、 d_ ₆ 垸基、 C ₃ _ ₈ 碳环基或 4至 8元杂环基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^{y yd} 或-

_(CRy a _R yb _{)m i} . _NRy c _c(=0)0R yd； 所述的氨基、 垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被 0 至 5 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 - (CH ₂ ) _ml -OC(=0)-Ci_ ₆ 垸基、 -(CH ^-C^C O-Cw垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C(=0)0(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₆ 碳环 基、 -(CH^ -Q^C -Cw垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₈ 碳环基或者 -(CH ₂ ) _ml -4至 8元杂环基的取代基 所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选 gH、 碱金属离子、 碱土金属离子、 质子化胺或者质子化氨基 酸、 ₆ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -3至 8元环、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -OC(=0)-

3至 8元环、 -(cRyaRyb -c^c ocw垸基或 -(cRyaRyb -oc^c ocw垸基；

_R y6和 _R y7各自独立的选 g _H 、 _F 、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基；

作为选择， R ^y6 和 R ^y7 可以与其所连接的原子一起形成一个 5至 8元环， 所述 5至 8元环可 以含有 0至 4个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 8元环可以任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基的取代基所取代；

R ^y8 各自独立的选自 11或 — ₆ 垸基；

R ^y9 和 R ^ylQ 各自独立的选自 H、 d— ₆ 垸基、 C ₃ — ₈ 碳环基或 4至 8元杂环基， 所述的垸基 、 碳环基和杂环基任选进一步被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基 甲酰基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 8元碳环或 3至 8元杂环的取代基所取代；

R _ya 、 _Ryb 、 _R ye和 _R yd各自独立的选自 H或 _Cl _ ₆ 垸基；

q选自 1至 200;

ml选自 0、 1、 2或 3 ;

p选自 0、 1或 2。

本发明优选方案， 一种通式 （A) 所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

Y 选自 ₁₍₎ 垸基、 -(CH ₂ CH ₂ 0) _q -H、 -(CR ^ya

C(=0)(W ₄ R ^y3 )或 -(CRyaRyb W p-P^OXWsR^XWsRy ⁵ )或 优选 _1Q 垸基 、 -(CH ₂ CH ₂ 0) _q -H、 -(CR ^ya R ^y -(W ₁ ) _p -C(=0)(W ₄ R ^y3 )ii-(CR ⁵ ' ^a R ⁵ ' ^b ) _ml -(W ₁ ) _p -

P(=0)(W ₂ R ^y4 )(W ₃ R ^y5 )或 ' 进一步优选 d_ ₆ 垸基、 -(CH ₂ CH ₂ 0)q-H、 - C _RyaRyb)mi - _(Wi)p - _C(= 0 _)(W4RY 3)或 ， 更优选 CM垸基、 -(cRyaRyb^ Wi c oxw Ry ³ )或 -(cRyaRyb -iWi

P(=0)(W ₂ R ^y4 )(W ₃ R ^y5 )或 ⁰ ^^Ry7， 更进一步优选甲基、 羟乙基、 -CH ₂ OC(=0)(R ^y3 )、 - C(=0)(R ^y3 )、 -CH ₂ OC(=0)(W ₄ R ^y3 )、 -C(=0)(W ₄ R ^y3 )、 -CH(CH ₃ )OC(=0)(W ₄ R ^y3 )、 - o o丫 ^Ry6

CH ₂ OP(=0)(W ₂ R ^y4 )(W ₃ R ^y5 )、 -P(=0)(W ₂ R ^y4 )(W ₃ R ^y5 )或 ⁰ ^^^ ⁷ ，

所述的垸基任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基 、 ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ 碳环基、 C ₄ 碳环基、 ^碳环基、 0>碳环基、 C ₇ 碳环基、 ^碳 环基、 4元杂环基、 5元杂环基、 6元杂环基、 7元杂环基或 8元杂环基的取代基所取代， 优选被 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 C ₃ 碳环基、 C ₄ 碳环基、 C ₅ 碳环基或^碳环基的取代基所取代， 进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基 、 羧基、 d— ₄ 垸基、 C ₃ 碳环基、 C ₄ 碳环基、 碳环基或 0>碳环基取代基所取代， 更优选 H、 羟基、 氨基、 d— ₄ 垸基、 C ₅ 碳环基或 C ₆ 碳环基的取代基所取代， 更进一步优选 H、 甲 基、 乙基、 丙基、 异丙基或苯基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0 或者 s的杂原子；

q选自 1至 100， 优选 1至 10， 进一步优选 1、 2、 3、 4或 5;

ml选自 0、 1、 2或 3， 优选 0、 1或 2;

p选自 0、 1或 2， 优选 0或 1。

本发明优选方案， 一种通式 （A) 所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共 晶， 其中：

Wi, W ₂ 和 W ₃ 各自独立的选自 NR ^y8 、 0或 S， 优选 NR ^y8 或 0;

W ₄ 选自 CR ^y9 R ^ylQ 、 NR ^y8 、 0、 S或不存在， 优选 CR ^y9 R ^ylQ 、 NR ^y8 、 O或不存在；

R ^y8 各自独立的选自 H或 d— ₆ 垸基， 优选 H或 d— ₄ 垸基， 进一步优选 H、 甲基或乙 基；

_R y ⁹ 和 _R yio各自独立的选自 _H 、 _Cl _ ₆ 垸基、 C ₃ _ ₈ 碳环基或 4至 8元杂环基， 优选 H、 d_ ₆ 垸 基、 C ₃ — ₆ 碳环基或 4至 6元杂环基， 进一步优选 H、 d— ₆ 垸基或 4至 6元杂环基， 更优选 H 或 d— ₄ 垸基， 更进一步优选 H、 甲基、 异丙基、 仲丁基、 2-甲基丙基或苄基； 所述的垸基 、 碳环基和杂环基任选进一步被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基 甲酰基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ 碳环基、 C ₄ 碳环基、 ^碳环基、 C ₆ 碳环基、 C ₇ 碳环基 、 ^碳环基、 4元杂环基、 5元杂环基、 6元杂环基、 7元杂环基或 8元杂环基的取代基所 取代， 优选 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基甲酰基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ 碳环基、 C ₄ 碳环基、 ^碳环基、 ^碳环基、 4元杂环基、 5元杂环基或 6元杂环基的取代 基所取代， 进一步优选 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基甲酰基、 d— ₄ 垸基、 5至 6元碳环的取代基所取代， 更优选 H、 d— ₄ 垸基、 5至 6元碳环的取代基所取代， 更进一步 优选 H、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或苯基。

本发明优选方案， 一种通式 （A) 所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代 谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R ^yl 各自独立选自 H、 d— ₆ 垸基、 C ₃ 碳环基、 C ₄ 碳环基、 ^碳环基、 0>碳环基、 4元杂环 基、 5元杂环基或 6元杂环基， 优选 H、 d— ₆ 垸基、 ^碳环基、 0>碳环基、 5元杂环基或 6元杂 环基， 进一步优选 11或^— ₆ 垸基， 更优选 11或^— ₄ 垸基， 更进一步优选 H、 甲基、 乙基或异丙 基 ； 所述的垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被被 0至 5个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ 碳环基、 C ₄ 碳环基、 C ₅ 碳环基、 C ₆ 碳 环基、 C ₇ 碳环基、 ^碳环基、 4元杂环基、 5元杂环基、 6元杂环基、 7元杂环基或 8元杂环 基的取代基所取代， 优选被 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 ^碳环基、 C ₆ 碳环基、 5元杂环基或 6元杂环基的取代基所取代， 进一步优选被 H 、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— 4垸基或 d— 4垸氧基的取代基所取代， 更优 选被 H、 甲基、 乙基或异丙基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S 的杂原子。

本发明优选方案， 一种通式 （A) 所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代 谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中： R ^y3 选自 H、 氨基、 d— ₆ 垸基、 C ₃ 碳环基 、 C ₄ 碳环基、 ^碳环基、 0>碳环基、 C ₇ 碳环基、 ^碳环基、 4元杂环基、 5元杂环基、 6元 杂环基、 7元杂环基、 8元杂环基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^{y yd} 或 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^ye C(=0)OR ^yd ， 优 选11、 氨基、 d— ₆ 垸基、 C ₃ 碳环基、 C ₄ 碳环基、 碳环基、 0>碳环基、 4元杂环基、 5元杂环 基、 6元杂环基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^{y yd} 或 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^ye C(=0)OR ^yd ， 进一步优选 H、 氨基 、 d_ ₄ 垸基、 C ₅ 碳环基、 C ₆ 碳环基、 5元杂环基、 6元杂环基、 -(CH ₂ ) _ml NR ^{y yd} 或-

(CH ₂ ) _ml NR ^yc C(=0)OR ⁵ ' ^d ， 更优选氨基、 氨基亚甲基、 异丙基、 叔丁基、 （叔丁氧基羰基；)氨 基、 （叔丁氧基羰基；)氨基亚甲基、 吡咯垸基、 苯基或吡啶基；

所述的氨基、 垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被 0至 5个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 -(CH mrOC C -d— ₆ 垸基、 - ^基、 -(CH ₂ ) _ml -C(=0)0(CH ₂ ) _ml -C ₃ -6 ¾环基、 ^基 、 -(CH ₂ ) _ml -C ₃ — ₆ 碳环基或者 -(CH ₂ ) _ml -4至 6元杂环基的取代基所取代， 优选被 H、 (CH ₂ ) _ml - 垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C(=0)0(CH ₂ ) _ml -C ₃ — ₆ 碳环基、 - (CH mrC^C -CM垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₆ 碳环基或者 -(CH ₂ ) _ml -4至 6元杂环基的取代基所取代， 进一步优选被 0至 4个选自 H、 -OC^C -CM垸基、 -C C O-CM垸基或 -C(=0)OCH ₂ -C ₅ _ ₆ 碳环基的取代基所取代， 更优选被 0至 4个选自叔丁氧基羰基、 乙酰氧基、 苄氧羰基的取 代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

本发明优选方案， 一种通式 （A) 所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代 谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中： R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选自 H、 碱金属离 子、 碱土金属离子、 质子化胺或者质子化氨基酸、 d— ₆ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -3 至 8 元环、 - (CR ^ya R ^yb ) _m i-OC(=0)Ci_ ₆ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -OC(=0)-3 至 8 元环、 -(Ο^Ι ^^-ϋ^θ ^— ₆ 垸基， 优选 H、 碱金属离子、 碱土金属离子、 ₆ 垸基、 - _(CR ya _R yb _)mi _ ₃ 至 ₆ 元环、 -(Ο^Ε^^-Οϋ^θ;^— ₆ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -OC(=0)-3至 6元环 、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -C(=0)OC ₁ . ₆ 垸基， 进一步优选 H、 碱金属 离子、 d_ ₄ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -3 至 6 元环、 -(CRyaRyb^-OC^C CM垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml - OC(=0)-3至 6元环、 -(cRyaRyb -c^c ocM垸基或 -(cRyaRyb^-oc^c ocM垸基， 更优 选 H、 碱金属离子、 d_ ₄ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -5至 6元环、 -(CRyaRyb -OC^C CM垸基、 - ( _CRyaRy b) _mi - _C ( ₌ o) _OCl _ ₄ 垸基或 -(cRyaRyb^-OC C OCM垸基， 更进一步优选 H、 Na、 κ、 乙基、 苄基、 -CH ₂ OC(=0)C(CH ₃ ) ₃ 、 -CH(CH ₃ )OC(=0)CH(CH ₃ ) ₂ 、 -CH ₂ OC(=0)CH ₂ CH ₃ 、 - CH ₂ C(=0)OCH ₂ CH ₃ 或 -CH ₂ OC(=0)OCH(CH ₃ ) ₂ 。

本发明优选方案， 一种通式 （A) 所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代 谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R ^y6 和 R ^y7 各自独立的选自 H、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基， 优 选11、 d— ₄ 垸基或 d— ₄ 垸氧基， 进一步优选 11或^— ₄ 垸基；

作为选择， R ^y6 和 R ^y7 可以与其所连接的原子一起形成一个 5至 8元环， 优选形成 5至 6元环， 进一步优选形成苯基， 所述的环可以含有 1至 4个选自 N、 0或 S的杂原子； 所 述的环可以任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基的取代 基所取代， 优选被 0至 4个选自 H、 d— ₄ 垸基或 d— ₄ 垸氧基的取代基所取代；

本发明优选方案， 一种通式 （A) 所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代 谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中： R ^y9 和 R ^ylQ 各自独立的选自 H、 d— ₆ 垸基 、 C ₃ 碳环基、 C ₄ 碳环基、 ^碳环基、 C ₆ 碳环基、 4元杂环基、 5元杂环基、 6元杂环基， 优选 H、 d— ₆ 垸基、 4元杂环基、 5元杂环基、 6元杂环基， 进一步优选 11或^— ₄ 垸基， 更 优选 H、 甲基、 异丙基、 仲丁基、 2-甲基丙基或苄基； 所述的垸基、 碳环基和杂环基任选 进一步被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基甲酰基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 8元碳环或 3至 8元杂环的取代基所取代， 优选被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基甲酰基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 6元碳环或 4至 6元 杂环的取代基所取代， 进一步优选被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基甲酰基、 d— ₄ 垸基、 5至 6元碳环的取代基所取代， 更优选被 0至 4个选自 H、 d— ₄ 垸 基、 5至 6元碳环的取代基所取代；

本发明优选方案， 一种通式 （A) 所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代 谢产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中： R ^ya 、 R ^yb 、 R ^ye 和 R ^yd 各自独立的选自 H 或^— ₆ 垸基， 优选 11或 — ₄ 垸基， 进一步优选 H、 甲基、 乙基、 丙基或异丙基。

本发明优选方案， 一种通式 （A)所述化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢产 物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R选自 F、 Cl、 Br、 I、 -OR ⁷ 或者

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂 环基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组形成一个 3至 5元环， 所述的 3 至 5元环含有 0至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环任选进一步被 0 至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氰基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5 元碳环基或者 3至 5元杂环基， 所述的垸基、 垸氧基、 碳环基或者杂环基任选进一步被 0 至 5个选自羟基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环基的取代基所 取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元环， 所述的 3至 5元环可以含有 0至 2个 选自 N、 0或者 S的杂原子， 且形成的 3至 5元环可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代； R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H、 d— ₄ 垸基或者 3至 5元碳环基， 所述的垸基或者碳环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— ₄ 垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取 代；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d_ ₄ 垸基、 d_ ₄ 垸氧基、 3至 5元碳环基或者 3至 5元杂环 基， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 为 H;

X选自 H、 F或者羧基；

Y选自 H、 PEG, ^m ° 、 ^0R1S 、 d— ₂₀ 垸基、 -(CH ₂ CH ₂ 0)q-H、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml COOR ^y - cRyaRyb^ Wi c oxw^y ³ )或 -(cRyaRyb w p-p oxwsRy^WgRy ⁵ )或 ， 所述的垸基任选进一步被 0 至 4 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨 基、 氰基、 羧基、 C 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ — ₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取 代；

R ¹³ 和 R ¹⁴ 各自独立选自 H或者 d_ ₆ 垸基；

和 R ¹⁶ 各自独立选自 H或者碱金属离子， 所述的碱金属离子选自 Na ⁺ 、 K ⁺ 或者 Li 本发明优选方案， 一种通式 （A)所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 为 H; R选自 Br、 OR ⁷ 或 ⁵ R ³ ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₅ 垸基、 d— ₅ 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 C 4垸基、 d— ₄ 垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H; 作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步 R 2被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基或 3至 5 元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自羟基、 d— ₄ 垸基或 者 — ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0 至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H或者 d— ₄ 垸基；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基；

X为 H;

Y选自 H、 PEG, 、 d— ₂₀ 垸基、 -(CH ₂ CH ₂ 0)q-H、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml COOR ^y

、 - cRyaRyb^ Wi c oxw^y ³ )或 -(cRyaRyb w p-p oxwsRy^WgRy ⁵ )或 ， 所述的垸基任选进一步被 0 至 4 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨 基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ — ₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取 代;

R ¹³ 和 R ¹⁴ 各自独立选自 H或者 d_ ₆ 垸基；

R ¹⁵ 和 R ¹⁶ 各自独立选自 H或者碱金属离子， 所述的碱金属离子选自 Na ⁺ 、 K ⁺ 或者 Li ⁺ _;

R ^yl 各自独立选自 H、 d— ₆ 垸基、 C ₃ — ₆ 碳环基或 4至 6元杂环基， 所述的垸基、 碳环基 或者杂环基可以任选进一步被被 0至 5个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧 基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 C ₃ — ₈ 碳环基或者 4至 8元杂环基的取代基所取代， 所述的杂环 基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ^y3 选自 H、 氨基、 d— ₆ 垸基、 C ₃ — ₆ 碳环基或 4至 6元杂环基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^{y yd} 或- (CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ⁵ ' ^c C(=0)OR ⁵ ' ^d , 所述的氨基、 垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被被 0至 5个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 -(CH ₂ ) _m i-OC(=0)-Ci_ ₆ 垸基、 垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C(=0)0(CH ₂ ) _ml -C ₃ — ₆ 碳环基、 - (CH ₂ ) _ml -C(=0)-C!. ₆ 垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₆ 碳环基或者 -(CH ₂ ) _ml -4至 6元杂环基的取代基所取 代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选自 H、 碱金属离子、 碱土金属离子、 质子化胺或者质子化氨基 酸、 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -3至 6元环、 -(CRyaRyb -OC^C Cw垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -OC(= o)-3至 6元环、 -(cRyaRyb -c^c ocw垸基或 -(cRyaRyb -oc^c ocw垸基；

RY ⁹ 和 R ^ylQ 各自独立的选自 H、 d— ₆ 垸基、 C ₃ — ₆ 碳环基或 4至 6元杂环基， 所述的垸 基、 碳环基和杂环基任选进一步被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨 基甲酰基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 8元碳环或 3至 8元杂环的取代基所取代；

本发明优选方案， 一种通式 （A)所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 为 H;

R选自 Br、 OR ⁷ 或

R R ² 和 R ³ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— ₄ 垸基、 C _M 垸氧基或者 3至 5元 碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基、 d— 4垸氧基或者 3至 5元碳环基的取代基所取代， 且 R R ² 和 R ³ 不同时为 H; 作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成一个 3至 5元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 羟基、 氰基、 d— ₄ 垸基或者 d— ₄ 垸氧基或 3至 5 元碳环基， 所述的垸基、 垸氧基或者碳环基任选进一步被 0至 3个选自羟基、 d— ₄ 垸基或 者 — ₄ 垸氧基的取代基所取代， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为 H;

作为选择， R ⁴ 与 R ⁵ 可以形成一个 3至 5元碳环基， 所述的碳环基可以任选进一步被 0 至 4个 R ⁸ 取代；

R ⁶ 选自 H或者羟基；

R ⁷ 选自 H或者 d— ₄ 垸基；

R ⁸ 选自 F、 Cl、 Br、 羟基、 d— 4垸基或者^— 4垸氧基；

X为 H;

Y 选自 Cwo垸基、 -(CH ₂ CH ₂ 0) _q -H、 -(CRyaRyb W p-C^OXW y ³ )或 -(CR ^ya R ^yb ) _ml - (wOp-p^c ^Ry^WgRy ⁵ )或 ， 所述的垸基任选进一步被 o 至 4 个选自

H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基或 C ₃ — ₆ 碳环基的取代基所取代； Wi , W ₂ 和 W ₃ 各自独立的选自 NR ^y8 、 0或 S ;

W ₄ 选自 CR ^y9 R ^ylQ 、 NR ^y8 、 0、 S或不存在；

R ^y3 选自 H、 氨基、 d— ₆ 垸基、 C ₃ — ₆ 碳环基或 4至 6元杂环基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^{y yd} 或-

_(CRy a _R yb _)mi . _NRy c _c(=0)0R yd， 所述的氨基、 垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被被

0 至 5 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 - (CH ₂ ) _ml -OC(=0)-C!. ₆ 垸基、 -(CH ^-C^C O-Cw垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C(=0)0(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₆ 碳环 基、 -(CH w-Q^C -Cw垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₆ 碳环基或者 -(CH ₂ ) _ml -4至 6元杂环基的取代基 所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选自 H、 碱金属离子、 碱土金属离子、 质子化胺或者质子化氨基 酸、 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -3 至 6 元环、 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml - oc(=o)-3至 6元环、

_R y6和 RY ⁷ 各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基；

作为选择， R ^y6 和 R ^y7 可以与其所连接的原子一起形成一个 5至 8元环， 所述 5至 8元 环可以含有 0至 4个选自 N、 0或 S的杂原子， 所述 5至 8元环可以任选进一步被 0至 4 个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基的取代基所取代；

R ^y8 各自独立的选自 H或 d— ₆ 垸基；

R ^y9 和 R ^ylQ 各自独立的选自 H、 d— ₆ 垸基、 C ₃ — ₆ 碳环基或 4至 6元杂环基， 所述的垸基

、 碳环基和杂环基任选进一步被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基 甲酰基、 ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 8元碳环或 3至 8元杂环的取代基所取代；

R ^y R ^yb 、 R ^yc 和 R ^yd 各自独立的选自 H或 d— ₆ 垸基；

n选自 1至 200 ;

ml选自 0、 1、 2或 3 ;

p选自 0、 1或 2。

本发明优选方案， 一种通式 （A)所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 为 H; R选自 Br、 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立地选自 H、 羟基、 甲基、 乙基或者环丙基， 且 R R ² 和 R ³ 不同 时为 H _;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成环丙基；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基或者环丙基， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为

H;

X为 H;

R ⁷ 选自 H、 甲基或乙基；

γ d— ₄ 垸基、 所述的垸基任选进一步被 0至 4个选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟 基、 氨基、 氰基、 羧基、 d— ₄ 垸基或 C ₃ — ₆ 碳环基的取代基所取代；

Wi , W ₂ 和 W ₃ 各自独立的选自 NR ^y8 、 0或 S;

W ₄ 选自 CR ^y9 R ^ylQ 、 NR ^y8 、 0、 S或不存在；

R ^y3 选自 H、 氨基、 d— ₆ 垸基、 C ₃ — ₆ 碳环基或 4至 6元杂环基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -NR ^{y yd} 或- _(CR ya _R yb _)mi . _NR yc _c(=0)0R yd _; 所述的氨基、 垸基、 碳环基或者杂环基可以任选进一步被被

0至 5个选自 -(CHs -OC^C -d— ₄ 垸基、 -(CH^U-C^C O-d— ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C(=0)0(CH ₂ )mi-C ₃ _ ₆ 碳环基、 -(CH^ -C^C -CM垸基、 -(CH ₂ ) _ml -C ₃ _ ₆ 碳环基或者 -(CH ₂ ) _ml -4至 6元杂环 基的取代基所取代， 所述的杂环基含有 1至 2个选自 N、 0或者 S的杂原子；

R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选自 H、 碱金属离子、 d— ₄ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -3 至 6元环、 - (CR ^ya R ^yb ) _m i-OC(=0)Ci_4垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -OC(=0)-3 至 6 元环、 -(Ο^Ι ^^-ϋ^θ ^— ₄

_R y ⁶ 和 _R y ⁷ 各自独立的选自 _H 、 d— ₄ 垸基或 d— ₄ 垸氧基；

作为选择， R ^y6 和 R ^y7 可以与其所连接的原子一起形成一个 5至 6元环， 所述的 5至 6 元环可以含有 0至 4个选自 N、 0、 S的杂原子；

R ^y8 各自独立的选自 11或^— ₄ 垸基；

RY ⁹ 和 R ^ylQ 各自独立的选自 H、 d— ₆ 垸基或 4至 6元杂环基， 所述的垸基和杂环基任选 进一步被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 巯基、 羧基、 胍基、 氨基甲酰基、 d— ₆ 垸基、 d— ₆ 垸氧基、 3至 6元碳环或 4至 6元杂环的取代基所取代；

R ^ya 、 R ^yb 、 R ^yc 和 R ^yd 各自独立的选自 H或 d_ ₄ 垸基； q选自 1至 10;

ml选自 0、 1、 2或 3 ;

p选自 0、 1或 2。

本发明优选方案， 一种通式 （A)所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² 为 H;

R选自 Br、 OR ⁷ 或 ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立地选自 H、 羟基、 甲基、 乙基或者环丙基， 且 R R ² 和 R ³ 不同 时为 H _;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成环丙基；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基或者环丙基， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为

H;

X为 H;

R ⁷ 选自 H、 甲基或乙基；

γ选自 d— ₄ 垸基、 、 ?、 丫 ⁶

_R ya _R yb Ο^ ₇

(W ₂ R ^y5 )或 ， 所述的垸基任选进一步被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 d— ₄ 垸基或 c ₅ — ₆ 碳环基的取代基所取代；

R ^y3 选自 H、 氨基、 CM垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml NR ^ye R ^yd 、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml NR ^yc C(=0)OR ^yd , C ₃ - ₆ 碳环基或 3 至 6 元杂环基， 优选 H、 氨基、 d— ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _ml NR ^ye R ^yd 、 - (CH ₂ ) _ml NR ^yc C(=0)OR ^yd , C ₅ — ₆ 碳环基或 5至 6元杂环基， 进一步优选氨基、 氨基亚甲基、 异丙基、 叔丁基、 （叔丁氧基羰基；)氨基、 （叔丁氧基羰基；)氨基亚甲基、 吡咯垸基、 苯基或吡 啶基； 所述氨基、 垸基、 碳环基或杂环基任选进一步被 0至 4个选自 H、 -OC^C -d— ₄ 垸 基、 -Cl^C O-d— ₄ 垸基或 -C(=0)OCH ₂ -C ₅ — ₆ 碳环基的取代基所取代， 优选被 0至 4个选自叔 丁氧基羰基、 乙酰氧基、 苄氧羰基的取代基所取代， 所述的杂环基至少含有 1至 2个选自 N、 0、 S的杂原子；

R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选自 H、 碱金属离子、 d_ ₄ 垸基、 -(CR ^ya R ^yb ) _ml -5 至 6元环、 -

(CR ^ya R ^yb ) _m i-oc(=o)Ci_ ₄ 垸基、 垸 基， 优选 H、 碱金属离子、 d_ ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _ml -5至 6元环、 -(CH^ -OC^C CM垸基、 - (CH ₂ ) _m i-C(=0)OCi_ ₄ 垸基或 -(CHZ -OC^C OCM垸基， 进一步优选 H、 Na ⁺ 、 K ⁺ 、 乙基、 苄基、 -CH ₂ OC(=0)C(CH ₃ ) ₃ 、 -CH(CH ₃ )OC(=0)CH(CH ₃ ) ₂ 、 -CH ₂ OC(=0)CH ₂ CH ₃ 、 - CH ₂ C(=0)OCH ₂ CH ₃ 或 -CH ₂ OC(=0)OCH(CH ₃ ) ₂ ;

R ^y 和 R ^y7 各自独立的为 H或 d— ₄ 垸基；

作为选择， R ^y6 和 R ^y7 可以与其所连接的原子一起形成 5至 6元环， 所述的 5至 6元环 可以含有 0至 4个选自 N、 0、 S的杂原子；

R ^y8 选自 11或^— ₄ 垸基；

R ^y9 选自 11或^— ₄ 垸基；

R ^ylQ 选自 11或^— ₄ 垸基， 所述的垸基任选进一步被 0至 4个选自 H、 羟基、 氨基、 巯 基、 羧基、 胍基、 氨基甲酰基、 d— ₄ 垸基、 5至 6元碳环的取代基所取代；

q选自 1至 10;

ml选自 0、 1、 2或 3 ;

p选自 0、 1或 2。

本发明优选方案， 一种通式 （A)所述的化合物， 或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢 产物、 前药、 药学上可接受的盐或共晶， 其中：

R ⁹ 、 R ^1Q 、 R ¹¹ 和 R ¹² H;

R选自 Br、 OR ⁷ ；

R ¹ , R ² 和 R ³ 各自独立地选自 H、 羟基、 甲基、 乙基或者环丙基， 且 R R ² 和 R ³ 不同 时为 H _;

作为选择， R ¹ 与 R ² 、 R ² 与 R ³ 或者 R ¹ 与 R ³ 任意一组可以形成环丙基；

R ⁴ 和 R ⁵ 各自独立选自 H、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基或者环丙基， 且 R ⁴ 和 R ⁵ 不同时为

X为 H; R ⁷ 选自 H、 甲基或乙基；

γ 选自

P(=0)(W ₂ R ^y4 )(W ₂ R ^y5 )或 ， 所述的垸基任选进一步被 0至 4个选自 H、 羟基 、 氨基、 d— ₄ 垸基或 C ₅ — ₆ 碳环基的取代基所取代；

Wi, W ₂ 、 W ₃ 各自独立的选自 NH或 O;

W ₄ 各自独立的选自 CHR ^ylQ 、 0或不存在；

R ^y3 选自 H、 氨基、 d— ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _ml NR ^ye R ^yd 、 -(CH ₂ ) _ml NR ^ye C(=0)OR ^yd 、 C ₅ — ₆ 碳环基 或 5至 6元杂环基， 优选氨基、 氨基亚甲基、 异丙基、 叔丁基、 （叔丁氧基羰基；)氨基、 （叔 丁氧基羰基)氨基亚甲基、 吡咯垸基、 苯基或吡啶基； 所述氨基、 垸基、 碳环基或杂环基任 选进一步被 0至 4个选自 H、 -OC^C -CM垸基、 (=0)0^_ ₄ 垸基或 -C(=0)OCH ₂ -C ₅ _ ₆ 碳 环基的取代基所取代， 优选被 0至 4个选自叔丁氧基羰基、 乙酰氧基、 苄氧羰基的取代基 所取代， 所述的杂环基至少含有 1至 2个选自 N、 0、 S的杂原子；

R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选自 H、 碱金属离子、 d— ₄ 垸基、 -(CH ₂ ) _ml -5至 6元环、 -(CH ₂ ) _ml - 垸基或 -(CH mrOC C Od— ₄ 垸基， 优选 H、 Na ⁺ 、 K+ 、 乙 基 、 苄 基 、 -CH ₂ OC(=0)C(CH ₃ ) ₃ 、 -CH(CH ₃ )OC(=0)CH(CH ₃ ) ₂ 、 - CH ₂ OC(=0)CH ₂ CH ₃ 、 -CH ₂ C(=0)OCH ₂ CH ₃ 或 -CH ₂ OC(=0)OCH(CH ₃ ) ₂ ;

R ^y 和 R ^y7 各自独立的为 H或 d— ₄ 垸基；

作为选择， R ^y6 和 R ^y7 可以与其所连接的原子一起形成 5至 6元环， 优选形成苯基， 所 述的 5至 6元环可以含有 0至 4个选自 N、 0、 S的杂原子；

R ^y8 选自 11或 — ₄ 垸基；

R ^y9 选自 11或 — ₄ 垸基；

R ^ylQ 选自 11或 ^— ₄ 垸基， 优选 H、 甲基、 异丙基、 仲丁基、 2-甲基丙基或苄基， 所述 的垸基任选进一步被 0至 4个选自 H、 d— ₄ 垸基、 5至 6元碳环的取代基所取代；

R _ya 、 _Ryb 、 _R w和 _R yd各自独立的选自 ₁₁ 或<： ₁ — 4垸基， 优选 H、 甲基或乙基；

q选自 1至 10;

ml选自 0、 1、 2或 3 ;

p选自 0、 1或 2。

本发明优选方案， 一种通式 （A)所述的化合物或者其立体异构体、 溶剂化物、 代谢产 物、

Y选自甲基、 羟乙基、 -CH ₂ OC(=0)(R ^y3 )、 -C(=0)(R ^y3 )、 -CH ₂ OC(=0)(W ₄ R ^y3 )、 -C(=0)

(W ₄ R ^y3 )、 -CH(CH ₃ )OC(=0)(W ₄ R ^y3 )、 -CH ₂ OP(=0)(W ₂ R ^y4 )(W ₃ R ^y5 )、 -P(=0)(W ₂ R ^y4 )(W ₃ R ^y5 )或

W ₂ 、 W ₃ 各自独立的选自 NH或 O;

W ₄ 选自 CHR ^ylQ 或 O;

R ^y3 选自氨基、 氨基亚甲基、 异丙基、 叔丁基、 （叔丁氧基羰基；)氨基、 （叔丁氧基羰基；) 氨基亚甲基、 吡咯垸基、 苯基或吡啶基， 所述的氨基、 吡咯垸基、 苯基和吡啶基任选进一 步被 0至 4个选自叔丁氧基羰基、 乙酰氧基、 苄氧羰基的取代基所取代；

R ^y4 和 R ^y5 各自独立的选自 H、 Na ⁺ 、 K ⁺ 、 乙基、 苄基、 -CH ₂ OC(=0)C(CH ₃ ) ₃ 、 - CH(CH ₃ )OC(=0)CH(CH ₃ ) ₂ 、 -CH ₂ OC(=0)CH ₂ CH ₃ 、 -CH ₂ C(=0)OCH ₂ CH ₃ 或 - CH ₂ OC(=0)OCH(CH ₃ ) ₂ ;

和 Ry ⁷ 与其所连接的原子一起形成苯基；

R ^ylQ 选自 H、 甲基、 异丙基、 仲丁基、 2-甲基丙基或苄基。

本发明还涉及通式 (A) 或者 （I) 所示化合物药学上可接受的盐， 所述的盐包括， 但不 限于碱金属盐、 碱土金属盐、 铵盐、 四垸基铵盐、 乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、 三乙醇胺盐、 三甲胺、 N-甲基葡糖胺、 盐酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 乙酸盐、 三氟乙酸盐、 富马酸盐、 半 富马酸盐、 马来酸盐、 苹果酸盐、 柠檬酸盐、 琥珀酸盐、 苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐； 优选 铵盐、 钾盐、 钠盐、 钙盐、 镁盐、 盐酸盐、 乙酸盐、 三氟乙酸盐、 富马酸盐、 苯磺酸盐或 对甲苯磺酸盐。

本发明涉及一种制 包括：

通式 （I-a)化合物与通式（I-b)化合物发生格氏反应� �� 得到通式 （I)化合物； 其中优选 -4~35°C下通式（I-a)化合物与通式 （I-b)化合物发生格氏反应， 搅拌反应 2

~20小时， 得到通式 （I)化合物；

或通式 （I-a) 化合物与通式 （I-b) 化合物发生格氏反应， 得到的产物再进一步脱去 R' 得到通式 （I)化合物；

其中优选 -4~35°C下通式（I-a)化合物与通式 （I-b)化合物发生格氏反应， 搅拌反应 2 ~20小时， 得到的产物再进一步脱去 R'得到通式 （I)化合物；

或通式 （I-a) 化合物与通式 （I-b) 化合物发生格氏反应后得到的产物在还原剂作 用下 脱羟基得到通式 ω化合物；

其中优选 -4~35°C下通式（I-a)化合物与通式 （I-b)化合物发生格氏反应， 搅拌反应 2 ~20小时后得到的产物在还原剂作用下脱羟基得 到通式 （I)化合物；

或通式 （I-a) 化合物与通式 （I-b) 化合物发生格氏反应， 得到的产物脱去 R'， 再进一 步在还原剂作用下脱羟基得到通式 （I)化合物；

其中优选 -4~35°C下通式（I-a)化合物与通式 （I-b)化合物发生格氏反应， 搅拌反应 2 ~20小时后得到的产物脱去 R'， 再进一步在还原剂作用下脱羟基得到通式 （I)化合物； 其中， R'选自 H、 甲基、 乙基、 苄基、 对甲氧基苄基、 三苯甲基、 三甲基硅基或者叔 丁基二甲基硅基， R、 R ⁴ 、 R ⁵ 和 n 的定义与通式 （I) 化合物所述定义一致， X选自 F、 Cl、 Br或者 I;

或者，

通式 （I-c) 化合物经格氏反应， 或在有机锂试剂作用下与通式 （I-d) 化合物反应， 然 后脱去 R"得到通式 （I)化合物；

其中优选 -4~35°C下通式 （I-c)化合物经格氏反应， 搅拌反应 2~20小时， 或在 -78— 50 °C有机锂试剂作用下与通式 （I-d)化合物反应 30分钟〜 8小时， 然后脱去 R"得到通式 （I) 化合物；

或通式 （I-c) 化合物经格氏反应， 或在有机锂试剂作用下与通式 （I-d) 化合物反应， 然后脱去 R"得到的产物再进一步在还原剂作用下脱羟基� ��到通式 （I)化合物；

其中优选 -4~35°C下通式 （I-c)化合物经格氏反应， 搅拌反应 2~20小时， 或在 -78— 50 °C有机锂试剂作用下与通式 （I-d)化合物反应 30分钟〜 8小时， 然后脱去 R"得到的产物再 进一步在还原剂作用下脱羟基得到通式 （I)化合物；

或通式 （I-c) 化合物经过格氏反应， 或在有机锂试剂作用下与通式 （I-d) 化合物反 应， 得到的产物进一步垸基化， 然后脱去 R"得到通式 （I)化合物；

其中优选 -4~35°C下通式 （I-c)化合物经过格氏反应， 搅拌反应 2~20小时或在 -78〜- 50 °C有机锂试剂作用下与通式 （I-d) 化合物反应 30 分钟〜 8 小时， 得到的产物进一步垸基 化， 然后脱去 R"得到通式 （I)化合物；

其中， R"选自甲基、 乙基、 苄基、 对甲氧基苄基、 三苯甲基、 三甲基硅基或者叔丁基 二甲基硅基， R、 R ⁴ 、 R ⁵ 和 n的定义与通式 （I)化合物所述定义一致；

本发明涉及一种制备本发明通式 （A)所示前药化合物的方法， 该方法包括： 其中：

通式 © 化合物与通式 （I-A) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应直接得到通式 （I-B) 化合物；

或通式 （I)化合物首先与通式 （I-A) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应得到通式 （I-B) 化合物的中间体， 再通过水解后与金属盐交换或反应得到通式 （I-B)化合物；

或通式 ©化合物与通式 （I-A) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应得到通式 （I-B) 化 合物的中间体， 再在碱的作用下进一步与亲核试剂反应得到通 式 （I-B)化合物；

或者，

通式 （I)化合物与通式（I-C)化合物发生亲核取代反 应得到通式 （I-D)化合物； 然后通式 （I-D) 化合物与通式 （I-E) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应直接得到通式 (I-F)化合物；

或通式 （I-D) 化合物首先与通式 （I-E) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应得到通式 (I-F)化合物的中间体， 再通过水解后与金属盐交换反应得到通式 （I-F) 化合物；

或通式 （I-D) 化合物与通式 （I-E) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应得到通式 （I-F) 化合物的中间体， 再在碱的作用下进一步与亲电试剂反应得到通 式（I-F)化合物；

其中， R ¹⁸ 或 R ¹⁹ 各自独立的选自 F、 Cl、 Br、 I、 d— _1Q 垸基或 d— _1Q 垸氧基， 优选 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₆ 垸基或 d— ₆ 垸氧基， 进一步优选 F、 Cl、 Br、 I、 d— ₄ 垸基或 d— ₄ 垸氧基； R ^2Q 、 R ²¹ 和 R ²² 各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I或 C ₁₄ 。垸基， 优选 H、 F、 Cl、 Br、

I或 d— ₆ 垸基， 进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 I或 d— ₄ 垸基；

V选自 F、 Cl、 Br、 I； n、 R、 R ⁴ 、 R ⁵ 或 R ⁶ 定义与通式 （I) 中的定义一致。

本发明涉及一种药物组合物， 所述的药物组合物包括通式通式 （I) 或者 (A)所述的化合 物或其所有的立体异构体、 溶剂化物、 代谢产物、 药学上可接受的盐、 共晶或者前药， 和 一种或者多种药学上可接受的载体和 /或赋形剂。 本发明涉及一种通式 （I) 或者 (A)所示的化合物， 或者其所有的立体异构体、 溶剂化 物、 代谢产物、 药学上可接受的盐、 共晶或前药， 在制备诱导和维持动物或者人类的麻 醉、 促进动物或者人类的镇静催眠、 治疗和 /或预防焦虑、 抑郁、 失眠、 恶心、 呕吐、 偏头 痛、 精神分裂、 惊厥或者癫痫药物中的用途， 优选在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉 药物中的用途。

除非有相反的陈述， 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述 含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、 氢、 氧、 硫、 氮或 F、 Cl、 Br、 I均包括它们 的同位素情况， 及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、 氢、 氧、 硫或氮任选进一步被 一个或多个它们对应的同位素所替代， 其中碳的同位素包括 ¹² C、 ¹³ C和 ¹⁴ C， 氢的同位素 包括氕（H)、 氘 （D， 又叫重氢 )、 氚 （Τ， 又叫超重氢 )， 氧的同位素包括 ¹⁶ 0、 ¹⁷ 0和 ¹⁸ 0， 硫的同位素包括 ³² S、 ³³ S、 ³⁴ S和 ³⁶ S， 氮的同位素包括 ¹⁴ N和 ¹⁵ N， 氟的同位素包括 ¹⁷ F和 ¹⁹ F， 氯的同位素包括 ³⁵ C1和 ³⁷ C1， 溴的同位素包括 ⁷⁹ Br和 ⁸¹ Br。

"垸基 "是指 1至 20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基， 优选为 1至 8个碳原子 的垸基， 更优选为 1至 6个碳原子的垸基， 进一步优选为 1至 4个碳原子的垸基。 非限制 性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊 基、 新戊基、 正己基及其各种支链异构体； 所述的垸基可以任选进一步被 0 至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 巯基、 -SR ^18a 、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基氨基、 酰胺基、 烯 基、 炔基、 d_ ₆ 垸基、 d_ ₆ 羟基垸基、 d_ ₆ 垸氧基、 3至 8元碳环基、 3至 8元杂环基、 3至 8元碳环基氧基、 3至 8元杂环基氧基、 羧基或者羧酸酯基的取代基所取代， 其中 1 ¹ 选 自 d— ₆ 垸基、 3至 8元碳环基或者 3至 8元杂环基， 本文中出现的垸基， 其定义与本定义 一致。

"垸氧基"是指 -0-垸基。 非限制性实施例包括甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 正己氧基、 环丙氧基和环丁氧基。 所述的垸 基可以任选进一步被 0 至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 巯基、 -SR ^18a 、 硝基、 氰 基、 氨基、 垸基氨基、 酰胺基、 烯基、 炔基、 垸基、 羟基垸基、 垸氧基、 碳环基、 杂环 基、 碳环基氧基、 杂环基氧基、 羧基或者羧酸酯基的取代基所取代， 其中 ！^ 如上文定 义。 本文中出现的垸氧基， 其定义与本定义一致。

"PEG"是指含有 ^ O^H的聚合物， 其中 n是 2〜大约 1000范围内的整数， 优选 2~ 大约 500， 更优选 2〜大约 250， 更优选 2〜大约 125， 进一步优选 2〜大约 25范围内的整数。

"氨基 "是指 -NH ₂ 。

"垸基氨基"是指具有一个或者两个垸基取代基� ��氨基基团。 "氰基 "是指■Λ

。

"硝基 "是指 ί-Ν0 ₂ ο

"羟基 "是指

"巯基 "是指 f- οSH。

"羧基 "是指 f-COOHo

"羧酸酯基"是指 -COOR ^19a ， 其中 1 ^1¾ 为 d— ₆ 垸基。

"酰胺基"是指 -CONR ^2Qa R ^21a ， 其中 R ^2Q n R ^21a 各自独立选自 H、 垸基或者碳环基， R ^2Qa 和 R ^21a 可以任选进一步被 0 至 3 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 巯基、 -SR ^18a 、 硝基、 氰 基、 氨基、 垸基氨基、 酰胺基、 烯基、 炔基、 垸基、 羟基垸基、 垸氧基、 碳环基、 杂环 基、 碳环基氧基、 杂环基氧基、 羧基或者羧酸酯的取代基所取代， 其中 R ^18a 如上文定义。

"=0"为本领域通常习惯用法， 是指以双键相连的氧原子， 譬如羰基中与碳原子相连的 双键氧原子。

"羟基垸基"是被 1、 2或者 3个羟基取代的垸基， 所述的垸基优选为 d— ₄ 垸基。 非限制 性实施例包括羟基甲基、 1-羟基乙基、 2-羟基乙基、 1,2-二羟基丙基、 1 ,3-二羟基丙基和 2, 3-二羟基丙基。

"烯基 "是指含有 1至 3个碳-碳双键， 由 2至 20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂 肪族烃基， 优选 2至 12个碳原子的烯基， 更优选 2至 8个碳原子的烯基。 非限制性实施 例包括乙烯基、 丙烯 -2-基、 丁烯 -2-基、 丁烯 -2-基、 戊烯 -2-基、 戊烯 -4-基、 己烯 -2-基、 己 烯 -3基、 庚烯 -2-基、 庚烯 -3-基、 庚烯 -4-基、 辛烯 -3-基、 壬烯 -3-基、 癸烯 -4-基和十一烯 -3- 基。 所述的烯基可以任选进一步被 0 至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 垸氧基、 直链烯 基、 直链炔基、 氨基、 硝基、 氰基、 巯基、 酰胺基、 碳环基或者杂环基的取代基所取代。

"炔基 "是指含有 1至 3个碳-碳叁键， 由 2至 20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂 肪族烃基， 优选 2至 12个碳原子的炔基， 更优选 2至 8个碳原子的炔基。 非限制性实施 例包括乙炔基、 丙炔 -1-基、 丙炔 -2-基、 丁炔 -1-基、 丁炔 -2-基、 丁炔 -3-基、 3,3-二甲基丁 炔 -2-基、 戊炔 -1-基、 戊炔 -2-基、 己炔 -1-基、 1-庚炔 -1-基、 庚炔 -3-基、 庚炔 -4-基、 辛炔 -3- 基、 壬炔 -3-基、 癸炔 -4-基、 十一炔 -3-基、 十二炔 -4-基。 所述的炔基可以任选进一步被 0 至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 垸基、 垸氧基、 直链烯基、 直链炔基、 氨基、 硝基、 氰基、 巯 基、 酰胺基、 碳环基或者杂环基的取代基所取代。

"碳环基"是指饱和或者不饱和的芳香环或者非� ��香环， 芳香环或者非芳香环可以是 3 至 8元的单环、 4至 12元双环或者 10至 15元三环体系， 碳环基可以连接有桥环或者螺 环， 非限制性实施例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环癸基和 环十二垸基、 环己烯、 ^、 、 、 θ^。 所述的碳环基可以任选进一步被 0 至 8个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 巯基、 -SR ^18a 、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基氨基、 酰 胺基、 烯基、 炔基、 垸基、 羟基垸基、 垸氧基、 碳环基、 杂环基、 碳环基氧基、 杂环基氧 基、 羧基或者羧酸酯基所取代， 其中 R ^18a 如上文定义。 本文中出现的碳环基， 其定义与本 定义一致。

"杂环基"是指取代的或未取代的饱和或不饱和� ��芳香环或者非芳香环， 芳香环或者非 芳香环可以是 3至 8元的单环、 4至 12元双环或者 10至 15元三环体系， 且包含 1至 3个 选自 N、 0或 S的杂原子， 优选 3至 8元杂环基， 杂环基的环中选择性取代的 N、 S可被 氧化成各种氧化态。 杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上， 杂环基可以连接有桥环或者 螺环， 非限制性实施例包括环氧乙基、 氮杂环丙基、 氧杂环丁基、 氮杂环丁基、 1 ,3-二氧 戊环基、 1,4-二氧戊环基、 1,3-二氧六环基、 氮杂环庚基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡喃 基、 N-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 咪唑基、 哌啶基、 哌叮基、 吗啉基、 硫代 吗啉基、 1 ,3-二噻基、 二氢呋喃基、 二氢吡喃基、 二噻戊环基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯 基、 四氢咪唑基、 四氢噻唑基、 四氢吡喃基、 苯并咪唑基、 苯并吡啶基、 吡咯并吡啶基、 苯并二氢呋喃基、 氮杂二环 [3.2.1]辛垸基、 氮杂二环 [5.2.0]壬垸基、 氧杂三环 [5.3.1.1]十二 垸基、 氮杂金刚垸基和氧杂螺 [3.3]庚垸基。 所述的杂环基可以任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 =0、 羟基、 巯基、 -SR ^18a 、 硝基、 氰基、 氨基、 垸基氨基、 酰胺基、 烯 基、 炔基、 垸基、 羟基垸基、 垸氧基、 碳环基、 杂环基、 碳环基氧基、 杂环基氧基、 羧基 或者羧酸酯基的取代基所取代， 其中 R ^18a 如上文定义。 本文中出现的杂环基， 其定义与本 定义一致。

"药学上可接受的盐 "或者 "其药学上可接受的盐"是指本发明化合物保持� ��离酸或者游离 碱的生物有效性和特性， 且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机 碱， 所述的游离碱 通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐 。 所述的无机碱的非限制性实施例包括 Al、 Ca、 Li、 Mg、 K、 Na和 Zn; 所述的有机碱的非限制性实施例包括氨、 异丙基胺、 三甲基 胺、 二乙胺、 三乙胺、 三丙基胺、 四甲基胺、 二乙醇胺、 乙醇胺、 二甲基乙醇胺、 2-二甲 基氨基乙醇、 2-二乙基氨基乙醇、 二环己基胺、 咖啡碱、 普鲁卡因、 胆碱、 甜菜碱、 苯明 青霉素、 乙二胺、 葡萄糖胺、 N-甲基甲基葡糖胺、 可可碱、 三乙醇胺、 氨丁三醇、 嘌吟、 哌嗪、 哌啶、 N-乙基哌啶和聚胺树脂； 所述的无机酸和有机酸的非限制性实施例包括 硫 酸、 磷酸、 硝酸、 氢溴酸、 盐酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 苯乙酸、 水杨 酸、 褐藻酸、 氨茴酸、 樟脑酸、 柠檬酸、 乙烯磺酸、 蚁酸、 富马酸、 糠酸、 葡萄糖酸、 葡 萄糖醛酸、 谷氨酸、 乙醇酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 粘液酸、 双羟 萘酸、 泛酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 磺胺酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸、 丙二酸、 2-羟基丙酸、 草 酸、 羟乙酸、 葡萄糖醛酸、 半乳糖醛酸、 枸橼酸、 赖氨酸、 精氨酸、 门冬氨酸、 肉桂酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 乙磺酸和三氟甲磺酸。

"药物组合物 "是指一种或多种本发明所述化合物、 其药学上可接受的盐或前药和其它 化学组分形成的混合物， 其中， "其它化学组分"是指药学上可接受的载体、 赋形剂和 /或一 种或多种其它治疗剂。

"载体 "是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除� �给予化合物的生物活性和特性的 材料。

"赋形剂"是指加入到药物组合物中以促进化合� ��给药的惰性物质。 非限制性实施例包 括碳酸钙、 磷酸钙、 糖、 淀粉、 纤维素衍生物 （包括微晶纤维素)、 明胶、 植物油、 聚乙二 醇类、 稀释剂、 成粒剂、 润滑剂、 粘合剂和崩解剂。

"前药 "是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本� �明化合物。 本发明的前药通过修 饰本发明化合物中的酚基团来制备， 该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去 ， 而得 到母体化合物。 当本发明的前药被施予哺乳动物个体时， 前药被割裂形成游离的羟基。

"共晶 "是指活性药物成分 (API)和共晶形成物 (CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合 而成的晶体， 其中 API和 CCF 的纯态在室温下均为固体， 并且各组分间存在固定的化学 计量比。 共晶是一种多组分晶体， 既包含两种中性固体之间形成的二元共晶， 也包含中性 固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。 非限定性实例包括丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮 氨酸、 脯氨酸、 苯丙氨酸、 色氨酸、 蛋氨酸、 甘氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸、 半胱氨酸、 酪氨 酸、 天冬酰胺、 谷氨酰胺、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 天冬氨酸、 门冬氨酸、 谷氨酸、 焦 谷氨酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 氢溴酸、 盐酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 苯乙 酸、 水杨酸、 褐藻酸、 氨茴酸、 樟脑酸、 柠檬酸、 乙烯磺酸、 蚁酸、 富马酸、 糠酸、 葡萄 糖酸、 葡萄糖醛酸、 谷氨酸、 乙醇酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 粘液 酸、 双羟萘酸、 泛酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 磺胺酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸、 丙二酸、 2-羟基 丙酸、 草酸、 羟乙酸、 葡萄糖醛酸、 半乳糖醛酸、 枸橼酸、 肉桂酸、 对甲苯磺酸、 甲磺 酸、 乙磺酸或三氟甲磺酸、 氨、 异丙基胺、 三甲基胺、 二乙胺、 三乙胺、 三丙基胺、 二乙 醇胺、 乙醇胺、 二甲基乙醇胺、 2-二甲基氨基乙醇、 2-二乙基氨基乙醇、 二环己基胺、 咖 啡碱、 普鲁卡因、 胆碱、 甜菜碱、 苯明青霉素、 乙二胺、 葡萄糖胺、 甲基葡糖胺、 可可 碱、 三乙醇胺、 氨丁三醇、 嘌吟、 哌嗪、 哌啶和 N-乙基哌啶。

"动物"是指包括哺乳动物， 例如人、 陪伴动物、 动物园动物和家畜， 优选人、 马或者 犬。

"立体异构体 "是指由分子中原子在空间上排列方式不同所� �生的异构体， 包括顺反异 构体、 对映异构体和构象异构体。

"任选 "或"任选地 "或"选择性的"或"选择性地"是指随后所述的事� ��或状况可以但未必发 生， 该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其 中未发生的情况。 例如， "选择性地被 垸基取代的杂环基"是指该垸基可以但未必存� �， 该描述包括其中杂环基被垸基取代的情 况， 及其中杂环基未被垸基取代的情况。

ED ₅₀ (半数有效量 )： 通过测试导致 50%小鼠翻正反射丧失需要的剂量。

ED ₉₅ (95%有效量 )： 通过测试导致 95%小鼠翻正反射丧失需要的剂量。

LD _5Q (半数致死量; )： 通过测试导致 50%小鼠死亡需要的剂量。

LD ₅ (5%致死量 )： 通过测试导致 5%小鼠死亡需要的剂量。

麻醉诱导时间和麻醉维持时间： 给药后开始计时， 密切观察动物一般症状和给药局 部、 呼吸的变化。 如正常动物将其推倒或呈背位仰卧时， 能立即翻正过来， 这种反射判为 翻正反射。 反之， 则视为翻正反射消失， 记录反射消失时间， 待动物重新出现翻正反射 时， 记录反射恢复时间。 将给药结束至翻正反射的时间记为麻醉起效时 间， 自翻正反射消 失至反射恢复时间记为麻醉维持时间。

TI (治疗指数， 即 LD ₅₀ / ED ₅₀ )、 SI (安全指数， 即 LD ₅ / ED ₉₅ )。

MTD (最大耐受剂量） ： 能够 100%全部出现翻正反射消失但是无死亡的最大� �量。 本发明化合物的合成方法

为了实现本发明， ：

以四氢呋喃、 甲苯、 乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂， -4~35°C， 氮气保护下， 通式 （I-a) 化合物与通式（I-b)化合物发生格氏反应， 搅拌反应 2~20小时得到通式 （I)化合物； 或以四氢呋喃、 甲苯、 乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂， -4~35°C， 氮气保护下， 通式 (I-a) 化合物与通式 （I-b)化合物发生格氏反应， 搅拌反应 2~20 小时， 然后脱去酚羟基保 护基团 （R')得到通式 ① 化合物， 脱保护基试剂选自 Pd/C、 氢氧化钯、 兰尼镍、 三氟乙 酸、 盐酸、 四丁基氟化铵、 三氟化铝、 三氯化铝或者三氟化硼；

或以四氢呋喃、 甲苯、 乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂， -4~35°C， 氮气保护下， 通式 (I-a) 化合物与通式 （I-b)化合物发生格氏反应， 搅拌反应 2~20 小时得到的产物， 在还原 性条件下脱去羟基得到通式 化合物；

或以四氢呋喃、 甲苯、 乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂， -4~35°C， 氮气保护下， 通式 (I-a) 化合物与通式 （I-b)化合物发生格氏反应， 搅拌反应 2~20 小时， 然后脱去酚羟基保 护基团 （R')， 再进一步在还原性条件下脱去羟基得到通式 （I) 化合物， 还原性条件选自三 乙基硅垸 /三氟乙酸、 钯 /碳、 三甲基氯硅垸 /碘化钠或者二硫化碳 /氢化钠， X选自 F、 Cl、 Br或者 I， R、 R ⁴ 、 R ⁵ 和 n的定义与通式 （I)化合物所述定义一致， R'定义如上文所述。

或者，

(l-c) (I)

以四氢呋喃、 甲苯、 乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂， -4~35°C氮气保护下， 通式 (I-c) 化合物与镁反应生成格氏试剂， 所得的格氏试剂与通式 （I-d) 化合物发生格氏反应， 搅拌 反应 2~20小时， 然后脱去酚羟基保护基团 （IT)得到通式 （I)化合物， 脱保护基试剂如上 文所述；

或以四氢呋喃、 甲苯、 乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂， -78— 50°C 氮气保护下， 在有 机锂试剂作用下， 通式 (I-c)化合物与通式 （I-d)化合物反应 30分钟〜 8小时， 然后脱去酚 羟基保护基团 （R") 得到通式 （I) 化合物， 有机锂试剂选自正丁基锂、 叔丁基锂、 苯基 锂、 二异丙基氨基锂或者六甲基二硅基胺基锂， 脱保护基试剂如上文所述；

或以四氢呋喃、 甲苯、 乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂， -78— 50°C 氮气保护， 在有机 锂试剂作用下， 通式 (I-c)化合物与通式 （I-d)化合物反应 30分钟〜 8小时， 然后脱去酚羟 基保护基团 or), 进一步在还原性条件下脱去羟基得到通式 化合物， 其中， 所述还原 性条件包括三乙基硅垸 /三氟乙酸、 钯 /碳、 三甲基氯硅垸 /碘化钠或者二硫化碳 /氢化钠， 其 中， 有机锂试剂、 还原剂和脱保护基试剂如上文所述；

或以四氢呋喃、 甲苯、 乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂， -4~35°C氮气保护下， 通式 (I-c) 化合物与通式 （I-d) 化合物发生格氏反应， 搅拌反应 2~20 小时， 然后与垸基化试剂反 应， 再进一步脱去酚羟基保护基团 (R")得到通式 （I)化合物， 脱保护基试剂如上文所述； 或在 -78〜- 50°C有机锂试剂作用下， 通式 (I-c)化合物与通式 （I-d)化合物反应 30分钟

~8小时得到的产物在氢化钠或者叔丁醇钾存� ��下， 再进一步与垸基化试剂反应， 然后脱去 酚羟基保护基团 （R") 得到通式 化合物， 垸基化试剂选自碘甲垸、 对甲苯磺酸甲酯、 硫酸二甲酯、 溴乙垸、 对甲苯磺酸乙酯或者硫酸二乙酯， 有机锂试剂、 还原剂和脱保护基 试剂如上文所述；

R、 R ⁴ 、 R ⁵ 和 n的定义与通式 （I)化合物所述定义一致， R"定义如上文所述； 本发明涉及一种制备本发明通式 （A)所示前药化合物的方法， 该方法包括： 其中：

其中， R ¹⁸ 或 R ¹⁹ 各自独立的选 g F、 Cl、 Br、 I、 垸基或 垸氧基，

V选自 F、 Cl、 Br、 I； n、 R、 R ⁴ 、 R ⁵ 或 R ⁶ 定义与通式 （I) 中的定义一致；

通式 © 化合物与通式 （I-A) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应直接得到通式 （I-B) 化合物；

或通式 （I)化合物首先与通式 （I-A) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应得到通式 （I-B) 化合物的中间体， 再通过水解后与金属盐交换或反应得到通式 （I-B)化合物；

或通式 （I) 化合物与通式 （I-A) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应得到通式 （I-B) 化 合物的中间体， 再在碱的作用下进一步与亲核试剂反应得到通 式 （I-B)化合物；

所述步骤 1 ) 中， （I-b)为卤代磷酰基类化合物， 其中 R ¹⁸ 或 R ¹⁹ 选自 F、 Cl、 Br、 I、 d_ ₁₍₎ 垸基、 _1Q 垸氧基， 所述碱为包括无机碱和有机碱， 优先选择三乙胺、 二异丙基乙胺或 者氢化钠， 所选反应温度为 -80°C-150°C， 反应时间 5分钟 -2天；

所述步骤 2 ) 中， 金属盐为金属有机盐或无机盐， 优先选择碱金属盐或碱土金属盐， 所述碱为包括无机碱和有机碱， 优先选择三乙胺、 二异丙基乙胺或者氢化钠， 所选反应温 度为 -80°C-150°C， 反应时间 5分钟 -2天；

或者，

或者碱和亲电试剂

其中， R ^2Q 、 R ²¹ 和 R ²² 各自独立的选自 H、 F、 Cl、 Br、 I或 C _w 。垸基；

V选自 F、 Cl、 Br、 I； n、 R、 R ⁴ 、 R ⁵ 或 R ⁶ 定义与通式 （I) 中的定义一致；

通式 （I)化合物与通式（I-C)化合物发生亲核取代反 应得到通式 （I-D)化合物； 然后通式 （I-D) 化合物与通式 （I-E) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应直接得到通式 (I-F)化合物；

或通式 （I-D) 化合物首先与通式 （I-E) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应得到通式 (I-F)化合物的中间体， 再通过水解后与金属盐交换或反应得到通式（ I-F)化合物； 或通式 （I-D) 化合物与通式 （I-E) 在碱的作用下， 发生亲核取代反应得到通式 （I-F) 化合物的中间体， 再在碱的作用下进一步与亲电试剂反应得到通 式（I-F)化合物；

所述步骤 1 ) 中， （I-C)优选双卤代化合物， V优选 F、 Cl、 Br或者 I， 优选反应温度为 0°C-150°C， 优选反应时间 0.5-12小时；

所述步骤 2) 中， （I-E)为磷酸类化合物， 其中 R ²¹ 和 R ²² 优选 H、 F、 Cl、 Br、 I或者 C

₁₍₎ 垸基， 所述碱为包括无机碱和有机碱， 优先选择三乙胺、 二异丙基乙胺或者氢化钠， 所 选反应温度为 -50°C-150°C， 反应时间 5分钟 -2天；

所述步骤 3 ) 中， 金属盐为金属有机盐或无机盐， 优先选择碱金属盐或碱土金属盐， 所述碱为包括无机碱和有机碱， 优先选择三乙胺、 二异丙基乙胺或者氢化钠， 所选反应温 度为 -80°C-150°C， 反应时间 5分钟 -2天。 附图说明

图 1 为受试化合物 16 乳状注射液与丙泊酚静脉注射给药对清醒 Beagle 犬心率

(bpm) 的影响示意图 （ 士 ^ n=4 ) ；

图 2 为受试化合物 16乳状注射液与丙泊酚静脉注射给药对清醒 Beagle犬平均动脉压

(mmHg) 的影响示意图 （ 士 n=4 ) ；

图 3为化合物水相游离 API浓度测定结果。 具体实施方式

以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术 方案， 但本发明的保护范围包括但是不 限于此。 化合物的结构是通过核磁共振 （NMR) 或 （；和）质谱 （MS)来确定的。 NMR位移 （δ) 以 10- ⁶ (ppm) 的单位给出。 NMR的测定是用 （Bruker Avance III 400和 Bruker Avance 300) 核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 （DMSO-d ₆ )， 氘代氯仿 （CDC1 ₃ )， 氘代甲醇 (CD ₃ OD), 内标为四甲基硅垸 (TMS);

MS的测定用 (Agilent 6120B(ESI) 和 Agilent 6120B(APCI)) _;

HPLC的测定使用 Agilent 1260DAD高压液相色谱仪（Zorbax SB-C18 100 4.6 mm,3.5 μΜ) _;

薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254 或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 （TLC) 使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm~0.20 mm, 薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4 mm〜 0.5 mm; 柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体；

本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域 已知的方法来合成， 或可购买于泰坦科 技、 安耐吉化学、 上海德默、 成都科龙化工、 韶远化学科技、 百灵威科技等公司；

氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氮气气球；

氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球；

氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次；

实施例中无特殊说明， 反应在氮气氛下进行；

实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液；

实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温， 室温最适宜的反应温度， 为 20°C ~ 30°C;

Me, 甲基；

Et， 乙基；

Bn， 苄基；

Bz， 苯甲酰基；

DMSO, 二甲基亚砜；

Saline, 生理盐水；

Soluto HS15, 聚乙二醇硬脂酸 15;

RT， 峰保留时间。

中间体 1 : 2-(1-环丙基 -1-羟基乙基；)苯酚（lb)

2-(1 -cyclopropyl- 1 -hydroxyethyl)phen

在氮气保护下， 向反应瓶中依次加入 2-羟基苯乙酮 （la) (15.00 g, 0.11 mol, 安耐吉；) 和四氢呋喃 （200 mL)后， 缓缓滴加 1 M 的环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液（440 mL, 0.44 mol), 室温搅拌 3 小时， 冰浴下滴加饱和氯化铵溶液（50 mL)终止反应。 用二氯甲垸萃取 反应混合物两次 （125 mL X 2)并将有机相合并。 合并有机相依次用饱和食盐水洗涤 （100 mL X 3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （正己 垸 /乙酸乙酯 （v/v) = 50: 1)得到棕黄色油状的 2-(1-环丙基 -1-羟基乙基)苯酚（lb) (18.10 g, 产率 92%)。

MS m/z (ESI): 177.1 [M-l]。 Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 9.10 (s, 1H)， 7.22-7.14 (m， 2H)， 6.91-6.80 (m， 2H)， 1.50 (s， 3H)， 1.36-1.45 (m, 1H)， 0.36-0.68 (m, 4H)。 实施例 1

2—溴 - ₆ - ₍₁ -环丙基- -羟基乙基)苯酚（化合物 1)

2-bromo-6-( 1 -cyclopropyl- 1 -hydroxyethyl)phenol

第一步： 2-溴 -6-(1-环丙基 -1-羟基乙基)苯酚（化合物 1)

2-bromo-6-( 1 -cyclopropyl- 1 -hydroxyethyl)phenol

向反应瓶中依次加入 2-(1-环丙基 -1-羟基)乙基苯酚（lb) (12.72 g， 71.37 mmol, 中间体 1)、 二氯甲垸（125 mL)和二异丙基胺 （0.73 g, 7.14 mmol), 冰水浴下加入 N-溴代丁二酰 亚胺 （12.70 g, 71.37 mmol)后继续在冰浴下搅拌 15 小时， 停止反应。 反应液用饱和食盐 水洗涤 （100 mL X 3), 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶 柱色谱分离提纯（正己垸 /乙酸乙酯 （v/v) = 50: 1)得到白色固体状的 2-溴 -6-(1-环丙基 -1-羟基 乙基)苯酚（化合物 1) (7.52 g， 产率 41%， HPLC: 98.26%)。

MS m/z (ESI): 254.9 [M-1] , 257.9[M+1]。

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 9.53 (s, 1H)， 7.43 (dd, 1H)， 7.20 (dd, 1H)， 6.72 (t, 1H)， 1.48 (s， 3H)， 1.41-1.38 (m, 1H)， 0.67 (m， 2H)， 0.54-0.42 (m, 2H)。 实施例 2

2—溴 - ₆ - ₍₁ -环丙基乙基)苯酚（化合物 2)

2-bromo-6-( 1 -cyclopropylethyl)phenol

1 化合物 2 第一步： 2-溴 -6-(1-环丙基乙基)苯酚（化合物 2)

2-bromo-6-( 1 -cyclopropylethyl)phen

在氮气保护下， 向反应瓶中依次加入 2-溴 -6-(1-环丙基 -1-羟乙基)苯酚（化合物 1) (0.25 g, 0.97 mmol), 二氯甲垸（15 mL)和三乙基硅垸（0.57 g， 4.86 mmol)。 冰浴下滴加三氟 乙酸 （1.11 g, 9.72 mmol), 室温搅拌反应 15小时， 终止反应。 反应液依次用饱和碳酸氢 钠溶液洗涤 （30 mL X 1), 饱和食盐水洗涤 （30 mL x 3), 有机相用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （正己垸 /乙酸乙酯 （v/v) = 50: 1)得到 无色油状的 2-溴 -6-(1-环丙基乙基)苯酚（化合物 2) (0.16 g， 产率 69%， HPLC: 96.89%)。

MS m/z (ESI): 240.9 [M-1] , 241.9[M+1]。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.29 (dd， 1H)， 7.25 (dd， 1H)， 6.79 (t， 1H)， 5.58 (s， 1H)， 2.48-2.40 (m， 1H)， 1.29 (d， 3H)， 1.07-0.98 (m， 1H)， 0.61-0.43 (m， 2H)， 0.26- 0.16 (m, 2H)。 实施例 3

2-(l-环丙基乙基) -6-异丙基苯酚（化合物 3)

-(1 -cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol

3E

第一步： 2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃 （3B)

2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran

向反应瓶中加入 2-异丙基苯酚（3A) (10.00 g, 73.40 mmol), 3,4-二氢吡喃 （18.60 g, 220.20 mmol) 和二氯甲垸 （50 mL) , 搅拌均匀后加入对甲苯磺酸吡啶 （1.86 g , 7.40 mmol), 室温搅拌 20小时， 加入水 (30 mL)， 用二氯甲垸（30 mL x 3)萃取， 合并有机相， 饱和食盐水（30 mL X 3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶 柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 （v/ _V ;» = 500: 1)得到无色液体状的 2-(2-异丙基苯氧基；)四 氢吡喃 （3B) (13.4 g， 产率： 82.71 %， HPLC: 99.15%)。

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.25-7.20 (m， 1Η)， δ 7.15-7.09 (m， 2H)， δ 6.97-6.93 (m, 1H)， δ 5.44-5.42(m, 1H)， δ 3.94-3.88 (m, 1H)， δ 3.65-3.62(m, 1H)， δ 3.39- 3.22(m, 1H)， δ 1.90-1.86(m， 1H)， δ 1.73-1.67(m, 2H)， δ 1.60-1.54(m， 3H), δ 1.25

(2d, 6H)。

第二步： 环丙基 -(3-异丙基 -2-四氢吡喃 -2-氧基-苯基)甲基酮 （3C)

cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)me thanone

向反应瓶中加入 2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃 （3B) (10.00 g， 45.40 mmol)和干燥的四 氢呋喃 （30 mL)， 充氮气保护， 干冰浴至零下 20°C， 加入 2.5M正丁基锂 (20.00 mL， 50.00 mmol), 加完后升至室温搅拌 1 小时， 干冰浴至零下 20°C， 加入 N-甲氧基 -N-甲基环丙基 酰胺 （7.00 g， 54.20 mmol), 加完后升至室温搅拌 2小时， 加入饱和氯化铵 （30 mL)搅拌数 分钟终止反应， 用乙酸乙酯 （30 mL X 3)萃取， 饱和食盐水（30 mL χ 3) 反洗， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩得到红色液体状的环丙基 -(3-异丙基 -2-四氢吡喃 -2-氧基-苯 基)甲基酮 （3C) (17.4 g， 粗品， HPLC: 68.00 %)， 直接用于下步反应。

第三步： 环丙基 -(2-羟基 -3-异丙基-苯基；)甲基酮 （3D)

cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropy -phenyl)methanone 向反应瓶中加入 (3-异丙基 -2-四氢吡喃 -2-氧基-苯基)甲基酮 （3CM17.40 g， 粗品)和甲醇 (50 mL), 冰浴至零度， 加入 2M盐酸水溶液（35 mL, 70.00 mmol), 加完后升至室温搅拌 半小时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液调节 pH为 6， 旋干甲醇， 用乙酸乙酯 （50 mL X 3)萃 取， 饱和食盐水（50 mL X 3)反洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅 胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/ _V ;» = 300: 1)得到无色液体状的环丙基 -(2-羟基 -3-异 丙基-苯基）甲基酮 （3D) (7.23 g， 两步收率率： 78.26 %， HPLC: 96.29%)。

MS m/z(ESI): 205.1 (M-l).

iHNMR (400 MHz'DMSO— _d6 ) ： δ 12.98 (s, 1H)， δ 8.08 (dd, 1H)， δ 7.51 (dd， 1H)， δ 6.98 (t， 1H)， δ 3.34-3.26 (m, 1H)， δ 3.04-3.01 (m, 1H)， δ 1.19- 1.12(m, 匪）。

第四步： ₂ - ₍₁ -环丙基- μ 基 -乙基 )-6-异丙基 -苯酚（ _3Ε )

2-(1 -cyclopropyl- 1 -hydroxy-ethyl)- -isopropyl-phenol

向反应瓶中加入环丙基 -(2-羟基 -3-异丙基-苯基;)甲基酮 （3D) <;i0 g， 48.80 mmol)和干燥 的甲苯（50 mL), 氮气保护， 干冰浴至零下 30°C， 加入 3M甲基溴化镁正己垸溶液（49.00 mL, 146.30 mmol), 加完后升至室温搅拌 2小时， 加入饱和氯化铵 (100 mL)终止反应， 用 乙酸乙酯 （100 mL X 3)萃取， 饱和食盐水（100 mL x 3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/ _V ;» = 50 _: l)得到浅黄 色液体状的 2-(1-环丙基 -1-羟基-乙基) -6-异丙基 -苯酚 （3E) (10.2 g , 产率： 95.17 %， HPLC: 97.96%) o

MS m/z(ESI): 219.1 (M-l).

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.32 (dd, 1H)， δ 7.24 (dd, 1H)， δ 7.13 (t， 1H)， δ 4.64 (s, 1H)， δ 3.43-3.36 (m， 1H)， δ 1.56 (s, 3H), δ 1.37-1.31(m, 1H)， δ 1.27 (d, 6H)， δ 0.54-0.39 (m, 4H)。

第五步： 2-(l-环丙基乙基; )-6-异丙基苯酚（化合物 3)

2-(1 -cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol 向反应瓶中加入 2-(1-环丙基 -1-羟基-乙基) -6-异丙基 -苯酚（3E) (3 g, 13.80 mmol), 三 乙基硅垸 (6.42 g， 55.21 mmol)和二氯甲垸（25 mL)， 干冰浴至零下 30°C， 缓慢加入三氟醋 酸 （12.59 g, 110.40 mmol), 控制温度小于零度， 搅拌反应 2小时停止反应， 用二氯甲垸 (100 mL X 3)萃取， 饱和食盐水（100 mL x 3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压 浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 100: 1)得到无色液体状的 2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基苯酚（化合物 3) (2.02 g， 产率： 71.63 %， HPLC: 98.58%)。

MS m/z(ESI): 203.1 (M-l).

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.13 (dd， 1H)， δ 7.08 (dd， 1H)， δ 6.90 (t， 1H)， δ 4.93 (s, 1H)， 5 3.20-3.13 (m, 1H)， δ 2.53-2.46 (m, 1H)， δ 1.29 (d， 3H)， δ 1.26 (d, 6H)， δ 1.07-1.05 (m, 1H)， δ 0.58-0.45 (m, 2H)， δ 0.24-0.16 (m, 2H)。 实施例 4

2-仲丁基 - ⁶ -(l-环丙基乙基)苯酚（化合物 ⁴ )

-sec-butyl-6-( 1 -cyclopropylethyl)phenol

第一步： 1-(2-丁烯醚 )-2-仲丁基苯酚（4B)

l-(but-2-enyloxy)-2-sec-butylbenzene

向反应烧瓶中依次加入 2-仲丁基苯酚（4A) (20.00 g, 0.13 mol)、 无水乙醚 (100 mL)、 巴豆醇 （14.42 g, 0.20 mol)和三苯基膦（52.46 g, 0.20 mol), 冰浴下缓慢滴加偶氮二甲酸 二异丙酯 （40.44g， 0.20 mol), 室温搅拌过夜， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱 色谱分离提纯 (正己垸 /乙酸乙酯 i N、 = 300: 1)得到淡黄色油状的 1-(2-丁烯醚 )-2-仲丁基苯 酚 (4B) (20.40 g， 产率 76.8%)。

MS m/z(ESI): 205.1 [M+l]。

^ NMR ( 300 MHz, CDC1 ₃ ): 57.16 ( dd, 1H)， 7.11 ( dd, 1H)， 6.94-6.90 ( m, 1H)， 6.84 ( d， 1H)， 5.90-5.69 ( m， 2H)， 4.44 ( t， 2H)， 3.15-3.00 ( m， 1H)， 1.75 ( dd, 3H), 1.68-1.50 ( m, 2H)， 1.17 ( d, 3H)， 0.85 (t, 3H)。

第二步： 2-(3-甲基 -1-丁烯) -6-仲丁基苯酚（4C)

2-(but-3-en-2-yl)-6-sec-butylphenol

向反应瓶中加入 l-(2-丁烯醚 )-2-仲丁基苯酚（4B) (10.00 g, 0.05 mol), 200。C下加热 反应 4 小时， 用硅胶柱色谱分离提纯 （正己垸;）得到淡黄色油状的 2-(3-甲基 -1-丁烯 6-仲 丁基苯酚（4C) (1.74 g， 产率 17.4%， HPLC: 96.50%)。

MS m/z(ESI): 203.1 [M-l]。

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.06 ( dd, 1H)， 6.99 ( dd, 1H)， 6.89 ( t, 1H)， 6.14- 6.02 ( m， 1H)， 5.30-5.16 ( m， 3H), 3.70-3.57 ( m， 1H)， 3.05-2.92 ( m， 1H)， 1.72-1.50 ( m, 2H)， 1.42 ( d, 3H)， 1.22 ( d, 3H)， 0.87 (t， 3H)。

第三步： 2-仲丁基 -6-(l-环丙基乙基)苯酚（化合物 4)

2-sec-butyl-6-( 1 -cyclopropylethyl)phenol

氮气保护下， 向反应瓶加入二氯甲垸（10 mL)， 冰浴下缓慢滴加二乙基锌 （1.21 g， 9.80 mmol)和三氟乙酸 (1.12 g, 9.80 mmol), 搅拌 30分钟。 冰浴下加入二碘甲垸 (2.63 g, 9.80 mmol)搅拌 30分钟， 加入 2-(3-甲基 -1-丁烯) -6-仲丁基苯酚 (4C) (1.00 g, 4.90 mmol), 室温搅拌 4小时， 加入 1 M的盐酸 （30 mL) 终止反应， 用二氯甲垸萃取 （30 mL x 2), 饱和食盐水洗涤 （30 mL x 3)， 合并有机相并用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓 缩， 残留物用硅胶柱层析分离提纯 （正己垸；）得到淡黄色油状的 2-仲丁基 -6-(1-环丙基乙基；) 苯酚（化合物 4) (0.60 g， 产率 56.6%， HPLC: 96.87%)。

MS m/z(ESI): 217.1 [M+l]。

ln NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.14-7.08 ( m, 1H)， 7.02 ( dd, 1H)， 6.89 ( t, 1H)，

2.97-2.84 ( m， 1H)， 2.57-2.44 ( m， 1H)， 1.74-1.51 ( m， 2H)， 1.30 ( d， 3H)， 1.24 ( d， 3H)， 1.10-1.00 ( m, 1H)， 0.89 (t， 3H)， 0.62-0.40 ( m, 2H)， 0.27-0.10 ( m, 2H)。 实施例 5

2—环丙基 - ₆ - ₍₁ -环丙基乙基)苯酚（化合物 5)

2-cyclopropyl-6-( 1 -cyclopropylethyl)phenol

向反应瓶中依次加入 2-溴 -6-(l-环丙基乙基) -苯酚（化合物 2) (10.00 g， 41.47 mmol), 碳酸钾 （11.46 g， 82.94 mmol)和乙腈（lOO mL), 升温至 40°C搅拌 30分钟， 向反应液中 加入烯丙基溴（34.20 g， 300 mmol), 然后继续于 40°C搅拌反应 20小时， 停止反应。 反应 液冷却至室温， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析分离提纯 （石油醚）得到无 色油状的 2- (烯丙氧基) -1-溴 -3-(1-环丙基乙基)苯（5B) (10.50 g， 产率 90.0 %)。

iH NMR pOO MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.41(dd， 1H)， 7.33 (dd, 1H)， 7.00 (t， 1H)， 6.15-6.07 (m， 1H)， 5.46-5.27 (m, 2H)， 4.45-4.41 (m， 2H)， 2.52-2.44 (m, 1H)， 1.29 (d, 3H)， 1.01- 0.95 (m, 1H)， 0.59-0.38 (m, 2H)， 0.25-0.12 (m, 2H).

第二步： 2-环丙基 -6-(l-环丙基乙基)苯酚（化合物 5)

2-cyclopropyl-6-( 1 -cyclopropylethyl)phenol

氮气保护下， 向反应瓶中加入 2- (烯丙氧基) -1-溴 -3-(1-环丙基乙基)苯（5B) (10.00 g， 35.81 mmol)和无水乙醚（200 mL)， 搅拌均匀。 干冰浴至 -75°C， 缓慢加入正丁基锂 （30 mL， 2.5 M), -75°C下搅拌 1小时， 向反应液中缓慢加入 Ν,Ν-四甲基乙二胺（9.57 g，

82.37 mmol), 室温搅拌 10小时， 冰浴下加入饱和氯化铵 （100 mL) 终止反应。 反应液用 乙酸乙酯 （200 mL x 2)萃取， 饱和食盐水（200 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析分离提纯 （石油醚）得到黄色油状的 2-环丙基 -6-(1- 环丙基乙基)苯酚（化合物 5) (480 mg， 产率 6.6 %， HPLC: 99 %)。

MS m/z (ESI): 201.1 [M-1].

^ NMR pOO MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.19 (dd, 1H)， 6.98 (dd, 1H)， 6.84 (t， 1H)， 5.60 (s， ， 2.51-2.43 (m, 1H)， 1.77-1.74 (m， 1H)， 1.31 (d, 3H)， 1.12-0.98 (m, 1H)， 0.98-0.95 (m, 2H)， 0.67-0.63 (m, 2H)， 0.63-0.39 (m, 2H)， 0.24-0.16 (m, 2H). 实施例 6

2-(l-环丙基乙基) -6-(l-甲基环丙基)苯酚（化合物 6 )

2-( 1 -

第一步： 1-溴 -3-(1-环丙基乙基) -2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯（6B)

l-bromo-3-(l-cyclopropylethyl)-2-( -methylallyl)oxy)benzene

向反应瓶中依次加入 2-溴 -6-(1-环丙基乙基) -苯酚（化合物 2) (10.00 g， 41.47 mmol), 碳酸钾 （11.46 g， 82.94 mmol)和乙腈（100 mL)， 升温至 40°C搅拌 30分钟， 向反应液中 加入 3-溴 -2-甲基丙烯 （40.50 g， 300 mmol), 40°C搅拌反应 20小时， 停止反应。 反应液冷 却至室温， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚；）得 到无色油 状的 1-溴 -3-(1-环丙基乙基) -2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯（6B) (10.50 g， 产率 90.0 %)。

^ NMR pOO MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.39 (dd, 1H)， 7.31 (dd, 1H)， 6.98 (t， 1H)， 5.14- 4.98 (m, 2H)， 4.27 (s, 2H)， 2.50-2.41 (m, 1H)， 1.88 (s， 3H)， 1.28 (d, 3H)， 0.96-0.94 (m, 1H)， 0.59-0.36 (m, 2H)， 0.22-0.12 (m, 2H).

第二步： 2-(l-环丙基乙基; )-6-(l-甲基环丙基)苯酚（化合物 6)

2-(1 -cyclopropylethyl)-6-( 1 -methylcyclopropyl)phenol

氮气保护下， 向反应瓶中加入 1-溴 -3-(1-环丙基乙基) -2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯（6B)

(10.57 g, 35.81 mmol)和无水乙醚 (200 mL), 搅拌均匀。 干冰浴至 -75°C， 缓慢加入正丁 基锂 （30 mL， 2.5 M), -75°C下搅拌 1小时。 然后缓慢加入 Ν,Ν-四甲基乙二胺 (9.57 g， 82.37 mmol), 加完后恢复室温搅拌 10小时， 冰浴下加入饱和氯化铵（100 mL) 终止反 应。 反应液用乙酸乙酯（200 mL x 2)萃取， 饱和食盐水 (200 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚）得到黄色油状的 2- 环丙基 -6-(1-环丙基乙基)苯酚（化合物 6) (600 mg， 产率 8.0 %， HPLC: 97 %)。

MS m/z (ESI): 215.1 [M-l]。

^ NMR pOO MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.22 (dd, 1H)， 7.10 (dd， 1H)， 6.86 (t， 1H)， 5.76 (s， 1H)， 2.54-2.46 (m, 1H)， 1.35-1.05 (m, 6H)， 0.83-0.81 (m, 1H)， 0.57-0.54 (m， 4H)， 0.42-0.39 (m, 2H)， 0.23-0.18 (m, 2H). 实施例 7

2-(l-环丁基乙基) -6-异丙基苯酚（化合物 7)

2-(1 -cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol

第一步： 2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃 （7B)

2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyr

向反应瓶中加入 2-异丙基苯酚（3A) (1.5Kg， 11.01 mol)和二氯甲垸（6 L)， 搅拌均 匀， 加入对甲苯磺酸吡啶盐（276.78 g， 1.10 mol), 冰浴下再滴加 3,4-二氢 -2H-吡喃 （1.39 Kg, 16.52 mol), 滴加完毕后升至室温搅拌过夜， 反应液用水洗涤 （2L x 3)， 氢氧化钠溶 液洗涤 （2L X 4), 水洗涤 （2L X 2), 饱和食盐水洗涤 （2L x 2), 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压浓缩得到 2-(2-异丙基苯氧基；)四氢呋喃 （7B)粗品， 直接用于下步反应。

第二步： 环丁基 (3-异丙基 -2- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基）氧基)苯基)甲酮（7C)

cyclobutyl(3-isopropyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phen yl)methanone

氮气保护下， 向反应瓶中加入 2-(2-异丙基苯氧基)四氢呋喃 （7B) (33.00 g， 粗品）和四 氢呋喃 （150 mL) ， 搅拌均匀， 干冰浴至 -35°C， 缓慢滴加正丁基锂 （72 mL， 2.5 M) ， 室温搅拌 2小时， -35°C下缓慢加入 N-甲氧基 -N-甲基环丁酰胺 （30.00 g, 210.00 mmol), 室温搅拌反应 4小时， 冰浴下加入饱和氯化铵终止反应。 反应液用乙酸乙酯（150 mL x 2) 萃取， 饱和食盐水（100 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩得红色油 液环丁基 (3-异丙基 -2- ((四氢 -2H-吡喃 -2-基）氧基)苯基)甲酮 （7C)粗品， 直接用于下一步反 应。

第三步： 环丁基 (2-羟基 -3-异丙基苯基；)甲酮 （7D)

cyclobutyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone

向反应瓶中加入环丁基 (3-异丙基 -2-((四氢 -2H-吡喃 -2-基）氧基)苯基)甲酮（7CM50.00 g， 粗品 )， 冰浴下加入 1M盐酸甲醇溶液（120 mL)， 搅拌反应 30分钟， 反应液用饱和碳 酸氢钠 （50 mL)调节 pH在 6-7之间， 减压浓缩， 残留液用乙酸乙酯 （120 mL x 2)萃 取， 饱和食盐水（100 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚）得到黄色油状的环丁基 (2-羟基 -3-异丙基苯基；)甲酮 （7D ) (15.00 g, 产率 45.9 %)。

MS m/z (ESI): 217.1 [M-l]。

^ NMR pOO MHz, CDC1 ₃ ): δ 12.84 (s, 1H)， 7.45 (dd, 1H)， 7.39 (dd, 1H)， 6.83 (t， 1H)， 4.09-4.00 (m, 1H)， 3.42-3.36 (m, 1H)， 2.51-2.42 (m, 2H)， 2.34-2.26 (m, 2H)， 2.15-2.03 (m, 1H)， 1.96-1.87 (m, 1H)， 1.24 (d， 6H).

第四步： 2-(l-环丁基 -1-羟基乙基;) -6-异丙基苯酚（7E)

2-(1 -cyclobutyl- 1 -hydroxyethyl)-6-isopropylphenol

氮气保护下， 向反应瓶中加入环丁基 (2-羟基 -3-异丙基苯基)甲酮 （7D) (12.00 g， 54.97 mmol)和四氢呋喃 （36 mL)， 冰浴下加入甲基溴化镁 （46 mL， 3M), 室温搅拌 4小时， 再 加入饱和氯化铵溶液（50 mL) 终止反应。 反应液用乙酸乙酯 （120 mL x 2)萃取， 饱和食 盐水（100 mL x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱 分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 50/l)得到白色固体的 2-(1-环丁基 -1-羟基乙基) -6-异丙 基苯酚（7E) (11.20 g， 产率： 86.8 %)。

MS m/z (ESI): 233.2 [M-l]。

^ NMR pOO MHz, CDC1 ₃ ): 5 7.11 (dd, 1H)， 6.84 (dd， 1H)， 6.77 (t， 1H)， 3.40- 3.33 (m, 1H)， 2.99-2.91 (m, 1H)， 1.99-1.89 (m, 6H)， 1.70-1.63 (m, 1H)， 1.53 (s, 3H), 1.23 (d, 6H).

第五步： 2-(l-环丁基乙基; )-6-异丙基苯酚（化合物 7)

2-(1 -cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol

向反应瓶中加入 2-(1-环丁基 -1-羟基乙基) -6-异丙基苯酚（7E) (10.40 g， 44.40 mmol) 和二氯甲垸 (100 mL), 搅拌均匀。 加入三乙基硅垸 (10.30 g, 88.80 mmol), 搅拌 10分 钟。 干冰浴至- 35。C， 缓慢加入三氟醋酸 （40.50 g， 355.20 mmol), 搅拌反应 40分钟后用 饱和碳酸氢钠调节 pH至 7， 收集有机层， 加入四丁基氟化铵 （11.60 g， 44.40 mmol), 室 温反应 2小时。 反应液用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残 留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚）得到淡黄色液体的 2-(1-环丁基乙基; )-6-异丙基苯酚 (化合物 7) (8.20 g， 产率： 84.5 %， HPLC: 98 %)。

MS m/z (ESI): 217.2 [M-l]。

iH NMR pOO MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.03 (dd, 1H)， 6.94 (dd, 1H)， 6.86 (t， 1H)， 4.74 (s，

1H)， 3.18-3.11 (m, 1H)， 2.97-2.89 (m, 1H)， 2.57-2.52 (m, 1H)， 2.16-2.13 (m, 1H)， 1.82-1.75 (m, 4H)， 1.70-1.49 (m, 1H)， 1.26 (d, 6H)， 1.14 (d， 3H). 实施例 8

2-(l-环丙基乙基) -6-甲氧基苯酚（化合物 8)

2-( 1 -cyclopropylethyl)-6-methoxy- henol

8E 化合物 8

第一步： 2-(2-甲氧基苯氧基)四氢吡喃 （8B)

2-(2-methoxyphenoxy)tetrahydropyra

向反应瓶中依次加入邻甲氧基苯酚（8A) (200g， 1.6mol, 金致化工)、 对甲苯磺酸吡啶 盐 (40.4g, 0.16mol， 康满林）和二氯甲垸 (1.6L), 室温搅拌下缓慢加入 2， 3-二氢吡喃 (203.3g, 2.4mol， 德默 )， 室温搅拌 6小时， 用 1M氢氧化钠溶液洗涤 （1L x 3)， 水洗涤 (1L X 2), 饱和氯化钠洗涤 (lL x 1)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到红色液 体状的 2-(2-甲氧基苯氧基)四氢吡喃 （8B) (280g， 收率： 84.4%， HPLC: 98.65%)。

MS m/z(ESI): 209.(M+1)

^MRCCDCls, 400MHz) δ: 1.59-1.86 (m， 4H) ， 1.87-3.00 (m, 3H)， 3.03-3.61 (m, 1H)， 3.85(s, 3H)， 5.37(t, 1H)， 6.86-6.99(m， 3H)， 7.12-7.14(m， 1H)。

第二步： 环丙基 -(3-甲氧基 -2-四氢吡喃 -2-氧基-苯基)甲基酮 （8C)

cyclopropyl-(3-methoxy-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)meth anone 向反应瓶中加入 2-(2-甲氧基苯氧基)四氢吡喃 （8B) (200 g， 0.96 mol), 氮气保护。 干 冰丙酮浴冷却至 -20°C， 缓慢滴加正丁基锂 （460 mL， 1.15 mol, 2.5M, 安耐吉)， -10°C下 搅拌 2小时， 向反应液中加入 N-甲基 -N-甲氧基环丙基酰胺（186 g， 1.44 mol), 室温搅拌 过夜， 加入饱和氯化铵（200 mL) 淬灭反应， 收集有机相， 水洗涤 （200 mL x 3)， 饱和食 盐水洗涤 （200 mL x 2)， 无水硫酸钠干燥。 减压浓缩， 得到红色液体状的环丙基 -(3-甲氧 基 -2-四氢吡喃 -2-氧基-苯基；)甲基酮 （8C)粗品 （280 g)， 直接用于投下步反应。

第三步： 环丙基 -(2-羟基 -3-甲氧基-苯基；)甲基酮 （8D) cyclopropyl-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)methanone

向反应瓶中加入环丙基 -(3-甲氧基 -2-四氢吡喃 -2-氧基-苯基)甲基酮 （8CM280 g， 1.01 mol), 冰浴下加入 1M的盐酸甲醇溶液（560 mL)， 搅拌 30分钟。 加入固体碳酸钠， 调节 pH至 7左右。 向反应液中加入水（200 mL)， 分出有机层， 乙酸乙酯萃取 （100 mL >< 3)， 饱和氯化钠洗涤（200 mL x 2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得红色液体状的 环丙基 -(2-羟基 -3-甲氧基-苯基)甲基酮 （8D) (190g， 产率： 98.4%)。

MS m/z(ESI): 191.0 [M-l].

400MHz) δ: l.l-1.14(m， 4H)， 2.95-3.01(m, 1H)， 3.81(s, 3H)， 6.91(t， 1H)， 7.24 (d, 1H)， 7.67 (d， 1H)， 12.22(s, 1H).

第四步： ₂ - ₍₁ -环丙基- μ 基 -乙基 )-6-甲氧基 -苯酚（ _8Ε )

2-(1 -cyclopropyl- 1 -hydroxy-ethyl)- -methoxy-phenol

向反应瓶中加入环丙基 -(2-羟基 -3-甲氧基-苯基)甲基酮 （8D) (190g， 988.5mmol)和四 氢呋喃 （1L)， 干冰乙醇浴冷却至 -10°C， 氮气保护， 缓慢加入甲基溴化镁 （823 mL，

2.47mol), 室温搅拌 4小时， 加入饱和氯化铵（300 mL) 淬灭反应， 有机层用水洗涤 （300 mL X 2), 饱和食盐水洗涤 （300 mL x 2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留 物用硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/ _V ;» = 20 _: l)得到黄色固体状的 2-(1-环丙基- 1-羟基-乙基) -6-甲氧基 -苯酚（8E) (65g， 产率： 31.7%.)。

MS m/z(ESI): 207.1(M-1)

400MHz) δ: 0.19-0.41(m， 4H)， 1.40-1.47(m， 1H)， 1.49(s， 3H)， 3.74(s， 3H). 5.63(s, 1H)， 6.69(d， 1H)， 6.80(d， 1H)， 6.87(t， 1H)， 9.40(s， 1H).

第五步： 2-(l-环丙基乙基; )-6-甲氧基 -苯酚（化合物 8)

2-(1 -cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol

向反应瓶中加入 2-(1-环丙基 -1-羟基-乙基) -6-甲氧基 -苯酚（8E) (64g， 307.3mmol), 干 冰乙醇浴冷却至 -30。C下缓慢加入三乙基硅垸（72g， 614.7mmol, 安耐吉)， 搅拌 10分钟， 缓慢加入三氟乙酸 （280g， 2.46mol, 爱斯特） ， 搅拌 20分钟停止反应， 用饱和碳酸氢钠 溶液调节 PH至 7左右， 分出有机层， 加入四丁基氟化铵 （40g， 150mmol, 德默 )， 室温搅 拌 2小时。 有机层分别用水洗涤 （150 mL x 2)， 无水硫酸钠溶液洗涤 （150 mL x 2)， 合并 有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 100: 1)得到黄色液体状的 2-(1-环丙基乙基; )-6-甲氧基 -苯酚（化合物 8) (38 g， 产 率： 64.6%， HPLC: 93%)

MS m/z(ESI): 193(M+1).

^MR CCDCls, 400MHz) δ: 0.15-1.54(m， 4H)， 1.0,3-1.05(m, 1H)， 1.31(dd, 3H)， 2.4-2.47(m, 1H)， 3.87(s, 3H)， 5.68(s,lH), 6.71(d， 1H)， 6.80 (t， 1H)， 6.91 (d， 1H). 实施例 9

2-(l-环丙基丙基) -6-异丙基 -苯酚（化合物 9)

2-( -cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol

第一步： N-甲氧基 -N-甲基 -环丙甲酰胺 （9B)

N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide

M。

Ν-Ο

/ \

向反应瓶中加入 Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐（615.86 g， 6.31 mol)和二氯甲垸（6L)， 干冰 浴冷却到 10。C， 缓慢滴加三乙胺 （1.34 Kg， 13.20 mol), 滴加完毕后搅拌 30分钟， 0。C下 加入环丙基甲酰氯 （9A) C600 g， 5.74 mol), 滴加完毕后室温搅拌 2小时； 反应液依次用 1M的盐酸洗涤 （2L X 3), 0.5M的氢氧化钠洗涤（1L x 1), 水洗涤 （1L x 2)和饱和食盐水 洗涤 （1L X 2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 将滤液减压浓缩得到无色油状的 N- 甲氧基 -N-甲基 -环丙甲酰胺 （9B)粗品 （1.25 Kg)。

第二步： 环丙基 -(3-异丙基 -2-四氢呋喃 -2-苯氧基；)甲酮 （9C) cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)me thanone

向反应瓶中加入 2-(2-异丙基苯氧基)四氢呋喃 （7B) (lKg， 4.54 mol)和四氢呋喃 （5 L), 氮气保护， 干冰浴冷却至 -20°C下缓慢滴加正丁基锂 （2.18 L， 5.45 mol), 滴加完毕后 升至室温搅拌 2小时， -20°C下缓慢滴加 N-甲氧基 -N-甲基 -环丙甲酰胺 9B (821 g, 6.36 mol), 室温搅拌过夜， 向反应液中加入饱和氯化铵溶液（5L)， 搅拌 30分钟， 用乙酸乙酯 (5L X 2)萃取， 饱和食盐水洗涤 （5L x 2)， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压浓 缩得到环丙基 -(3-异丙基 -2-四氢呋喃 -2-苯氧基；)甲酮 （9C)粗品 （1.4Kg)， 直接用于下步反 应。

第三步： 环丙基 -( ² -羟基 -3-异丙基-苯基)甲酮 （9D)

cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone

向反应瓶中加入环丙基 -(3-异丙基 -2-四氢呋喃 -2-苯氧基)甲酮 （9C) (1.5Kg， 5.2 mol), 干冰浴冷却至 -20°C， 缓慢滴加盐酸 （180 mL) 的甲醇 （2 L)溶液， 滴加完毕后升至室温搅 拌 2小时， 向反应液中加入水（1L)搅拌均匀， 静置分液， 水相用乙酸乙酯 （1.5L X 2)萃 取， 合并有机相， 用饱和食盐水（2L x 2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到环丙基- (2-羟基 -3-异丙基-苯基；)甲酮 （9D)粗品 （1.15Kg)， 直接用于下步反应。

第四步： ₂ - ₍₁ -环丙基- μ 基 -丙基 )- ₆ -异丙基 -苯酚（ _9Ε )

2-( 1 -cyclopropyl- 1 -hydroxy-propyl)- -isopropyl-phenol

向反应瓶中依次加入环丙基 -(2-羟基 -3-异丙基-苯基)酮 （9D) (5.0 g, 24.48 mmol)和四 氢呋喃 （25 mL)， 冰浴下缓慢滴加乙基溴化镁溶液（3M， 20 mL， 61.20 mmol), 室温搅拌 2小时， 然后滴加饱和氯化铵 （30 mL) 淬灭， 用乙酸乙酯 （30mL x 2) 萃取， 饱和食盐水 (20 mL x l)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶 柱色谱分离提纯（正己垸 /乙酸乙酯 （v/v) = 100: 1— 10: 1)得到无色油状的 2-(1-环丙基 -1-羟 基-丙基) -6-异丙基 -苯酚（9E) (4.5 g， 产率 79%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 59.43 ( brs, 1H)， 7.10 ( dd， 1H)， 6.96 ( dd， 1H)， 6.78 ( t， 1H)， 3.30-3.37 ( m， 1H)， 1.80-2.04 ( m， 2H)， 1.36-1.45 ( m， 1H)， 1.21-1.26

( m, 6H)， 0.93 ( t, 3H)， 0.50-0.58 ( m, 1H)， 0.47-0.50 ( m, 2H)， 0.26-0.27 ( m, 1H)。

第五步： 2-(l-环丙基丙基 6-异丙基 -苯酚（化合物 9)

2-(1 -cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol

向反应瓶中加入 2-(1-环丙基 -1-羟基-丙基) -6-异丙基 -苯酚（9E) (3.0 g, 12.80 mmol), 三乙基硅垸 （3.0 g, 25.60 mmol) 和二氯甲垸（15 mL), 干冰乙醇浴下缓慢滴加三氟醋酸 (7.6 mL, 102.42 mmol), -30°C搅拌 1小时， 加入二氯甲垸（30 mL), 依次用水（20 mL 1)、 饱和碳酸氢钠溶液（20 mL x 1)、 食盐水（20 mL x 1)洗涤， 合并有机相， 向有机相中 滴加四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液（1 M， 12 mL, 12.03 mmol), 室温搅拌 1小时， 加入二 氯甲垸（20 mL), 依次用水（15mL x 2)、 食盐水（15 mL x 1)洗涤， 合并有机相， 无水硫 酸钠干燥， 抽滤， 滤液浓缩， 用硅胶柱色谱分离提纯 （正己垸 /乙酸乙酯 （v/v) = 100: 1)得 到无色油状的 2-(1-环丙基丙基) -6-异丙基 -苯酚 （化合物 9) (1.0 g, 产率 38%， HPLC: 99.3%)

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.03-7.07 ( m， 2H)， 6.89 ( t， 1H)， 4.50 ( s， 1H)，

3.11-3.18 ( m， 1H)， 2.20-2.25 ( m， 1H)， 1.75-1.77 ( m， 2H)， 1.26 ( d， 6H)， 1.05-1.07 ( m， 1H)， 0.89 ( t， 3H)， 0.55-0.62 ( m， 1H)， 0.36-0.42 ( m， 1H)， 0.19-0.25 ( m， 1H)， 0.04-0.10 ( m, 1H)。 实施例 11

2- (二环丙基甲基) -6-异丙基苯酚（化合物 11)

2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenol

第一步： 2- [二环丙基（羟基） 甲基] -6-异丙基 -苯酚（11B)

2-[dicyclopropyl(hydroxy)methyl]-6-isopropyl-phenol

向反应瓶中加入环丙基 -(2-羟基 -3-异丙基-苯基)甲酮 （9D) (10 g， 48.9 mmol)和四氢呋 喃 （40 mL), 干冰乙醇浴下缓慢滴加环丙基溴化镁溶液（122 mL, 122.4 mmol), 滴加完毕 后， 保持内温 0°C下搅拌 2小时， 向反应液中加入饱和氯化铵溶液（200 mL) 淬灭， 搅拌 10分钟后， 静置， 饱和食盐水（200 mL X 1)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将 滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 （v/ _V ;» = 30 _: l)得到白色固 体状的 2- [二环丙基 （羟基） 甲基] -6-异丙基 -苯酚 （11B) (4 g , 产率 31%， HPLC : 79.29%) o

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 9.45(s, 1H)， 7.19(dd， 1H)， 7.11(dd， 1H)， 6.78 (t， 1H)， 3.32-3.35(m, 1H)， 1.21-1.26(m, 8H)， 0.61-0.64 (m， 4H)， 0.39-0.40 (m, 4H).

第二步： [2- (二环丙基甲基) -6-异丙基-苯氧基] -三乙基硅醚（化合物 11)

[2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropy -phenoxy]-triethyl-silane

向反应瓶中加入 2- [二环丙基 （羟基） 甲基] -6-异丙基 -苯酚 （11B) (2.0 g， 8.12 mmol) 和二氯甲垸（10 mL), 加入三乙基硅垸（1.9 g, 16.24 mmol), 干冰乙醇浴下缓慢滴加三氟 乙酸 （3.7 g, 32.47 mmol), 滴加完毕后， 保持 -10°C下搅拌 3小时， 反应液依次用水（10 mL X 1)洗涤、 饱和碳酸氢钠溶液（lO mL x 1) 洗涤， 收集有机相， 无水硫酸钠干燥 30分 钟， 过滤， 将滤液转移至反应瓶中， 加入四丁基氟化铵 （1.3 g， 4.06 mmol), 常温下搅拌 2 小时， 反应液用水 （10 mL X 1) 洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓 缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 50: l)得到淡黄色液体状的 2- (二环丙基甲基) -6-异丙基苯酚（化合物 11) (0.2 g， 产率： 11%， HPLC: 95.40%)。

MS m/z(ESI): 229.1 [M-l].

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.06-7.10(m， 2Η)， 6.88 (t， 1Η)， 5.10 (brs, 1Η), 3.17- 3.21(m, 1H)， 2.06(t， 1H), 1.26(d， 6H)， l.l l-1.15(m， 2H)， 0.55-0.62 (m, 2H)， 0.39- 0.46 (m， 2H) ， 0.28-0.34 (m, 2H) ， 0.12-0.18 (m, 2H). 实施例 12

2-(l-环丙基乙基) -6-(l-羟基 -1-甲基乙基)苯酚（化合物 12)

2-( 1 -cyclopropylethyl)-6-( 1 -hydroxy- 1 -methyl-ethyl)phenol

化合物 2 化合物 12

第一步： 2-(1-环丙基乙基) -6-(1-羟基. -甲基乙基；)苯酚（化合物 12)

2-(1 -cyclopropylethyl)-6-( 1 -hydrox - 1 -methyl-ethyl)phenol

向反应瓶中加入 2-溴 -6-(1-环丙基乙基)苯酚 （化合物 2) (5.6 g， 23.2 mmol), 氮气保 护， 干冰乙醇浴控温在 -10°C下滴加正丁基锂， 滴加完毕后 -10°C搅拌 1小时， 缓慢滴加丙 酮 （5.4 g, 92.9 mmol), 滴加完毕撤去干冰乙醇浴， 自然升至室温搅拌过夜， 加入饱和氯 化铵溶液（30 mL)， 减压浓缩旋除四氢呋喃， 用乙酸乙酯 （100 mL x 3)萃取， 饱和食盐水 (100 mL X 1)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱 色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 50: 1—30: 1) 得到淡黄色液体状的 2-(1-环丙基乙 基) -6-(1-羟基 -1-甲基乙基)苯酚 (化合物 12) (3.30 g， 产率： 65%, HPLC: 96.08%)。

MS m/z(ESI): 219.1 [M-1].

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 50.16-0.22 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 1H), 0.51-0.57 (m,lH), 1.00-1.05 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.49-2.57 (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.24- 7.26 (m, 1H), 9.1 (s, 1H). 实施例 13

2 6-二 (1-环丙基乙基)苯酚（化合物 13)

第一步： 2-苄氧基 -1-溴 -3-(1-环丙基乙基)苯（13B)

2-benzyloxy- 1 -bromo-3-( 1 -cyclopropylethyl)benzene

向反应瓶中加入 2-溴 -6-(1-环丙基乙基) -苯酚（化合物 2) (100 g, 414.72 mmol)和丙酮 (500 mL), 搅拌均匀后， 依次加入碳酸钾 （57.32 g， 414.72 mmol)和苄溴（57.75 g， 456.20 mmol), 加热回流反应 12 小时， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 100: 1)得到黄色油状的 2-苄氧基 -1-溴 -3-(1-环丙基乙基)苯（13B) 粗品 （128 g， 产率： 92.2%)， 直接用于下步反应。

^ NMR C^O MHz, CDC1 ₃ ): 57.44-7.34 (m, 7H) 7.03-6.99(t, 1H), 4.95-4.85(m, 2H), 2.49-2.4 l(m, 1H), 1.24(d.3H), 0.95-0.90(m, 1H), 0.54-0.5 l(m, 1H), 0.35-0.32(m, 1H), 0.17- 0.07(m, 2H).

第二步： （2-苄氧基 -3-(l-环丙基乙基)苯基) -环丙基甲酮 （13C)

[2-benzyloxy-3-(l-cyclopropylethyl)phenyl]-cyclopropyl-metha none

向反应瓶中加入 2-苄氧基 -1-溴 -3-(1-环丙基乙基)苯（13B)粗品 （128 g, 386.42 mmol) 和四氢呋喃 （500 mL), 氮气保护， 干冰丙酮浴控温在 -78°C下， 缓慢滴加正丁基锂 （37.13 g， 579.63 mmol), 滴加完毕后 -78°C条件下搅拌 1小时， 加入 N-甲氧基 -N-甲基-环丙甲酰 胺 （74.86 g, 579.63 mmol, 爱斯特)， -78°C 反应搅拌 4 小时， 加入饱和氯化铵溶液 （20 mL) 淬灭反应， 用乙酸乙酯 （500 mL x 4)萃取， 合并有机相， 饱和食盐水（200 mL x 2) 洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 得到黄色油状的 （2-苄氧基 -3- (1-环丙基乙基)苯基) -环丙基甲酮 （13C)粗品 （144 g)， 直接用于投下步反应。

第三步： 1-(2-苄氧基 -3-(1-环丙基乙基)苯基) -1-环丙基 -乙醇 （13D)

1 - [2-benzyloxy-3-( 1 -cyclopropylethyl propyl-ethanol

向反应瓶中加入 (2-苄氧基 -3-(1-环丙基乙基)苯基) -环丙基甲酮 （13C) 粗品 （144 g， 449.4 mmol) 和四氢呋喃 （500 mL) , 氮气保护， 冰浴条件下滴加甲基溴化镁 （69.66 g, 584.22 mmol), 滴加完毕后， 自然升至室温反应 3小时， 加入饱和氯化铵溶液（20 mL) 淬 灭反应， 用乙酸乙酯 （500 mL X 3)萃取， 合并有机相， 饱和食盐水（100 mL x 3)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油 醚 /乙酸乙酯 i N、 = 10: 1)得到黄色油状的 1-(2-苄氧基 -3-(1-环丙基乙基)苯基； 1-1-环丙基-乙 醇 （13D) (80 g， 产率： 57%， HPLC: 95.7%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.43-7.13 ( m, 8H) , 4.99-4.89(m, 2H), 4.6(d,lH), 2.53- 2.49(m, lH),1.59-1.56(m,3H),1.36-1.24(m.3H), 0.95-0.96(m, lH),0.35-0.18(m, 8H).

第四步： 2-(l-环丙基乙基; )-6-(l-环丙基 -1-羟基-乙基)苯酚（13E)

2-( 1 -cyclopropylethyl)-6-( 1 -cyclopropyl- 1 -hydroxy-ethyl)phenol

向反应瓶中加入 1-(2-苄氧基 -3-(1-环丙基乙基)苯基) -1-环丙基 -乙醇 （13D) (80 g， 237 mmol)和乙醇 （200 mL), 钯 /炭 （4 g, 钯含量 w/w = 10%), 氮气置换三次， 氢气置换三 次， 升温至 50°C 反应 12 小时， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 50: 1)得到无色油状的 2-(1-环丙基乙基; )-6-(1-环丙基 -1-羟基-乙基；) 苯酚 (13E) (3.6 g, 产率 71.43%， HPLC: 97.8%)。

MS m/z(ESI): 245[M-1].

^ NMR (400 MHz, DMSO— _d6 ): δ 10.24(d,lH), 7.15-7.12(m, 1H), 7.02-7.00 ( dd, 1H) ,

6.72(t, 1H), 6.50(d, 1H), 2.43-2.27(m, lH),1.46(s,3H), 1.28-1.19(m, 1H), 1.19 (d,3H),1.03- 1.01(m. lH), 0.37-0.05(m, 8H).

第五步： 2 6-二 (1-环丙基乙基)苯酚（化合物 13)

向反应瓶中加入 2-(l-环丙基乙基) -6-(l-环丙基 -1-羟基-乙基)苯酚（13E) (120 g, 407.12 mmol)和二氯甲垸 (500 mL)， 0。C下滴加三乙基硅垸 (113.28 g, 974.24 mmol), 搅拌 15 分钟后， 冰水浴下分批滴加三氟乙酸 （222.17 g， 1.95 mol), 滴加完毕后， 自然升至室温搅 拌 2小时， 加入水（500 mL)， 搅拌 5分钟， 静置分层， 收集有机相， 用饱和碳酸氢钠溶液 (500 mL X 3)洗涤， 收集有机相转移至反应瓶中， 加入四丁基氟化铵 （127.16 g, 487.12 mmol), 室温搅拌 12 小时， 加入水 （300 mL), 静置分层， 有机相用依次用水 (100 mL x 3), 饱和食盐水 (100 mL X 2)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （正己垸）得到黄色油状的 2,6-二 (1-环丙基乙基)苯酚 （化合 物 13) (70 g， 产率： 62.5%， HPLC: 96.78%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.15 (t, 2H), 6.91 (t, 1H) , 4.85(s, 1H), 2.54-2.19(m, 2H),1.31(d, 6H), 1.08-1.04(m, 2H), 0.53-0.43(m.4H), 0.21-0.17(m, 4H). 实施例 14

-环丁基乙基 ]- ₆ -异丙基 -苯酚（化合物 ₁₄₎

2-[(lR)-l -cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol

实施例 15

₂ - _{[( l} S l-环丁基乙基] -6-异丙基 -苯酚（化合物 15)

2- [(lS)-l-cyclobutylethyl]-6-isopropyl -phenol

取 2-(1-环丁基乙基; )-6-异丙基苯酚 （化合物 7) (800 mg) 用于拆分， 制备得到化合物 14和 15。 制备条件： （仪器： 安捷伦 1260/ LH-Y-J0371(4- 1)； 色谱柱： CHIRALPAK AD-H (4.6 mmx250 mmL, 5μηι) 编号： AD-H- 44B; 流动相：正己垸； 流量： 1.0mL /min; 背压： lOObar; 柱温： 35°C ; 波长： 210nm; 周期: lOmin; )分离后得到两个光学异构体： 峰 1 (保留时间： 12.93min， 340mg, 淡黄色液体， ee%=99%,)， 峰 2 (保留时间： 15.55min， 360mg, 淡黄色液体， ee%=99%)。 （化合物 7为只含一个手性中心的消旋体， 拆分后能且只能得到 两个异构体， 即分别为化合物 14和 15， 以下涉及消旋体 （ 除 化 合 物 13 外 ) 的手性拆分时均为只含有两个异构体情况， 不再赘述）

峰 1 : MS m/z(ESI): 217.1 [M-1].

¾ NMR (400 MHz,CDCl ₃ ): δ 7.05(dd， 1H)， 6.96(dd， 1H)， 6.88 (t， 1H)， 4.78 (s, 1H), 3.22-3.12(m, 1H)， 2.99-2.92(m, 1H)， 2.63-2.53(m, 1H)， 2.19-2.13(m, 1H)， 1.93- 1.73(m, 4H)， 1.65-1.56(m， 1H)， 1.28(d， 6H)， 1.16(d， 3H).

峰 2: MS m/z(ESI): 217.1(M-l).

toMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.05(dd， 1H)， δ 6.96(dd， 1H)， 6.88 (t， 1H)， 4.75 (s, 1H), 3.20-3.12(m, 1H)， 2.99-2.91(m, 1H)， 2.59-2.57(m, 1H)， 2.17-2.16(m, 1H)， 1.88- 1.81(m， 4H)， 1.65-1.56(m， 1H)， 1.28(d， 6H)， 1.16(d， 3H). 实施例 16

-环丙基乙基 ]- ₆ -异丙基 -苯酚（化合物 _{16 )}

2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl -phenol 实施例 17

₂ - _{[( l} S小环丙基乙基 ]- ₆ -异丙基 -苯酚（化合物 _{17 )}

2- [( 1 S)- 1 -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol

实施例 16~17制备方法：

取 2-(1-环丙基乙基 6-异丙基苯酚 （化合物 3 ) (600 mg)用于拆分， 制备条件： （仪 器： 安捷伦 1260/ CH-Y-J0404 ； 色谱柱： CHIRALPAK OJ-H (4.6 mm><250 mm, 5μηι)编号： OJ-H-27; 流动相： A: 异丙醇 B: 正己垸； 流量： 1.0mL /min; 背压： lOObar; 柱温： 35°C ; 波长： 210nm; 周期： lOmin)

分离后得到两个光学异构体： 峰 1 (保留时间： 10.72min， 280mg, 淡黄色液体， ee%=99%), 峰 2 (保留时间： 13.58min， 280mg, 淡黄色液体， ee%=99%)。

峰 1 : MS m/z(ESI): 203.1(M-l).

toMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.14(dd， 1H)， δ 7.08(dd， 1H)， 6.91 (t， 1H)， 4.93 (s, 1H), 3.22-3.14(m, 1H)， 2.55-2.48 (m, 1H)， 1.33 (d, 6H)， 1.28 (d, 3H)， 1.10-1.05 (m， 1H)， 0.60-0.58 (m, 1H)， 0.49-0.46 (m， 1H)， 0.25-0.18 (m, 2H). 峰 2: MS m/z(ESI): 203.1(M-l).

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： 57.14(dd, 1H)， δ 7.08(dd， 1H)， 6.93 (t, 1H)， 4.93 (s 1H), 3.22-3.15(m, 1H)， 2.55-2.48 (m， 1H)， 1.32 (d， 6H)， 1.28 (d， 3H)， 1.10-1.04 (m， 1H)， 0.60-0.58 (m, 1H)， 0.49-0.46 (m, 1H)， 0.25-0.18 (m, 2H). 实施例 18

2,6-二 [(H?)-l-环丙基乙基]苯酚（化合物 18)

2,6-bis [( 1 R)- 1 -cyclopropylethyljphenol

实施例 19

2-(0?5 1-环丙基乙基) -6-((H?)-环丙基乙基)苯酚（化合物 19)

2-[(75)-1 -cyclopropylethyl] -6- -cyclopropylethyljphenol 实施例 20

2,6-二 [0?5 1-环丙基乙基]苯酚（化合物 20)

2,6-bis[( 1 S)- 1 -cyclopropylethyljphenol

实施例 18-20制备方法： 将 2,6-二 (1-环丙基乙基)苯酚（化合物 13) (4.8 g, 14.2 mmol) 进行手性拆分， 采用 HPLC法， 用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离 （分离条件： 手性柱 CHIRALPAK OZ-H, 流动相： 正己垸 /异丙醇 （v/v)=100:0， 流速： 1.0 mL/分钟， UV = 214 nm, 柱温： 35°C)， 分别收集 15.7 min, 16.8 min, 21.3 min组分， 减压浓缩， 分别 得： 峰 1 (白色固体， 710 mg, 产率： 59.1%, HPLC: 96.89%, Chiral-HPLC: 97.92%), 峰 2 (黄色油状， 1.3 g, 产率： 54.16%, HPLC: 97.50%, Chiral-HPLC: 99.33%), 峰 3 (白色 固体， 720 mg， 产率： 60 %， HPLC: 95.55%, Chiral-HPLC: 98.48%)。

化合物 13 为含两个手性中心的消旋体， 拆分后能且只能得到三个异构体， 即分别为 化合物 18、 19和 20。

峰 1: MSm/z(ESI): 229.2 [M-l]。 iHNMR: (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.13 (d, 2H), 6.90 (t, 1H) , 5.06(s, 1H), 2.52-2.48(m _: 2H),1.29(d, 6H), 1.06-1.02(m, 2H), 0.55-0.42(m.4H), 0.22-0.16(m, 4H).

峰 2: MS m/z(ESI): 229[M-1].

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.13 (d, 2H), 6.89 (t, 1H) , 5.04(s, 1H), 2.54-2.47(m _: 2H),1.30(d, 6H), 1.06-1.03(m, 2H), 0.53-0.42(m.4H), 0.20-0.15(m, 4H).

峰 3 : MS m/z(ESI): 229.2 [M-l].

toMR: (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.13 (d, 2H), 6.89 ( t, 1H) , 5.05(s, 1H), 2.53-2.46(m, 2H),1.29(d, 6H), 1.05-1.01(m, 2H), 0.56-0.42(m.4H), 0.20-0.14(m, 4H). 实施例 21

2-(l-环丙基 -1-羟基-乙基) -6-(l-甲基环丙基)苯酚（化合物 21)

2-(1 -cyclopropyl- 1 -hydroxy-ethyl)- -( 1 -methylcyclopropyl)phenol

第一步： 2-(l-环丙基 -1-羟基-乙基)苯酚（21B)

2-( 1 -cyclopropyl- 1 -hydro xy- ethy l)pheno 1

向反应瓶中加入镁屑 （2.68 g, 110.17 mmol)和一粒碘， 充氮气保护， 将溴代环丙垸 (10.66 g, 88.14 mmol)溶于干燥四氢呋喃 （20 ml), 室温下缓慢注入反应瓶中， 保持微沸 状态， 加完后继续于室温下反应 2 小时， 然后加入 2-羟基苯乙酮 （21A) (3.00 g, 22.03 mmol), 加完后于 30°C下反应 4小时， 加入饱和氯化铵水溶液（30 ml) 终止反应。 用乙酸 乙酯 （50 mL X 3)萃取， 合并有机相， 饱和食盐水（50 mL χ 3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/ _V ;» = 10: 1)得 到浅黄色液体状的 2-(1-环丙基 -1-羟基-乙基；)苯酚化合物 （21B) (3.0 g， 产率： 76.3%)。

MS m/z(ESI): 177.1 (M-l).

iHNMR ( 400 MHz,CDCl ₃ ) ： 7.26-7.14(m， 2H)， 6.91-6.80(m， 2H)， 4.78(s， 1H)， 1.41(s， 3H)， 1.39-1.36(m, 1H)， 0.68-0.36(m, 4H)。

第二步： 2-溴 -6-(l-环丙基 -1-羟基-乙基)苯酚（21C)

2-bromo-6-( 1 -cyclopropyl- 1 -hydroxy-ethyl)phenol

向反应瓶中加入 2-(1-环丙基 -1-羟基-乙基)苯酚（21B) (7.98 g， 44.77 mmol)、 二异丙胺 (0.45 g, 4.48 mmol)和二氯甲垸（60 ml)， 冰浴至 0°C左右， 分批加入 N-溴丁二酰胺 （7.96 g， 44.77 mmol), 加完后继续于 0°C下反应 5小时， 加入亚硫酸氢钠水溶液（50 ml) 终止 反应。 用二氯甲垸（50 mL X 3)萃取， 合并有机相， 饱和食盐水（50 mL x 3)洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 50: 1)得到白色固体状的 2-溴 -6-(1-环丙基 -1-羟基-乙基)苯酚（化合物 21C) (2.6 g, 产率： 22.6%)。

MS m/z(ESI): 225.1 (M-l).

第三步： 1-[3-溴 -2-(2-甲基烯丙氧基)苯基] -1-环丙基 -乙醇 （化合物 21D)

1 - [3 -bromo-2-(2-methylallyloxy)phen - 1 -cyclopropyl-ethanol

向反应瓶中加入 2-溴 -6-(1-环丙基 -1-羟基-乙基)苯酚（21C) (0.50 g, 1.94 mmol), 碳酸 钾 （0.54 g, 3.88 mmol)和乙腈（30 ml), 室温搅拌 1 小时， 加入 3-溴 -2-甲基丙烯 （0.29 g， 2.13 mmol), 加完后升温至 50°C下搅拌反应过夜。 冷却至室温后过滤， 旋干， 残留物 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯 （30 mL x 3)萃取， 合并有机相， 饱和食盐水（50 mL x 3)洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙 酸乙酯 （v/v) = 40: 1)得到淡黄色液体状的 1-[3-溴 -2-(2-甲基烯丙氧基)苯基] -1-环丙基 -乙醇 (21D) (0.45 g, 产率： 75.0%)。

MS m/z(ESI): 295.1(M-17+1).

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.49-7.45(m， 2H)， δ 6.98(t， 1H)， 5.2 l(s, lH),5.04(s, lH),4.62-4.63(m, 2H)， 3.90(s, 1H)， 1.89(s， 3H)， 1.54(s， 3H)， 1.41-1.26(m， 1H)， 0.59- 0.36(m, 4H).

第四步： 2-(l-环丙基 -1-羟基-乙基) -6-(l-甲基环丙基)苯酚（化合物 21) 2-(l -cyclopropyl- 1 -hydroxy-ethyl)-6- -methylcyclopropyl)phenol

氮气保护下向反应瓶中加入 1-[3-溴 -2-(2-甲基烯丙氧基)苯基] -1-环丙基 -乙醇 （21D) (0.40 g, 1.29 mmol)和干燥四氢呋喃 (20 ml), 干冰浴至 -70。C， 缓慢加入正丁基锂的四氢 呋喃溶液（1.5 mL， 3.86 mmol), 加完后继续于 -70°C下搅拌反应 1小时， 加入无水四甲 基乙二胺， 加完后缓慢恢复室温搅拌反应 4小时， 加入饱和氯化铵水溶液（30 mL) 终止反 应。 用乙酸乙酯（30 mL X 3)萃取， 合并有机相， 饱和食盐水（50 mL x 3)洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 100: 1)得到淡黄色液体状的 2-(1-环丙基 -1-羟基 -乙基 6-(1-甲基环丙基)苯酚（化合物 21) (0.19 g, 产率： 66.0%, HPLC: 99.5%)。

MS m/z(ESI): 231.1(M-1).

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.49(dd， 1H)， δ 7.20(dd， 1H)， δ

7.00(t， 1H)， 6.14(s,lH),3.69(s,lH),1.69(s， 3H), 1.57(s， 3H), 1.44-1.25(m, 3H), 0.88- 0.85(m， 3H)， 0.50-0.43(m, 4H). 实施例 22

S-2-bromo-6-(l-cyclopropylethyl)phenol

S-2-溴 - ₆ - ₍₁ -环丙基乙基)苯酚（化合物 22) 实施例 23

R-2-bromo-6-( 1 -cyclopropylethyl)phenol

R-2-溴 - ₆ - ₍₁ -环丙基乙基)苯酚（化 23)

实施例 22~23制备方法： 取 2-溴 -6-(1-环丙基乙基)苯酚 （化合物 2) (600 mg) 用于拆分， 制备条件： （仪器： 安捷伦 1260/ LH-Y-J0371(4-1) _; 色谱柱： CHIRALPAK AD-H (4.6 mmx250 mmL, 5μηι) 编号： AD-H-44B; 流动相：正己垸； 流量： l.OmL /min; 背压: lOObar; 柱温： 35°C ; 波长： 210nm; 周期： lOmin; ) 分离后得到两个光学异构体： 峰 1 (保留时间： 5.57min， 230mg, 淡黄色液体， ee%=99%)， 峰 2 (保留时间： 5.83min， 200mg, 淡黄色液体， ee%=99% )。

峰 1 : MS m/z (ESI): 240.9 [M-1] , 241.9[M+1]。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.29 (dd， 1H， Ar-H), 7.25 (dd， 1H， Ar-H), 6.79 (t， 1H， Ar-H), 5.58 (s, 1H， OH), 2.48-2.40 (m, 1H， CH)， 1.29 (d, 3H， CH ₃ )， 1.07- 0.98 (m, 1H， CH)， 0.61-0.43 (m, 2H， CH ₂ )， 0.26-0.16 (m, 2H， CH ₂ )。

峰 2: MS m/z (ESI): 240.9 [M-1] , 241.9[M+1]。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.29 (dd， 1H， Ar-H), 7.25 (dd， 1H， Ar-H), 6.79 (t， 1H， Ar-H), 5.58 (s, 1H， OH), 2.48-2.40 (m, 1H， CH)， 1.29 (d, 3H， CH ₃ )， 1.07- 0.98 (m, 1H， CH)， 0.61-0.43 (m, 2H， CH ₂ )， 0.26-0.16 (m, 2H， CH ₂ )。 实施例 24

2-仲丁基 -6-((R)-l-环丙基乙基)苯酚（化合物 24)

2-sec-butyl-6-((R)- 1 -cyclopropylethyl)phenol

化合物 23 24B 化合物 24 第一步： 2-[(lR)-l-环丙基乙基 -6-(1-羟基 -1-甲基-丙基]苯酚（24B)

2-[(li?)-l-cyclopropylethyl]-6-(l -hydroxy- l-methyl-propyl)phenol

取 2-溴 -6-[(lR)-l-环丙基乙基]苯酚（化合物 23) (10.0 g， 0.04mol)溶于干燥的四氢呋喃 (50 mL)中， 氮气保护， 0°C以下滴加 50 mL正丁基锂 (在正己垸中浓度为 2.5 M,0.12mol), 滴完后 0°C以下反应 40分钟，滴加丁酮 (4.5 g， 0.06mol), 滴完后 -10°C反应 30

分钟， 然后自然恢复至室温搅拌过夜； 0-5°C下慢慢滴加 20

mL水淬灭反应， 之后静置分层； 水相用乙酸乙酯萃取 (40

mLx2), 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (50 mLx l)， 无水硫酸钠干燥 10

分钟， 减压浓缩后的残留物用硅胶柱纯化 (洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯 =100: 1 - 50: 1).得到淡黄色油状物 2-[(lR)-l-环丙基乙基 -6-(1-羟基 -1-甲基-丙基]苯酚 24B (6.8 g， 产率 70%)。

第二步： 2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-仲丁基 -苯酚 （化合物 24) 。

2-[(H?)-l-cyclopropylethyl]-6

取 2-[(lR)-l-环丙基乙基 -6-(1-羟基 -1-甲基-丙基]苯酚 24B (6.0 g, 0.026mol) 溶于 30 mL二氯甲垸中， 氮气保护下加入三乙基硅垸 (6.0 g, 0.05 mol), 冷至-

30°C以下滴加三氟乙酸 (11.7 g, 0.1 mol), 滴完后 5°C以下反应 3 小时； 加 30 mL水淬灭反应， 静置分层， 水相用二氯甲垸萃取 PO

mLx2), 合并有机相， 加入四丁基氟化铵三水合物 （4 g, 0.013mol), 室温搅拌 30 分钟后加入 20 mL水， 继续搅拌 3分钟， 静置分层， 水相用二氯甲垸萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (30 mLxl), 无水硫酸钠干燥 10 分钟, 减压浓缩后的残留物用硅胶柱纯化 (洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯 =100:1 - 50: 1)得淡黄色液体 2- [(1R)-1-环丙基乙基] -6-仲丁基 -苯酚 (化合物 24) (2.8 g,产率 50%; HPLC: 97.43%).

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.11 (dt, 1H)， 7.01 (dd, 1H)， 6.88 (t， 1H)， 4.88(br, 1H)， 2.91-2.89 (m, 1H)， 2.52-2.50 (m, 1H)， 1.67-1.57 (m, 2H)， 1.30 (d， 3H)， 1.24 (d， 3H)， 1.06-1.04 (m， 1H)， 0.89 (t， 3H)， 0.58-0.53 (m， 1H)， 0.48-0.44 (m, 1H)， 0.21-0.17 (m, 2H)。

MSm/z(ESI): 217.3 [M-l]. 实施例 25

2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-[(lS)-l-甲基丙基]苯酚 （化合物 25)

2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-[(lS)-l-methylpropyl]phenol 实施例 26

2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-[(lR)-l-甲基丙基]苯酚 （化合物 26)

2- [( 1 R)- 1 -cyclopropylethyl]-6-[( 1R)-1 -methylpropyljphenol

实施例 25~26的制备方法： 取 2-[(lR l-环丙基乙基] -6-仲丁基 -苯酚 （化合物 24 ) (1 g) 用于拆分， 制备条件如 下： 仪器： 吉尔森 GX-281/CH-Y-C0630; 色谱柱： CHIRALPAK OJ-H (4.6 mm l50 mmL, 5μηι) _; 流动相：正己垸:异丙醇 (v:v=100:0); 流量： 1 mL /min; 背压： 100 bar; 柱温： 35°C ; 波 长： 210 nm; 周期: 8 min; 分离后得到两个光学异构体： 峰 1 (0.35g,保留时间： 4.977 min, 淡黄色油状物， ee%=99%)， 峰 2(0.32 g, 保留时间： 5.280 min , 淡黄色油状物， ee%=98%)。 实施例 27

2-仲丁基 -6-((S)-l-环丙基乙基)苯酚（化合物 27)

2-sec-butyl-6-(( - 1 -cyclopropylethyl)phenol

化合物 22 化合物 27

取 S-2-溴 -6- (1-环丙基乙基） 苯酚（化合物 22) (30.0 g, 0.12 mol)溶于干燥的四氢呋喃 (300 mL) 中， 氮气保护， 0 °C以下滴加 150 mL正丁基锂 （2.5 M in正己垸， 0.36 mol), 滴完后 0 °C以下反应 40分钟， 滴加丁酮 （55.7 mL， 0.7 mol), 滴完后 -10 °C反应 30分钟， 然后自然恢复室温搅拌过夜； 0-5°C下慢慢滴加 70水淬灭反应， 之后静止分层； 水相用乙 酸乙酯萃取 （100 mLx2), 合并有机相， 饱和食盐水洗（50 mLx l), 无水硫酸钠干燥 10分 钟， 减压浓缩后的残留物用硅胶柱纯化 （洗脱机为石油醚： 乙酸乙酯 =100: 1~ 50: 1)。 得粗 产品 （35.5 g)。

上一步的粗产品无需进一步纯化， 取粗产品 （33.0 g)溶于二氯甲垸（165 mL) 中， 氮 气保护下加入三乙基硅垸（32.75 g, 0.24 mol), 冷至 -30 °C以下滴加三氟乙酸 （64.23 g, 0.48 mol), 滴完后 5°C以下反应小时； 加水（200 mL) 淬灭反应， 静止分层， 水相用二氯 甲垸萃取 （100 mLx2)， 合并有机相， 加入四丁基氟化铵三水合物 （100 g， 0.28 mol), 室温 搅拌 30分钟后加入 500 mL水， 继续搅拌 3分钟， 静止分层， 水相用二氯甲垸萃取 （100 mLx3), 合并有机相， 饱和食盐水洗（200 mLx l), 无水硫酸钠干燥 10分钟， 减压浓缩后 的残留物用硅胶柱纯化（洗脱机为石油醚： 乙酸乙酯 =100: 1 ~ 50: 1)。 得淡黄色液体 2-仲丁 基—6- ( (S) -1-环丙基乙基） 苯酚（化合物 27) (10.1 g, 2步总产率 37%)。

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.09-7.12(m, IH), 7.00-7.02(m, IH), 6.89(t, IH), 4.88(s, IH), 2.87-2.93 (m, IH), 2.46-2.56(m, IH), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02-1.08(m, IH), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, IH), 0.43-0.49(m, IH), 0.16-0.23(m, 2H).

MS M/Z (ESI): 217.3 (M-l) 实施例 28

2-[(15 1-环丙基乙基] - ⁶ -[(1 -1-甲基丙基]苯酚（化合物 ²⁸ )

2-[(15)-1 -cyclopropylethyl] -6- [( 15)- 1 -meth lpropyl]phenol

实施例 29

[(15 1-环丙基乙基] -6-[(17?)-1-甲基丙基]苯酚（化合物 29)

[(15)-1 -cyclopropylethyl]-6-[(li?)- 1 -m thylpropyl]phenol

实施例 28~29制备方法：

取 2-[(LS)-l-环丙基乙基] -6-仲丁基苯酚（化合物 27) (500 mg)， 用于拆分， 制备条件如 下： 仪器： 安捷伦 1260/ LH-Y-J0371(4-1) _; 色谱柱： CHIRALCEL OJHS (0.46 cm I.D. 15 cm L)编号： AD-H-44B; 流动相：正己垸:异丙醇 =100: l(v/v); 流量： 1.0 mL /min; 背压： 100 bar; 柱温： 35°C ; 波长： 214 nm; 周期： 10 min; 分离后得到两个光学异构体： 峰 1 (；保留时 间： 3.61 min， 190 mg, 淡黄色液体， ee% = 99%)， 峰 2 (保留时间： 4.21 min， 200 mg, 淡 黄色液体， ee% = 99%)。

峰 1 : ^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.09-7.12(m, IH), 7.00-7.02(m, IH), 6.89(t, IH), 4.88(s, IH), 2.87-2.93 (m, IH), 2.46-2.56(m, IH), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02- 1.08(m, IH), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, IH), 0.43-0.49(m, IH), 0.16-0.23(m, 2H).

MS M/Z (ESI): 217.3 (M-l)

峰 2: ^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.09-7.12(m, IH), 7.00-7.02(m, IH), 6.89(t, IH), 4.88(s, IH), 2.87-2.93 (m, IH), 2.46-2.56(m, IH), 1.55-1.69(m, 2H), 1.29(d, 3H), 1.24(d, 3H), 1.02- 1.08(m, IH), 0.89(t, 3H), 0.53-0.58(m, IH), 0.43-0.49(m, IH), 0.16-0.23(m, 2H).

MS M/Z (ESI): 217.3 (M-l) 实施例 30

2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-甲氧基 -苯酚（化合物 30)

2- [(1R)-1 -cyclopropylethyl] -6-methoxy-phenol

MS m/z(ESI): 191.1 [M-l].

iHNMR (400 MHz, CDC1 ₃ ，)： δ 0.14(m, 2H), 0.33(m, 1H), 0.50(m, 1H), 0.99(m, 1H), 1.30 (d 1H), 3.88(s, 3H), 6.11(dd, 1H), 6.80(t, 1H), 6.9 (d, 1H). 实施例 31

2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-甲氧基 -苯酚（化合物 31)

2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-methoxy-phenol

实施例 30和实施例 31制备方法参考实施例 22。 实施例 32

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 2- (叔丁氧羰基氨基)乙酸酯（化合物 32) [2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(te rt- butoxycarbonylamino)acetate

第一步： 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯（32B)

2-(chloromethoxy)- 1-[(1R)- 1 -cyclop ropyl -benzene

向反应瓶中加入 2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基 -苯酚（化合物 16) (20.0 g, 0.098 mol) 、 四氢呋喃 （100 mL) 和氢氧化钠 （7.84 g， 0.196 mol), 加热回流 30分钟， 加入溴氯甲垸 (380 g, 2.94 mol), 70°C下反应 2小时， 停止搅拌。 将反应液抽滤， 将滤液减压浓缩， 残 留物硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚）得无色液体状的 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3- 异丙基-苯（32B)粗品， 直接用于下步反应。 Ή ΝΜΚ (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.26-7.24 (m, 1H)， 7.21-7.14 (m, 2H)， 5.70 (s， 2H)， 3.34-3.28 (m， 1H)， 2.59-2.52 (m, 1H)， 1.28 (d, 3H), 1.23 (dd， 6H)， 0.95-0.93 (m, 1H)， 0.56-0.54 (m, 1H)， 0.35-0.33 (m, 1H)， 0.24-0.15 (m, 2H)。

第二步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 2- (叔丁氧羰基氨基)乙酸酯 (化合物 32)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(te rt- butoxycarbonylamino)acetate

向反应瓶中依次加入 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 （32B) (0.253 g, 1 mmol)、 2-叔丁氧羰基氨基 -乙酸 (0.385 g, 2.2mmol)、 三乙胺 (0.3mL, 2.2mmol)和 乙腈（5mL) 中， 60°C加热搅拌反应 2小时， 停止反应。 反应液减压浓缩， 残留物用硅胶 柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =80: 1)得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] - 6-异丙基-苯氧基]甲基 2- (叔丁氧羰基氨基)乙酸酯 （化合物 32) (0.36g, 产率： 92.3%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.24-7.12(m, 3H), 5.57(q， 2H)， 4.99(s， 1H)， 3.96(d, 2H)， 3.30-3.24(m, 1H)， 2.47-2.43(m, 1H)， 1.45(s， 9H)， 1.28-1.21 (m， 9H)， 0.90-0.88(m， 1H)， 0.55-0.50(m， 1H)， 0.36-0.33(m, 1H)， 0.24-0.21(m, 1H)， 0.16-0.13(m, 1H). 实施例 33

(2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基） 甲基膦酸二苄酯 （化合物 33)

dibenzyl [2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl phosphate

第一步： 氯代甲基膦酸二苄酯 （33B)

将磷酸二苄酯 （33A) (5.0 g, 0.018 mol)溶于二氯甲垸（50 mL)和水（50 mL) 的混合 溶液中， 冰浴冷却， 加入四正丁基硫酸铵 （1.22 g, 0.0036 mol)和碳酸氢钠 （6.0 g, 0.072 mol), 搅拌均匀后， 加入氯代硫酸甲基氯 （2.97 g， 1.9 mL) , 室温搅拌过夜， 静置分液， 用二氯甲垸（50 mL)萃取， 合并有机相， 饱和食盐水（100 mL x 2)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥 ， 过滤 ， 减压浓缩得残留物用硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) =5: 1—3: 1 梯度洗脱）得到无色液体状的氯代甲基磷酸二 苄酯 （33B) (4.35 g， 产率： 74.1%)。

^ NMR C^O MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.36-7.26 (m, 10H), 5.63 (d, 2H)， 5.10 (d， 4H).

第二步： （2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基） 甲基磷酸二苄酯（化合物 33) dibenzyl [2-[(l )-l-cyclopropylethy -6-isopropyl-phenoxy]methyl phosphate

将 2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基 -苯酚（化合物 16) (1.0 g, 4.9 mmol)溶于二氯甲垸 (5 mL) 中， 依次加入四丁基溴化铵 (0.32 g, 0.98 mmol)和氢氧化钠 (0.98 g, 24.5 mmol) 的水（5 mL)溶液， 搅拌均匀后， 加入氯代甲基磷酸二苄酯 33B (1.75 g， 5.4 mmol)的二氯 甲垸（5 mL)溶液， 室温搅拌 8小时， 向反应液中加入二氯甲垸（30 mL), 用水（30 mL x 2)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩得残留物用硅胶柱层析分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =40: 1)得到无水液体状的 (2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基） 甲基磷酸二苄酯（化合物 33) (1.07 g， 产率： 45%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.33-7.11 (m, 13H), 5.36 (q, 2H)， 5.05-4.94 (m, 4H)， 3.34-3.27(m, 1H)， 2.55-2.48(m, 1H)， 1.23 (d, 3H), 1.18 (d, 6H)， 0.94-0.88(m, 1H)， 0.51-0.48(m, 1H)， 0.32-0.29(m, 1H)， 0.20-0.12(m, 2H). 实施例 34

(2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基)甲基 2,2-二甲基丙酸酯 （化合物 34)

[2- [(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl 2,2-dimethylpropanoate

化合物 16

将 2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基 -苯酚（化合物 16) (1.0 g, 4.9 mmol)溶于二氯甲垸 (5 mL) 中， 加入四丁基溴化铵 (0.32 g, 0.98 mmol)和氢氧化钠 (0.98 g, 24.5 mmol) 的水 (5 mL)溶液， 搅拌均匀后， 加入特戊酸氯甲酯（0.74 g, 4.9 mmol, 德默） 的二氯甲垸（5 mL)溶液， 室温搅拌过夜， 向反应液中加入二氯甲垸（30 mL), 用水（30 mL x 2)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩得残留物用硅胶柱层析分离提纯 （石油醚；) 得到无色液体状的 (2-((lR)-l-环丙基乙基; )-6-异丙基 -苯氧基；)甲基 2,2-二甲基丙酸酯 (化合物 34) (0.78 g, 产率： 50%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.26-7.13 (m, 3H)， 5.52 (dd， 2H)， 3.41-3.34(m, 1H)，

2.59-2.51(m , 1H)， 1.24-1.19 (m , 18H)， 0.96-0.93(m , 1H)， 0.55-0.53(m , 1H)， 0.25- 0.23(m, 1H)， 0.20-0.18(m, 2H). 实施例 35

((2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基)甲氧基 -(2,2-二甲基丙酰基-氧基-甲氧基)膦酰 基)氧甲基 -2,2-二甲基丙酸酯 （化合物 35)

[[2-[(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2,2- dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl 2,2-dimethylpropanoate

第一步： （2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸 （35B)

[2- [(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl dihydrogen phosphate

向反应瓶中依次加入乙腈（100 mL)、 三乙胺 (20.2 g, 0.2 mol)和磷酸 (15.68 g, 0.16 mol), 加热至 60°C后， 搅拌 30分钟， 滴加 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基- 苯（32B) (5.0 g， 0.02 mol) 的乙腈（15 mL)溶液， 升温至 70°C， 搅拌 1小时， 减压浓缩， 将残留物溶于水（100 mL) 中， 用 3M盐酸调节溶液的 pH为 2， 用甲苯萃取 （100 mL x 3)， 合并有机相， 有机相用饱和食盐水洗涤 （100 mL X 2), 无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压浓缩 得到淡黄色液体状的 （2-((lR)-l-环丙基乙基; )-6-异丙基 -苯氧基；)甲基磷酸 （35B) (3.0 g， 产 率 47.7%)。

第二步： （(2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基)甲氧基 -(2,2- 氧基)膦酰基)氧甲基 -2,2-二甲基丙酸酯 (化合物 35)

[ [2- [( 1 R)- 1 -cyclopropylethyl] -6-isopropyl-phenoxy] methoxy -(2,2-dimethylpropanoy- loxymethoxy)phosphoryl] oxymethy -dimethylpropanoate

将 (2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸 （35Β) <;0.442 g， 1.41 mmol)溶于 乙腈（3 mL) 中， 依次加入特戊酸碘甲酯 （0.74 g， 4.9 mmol, 德默）和三乙胺 （0.7 g)， 室 温搅拌过夜， 减压浓缩， 残留物用乙酸乙酯（10 mL)溶解， 用水洗涤 （10 mL x 2), 饱和 食盐水洗涤 （10 mL x 2)， 有机相用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶层析分离提 纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =60: 1— 10: 1梯度洗脱）得到黄色液体状的 （(2-((lR)-l-环丙基乙 基) -6-异丙基-苯氧基)甲氧基 -(2,2-二甲基丙酰基-氧基-甲氧基)膦酰基)氧甲� � -2,2-二甲基丙 酸酯 (化合物 35) (68 mg， 产率： 10%)。

^ NMR C^O MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.25-7.12 (m, 3H), 5.62 (q, 4H)， 5.45 (d， 2H)， 3.32- 3.25(m, 1H)， 2.50-2.46(m, 1H)， 1.26-1.19 (m, 27H), 0.94-0.90(m， 1H)， 0.54- 0.51(m， 1H)， 0.33-0.31(m, 1H)， 0.24-0.22(m, 1H) ， 0.16-0.13(m, 1H). 实施例 36

[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲氧基- (异丙氧基羰基氧基甲氧基;)膦酰基]氧 基甲基 异丙基碳酸酯（化合物 36)

[[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy- (isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl isopropyl carbonate

35B 化合物 36

第一步： [[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲氧基- (异丙氧基羰基氧基甲氧基;)膦酰基]氧基甲基� �丙基碳酸酯 （化合物 36)

[[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy- (isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl isopropyl carbonate

将 （2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸 （35B) (0.8 g, 2.55 mmol) 溶于四氢呋喃 （4 mL) 中， 依次加入氯甲基异丙基碳酸酯 （1.95 g, 12.75 mmol)和三乙胺 (1.29 g, 12.75 mmol), 加热至 60°C搅拌 3小时， 减压浓缩， 残留物用乙酸乙酯 （30 mL) 溶解， 用水 （30 mL

2)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析分离提纯 (石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =20: 1→5: 1) 得到无色液体状的 [[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基- 苯氧基]甲氧基- (异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基]氧基甲基 异丙基碳酸酯 (化合物 36) (189 mg, 产率： 13.6%， 13.6%)。

^ NMR C^O MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.24-7.12 (m, 3H), 5.62 (q, 4H)， 5.47 (d， 2H)， 4.94- 4.88(m， 2H)， 3.32-3.25(m, 1H)， 2.50-2.46(m, 1H)， 1.31-1.20 (m, 21H), 0.94- 0.86(m， 1H)， 0.54-0.51(m， 1H)， 0.34-0.3 l(m, 1H)， 0.27-0.23(m, 1H) ， 0.17-

0.13(m, 1H). 实施例 37

2-[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲氧基 -(2-乙氧基 -2-氧代- 乙氧基)膦酰基)氧基乙酸乙酯 （化合物 37)

ethyl2-[[2-[(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy- 2-oxo- ethoxy)phosphoryl]oxyacetate

35B 化合物 37

第一步： 2-[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲氧基 -(2-乙氧基 -2-氧代- 乙氧基)膦酰基)氧基乙酸乙酯 (化合物 37)

ethyl2-[[2-[(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy- 2-oxo- ethoxy)phosphoryl]oxyacetate

将 (2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸 （35B) (0.8 g, 2.55 mmol) 溶于四氢呋喃 （4 mL) 中， 依次加入溴乙酸乙酯 （2.12 g, 12.75 mmol) 和三乙胺 （1.29 g， 12.75 mmol), 加热至 60°C搅拌 3小时， 减压浓缩， 残留物用乙酸乙酯 （30 mL) 溶解， 用水 （30 mL

2)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 抽滤， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析分离提纯 (；石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =30: 1—20: 1) 得到无色液体状的 2-[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6- 异丙基-苯氧基]甲氧基 -(2-乙氧基 -2-氧代-乙氧基;)膦酰基；)氧基乙酸乙酯 (化合物 37) (252 mg, 产率： 20.3%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.25-7.12 (m, 3H), 5.54(d， 2H)， 4.63-4.48(m, 4H)，

4.24-4.2 l(m, 4H)， 3.35-3.28(m, 1H)， 2.54-2.50(m, 1H)， 1.28-1.21 (m, 15H)， 0.94-

0.88(m， 1H)， 0.54-0.51(m， 1H)， 0.34-0.32(m, 1H)， 0.26-0.22(m, 1H) ， 0.17- 0.16(m， 1H). 实施例 38

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 2-乙酰氧基苯甲酸酯 （化合物 38)

[2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl 2-acetoxybenzoate

化合物 38

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基

乙酰氧基苯甲酸酯 (化合物 38)

[2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl 2-acetoxybenzoate

向反应瓶中加入 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 （32B) (253 mg, 1 mmol) 和乙腈 (5 mL)， 依次加入 2-乙酰氧基苯甲酸 (0.4 g, 2.2 mmol) 和三乙胺 (0.223 g， 2.2

mmol), 氮气保护， 加热至 60°C下搅拌过夜， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱层 析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =40: 1) 得到黄色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6- 异丙基-苯氧基]甲基 2-乙酰氧基苯甲酸酯 （化合物 38M0.356 g， 产率： 90%)。 Ή 丽 R (400 MHz, CDCI3): δ

7.87(d， 1H)， 7.44(t， 1H)， 7.15(t， 1H)， 7.07(d， 1H)， 7.04-

6.98(m， 3H)， 5.56(s， 2H)， 3.22-3.15(m， 1H)， 2.40-2.33(m, 1H)， 2.17(s， 3H)， 1.10-1.05 (m， 9H)， 0.78-0.75(m， 1H)， 0.35-0.33(m, 1H)， 0.19-0.15(m， 1H)， 0.03-0.01(m, 2H). 实施例 39

01-叔丁基 02-[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基] 吡咯垸 -1,3-二甲酸酯 (化合物 39)

01 -tert-butyl 02-[[2-[(lR)-l -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl] pyrrolidine- 1,3-dicarboxylate

化合物 39

第一步： 01-叔丁基 02-[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基] 吡咯垸 -1,3- 二甲酸酯 （化合物 39)

01 -tert-butyl 02-[[2-[(lR)-l -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl] pyrrolidine- 1,3-dicarboxylate

将 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯（32B) (0.253 g, 1 mmol)溶于乙腈 (5 mL) 中， 加入 1- (叔丁氧基羰基)-吡咯垸 -3-甲酸 （0.474 g, 2.2 mmol) 和三乙胺 （0.223 g， 2.2 mmol), 氮气保护， 加热至 60°C搅拌 3小时， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析 分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =40: 1) 得到黄色液体状的 01-叔丁基 02-[[2-[(lR)-l- 环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基] 吡咯垸 -1,3-二甲酸酯 （化合物 39) (0.345 g, 产率： 80%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.24-7.12 (m, 3H)， 5.56-5.53(m, 2H)， 3.64- 3.61(m, 1H)， 3.53-3.52(m, 2H)， 3.38-3.26(m, 2H)， 3.09-3.05(m, 1H)， 2.48-

2.46(m, 1H)， 2.17-2.1 l(m, 2H)， 1.46(s， 9H)， 1.25-1.21 (m, 9H)， 0.94-

0.90(m， 1H)， 0.36-0.33(m, 1H)， 0.22-0.20(m, 1H) ， 0.17-0.14(m， 2H). 实施例 40

2-[[2-[(R)-l-环丙基乙基] -6-异丙基苯基]甲氧基 ]-4H-苯并 [d][l,3,2]- 二氧磷杂己内酰磷酸酯（化合物 40)

2-[ [2- [(R)- 1 -cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy] methoxy] -4H- benzo [d] [1,3 ,2] dioxaphosphinine 2-oxid

第一步： 2-氯 -4H-苯并 [d][l,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯 （40B)

2-chloro-4H-benzo [d] [1,3 ,2] dioxaphos 2-oxide

向反应瓶中依次加入三氯氧磷（13.59 g, 88.61 mmol), 四氢呋喃 （100 mL)和三乙胺 (17.12 g , 169.17 mmol) , 氮气保护， 冰浴至 -70°C， 加入水杨醇 （40A) (10.0 g , 80.56 mmol), 控温低于 -50°C， 滴加完毕后 -50°C搅拌 1小时， 然后缓慢升至室温反应 4小时， 抽滤， 滤液减压浓缩得到茶色液体状的 2-氯 -4H-苯并 [d][l,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯 （40B) 粗品 （18.00 g)， 直接用于下一步反应。

第二步： 2-羟基 -4H-苯并 [d][l,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯 （40C)

2-hydroxy-4H-benzo [d] [1 ,3 ,2] diox

向反应瓶中依次加入 2-氯 -4H-苯并 [d][l,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯 （40B) (2.04 g, 10.00 mmol)和水（10 mL)， 室温搅拌反应 2小时， 用乙酸乙酯 （40 mL x 3)洗涤至有机层 无色， 收集水层， 减压浓缩得白色固体状的 2-羟基 -4H-苯并 [d][l,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸 酯 （40C)粗品 （1.0 g， 产率： 54.5 %)， 直接用于下步反应。

MS m/z (ESI): 185.0 [M-l].

'HNMR (400 MHz, D ₂ 0): δ 7.62(t, 1Η)， δ 7.47(d， 2Η)， δ 7.43-7.40 (m, 1Η)， δ 7.30(d, 1Η)， δ 5.55(d, 2Η).

第三步： 2-[[2-[(R l-环丙基乙基] -6-异丙基苯基]甲氧基 ]-4Η- 苯并 [d] [ 1 ,3 ,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯 （化合物 40)

2-[ [2-[(R)- 1 -cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy] methoxy] -4H- benzo [d] [1,3 ,2] dioxaphosphinine 2-oxide

向反应瓶中加入 2-羟基 -4H-苯并 [d][l,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯 （40C) (0.2 g, 1.10 mmol), 三乙胺（0.9 g, 8.80 mmol)和乙腈（20 mL)， 升温至 50。C反应 0.5小时， 加入 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 32B (1.00 g, 3.96 mmol), 70。C下搅拌反应 20小时。 减压浓缩， 向残留物中加入水（30 mL)， 用乙酸乙酯 （30 mL x 3)萃取， 饱和食 盐水（30 mL X 3)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅 胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （ _V / _V ) = 7 _: l)得到淡黄色液体状的 2-[[2-[(R)-l-环丙基 乙基] -6-异丙基苯基]甲氧基 ]-4H-苯并 [ [1,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯 （化合物 40) (0.34 g， 产率 27.6%， HPLC: 93.0%)。

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ): δ 7.31(t, 1H)， δ 7.21-7.02(m, 6H)， δ 5.63- 5.59(m， 1H)， δ 5.51(dd， 1H)， δ 5.35-5.28(m, 2H)， δ 3.26-3.17(m， 1H)， δ 2.47- 2.39(m, 1H)， δ 1.18(dd， 3H)， δ 1.14-1.10 (m， 6H)， δ 0.95-0.85 (m, 1H)， δ 0.52- 0.46(m， 1H)， δ 0.32-0.26(m, 1H)， δ 0.12-0.06(m, 2H). 实施例 41

[2-(l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基]甲基二乙基磷酸酯 （化合物 41)

[2-( 1 -cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyl diethyl phosphate

第一步： 2- (氯甲氧基) -1-(1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯（41B)

2-(chloromethoxy)- 1 -( 1 -cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene

向反应瓶中依次加入 2-(1-环丁基乙基) -6-异丙基苯酚 （化合物 3) (10.00 g, 48.95 mmol)、 四氢呋喃 （50 mL) 和 氢氧化钠 （3.92 g, 97.89 mmol), 氮气保护， 升温至 60°C搅拌 0.5小时， 然后加入溴氯甲垸 (189.98 g, 1470.00 mmol), 至 70°C搅拌 3小时反应完全， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提 纯 （石油醚） 得到无色油状的 2- (氯甲氧基) -1-(1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 （41B) 粗品 (10.0 g, 产率： 78.7 %)。

第二步： [2-(1-环丙基乙基; )-6-异丙基-苯氧基]甲基二乙基磷酸酯 (化合物 41)

[2-( 1 -cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyl diethyl phosphate

向反应瓶中加入磷酸二乙酯 (1.22 g, 7.91 mmol), 三乙胺 (0.84 g, 8.30 mmol)和乙腈 (20 mL), 60°C下搅拌 0.5 小时， 加入 2- (氯甲氧基) -1-(1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯（41B) (1.00 g, 3.96 mmol), 70°C下搅拌反应 12小时。 旋干反应液， 加入 30 ml水， 用甲基叔丁 基醚 （30 mL 3)萃取， 饱和食盐水 （30 mL 3)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 4: 1)得到 淡黄色液体状的 [2-(1-环丙基乙基; )-6-异丙基-苯氧基]甲基二乙基磷酸酯 （化合物 41) (0.4 g, 产率 27.4%， HPLC: 95.6%)

¹ HNMR(400 MHz,CDCl ₃ ): δ 7.25-7.22(m, 1H)， δ 7.18-7.12(m， 2H)， δ 5.42- 5.37(m, 2H)， δ 4.13-4.03(m, 4H)， δ 3.37-3.30(m, 1H)， δ 2.58-2.50(m, 1H)， δ 1.33- 1.29(m, 6H)， δ 1.27(d， 3H), δ 1.22(dd, 6H)， δ 1.00-0.91(m， 1H)， δ 0.58- 0.51(m， 1H)， δ 0.37-0.32 (m, 1H)， δ 0.26-0.12(m, 2H). 实施例 42

01-叔丁基 02-[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基]吡咯垸 -1,2- 二甲酸酯 (化合物 42)

01 -tert-butyl 02-[[2-[(lR)-l -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl] pyrrolidine- 1 ,2-dicarboxylate

第一步： 01-叔丁基 02-[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基]吡咯垸 -1,2- 二甲酸酯 （化合物 42)

01 -tert-butyl 02-[[2-[(lR)-l -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine- 1 ,2-dicarboxylate

将 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 （32B ) (0.253 g, 1 mmol) 溶于乙腈（5 mL) 中， 加入 1- (叔丁氧基羰基) -吡咯垸 -2-甲酸 （0.474 g， 2.2 mmol)和三乙胺 (0.223 g, 2.2 mmol), 氮气保护， 加热至 60°C搅拌 3小时， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析 分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =40: 1) 得到黄色液体状的 01-叔丁基 02-[[2-[(lR)-l- 环丙基乙基] - ⁶ -异丙基-苯氧基]甲基]吡咯垸 -I, ² -二甲酸酯 （化合物 ⁴² ) (0.333 _g ， 产率： _77% )。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.24-7.14 (m, 3H)， 5.73-5.37(m, 2H)， 4.32- 4.21(m, 1H)， 3.56-3.31(m, 3H), 2.55-2.50(m, 1H)， 2.25-2.15(m, 1H)， 2.10-

1.80(m， 3H), 1.46(s， 3H), 1.27 (s, 6H)， 1.26-1.20(m, 9H)， 0.94-0.90(m， 1H)， 0.56- 0.54(m， 1H)， 0.23-0.20(m, 1H) ， 0.18-0.16(m， 1H)， 0.15-0.13(m, 1H). 实施例 43

2-[[[2-(l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基] -[(2-乙氧基 -2-氧代乙基）

氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯 （化合物 43)

Ethyl 2-[[[2-(l-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy- 2-oxo- ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate

化合物 3 化合物 43

第一步： 2-[[[2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基] -[(2-乙氧基 -2-氧代乙基）

氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯 （化合物 43)

ethyl2-[[[2-(l-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-et hoxy-2-oxo-ethyl)amino]phos- phoryl] amino] acetate

向反应瓶中依次加入三氯氧磷 （3.3 g, 21.54 mmol), 二氯甲垸 （100 mL) 和三乙胺 (9.91 g, 97.89 mmol), 氮气保护， 冰浴至 0°C， 加入 2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基苯酚（化合 物 3) <;4.0 g， 19.58 mmol), 控制温度< 10^， 加完后恢复室温搅拌 1小时， 然后加入甘氨 酸乙酯盐酸盐（8.20g， 58.73 mmol)搅拌 20小时， 抽滤， 滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱 色谱分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 3: l)得到无色粘液状的 2-[[[2-(1-环丙基乙基) -6-异 丙基-苯氧基 ]-[(2-乙氧基 -2-氧代乙基）氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯 （化合物 43) (1.51g, 产 率： 17%， HPLC: 87.86%)

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ): δ 7.26-7.23(m, 1H)， δ 7.16-7.12(m， 2H)， δ 4.23- 4.18(m， 4H)， δ 3.85-3.81(m, 2H)， δ 3.74-3.67(m, 2H)， δ 3.46-3.37(m, 3H)， δ 2.74- 2.67(m, 1H)， δ 1.29-1.22(m, 15H), δ 1.00-0.92 (m, 1H)， δ 0.58-0.51(m， 1H)， δ 0.40- 0.33(m, 1H)， 5 0.28-0.15(m, 2H).

MS m/z(ESI): 455.4 [M+l]. 实施例 44

2-[[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基] -[(2-乙氧基 -2-氧- 乙基；)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯 （化合物 44)

ethyl2-[ [ [2- [( 1 R)- 1 -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] -[(2-ethoxy-2-oxo- ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate

化合物 16 化合物 44

第一步： 2-[[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基] -[(2-乙氧基 -2-氧- 乙基；)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯 （化合物 44) ethyl2-[ [ [2- [( 1 R)- 1 -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] -[(2-ethoxy-2-oxo- ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate

向反应瓶中依次加入三氯氧磷 （1.65 g, 10.77 mmol), 二氯甲垸 （80 mL) 和三乙胺 (4.95 g, 48.95 mmol), 氮气保护， 冰浴至 0°C， 加入 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)-1-环丙基乙基] - 3-异丙基-苯（化合物 16) (2.00 g， 9.79 mmol), 控制温度< 10^， 加完后恢复室温搅拌 4小 时， 然后加入甘氨酸乙酯盐酸盐 （3.01g， 21.54 mmol) 搅拌 15 小时， 抽滤， 滤液减压浓 缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 l、 = 3: 1) 得到无色粘液状的 2- [[[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基] -[(2-乙氧基 -2-氧-乙基)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙 酯 （化合物 44) (1.50 g， 产率： 33.7%， HPLC: 98.60%)。

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ): 57.26-7.23(m, 1H)， 57.144-7.12(m, 2H)， 54.23- 4.18(m， 4H)， 53.88-3.81(m, 2H)， 53.74-3.67(m, 2H)， 53.47-3.39(m, 3H)， 52.74- 2.67(m， 1H)， 51.29-1.22(m, 15H)， 51.01-0.92 (m, 1H)， 50.58-0.51(m, 1H)， 50.40-

0.33(m, 1H)， 50.28-0.15(m, 2H).

MS m/z(ESI): 455.4 [M+l]. 实施例 45

[ ² -[(lR)-l-环丙基乙基] - ⁶ -异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钾 （化合物 ⁴⁵ )

[ [2- [( 1 R)- 1 -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy- phosphoryljoxypotassium

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钾 （化合物 45)

[[2-[(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassioox y-

向反应瓶中加入磷酸 (12.41 g, 126.59 mmol), 三乙胺 （16.01 g， 158.24 mmol)和乙腈 (100 mL), 升温至 60°C反应 0.5小时， 加入 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)-1-环丙基基乙基 ]-3-异丙 基-苯（32B) (4.00 g, 15.82 mmol), 70°C下搅拌反应 3小时。 旋干反应液， 加入 50 ml水， 用 1M盐酸水溶液调节 pH 为 1， 甲基叔丁基醚（100 mL x 3)萃取， 有机相旋干， 加入乙 醇 （50 mL)溶解， 加入 10% (w/w)氢氧化钾水溶液（15.82 mL， 31.65 mmol), 室温搅拌反 应 2小时， 减压浓缩， 向残留物中加入 95%的异丙醇水溶液（20 mL), 过滤除去不溶物， 滤液减压浓缩得黄色粉末状固体， 加入乙腈（20 mL), 50°C下搅拌打浆， 热过滤得到米黄 色粉末状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钾 （化合物 45) (3.9 g， 产率： 69.6 %， HPLC: 99.8 %)。

iHNMR (400 MHz, D ₂ 0): δ 7.7.43-7.41(m， 1Η)， δ 7.35-7.29(m, 2Η)， δ 5.27- 5.21(m, 2Η)， δ 3.52-3.46(m, 1Η)， δ 2.69-2.61(m, 1Η)， δ 1.34 (d, 3Η), δ 1.27(d， 3Η), δ 1.24(d， 3Η)， δ l.l l-1.02(m， 1Η)， δ 0.60-0.58(m， 1Η)， δ 0.37-0.33(m, 2Η)， δ 0.18- 0.16(m， 1Η)，

MS m/z(ESI): 313.1 [Μ-46-1]. 实施例 46

[[ ² -[(lR)-l-环丙基乙基] - ⁶ -异丙基-苯氧基]磷酸二钠 （化合物 ⁴⁶ )

[[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy- phosphoryl]oxysodium

化合物 16 化合物 46

第一步： [2-[(lR)-l-异丙基乙基] -6-异丙基-苯基]磷酸 （46B)

[2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl -phenyl] dihydrogen phosphate

氮气保护下向反应瓶中加入三氯氧磷 （4.50 g, 29.37 mmol) 和二氯甲垸 （10 mL), 冰浴至 0°C， 将 2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基 -苯酚 （化合物 16) (5.00 g, 24.47 mmol)和三乙胺 （5.45 g, 53.84 mmol) 溶解于二氯甲垸 （30 mL), 然后缓慢滴入反应瓶中， 控制温度< 10^， 滴完后恢复室温搅拌 4小时， 过滤除去固 体， 往滤液中加入水 （20 mL), 室温搅拌 3小时后停止反应， 二氯甲垸 （50 mL x

3)萃取， 饱和食盐水 （50 mL 3) 反洗， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩得到红棕色粘稠液体状的 [2-

[(1R)-1-异丙基乙基] -6-异丙基-苯基]磷酸 （46B)粗品 （6.2 g)， 直接用于下一步反应。

第二步： [[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]磷酸二钠 （化合物 46)

[[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy- phosphoryl]oxysodium

向反应瓶中加入 [2-[(lR)-l-异丙基乙基] -6-异丙基-苯基]磷酸 （46B) (6.00 g， 21.09 mmol) 和乙醇 （30 mL), 冰浴下加入 2M氢氧化钠水溶液（21.09 mL, 42.18 mmol), 加完后室温 搅拌反应 2小时， 减压浓缩， 向残留物中加入 95% (w/w) 异丙醇水溶液 CIO mL), 过滤除 去不溶物， 滤液旋干得黄色片状固体， 用 90% (w/w) 的异丙醇水溶液（42 mL) 重结晶得 到白色粉末状的 [[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]磷酸二钠 （化合物 46) (3.0 g， 产率： 43.3%， HPLC: 96.5%)

iHNMR (400 MHz, D ₂ 0): δ 7.36(dd, 1Η)， δ 7.24(dd， 1Η)， δ 7.18(t， 1Η)， δ 3.80- 3.72(m, 1Η)， δ 3.1 l-3.04(m， 1Η)， δ 1.28(d， 3Η)， δ 1.24(d， 3Η)， δ 1.20(d， 3Η)， δ 1.09- 0.97(m， 1Η)， 5 0.54-0.51(m, 1Η)， δ 0.37-0.26 (m, 2Η).

MS m/z(ESI): 281.7 [Μ-46-1]. 实施例 47

[[ ² -[(lR)-l-环丙基乙基] - ⁶ -异丙基-苯氧基] 磷酸二钾 （化合物 ⁴⁷ )

[ [2- [( 1 R)- 1 -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] -potassiooxy-phosphoryl] oxypotassium

化合物 3 47 B 化合物 47 第一步： [2-(1-异丙基乙基) -6-异丙基-苯基]磷酸（47B)

[2-(1 -cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] dihydrogen phosphate 氮气保护下向反应瓶中加入三氯氧磷 （11.82 g, 77.09 mmol) 和二氯甲垸 （20 mL), 冰浴至 0°C， 将 2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基 -苯酚 （化合物 3) (10.50 g, 51.39 mmol) 和三乙胺 （9.36 g, 92.51 mmol) 溶解于二氯甲垸 （30 mL), 然后缓慢滴入反应瓶中， 控制温度< 10° 滴完后恢复室温搅拌 6小时， 过滤除去固 体， 往滤液中加入水 （50 mL), 室温搅拌 5小时后停止反应， 二氯甲垸 （150 mL x 3)萃取， 饱和食盐水 （150 mL 3) 洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥数小时， 过滤， 将滤液减压浓缩得到红色粘稠液体状的 [2- (1-异丙基乙基) -6-异丙基-苯基]磷酸 （47B)粗品 （15.01 g)， 直接用于下一步反应。

第二步： [[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基] 磷酸二钾 （化合物 47)

[[2-[(lR)-l -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] -potassiooxy-phosphoryl] oxypotassium

向反应瓶中加入 2-(l-异丙基乙基) -6-异丙基-苯基]磷酸 （47B) (5.00 g, 17.59 mmol)和 乙醇 （20 mL), 冰浴下加入 2M氢氧化钾溶液（17.59 mL, 35.18 mmol), 加完后室温搅拌 反应 2小时， 减压浓缩得黄色粉末状固体， 用 90% (w/w) 异丙醇水溶液 C35 mL) 重结晶 得到白色粉末状的 [[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基] 磷酸二钾 （化合物 47) (2.7 g, 产率： 42.6 %， HPLC: 97.4%)

iHNMR (400 MHz, D ₂ 0): δ 7.35(dd, 1Η)， δ 7.25(dd， 1Η)， δ 7.17(t， 1Η)， δ 3.82-

3.72(m, 1Η)， δ 3.12-3.04(m, 1Η)， δ 1.28(d， 3Η)， δ 1.24(d， 3Η)， δ 1.20(d， 3Η)， δ 1.06- 0.97(m， 1H)， δ 0.57-0.50(m， 1H)， δ 0.38-0.26 (m, 2H).

MS m/z(ESI): 360.7 [M-l]. 实施例 48

[2-(l-环丙基乙基; )-6-异丙基-苯基]二乙基磷酸酯（化合物 48)

[2-( 1 -cyclopropylethyl)-6-isopropyl -phenyl] diethyl phosphate

化合物 3

化合物 48

第一步： [2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯基]二乙基磷酸酯 (化合物 48)

[2-( 1 -cyclopropylethyl)-6-isopropyl -phenyl] diethyl phosphate

向反应瓶中加入氢化钠 （0.82 g, 20.56 mmol, 60%含量)、 2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基苯 酚（化合物 3) (3.00 g, 14.68 mmol)和四氢呋喃 (20 mL)， 50。C下搅拌 3小时， 用四氢呋喃 (10 mL)溶解氯磷酸二乙酯 (2.53 g, 14.68 mmol)后加入反应瓶中， 50。C下搅拌反应 18小 时。 加入水（30 mL), 用乙酸乙酯 （30 mL x 3)萃取， 饱和食盐水（30 mL x 3)洗涤， 有 机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 / 乙酸乙酯 （v/v) = 4: 1)得到淡黄色液体状的 [2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯基]二乙基磷酸酯 (化合物 48) (0.3 g， 产率 6.0%， HPLC: 92.3%)。

¹ HNMR(400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.26-7.24(m, 1Η)， δ 7.17-7.12(m， 2Η)， δ 4.21- 4.09(m， 4Η)， δ 3.54-3.44(m， 1Η)， δ 2.73-2.65(m, 1Η)， δ 1.33-1.26(m, 9Η)， δ 1.23(d, 3Η)， δ 1.22(d, 3Η)， δ 1.00-0.91(m， 1Η)， δ 0.58-0.49(m， 1Η)， δ 0.37-0.34 (m, 1Η)， 5 0.26-0.17(m, 2Η). 实施例 49

[ ² -[(lR)-l-环丙基乙基] - ⁶ -异丙基-苯氧基]甲基 异丙基碳酸酯 （化合物 ⁴ 9)

[2- [(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl isopropyl carbonate cr 、

化合物 16

第一步： 碘甲基异丙基碳酸酯 （49Β)

iodomethyl isopropyl carbonate

将氯甲基异丙基碳酸酯（49Α) (30.0 g, 0.198 mol)溶于丙酮 （150 mL) 中， 加入碘化钠 (60.0 g, 0.396 mol), 30°C搅拌 4小时， 停止反应， 过滤， 将滤液减压浓缩， 硅胶柱层析分 离提纯 （石油醚）得到黄色液体状的碘甲基异丙基碳 酸酯 （49B) (40.4g， 产率： 83.7%)。

^ NMR C^O MHz, CDC1 ₃ ): δ 5.93(s, 1H)， 4.97-4.91(m， 1H)， 1.32(d, 6H).

第二步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基异丙基碳酸酯 （化合物 49)

[2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl isopropyl carbonate

将 2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基 -苯酚（化合物 16) (0.408 g， 2 mmol)溶于二氯甲垸 (3 mL) 中， 依次加入四丁基溴化铵 （0.13g， 0.4 mmol) 和氢氧化钠 （0.4 g, 10 mmol) 的水溶液 （3 mL), 搅拌 10分钟， 加入碘甲基异丙基碳酸酯 49B (0.488 g, 2 mmol) 的二氯甲垸（l mL)溶液， 30°C搅拌 4小时， 停止反应。 静置分液， 水层用二氯甲垸（5mL) 萃取， 合并有机相， 饱和食盐水 （10mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析分离提纯 (石油醚） 得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基异丙基碳酸酯 (化合物 49) (0.21 g， 产率： 32.8%) Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.26-7.07 (m, 3H)， 5.73 (s, 2H)， 5.01- 4.93(m， 1H)， 3.21-3.15(m, 1H)， 2.55-2.48(m, 1H)， 1.36-1.22 (m, 15H)， 1.08-

1.04(m， 1H)， 0.58-0.56(m， 1H)， 0.49-0.44(m， 1H)， 0.22-0.20(m, 1H)， 0.17-0.16(m， 1H). 实施例 50

1-[(1R)-1-环丙基乙基] -3-异丙基 -2-甲氧基-苯（化合物 50)

1 - [( 1 R)- 1 -cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene

化合物 16 化合物 50

第一步： 1-[(1R)-1-环丙基乙基] -3-异丙基 -2-甲氧基-苯（化合物 50)

1 - [( 1 R)- 1 -cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene

将 2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基 -苯酚 （化合物 16) (0.5 g， 2.5mmol) , 碳酸钾 (0.69g , 5 mmol) 溶于丙酮 （5mL) 中， 搅拌 5 分钟， 加入硫酸二甲酯 （0.35ml， 3.75mmol), 50°C搅拌过夜， 停止反应， 饱和氢氧化钠水溶液淬灭。 反应液减压浓缩， 用 石油醚萃取 （10mL x 2)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 （20 mL ><2)， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 将滤液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚）得到无色液体状的 1-[(1R 1-环丙基 乙基] - ³ -异丙基 - ² -甲氧基-苯（化合物 so) (0. ³ g， 产率 ⁵⁵ %)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.24-7.10 (m, 3H)， 3.70(s, 3H)， 3.39- 3.32(m, 1H)， 2.51-2.45(m, 1H)， 1.32(d, 3H)， 1.27 (s, 6H)， 1.03-0.97(m， 1H)， 0.58- 0.56(m， 1H)， 0.43-0.36(m, 1H)， 0.26-0.23(m, 1H) ， 0.18-0.17(m， 1H). 实施例 51

[ ² -[(lR)-l-环丙基乙基] - ⁶ -异丙基-苯氧基]甲基 吡啶 - ³ -碳酸酯 （化合物 M)

[2- [(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl pyridine-3-carboxylate

32B 化合物 5 1

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 吡啶 -3-碳酸酯 （化合物 51)

[2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl pyridine-3-carboxylate

向反应瓶中加入 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯（32B) (1 g， 4 mmol) 和乙腈（20 mL)， 再依次加入 2-乙酰氧基苯甲酸 （1.08 g, 8.8 mmol)和三乙胺 （1.2mL， 8.8 mmol), 氮气保护， 加热至 60°C下搅拌过夜， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶 柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 =7: 1) 得到黄色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] - 6-异丙基-苯氧基]甲基吡啶 -3-碳酸酯 （化合物 51) (1.23 g， 产率： 90.4%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ

9.25(s, 1H)， 8.81(t， 1H)， 8.32(t, 1H)， 7.40(q， 1H)， 7.25-

7.13(m, 3H)， 5.80(s， 2H)， 3.38-3.31(m, 1H)， 2.56-2.49(m, 1H)， 1.26-1.20 (m, 9H)， 0.93-0.90(m, 1H)， 0.52-0.50(m, 1H)， 0.33-0.30(m, 1H)， 0.13-0.1 l(m， 2H). 实施例 52

((2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠 （化合物 52)

[[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sod iooxy-phosphoryl]oxysodium

化合物 52

第一步： （(2-((lR)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠 （化合物 52)

[[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sod iooxy-phosphoryl]oxysodium

向反应瓶中加入磷酸 （62.7 g, 0.64 mol), 三乙胺 （80.9 g, 0.80 mol) 和乙腈 (400 mL), 加热至 65°C下搅拌 30分钟， 加入 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 (32B) (20.0 g, 0.08 mol), 加热至 75°C下搅拌 3小时， 减压浓缩， 残留物用水 (200 mL) 溶解， 用 10%的盐酸溶液调 pH为 1， 用甲基叔丁基醚（200 mL x 3)萃取， 饱和食盐水（100 mL X 1) 洗涤， 合并有机相， 减压浓缩， 向残留物中加入水 （100 mL), 用氢氧化钠溶液 (氢氧化钠含量 w/w =20%) 调 pH为 10-11左右， 用甲基叔丁基醚 （100 mL x 3) 反洗至有机层无色， 向残留物中加入异丙醇 poo mL) ， 减压浓缩得残留物， 残留物用乙腈 （70 m L) 加热至 50°打浆， 趁热抽滤， 得白色固体状的 （(2-((lR)-l-环丙基乙基; 1-6-异丙基 -苯氧基；) 甲氧基磷酸二钠 （化合物 52) (20.0 g， 产率： 70%, HPLC: 97.6%)。

¾ NMR (400 MHz, D ₂ 0): δ 7.41-7.38 (m， 1H)， 7.31-7.26 (m, 2H)， 5.23-5.17 (m, 2H)， 3.47-3.44 (m, 1H)， 2.63-2.59 (m, 1H)， 1.30 (d, 3H), 1.22 (dd, 6H)， 1.04-1.01 (m, 1H)， 0.57-0.53 (m, 1H)， 0.34-0.29 (m, 2H)， 0.14-0.12 (m, 1H).

MS m/z (ESI): 313.2 [M-46+1]. 实施例 53

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 2-氨基乙酸酯.三氟乙酸盐（化合物 53) [2-[(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-aminoacetate trifluoroacetate

化合物 32 化合物 53

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 2- 氨基乙酸酯.三氟乙酸盐 (化合物 53)

[2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl 2-aminoacetate .trifluoroacetate

将 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 2- (叔丁氧羰基氨基;)乙酸酯 （化合物 32) (1.0 g, 2.6 mmol) 溶于二氯甲垸 （5mL) 中， 室温搅拌下加入三氟乙酸 （2.0 mL， 27 mmol), 室温反应 1 小时， 反应液减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸 乙酯 （ _V / _V ) =2 _: l)得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 2-氨基乙 酸酯.三氟乙酸盐（化合物 53) (0.42g， 产率： 55.3%)

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.90(s, 2H)， 7.20-7.10(m， 3H)， 5.56(s， 2H)， 3.81(s, 2H)， 3.21-3.14(m, 1H)， 2.37-2.34(m, 1H)， 1.26-1.16 (m， 9H)， 0.90-

0.86(m， 1H)， 0.51-0.49(m， 1H)， 0.31-0.28(m, 1H)， 0.18-0.17(m， 1H)， 0.11-0.09(m， 1H). 实施例 54

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 3- (叔丁氧羰基氨基)丙酸酯（化合物 54) [2-[(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tert- butoxycarbonylamino)propanoate

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 3- (叔丁氧羰基氨基)丙酸酯 (化合物 54) [2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(te rt- butoxycarbonylamino)propanoate

向反应瓶中依次加入 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 （32B) (0.253 g, 1 mmol)、 3-叔丁氧羰基氨基 -丙酸 (0.416 g, 2.2 mmol)、 三乙胺 (0.3mL, 2.2mmol)溶 于乙腈（5 mL) 中， 60°C加热搅拌 2小时， 停止反应。 将反应液减压浓缩， 残留物用硅胶 柱层析分离提纯（石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =80: 1)得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] - 6-异丙基-苯氧基]甲基 3- (叔丁氧羰基氨基；)丙酸酯（化合物 54) (0.307 g， 产率： 75.6%)。

ln NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.25-7.10(m, 3H)， 5.51(q， 2H)， 5.00(s， 1H)， 3.43- 3.37(m, 2H)， 3.30-3.23(m, 1H)， 2.54(t， 2H)， 2.48-2.41(m, 1H)， 1.43(s, 9H)， 1.30-1.20 (m， 9H)， 0.94-0.89(m， 1H)， 0.54-0.51(m， 1H)， 0.34-0.3 l(m, 1H)， 0.22- 0.19(m， 1H)， 0.16-0.15(m， 1H). 实施例 55

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 3-氨基丙酸酯.三氟乙酸盐（化合物 55) [2-[(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-aminopropa noate

trifluoroacetate

化合物 54 化合物 55 第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 3-氨基丙酸酯.三氟乙酸盐 (化合物 55)

[2-[(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 3- aminopropanoatetrifluoroacetate

将 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 3- (叔丁氧羰基氨基;)丙酸酯 （化合物 54) (1.0 g, 2.6 mmol)溶于二氯甲垸（5 mL) 中， 室温搅拌， 加入三氟乙酸 （2.0 mL， 27 mmol), 室温反应 1 小时。 反应液减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸 乙酯 （ _V / _V ) =2 _: l)得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 2-氨基乙 酸酯三氟乙酸盐（化合物 55) (0.42g， 产率： 55.3%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.9 l(s, 2H)， 7.21-7.07(m， 3H)， 5.48(s， 2H)， 3.40- 3.33(m, 2H)， 3.25-3.20(m, 1H)， 2.50(t， 2H)， 2.44-2.37(m, 1H)， 1.25-1.18

(m, 9H)， 0.92-0.88(m， 1H)， 0.51-0.48(m， 1H)， 0.31-0.29(m, 1H)， 0.20- 0.16(m， 1H)， 0.13-0.1 l(m， 1H).

实施例 56

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2- (叔丁氧羰基氨基)丙酸酯

(化合物 56)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)propanoate

32B 化合物 56

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2- (叔丁氧羰基氨基)丙酸酯 (化合物 56)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)propanoate 将 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 (32B) (0.253 g, 1 mmol), 3-叔丁 氧羰基氨基 -丙酸（0.416 g, 2.2 mmol), 三乙胺（0.3 ml, 2.2 mmol)溶于乙腈（5mL) 中， 加热至 60°C搅拌 2小时。 反应液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i hi =80: 1) 得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2- (叔丁氧羰基 氨基)丙酸酯 （化合物 56) (0.37g， 产率： 91.3%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.24-7.09(m, 3H)， 5.53(q, 2H)， 5.03(s, 1H)， 4.40- 4.30(m, 1H)， 3.33-3.22(m, 1H)， 2.48-2.44(m, 1H)， 1.42(s, 9H)， 1.26(s, 3H)， 1.25-1.19 (m, 9H)， 0.92-0.88(m, 1H)， 0.53-0.50(m, 1H)， 0.34-0.3 l(m, 1H)， 0.25- 0.21(m， 1H)， 0.17-0.16(m， 1H). 实施例 57

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2R)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3-甲基-丁酸酯 (化合物 57)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate

32B 化合物 57

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2R)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3- 甲基-丁酸酯 （化合物 57)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate

将 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 (32B) (0.253 g, 1 mmol), 3-叔丁 氧羰基氨基 -丙酸 （0.478 g, 2.2 mmol) , 三乙胺 （0.3 mL， 2.2 mmol) 溶于乙腈 （5 mL) 中， 加热至 60°C搅拌 2小时， 反应液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 (v/v=80: l)得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基（2R)-2- (叔丁氧 羰基氨基) -3-甲基-丁酸酯 （化合物 57) (0.28 g， 产率： 64.5%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.24-7.12(m, 3H), 5.55(q， 2H)， 5.00(d， 1H)， 4.31- 4.20(m， 1H)， 3.34-3.27(m, 1H)， 2.54-2.46(m, 1H)， 1.45(s， 9H)， 1.30-1.20

(m, 9H)， 0.90(d， 3H), 0.90-0.89(m， 1H)， 0.88(d， 3H), 0.55-0.52(m, 1H)， 0.40- 0.36(m, 1H)， 0.24-0.21(m, 1H)， 0.15-0.14(m， 1H). 实施例 58

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2-氨基 -3-甲基 -丁酸酯三氟乙酸盐 (化合物 58)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-amino-3-methyl-butanoate trifluoroacetate

化合物 57 化合物 58

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2-氨基 -3-甲基- 丁酸酯.三氟乙酸盐（化合物 58)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-amino-3-methyl-butanoate trifluoroacetate

将 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基（2R)-2- (叔丁氧羰基氨基; )-3-甲基 -丁酸 酯 （化合物 57) (1.3 g, 3.0 mmol) 溶于二氯甲垸 （5 mL) 中， 室温搅拌， 加入三氟乙酸 (2.0 mL, 27 mmol), 室温反应 1小时。 反应液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙 酸乙酯 (v/v=2: l)得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 2-氨基乙 酸酯.三氟乙酸盐（化合物 58) (0.42g， 产率： 55.3%)

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.52(s, 2H)， 7.24-7.1 l(m， 3H)， 5.58(q， 2H)， 3.88(d, 1H)， 3.28-3.21(m, 1H)， 2.44-2.36(m, 2H)， 1.27-1.05 (m, 15H)， 0.97-

0.90(m， 1H)， 0.56-0.52(m, 1H)， 0.38-0.34(m, 1H)， 0.31-0.20(m, 1H)， 0.17-0.1 l(m， 1H). 实施例 59

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2- (叔丁氧羰基氨基) -4-甲基-戊酸酯 (化合物 59)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)-4-methyl-pentanoate

32B 化合物 59

第一步： 2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2- (叔丁氧羰基氨基; )-4-甲基- 戊酸酯 （化合物 59)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)-4-methyl-pentanoate

将 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯（32B) (0.253 g, 1 mmol), 3叔丁 氧羰基氨基 -丙酸 （0.509 g , 2.2 mmol) 和三乙胺 （0.3mL， 2.2mmol) 溶于乙腈 （5 mL) 中， 加热至 60°C搅拌 2小时， 反应液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) = 80: 1)得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2- (叔丁氧 羰基氨基) -4-甲基-戊酸酯 （化合物 59) (0.20 g， 产率： 46.9%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.24-7.12(m, 3H)， 5.55(q， 2H)， 4.86(d， 1H)， 4.31- 4.22(m, 1H)， 3.34-3.27(m, 1H)， 2.51-2.45(m, 1H)， 1.79-1.70(m， 1H)， 1.70- 1.60(m， 1H)， 1.60-1.48(m， 1H)， 1.44(s， 9H)， 1.30-1.20 (m, 9H)， 0.96-

0.90(m， 7H)， 0.55-0.53(m, 1H)， 0.38-0.36(m, 1H)， 0.25-0.22(m, 1H)， 0.17-0.16(m， 1H). 实施例 60

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2-氨基 -4-甲基- 戊酸酯.三氟乙酸盐 (化合物 60)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-amino-4-methyl-pentanoate trifluoroacetate

化合物 59 化合物 60

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2-氨基 -4-甲基- 戊酸酯.三氟乙酸盐（化合物 60)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-amino-4-methyl-pentanoate trifluoroacetate

将 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2- (叔丁氧羰基氨基) -4-甲基 -戊酸 酯 (化合物 59) (1.7 g, 3.0 mmol) 溶于二氯甲垸 （5 mL) 中， 室温搅拌， 加入三氟乙酸

(2.0 mL, 27 mmol), 室温反应小时， 反应液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙 酸乙酯 （v/v) =2: 1)得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2- 氨基 -4-甲基-戊酸酯.三氟乙酸盐（化合物 60) (1.04g， 产率： 78.8%)。 Ή NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.25-7.12(m, 3H)， 5.58(q， 2H)， 3.52-

3.48(m, 1H)， 3.32-3.28(m, 1H)， 2.55-2.48(m, 1H)， 1.85-1.80(m， 1H)， 1.56-

1.44(m， 4H)， 1.27-1.22 (m, 9H)， 0.95-0.88(m， 7H)， 0.56-0.53(m, 1H)， 0.35-

0.33(m, 1H)， 0.23-0.19(m, 1H)， 0.17-0.16(m， 1H). 实施例 61

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2S)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3-苯基-丙酸酯 (化合物 61)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)- -phenyl-propanoate

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2S)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3- 苯基-丙酸酯 （化合物 61)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoate

将 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 (32B) (0.253 g, 1 mmol), 3-叔丁 氧羰基氨基 -丙酸 (0.584 g, 2.2mmol), 三乙胺 （0.3 mL， 2.2 mmol)溶于乙腈 (5 mL) 中， 加热至 60°C搅拌 2小时， 反应液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i hi

=80: 1) 得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2S)-2- (叔丁氧羰 基氨基 )-3-苯基-丙酸酯 （化合物 61) (0.374 g， 产率： 77.6%)

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.25- 7.08(m， 8H)， 5.54(s， 2H)， 4.93(d， 1H)， 4.62(d， 1H)， 3.31-3.25(m, 1H)， 3.17-

3.01(m, 2H)， 2.52-2.46(m, 1H)， 1.46(s， 9H)， 11.29-1.21 (m, 9H)， 0.98-

0.86(m， 1H)， 0.55-0.51(m， 1H)， 0.38-0.34(m, 1H)， 0.23-0.20(m, 1H)， 0.16-0.14(m， 1H). 实施例 62

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2-氨基 -3-苯基 -丙酸酯三氟乙酸盐 (化合物 62)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-amino-3-phenyl- propanoate trifluoroacetate

化合物 61

化合物 62

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S 2-氨基 -3-苯基- 丙酸酯.三氟乙酸盐（化合物 62)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-amino-3-phenyl- propanoate trifluoroacetate

将 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2S)-2- (叔丁氧羰基氨基; )-3-苯基-丙 酸酯 (化合物 61) (1.5 g, 3.0 mmol)溶于二氯甲垸（5 mL) 中， 室温搅拌， 加入三氟乙酸 (2.0 mL, 27 mmol), 室温反应 1小时， 反应液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 / 乙酸乙酯 （v/v) =2: 1) 得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 (2S)-2-氨基 -3-苯基 -丙酸酯.三氟乙酸盐（化合物 62) (1.2 g， 产率： 78%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.97(s, 3H)， 7.25-7.12(m, 8H)， 5.54(q， 2H)， 4.20(t， 1H)， 3.28-3.17(m, 3H)， 2.48-2.41(m, 1H)， 1.26-1.19 (m, 9H)， 0.94-

0.90(m， 1H)， 0.54-0.50(m， 1H)， 0.33-0.31(m, 1H)， 0.21-0.17(m， 1H)， 0.13-0.09(m, 1H). 实施例 63

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2S)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3-甲基-戊酸酯 (化合物 63)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)-3-methyl-pentanoate

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2S)-2- (叔丁氧羰基氨基) -3- 甲基-戊酸酯 （化合物 63)

[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)- 2-(tert- butoxycarbonylamino)-3-methyl-pentanoate

将 2- (氯甲氧基) -1-((1R)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 (32B) (0.253 g, 1 mmol), 3-叔丁 氧羰基氨基 -丙酸 （0.509 g, 2.2 mmol) , 三乙胺 （0.3 mL， 2.2 mmol) 溶于乙腈 （5 mL) 中， 加热至 60°C搅拌 2 小时， 反应液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 (v/v) =80: 1)得到无色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2S)-2- (叔丁 氧羰基氨基) -3-甲基-戊酸酯 （化合物 63) (0.347 g， 产率： 77.5%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.24-7.12(m, 3H), 5.55(q， 2H)， 5.01(d， 1H)， 4.33- 4.29(m， 1H)， 3.35-3.28(m, 1H)， 2.54-2.46(m, 1H)， 1.89 (s, 1H)， 1.44(s， 9H)， 1.30- 1.25 (m, 9H)， 0.95-0.89(m， 9H)， 0.56-0.52(m， 1H)， 0.36-0.33(m, 1H)， 0.26-

0.23(m, 1H)， 0.17-0.14(m， 1H). 实施例 64

2-[[2-(l-环丙基乙基) -6-异丙基苯氧基]甲氧基 ]-4H-苯并 [d][l,3,2]二氧磷化氢 2-氧化物 (化合物 64)

2-[[2-(1 -cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy] -4H-

第一歩： 2-[[2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基苯氧基]甲氧基 ]-4H-苯并 [d][l,3,2]

2-氧化物 （化合物 64)

2-[[2-(1 -cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy] -4H- benzo [d] [1,3 ,2] dioxaphosphinine 2-oxide

向反应瓶中加入 2-羟基 -4H-苯并 [d][l,3,2]二氧磷化氢 2-氧化物 （40C) (1.0 g, 5.37 mmol), 三乙胺 (1.63 g, 16.12 mmol)和乙腈 (50 mL)， 升温至 50。C反应 30分钟， 加入

2- (氯甲氧基) -1-(1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯（41B) (1.63 g, 6.45 mmol), 70°C下搅拌反应过 夜。 减压浓缩， 向残留物中加入水（50 mL), 用乙酸乙酯 （50 mL x 3)萃取， 饱和食盐水

(50 mL x 3)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色 谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯（v/v) = 7: 1)得到淡黄色液体状的 2-[[2-(1-环丙基乙基) -6-异 丙基苯氧基]甲氧基 ]-4H-苯并 [d][l,3,2]二氧磷化氢 -2-氧化物 （化合物 64) (0.45 g， 产率 20.8%, HPLC: 90.2%)

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ): δ 7.29(t， 1H)， δ 7.20-7.00(m, 6H)， δ 5.65-

5.57(m， 1H)， δ 5.53(dd, 1H)， δ 5.34-5.29(m, 2H)， δ 3.27-3.17(m， 1H)， δ 2.46-

2.37(m, 1H)， δ 1.17(dd， 3H)， δ 1.16-1.10 (m， 6H)， δ 0.95-0.85 (m, 1H)， δ 0.55- 0.47(m， 1H)， δ 0.32-0.23(m, 1H)， δ 0.12-0.07(m， 2H). 实施例 65

((2-((lS)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 65)

-[(l S)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-p hosphoryl]oxysodium

化合物 17 65B

第一步： 2- (氯甲氧基) -1-((1 S)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯（65B)

2-(chloromethoxy)- 1 -[( 1 S)- 1 -cyclopropyl ethyl] -3 -isopropyl -benzene

向反应瓶中加入 2-((l S)-l-环丙基乙基) -6-异丙基 -苯酚 （化合物 17) (5.0 g， 0.024 mol), 四氢呋喃 (25 mL)和氢氧化钠 (2.0 g, 0.048 mol)， 加热回流 30分钟， 加入溴氯甲垸 (63 g， 0.48 mol), 70°C下反应 2小时， 停止搅拌。 将反应液抽滤， 滤液减压浓缩， 残留物硅胶柱色谱 分离提纯 （石油醚） 得无色液体状的 2- (氯甲氧基) -1-((1 S)-1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 （65B) 粗品， 直接用于下步反应。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.26-7.24 (m, 1H)， 7.21-7.14 (m, 2H)， 5.70

(s, 2H)， 3.34-3.28 (m, 1H)， 2.59-2.52 (m, 1H)， 1.28 (d， 3H), 1.23 (dd， 6H)， 0.95-0.93 (m, 1H)， 0.56-0.54 (m, 1H)， 0.35-0.33 (m, 1H)， 0.24-0.15 (m, 2H)。

第二步： （(2-((l S)-l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 65)

[ [2- [( 1 S)- 1 -cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl-sodiooxy-phosphoryljoxysodium

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.069.0/M0ZN3/X3d S0£08I/ 0Z OAV 向反应瓶中加入磷酸 (31.6 g, 0.32 mol), 三乙胺 (40.5 g, 0.40 mol) 和乙腈 (100 mL), 加热至 60°C下搅拌 30分钟， 加入 2- (氯甲氧基) -1-(1-环丙基乙基) -3-异丙基-苯 （41B) (10.0 g, 0.04 mol), 加热至 75°C下搅拌 2小时， 减压浓缩， 残留物用 ¾0 (100 mL) 溶解， 用 10%的盐酸溶液调 pH为 1， 用甲基叔丁基醚 （100 mL x 3) 萃取， 合并有机相， 减压浓缩， 向残留物中加 ΛΗ ₂ 0 (100 mL), 用氢氧化钠溶液 (氢氧化钠含量 w/w =18%) 调 pH为 10~11左右， 用甲基叔丁基醚 （50 mL x 4) 反洗至有机层无色， 减压浓缩得白色粘稠残留物， 残留物用乙腈 （50 mL) 加热至 50。C打浆， 趁热过滤滤， 得白色粉末状的 [[2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基] 甲氧基磷酸二钠 （化合物 66) (11 g， 产率： 72%， HPLC: 95.6%)。

¾ NMR (400 MHz, D ₂ 0): δ 7.40-7.38 (m， 1H)， 7.29-7.24 (m, 2H)， 5.22-5.17 (m， 2H)， 3.49-3.44 (m, 1H)， 2.63-2.58 (m, 1H)， 1.31 (d, 3H)， 1.23 (dd, 6H)， 1.04-0.98 (m, 1H)， 0.57-0.53 (m, 1H)， 0.32-0.25 (m, 2H)， 0.13-0.09 (m, 1H).

MS m/z (ESI): 313.2 [M-46+1]. 实施例 67

[2-(l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯基] 乙酸酯（化合物 67)

[2-(l-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] acetate

化合物 3 化合物 67

第一步： [2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯基] 乙酸酯 （化合物 67)

[2-(l-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl] acetate

向反应瓶中加入 2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基苯酚（化合物 3) (5.00 g, 24.50 mmol), 4-二 甲氨基吡啶 (1.50 g, 12.20 mmol)和乙酸酐 (50.00 g, 490.20 mmol), 30°C下搅拌 15小时， 反应停止。 加入 1 M氢氧化钠水溶液调节 pH为 7， 用乙酸乙酯 （100 mL x 3)萃取， 饱和 食盐水（100 mL x 3)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用 硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 100: 1)得到淡黄色液体状的 [2-(1-环丙基乙 基) -6-异丙基-苯基]乙酸酯 （化合物 67) (2.5 g， 产率 41.6%， HPLC: 96.6%)。

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.25(dd, 1Η)， δ 7.2 l(t, 1H)， δ 7.21(dd， 1H)， δ 2.94- 2.83(m, 1H)， δ 2.38(s, 3H)， δ 2.05-2.00(m, 1H)， δ 1.23(d, 3H)， δ 1.20(d， 3H)， δ 1.18(d， 3H), δ 1.05-0.91(m， 1H)， δ 0.57-0.50(m， 1H)， δ 0.46-0.37(m, 1H)， δ 0.21- 0.06(m， 2H). 实施例 68

₂ - ₂ - ₍₁ -环丙基乙基 )- ₆ -异丙基-苯氧基]乙醇（化合物 68)

化合物 3 68B 化合物 68

第一步： 乙基 2-[2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基]乙酸酯 （68B)

ethyl 2- [2-(l-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy] acetate

向反应瓶中加入 2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基苯酚（化合物 3) (10.00 g, 49.02 mmol)、 碳 酸钾 (13.8 g, 100.00 mmol)和乙腈 (50 mL)， 40。C下搅拌 1小时， 然后加入溴乙酸乙酯 (9.2 g, 55.00 mmol), 继续于 40°C下搅拌 14小时， 反应停止。 过滤， 滤液减压旋蒸， 残留 物用用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚） 得到无色液体状的乙基 2-[2-(1-环丙基乙基; )-6-异丙 基-苯氧基]乙酸酯 （ ⁶ 8B) (7.0 g， 产率 48.3%)。

第二步： 2-[2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基]乙醇 （化合物 68)

2-[2-(l-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol

向反应瓶中加入乙基 2-[2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基]乙酸酯 （68B) (5.00 g, 17.20 mmol)和乙醇 (50 mL)， 冰浴下加入硼氢化钠 (1.90 g, 51.6 mmol), 加完后升温至 40°C下搅拌 3小时， 冰浴下 0°C用 1M盐酸水溶液终止反应。 旋干乙醇， 残留物用乙酸乙 酯 （50 mL 3)萃取， 饱和食盐水（50 mL 3)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 i N、 = 2: 1)得到白色 固体状的 2-[2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯氧基]乙醇 （化合物 68) (2.0 g, 产率 47.6%， HPLC: 99.3%)

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.24-7.20(m, 1Η)， δ 7.15-7.10(m， 2H)， δ 3.94- 3.87(m, 2H)， δ 3.84-3.79(m, 2H)， δ 3.40-3.22(m, 1H)， δ 2.35-2.45(m, 1H)， δ 1.28(d， 3H)， δ 1.23(d, 6H)， δ 1.02-0.94(m， 1H)， δ 0.57-0.53(m, 1H)， δ 0.38- 0.35(m, 1H)， δ 0.25-0.06(m, 2H).

MS m/z(ESI): 247.1 (M-l). 实施例 69

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯基] N-异丙基氨基甲酸酯 （化合物 69)

[2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl -phenyl] N-isopropylcarbamate

化合物 16 化合物 69

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯基] N-异丙基氨基甲酸酯 （化合物 69)

[2- [(l )-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl -phenyl] N-isopropylcarbamate

向反应瓶中依次加入 2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基 -苯酚（化合物 16) (0.80 g， 3.92 mmol)、 干燥四氢呋喃 （30 mL) 和三乙胺 （1.11 g, 10.96 mmol), 氮气保护下加入异氰酸 异丙酯 （0.50 g， 5.87 mmol), 加完后升至 70°C下搅拌 15小时， 反应停止。 旋干溶剂， 残 留物用乙酸乙酯（30 mL X 3)萃取， 饱和食盐水（30 mL x 3)洗涤， 有机相用无水硫酸钠 干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) = 20: 1)得到白色片状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯基] N-异丙基氨基甲酸酯 （化合物 69) (0.9g, 产率 79.6%， HPLC: 97.6%)。

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.26-7.13(m, 3Η)， δ 4.81(d， 1H)， δ 3.91- 3.85(m, 1H)， δ 3.06-2.99(m, 1H)， δ 2.19-2.1 l(m， 1H)， δ 1.26-1.20(m, 15H)， δ 1.00- 0.96(m， 1H)， δ 0.56-0.52(m, 1H)， δ 0.39-0.34 (m, 1H)， δ 0.19-0.12 (m, 2H).

MS m/z(ESI): 290.2 (M+l). 实施例 70

叔丁基 [2-(l-环丙基乙基) -6-异丙基-苯基] 碳酸酯 （化合物 70)

tert-butyl [2-( 1 -cyclopropylethyl)-6-isopropyl -phenyl] carbonate

化合物 3 化合物 70

第一步： 叔丁基 [2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯基] 碳酸酯 （化合物 70)

tert-butyl [2-( 1 -cyclopropylethyl)-6-isopropyl -phenyl] carbonate

向反应瓶中依次加入 2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基苯酚（化合物 3) (1.00 g， 4.89 mmol), 二氯甲垸（30 mL)和 4-二甲氨基吡啶 （0.12 g， 0.79 mmol), 搅拌均匀后加入二碳酸二叔丁 酯 （2.14 g, 9.79 mmol), 加完后于室温下搅拌过夜， 反应停止。 用二氯甲垸（30 mL x 3) 萃取， 1M稀盐酸 (30 mL x 3;»洗涤， 再用饱和食盐水（30 mL x 2)洗涤， 有机相用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚） 得到无色液体 状的叔丁基 [2-(1-环丙基乙基) -6-异丙基-苯基] 碳酸酯 （化合物 70) (1.2 g, 产率 80.0%， HPLC: 97.1%)。

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ) ： δ 7.25(dd， 1Η)， δ 7.20(t, 1H)， δ 7.15(dd， 1H)， δ 3.06-2.99(m, 1H)， δ 2.17-2.09(m, 1H)， δ 1.52(s, 9H)， δ 1.25(d， 3H)， δ 1.21(dd， 6H)， δ 1.04-0.96(m， 1H)， δ 0.57-0.53(m, 1H)， δ 0.39-0.35(m, 1H)， δ 0.22-0.1 l(m, 2H). 实施例 71

[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基] 甲基 (2S)-2-氨基 -3-甲基-戊酸酯 三氟乙酸盐 (化合物 71)

[2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl (2S)-2-amino-3- methyl- pentanoate trifluoroacetate

化合物 63 化合物 71

第一步： [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基] 甲基 _(2S) - ₂ -氨基 - ₃ -甲基- 戊酸酯 .三氟乙酸盐 (化合物 71)

[2- [(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy] methyl (2S)-2-amino-3- methyl- pentanoate trifluoroacetate

将 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基 （2S)-2- (叔丁氧羰基氨基; )-3-甲基- 丁酸酯 （化合物 63) (；1.7 g， 3.0 mmol)溶于二氯甲垸（5 mL) 中， 室温搅拌， 加入三氟乙酸 (2.0 mL, 27 mmol), 室温反应小时， 反应液减压浓缩， 硅胶柱层析分离提纯

(石油醚 /乙酸乙酯 （v/v) =2: 1) 得到黄色液体状的 [2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-异丙基-苯氧基] 甲基 (2S)-2-氨基 -3-甲基 -戊酸酯三氟乙酸盐（化合物 71) (0.78g， 产率： 62%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.25-7.12(m, 3H)， 5.55(dd， 2H)， 3.38(d, 1H)， 3.36- 3.29(m, 1H)， 2.56-2.49(m, 1H)， 1.83-1.76(m, 1H)， 1.60(s， 2H)， 1.52- 1.42(m, 1H)， 1.28-1.21 (m, 10H), 0.98-0.88(m， 7H)， 0.59-0.53(m, 1H)， 0.39-

0.33(m, 1H)， 0.25-0.13(m, 2H). 实施例 72

(2， 6-二 (1-环丙基乙基） -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 72)

sodium (2,6-bis( 1 -cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate

化合物 13 72B

第一步： 2- (氯甲氧基) -1,-3-二 (1-环丙乙基)苯 (72B)

2-(chloromethoxy)-l,3-bis(l-cyclopropylethyl)benzene 向反应瓶中加入 2， 6-二 (1-环丙乙基) -苯酚（化合物 13) (2.0 g, 0.0086 mol), 四氢呋喃

(10 mL) 和氢氧化钠 （0.69 g, 0.017 mol), 加热回流 30分钟， 加入溴氯甲垸 （28 g, 0.21 mol), 70°C下反应 2小时， 停止搅拌。 将反应液抽滤， 将滤液减压浓缩， 残留物硅胶柱色 谱分离提纯 （石油醚） 得无色液体状的 2- (氯甲氧基) -1,-3-二 (1-环丙乙基)苯 （72B)粗品 （1.5 g,产率： 61.9%) ， 直接用于下步反应。

第二步： （2， 6-二 (1-环丙基乙基） -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 72) sodium (2,6-bis( 1 -cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate

向反应瓶中加入乙氰 （15 mL),磷酸 （4.22 g, 0.043 mol) 和三乙胺 （5.44 g, 0.54 mol), ， 加热至 65°C下搅拌 30分钟， 加入 2- (氯甲氧基) -1,-3-二 （1-环丙乙基） 苯（72B) (1.5 g, 0.0054 mol), 加热至 75°C下搅拌 3小时， 减压浓缩， 残留物用水 （20 mL) 溶解， 用 10%的盐酸溶液调 pH至 1， 用甲基叔丁基醚 （20 mL x 3) 萃取， 饱和食盐水 （20 mL X 2) 洗涤， 合并有机相， 减压浓缩， 向残留物中加入水 （20 mL), 用 20% (w/w) 的氢氧化钠溶液调 pH为 9~10左右， 用甲基叔丁基醚 （30 mL x 2) 萃取， 水相减压浓缩， 向残留物中加入异丙醇 po mL), 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用乙腈打浆， 过滤得白色固体状的化合物 (2， 6- 二 (1-环丙基乙基） -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 72) (0.9 g, 产率： 49%， HPLC:97%)。

¾ NMR (400 MHz, D ₂ 0): 57.45(dd, 2H), 7.34(t, 1H), 5.21-5.15(m, 2H), 2.70-2.62(m, 2H), 1.34 (dd, 6H), 1.37-1.3 l(m, 2H), 0.62-0.55(m, 2H), 0.32-0.30(m, 4H), 0.20-0.13(m, 2H). 实施例 73

[(2-(1-环丙基乙基) -6-仲丁基-苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 73)

[[2-(l-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy -phosphoryl]oxy- sodium

化合物 4 73B 化合物 73

第一步： 2-氯甲氧基 -1-(1环丙基乙基) -3-仲丁基苯 （73B )

2-(chloromethoxy)- 1 -( 1 -cyclopropylethyl)-3-sec-butyl-benzene

将 2-(l-环丙基乙基) -6-仲丁基苯酚 （化合物 4) (2.34g, 10.7 mmol) 溶于四氢呋喃 (50 mL) 中， 然后加入氢氧化钠 （0.86 g, 21.4 mmol), 升温至 70°C回流 30分钟； 加入溴氯甲垸 (20.9 mL, 322 mmol), 继续回流 2小时。 反应完毕后， 旋除四氢呋喃和溴氯甲垸， 加入石油醚 （50 mL), 水洗 （10 mL x 2)， 有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析� �化 (洗脱剂为石油醚 )， 得无色液体 2-氯甲氧基 -1-(1环丙基乙基; )-3-仲丁基苯 （73B) (2.37 g, 产率： 83%， HPLC: 73.37%)

^ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.22-7.27(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.08-7.1 l(m, 1H), 5.66- 5.70(m, 2H), 3.00-3.06(m,lH), 2.54-2.59(m,lH), 1.50-1.60(m, 2H), 1.20-1.32(m, 6H), 0.89-98(m, 1H), 0.72-0.86(m, 3H), 0.49-0.60(m, 1H), 0.13-0.30(m, 2H).

MS m/z(ESI): 263.2[M-C1+CH ₃ 0+1]

第二步： [(2-(1-环丙基乙基) -6-仲丁基-苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 73)

[[2-(l-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy -phosphoryl]oxy-sodium

将含量为的 85%磷酸 （5.10 g, 71.1 mmol)和三乙胺 （9.00 g, 9 mmol)溶于乙腈（50 mL) 中， 60°C反应 30分钟后滴加 2-氯甲氧基 -1-(1环丙基乙基) -3-仲丁基苯 （73B) 的乙腈溶液 （10 mL, 8.9 mmol), 滴加完毕后 60°C继续反应 2小时。 旋干溶剂得粘稠固体， 加水 （50 mL), 用 10%盐酸调 pH为 1 _; 然后用甲基叔丁基醚（30 mL x 3)萃取， 合并有机相， 加入水 (30 mL), 用 20%氢氧化钠调 pH为 11， 所得水相用甲基叔丁基醚洗涤 （10 mL x 3), 水相旋干得到白色固体 (2-(1-环丙基乙基; )-6-仲丁基-苯氧基） 甲氧基磷酸二钠

(化合物 73) (4.00 g， HPLC: 95.60%)。

¾ NMR (400 MHz, D ₂ 0) 7.37-7.42(m, 1H), 7.25-7.3 l(m, 2H), 5.20-5.22(m, 2H), 3.16- 3.23(m,lH), 2.64-2.70(m,lH), 1.54-1.68(m, 2H), 1.33(dd, 3H), 1.23(dd, 3H), 0.99-1.10(m, 1H), 0.78-0.85(m, 3H), 0.53-0.59(m, 1H), 0.27-0.37(m, 2H), 0.11-0.17(m, 1H). 实施例 74

[[ ² -[(lR)-l-环丁基乙基] - ⁶ -异丙基-苯氧基] 甲氧基磷酸二钠 （化合物 ⁷⁴ ) [[2-[(lR)-l-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sod iooxy- phosphoryl] oxysodium

化合物 14 74B 74C 化合物 74 第一步： 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)-1-环丁基乙基] -3-异丙基-苯（74B)

2-(chloromethoxy)-l-[(l )-l-cyclobutylethyl]-3-isopropyl-benzene

向反应瓶中依次加入 2-[(lR)-l-环丁基乙基] -6-异丙基苯酚（化合物 14) (2.00 g, 9.16 mmol), 四氢呋喃 （20 mL)和氢氧化钠 （0.73 g， 18.32 mmol), 氮气保护， 升温至 50°C搅 拌 0.5小时， 然后加入溴氯甲垸（35.56 g, 274.31 mmol), 加热至 70°C搅拌 2小时反应完 全， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 （石油醚）得到无色油状的 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)-1-环丁基乙基] -3-异丙基-苯 (74B)粗品 (1.9 g, 产率： 77.9 %)， 直接用 于下步反应。

第二步： [2-[(lR)-l-环丁基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基二羟基磷酸（74C)

[2-[(l )-l-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogen phosphate

向反应瓶中加入磷酸 (5.29 g, 53.97 mmol), 三乙胺 (6.83 g, 67.46 mmol)和乙腈 (30 mL), 升温至 60。C反应 0.5小时， 加入 2- (氯甲氧基 )-1-[(1Κ 1-环丁基乙基] -3-异丙基-苯 (74B) (1.80 g, 6.75 mmol), 70°C下搅拌反应 20小时。 减压浓缩， 加入水 （50 mL), 用 1M盐酸水溶液调节 pH 为 1， 甲基叔丁基醚 （100 mL x 3) 萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用硅胶柱色谱分离提纯 (乙醇 /二氯甲垸 （v/v) = 1 : 1) 得到茶色粘稠液体状的 [2-[(lR)-l-环丁基乙基] -6-异丙基- 苯氧基]甲基二羟基磷酸（74C) (1.60 g， 产率 72%， HPLC: 99.3%)。

iHNMR (400 MHz,CDCl ₃ ): δ 7.10-7.08(m， 2H)， δ 7.00-6.97(m， 1H)， δ 5.45(s， 2H)， δ 3.72(s, 2H)， δ 3.35-3.29(m, 1H)， δ 3.12-3.06 (m, 1H)， δ 2.59- 2.55(m, 1H)， δ 2.42-2.38(m, 1H)， δ 2.10-2.04(m, 1H)， δ 1.74-1.52 (m, 5H)， δ 1.25- 1.14(m， 6H)， δ 1.09-1.06 (m, 3H).

MS m/z(ESI): 327.3 [M-l].

第二步： [[2-[(lR)-l-环丁基乙基] -6-异丙基-苯氧基] 甲氧基磷酸二钠 （化合物 74)

[[2-[(lR)-l-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sod iooxy- phosphoryl] oxysodium

向反应瓶中加入 [2-[(lR)-l-环丁基乙基] -6-异丙基-苯氧基]甲基二羟基磷酸 （74C) (1.60 g, 4.87 mmol) 和乙醇 （10 mL)， 用 10% (w/w) 氢氧化钠水溶液调节 pH = 10， 室温搅拌反应 2小时， 减压浓缩， 用 95% (w/w) 异丙醇水溶液 （10 mL) 溶解， 过滤除去不溶物， 滤液减压浓缩得灰绿色粘稠液体， 加入乙腈 （5 mL) 于 50。C下搅拌打浆， 热过滤得到灰绿色粉末状的 [[2-[(lR)-l-环丁基乙基] -6-异丙基-苯氧基] 甲氧基磷酸二钠 (化合物 74) (1.00 g， 产率： 53%, HPLC: 96.4%)。

iHNMR (400 MHz, D ₂ 0): δ 7.25(dd， 1Η)， δ 7.20(t, 1Η)， δ 7.15(dd， 1Η)， δ 5.30- 5.25(m, 2Η)， δ 3.35-3.46(m, 1Η)， δ 3.24-3.16(m, 1Η)， δ 2.52-2.42(m, 1Η)， δ 2.15- 2.08(m, 1Η)， δ 1.86-1.63(m, 4Η)， δ 1.55-1.46(m， 1Η)， δ 1.24(d， 3Η), δ 1.18(d， 3Η), δ 1.18(d， 3Η).

MS m/z(ESI): 327.3[Μ-46-1]. 实施例 75

(2,6-二 ((R)-(l-环丙基乙基） -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 75)

sodium (2,6-bis((R)- 1 -cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate

化合物 18 化合物 75 第一步： 2- (氯甲氧基) -1,-3-二 ((R)-l-环丙乙基)苯（75B)

2-(chloromethoxy)- 1 ,3-bis((R)- 1 -cyclopropylethyl)benzene

向反应瓶中加入 2， 6-二 （(R)-l-环丙乙基） -苯酚 （化合物 18) (1 g, 0.0043 mol), 四氢呋喃 （5 mL)和氢氧化钠 （0.30 g， 0.009 mol)， 加热回流 30分钟， 加入溴氯甲垸 g， 0.11 mol), 70°C下反应 2小时， 停止搅拌。 将反应液抽滤， 将滤液减压浓缩， 残留物硅胶柱色 谱分离提纯 （石油醚） 得无色液体状的 2- (氯甲氧基) -1,-3-二 ((R)-l-环丙乙基)苯 （75B) 粗品 （0.8 g,产率： 70%) ， 直接用于下步反应。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.29-7.16(m, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 5.67-5.62(m, 2H), 2.54-2.50(m, 2H), 1.27(d, 6H), 0.99-0.93(m, 2H), 0.58-0.53(m, 2H), 0.38-0.34(m, 2H), 0.27- 0.22(m, 2H), 0.18-0.13(m, 2H)

第二步： （2,6-二 ((R)-l-环丙基乙基） -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 75)

sodium (2,6-bis((R)- 1 -cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate

向反应瓶中加入乙氰 （10 mL),磷酸 （2.25 g, 0.0229 mol) 和三乙胺 （2.90 g, 0.0287 mol), 加热至 65。C下搅拌 30分钟， 加入 2- (氯甲氧基) -1,-3-二 （(R)-l-环丙乙基） 苯 （75B) (0.8g, 0.0028 mol), 加热至 75°C下搅拌 3小时， 减压浓缩， 残留物用水 （20 mL) 溶解， 用 10%的盐酸溶液调 pH至 1， 用甲基叔丁基醚 （20 mL x 3) 萃取， 饱和食盐水 （20 mL X 2) 洗涤， 合并有机相， 减压浓缩， 向残留物中加入水 （20 mL), 用 20% (w/w) 的氢氧化钠溶液调 pH为 9~10左右， 用甲基叔丁基醚 （30 mL x 2) 萃取， 水相减压浓缩， 向残留物中加入异丙醇 po mL), 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用乙腈打浆， 过滤得白色固体状的化合物 (2， 6- 二 ((R)-l-环丙基乙基） -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 75) (0.6 g, 产率： 54.4%， HPLC: 97.3%)

¾ NMR (400 MHz, D ₂ 0): 57.45(d, 2H), 7.32(t, 1H), 5.21-5.15(m ,2H), 2.66-2.62(m, 2H), 1.3 l(d, 6H), 1.12-1.09(m, 2H), 0.63-0.58(m, 2H), 0.32-0.30(m, 4H), 0.19-0.15(m, 2H). 实施例 76

(2-((R)-l-环丙基乙基) -6-((S)-l-环丙基乙基) -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 76) sodium (2-((R)- 1 -cyclopropylethyl)-6-((S)- 1 -cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate

化合物 19 76B 化合物 第一步： 2-(氯甲氧基)-1- ((1 )-1-环丙乙基)-3- ((8)-1-环丙乙基)苯（76B)

2-(chloromethoxy)- 1 -((R)- 1 -cyclopropylethyl)-3-((S)- 1 -cyclopropylethyl)benzene

向反应瓶中加入 2- ((R)-l-环丙乙基) -6- ((S)-l-环丙乙基) -苯酚（化合物 19) (2 g， 0.00868 mol), 四氢呋喃 （10 mL) 和氢氧化钠 （0.69 g, 0.0174 mol), 加热回流 30分钟， 加入溴氯甲垸 （28 g, 0.217 mol), 70°C下反应 2小时， 停止搅拌。 将反应液抽滤， 将滤液减压浓缩， 残留物硅胶柱色 谱分离提纯 （石油醚） 得无色液体状的 2- (氯甲氧基) -1- ((R)-l-环丙乙基) -3- ((S)-l- 环丙乙基)苯（76B)粗品 （1.8 g,产率： 74.3%) ， 直接用于下步反应。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.25(t, 2H), 7.20(d, 1H), 5.63(s, 2H), 2.56-2.49(m, 2H), 1.27(dd, 6H), 0.92-0.87(m, 2H), 0.53-0.50(m, 2H), 0.32-0.28(m, 2H), 0.20-0.15(m, 4H) 第二步： （2-((R)-l-环丙基乙基) -6-((S)-l-环丙基乙基) -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠

(化合物 76)

sodium (2-((R)- 1 -cyclopropylethyl)-6-((S)- 1 -cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate

向反应瓶中加入乙氰 (20 mL) , 磷酸 (5.06 g, 0.0516 mol) 和三乙胺 (6.53g, 0.0545 mol), 加热至 65。C下搅拌 30分钟， 加入 2- (氯甲氧基) -1- ((1 )-1-环丙乙基)-3-((8)-1- 环丙乙基)苯（76B) (1.8g, 0.0064 mol), 加热至 75°C下搅拌 3小时， 减压浓缩， 残留物用水 (20 mL) 溶解， 用 10%的盐酸溶液调 pH至 1， 用甲基叔丁基醚 （30 mL x 3) 萃取， 饱和食盐水 （30 mL 2) 洗涤， 合并有机相， 减压浓缩， 向残留物中加入水 （30 mL), 用 20% (w/w) 的氢氧化钠溶液调 pH为 9~10左右， 用甲基叔丁基醚 （40 mL x 2) 萃取， 水相减压浓缩， 向残留物中加入异丙醇 （40 mL), 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用乙腈打浆， 过滤得白色固体状的化合物 (2-((R)-l- 环丙基乙基) -6-((S)-l-环丙基乙基) -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 76) (1.5 g, 产率： 60.46%， HPLC: 96.5%)

¾ NMR (400 MHz, D ₂ 0): 57.44(d, 2H), 7.33(t, 1H), 5.17(d, 2H), 2.71-2.64(m, 2H), 1.35(dd, 6H), 1.05-1.01(m, 2H), 0.58-0.54(m, 2H), 0.18-0.15(m, 4H), 0.14-0.1 l(m, 2H). 实施例 77

(2,6-二 ((S)-(l-环丙基乙基) -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 77)

sodium (2,6-bis((S)- 1 -cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate

化合物 20 77B 化合物 77 第一步： 2- (氯甲氧基) -1,-3-二 ((S)-l-环丙乙基)苯（77B)

2-(chloromethoxy)- 1 ,3-bis((S)- 1 -c clopropylethyl)benzene

向反应瓶中加入 2， 6-二 ((S)-l-环丙乙基） -苯酚化合物 20 (1 g, 0.0043 mol), 四氢呋喃 （5 mL)和氢氧化钠 （0.30 g， 0.009 mol), 加热回流 30分钟， 加入溴氯甲垸 g， 0.11 mol), 70°C下反应 2小时， 停止搅拌。 将反应液抽滤， 将滤液减压浓缩， 残留物硅胶柱色 谱分离提纯 （石油醚） 得无色液体状的 2- (氯甲氧基) -1,-3-二 ((S)-l-环丙乙基)苯 （77B) 粗品 （0.8 g,产率： 70%) ， 直接用于下步反应。

1H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 57.31-7.20(m, 3H), 5.66(dd, 2H), 2.58-2.50(m, 2H), 1.30(d, 6H), 0.98-0.94(m, 2H), 0.58-0.55(m, 2H), 0.39-0.35(m, 2H), 0.28-0.23(m, 2H), 0.20-0.14(m, 2H) 第二步： （2， 6-二 ((S)-l-环丙基乙基） -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 77)

sodium (2,6-bis((S)- 1 -cyclopropyl thyl)phenoxy)methyl phosphate

向反应瓶中加入乙氰 (10 mL)、 磷酸 (2.25 g, 0.0229 mol)和三乙胺 (2.90 g, 0.0287 mol), 加热至 65°C下搅拌 30分钟， 加入 2- (氯甲氧基) -1,-3-二 ((S)-l-环丙乙基） 苯 （77B) (0.8g, 0.0028 mol), 加热至 75°C下搅拌 3小时， 减压浓缩， 残留物用水 （20 mL) 溶解， 用 10%的盐酸溶液调 pH至 1， 用甲基叔丁基醚 （20 mL x 3) 萃取， 饱和食盐水 （20 mL 2) 洗涤， 合并有机相， 减压浓缩， 向残留物中加入水 （20 mL), 用 20% (w/w) 的氢氧化钠溶液调 pH为 9~10左右， 用甲基叔丁基醚 （30 mL x 2) 萃取， 水相减压浓缩， 向残留物中加入异丙醇 po mL), 过滤， 将滤液减压浓缩， 残留物用乙腈打浆， 过滤得白色固体状的化合物 (2， 6- 二 ((S)-l-环丙基乙基） -苯氧基） 甲氧基磷酸二钠 （化合物 77) (0.6 g, 产率： 54.4%， HPLC: 98.57%)

1H NMR (400 MHz, D ₂ 0): 57.45(d, 2H), 7.34(t, 1H), 5.21-5.15(m, 2H), 2.68-2.60(m, 2H) _: 1.32 (d, 6H), 1.10-1.06(m, 2H), 0.61-0.57(m, 2H), 0.37-0.34(m, 4H), 0.20-0.16(m, 2H). 实施例 78

[[ ² -[(lR)-l-环丙基乙基] - ⁶ -[(lR)-l-甲基丙基]苯氧基] 甲氧基磷酸二钠 （化合物 78) [[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-[(lR)-l-methylpropyl]phenoxy ]methoxy-sodiooxy- phosphoryl] oxysodium

化合物 26 78B 化合物 78

第一步： 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)- 1-环丙基乙基] -3-[(lR)-l-甲基丙基]苯（78B)

2-(chloromethoxy)- 1 -[( 1 R)- 1 -cyclopropylethyl]-3-[( 1 R)- 1 -methylpropyljbenzene

向反应瓶中加入 2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-[(lR)-l-甲基丙基]苯酚 （化合物 26) (0.50 g, 2.29 mmol)、 四氢呋喃 （10 mL) 和氢氧化钠 （0.18 g, 4.58 mmol), 加热回流 30分钟， 加入溴氯甲垸 （8.89 g, 68.70 mol), 70°C下反应 3小时， 停止搅拌。 将反应液抽滤， 将滤液减压浓缩， 残留物硅胶柱色 谱分离提纯 （正己垸） 得无色液体状的 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)- 1-环丙基乙基] -3-[(lR)-l- 甲基丙基]苯（78B)粗品 （0.55 g)， 直接用于下步反应。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.26 (dd， 1H)， δ 7.18 (t， 1H)， 7.10 (dd， 1H)， 5.70- 5.67 (m, 2H)， 3.05-3.00 (m, 1H)， 2.59-2.55 (m, 1H)， 1.60-1.54 (m, 2H)， 1.25 (d， 3H)， 1.21 (d， 3H)， 0.96-0.82 (m， 1H)， 0.85 (t， 3H)， 0.60-0.53 (m， 1H)， 0.39-0.36 (m, 1H)， 0.26-0.15 (m, 2H)。

第二步： [[ ² -[(lR)-l-环丙基乙基] - ⁶ -[(lR)-l-甲基丙基]苯氧基] 甲氧基磷酸二钠

(化合物 78)

[[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-[(lR)-l-methylpropyl]phenoxy ]methoxy-sodiooxy- phosphoryl] oxysodium

向反应瓶中加入磷酸 (1.62 g, 16.49 mmol)、 三乙胺 (2.09 g, 20.61 mmol)和乙腈 (10 mL), 加热至 55。C下搅拌 30分钟， 加入 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)- 1-环丙基乙基] -3-[(lR)-l- 甲基丙基]苯 （78B) (0.55 g, 2.06 mmol), 加热至 70°C下搅拌 2小时， 减压浓缩， 残留物用水 （20 mL) 溶解， 用 10%的盐酸溶液调 pH为 1， 用甲基叔丁基醚 （20 mL x 3) 萃取， 合并有机相， 减压浓缩， 向残留物中加入水 （10 mL), 用氢氧化钠溶液

(氢氧化钠含量 w/w =20%) 调 pH为 10-11左右， 用甲基叔丁基醚 （10 mL x 3) 反洗至有机层无色， 水层减压浓缩得残留物， 残留物用乙腈 P mL) 加热至 50。C打浆， 趁热抽滤， 得白色固体状的 [[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-[(lR)-l- 甲基丙基]苯氧基] 甲氧基磷酸二钠 （化合物 78) (0.5 g， 产率： 71%， HPLC: 98.1 %)。

¾ NMR (400 MHz, D ₂ 0): δ 7.44 (dd， 1H)， 7.34-7.27 (m, 2H)， 5.25-5.21 (m, 2H)， 3.23-3.18 (m， 1H)， 2.72-2.64 (m, 1H)， 1.72-1.59 (m, 2H)， 1.32 (d， 3H)， 1.23 (d, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H)， 0.86 (t， 3H), 0.61-0.58 (m, 1H)， 0.41-0.33 (m, 2H)， 0.19- 0.16 (m, 1H).

MS m/z (ESI): 327.1 [M-46+1]. 实施例 79

[[ ² -[(lR)-l-环丙基乙基] - ⁶ -[(lS)-l-甲基丙基]苯氧基] 甲氧基磷酸二钠 （化合物 ⁷⁹ )

[[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-[(lS)-l-methylpropyl]phenoxy ]methoxy-sodiooxy- phosphoryl] oxysodium

第一步： 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)- 1-环丙基乙基] -3-[(lS)-l-甲基丙基]苯（79B) 2-(chloromethoxy)- 1-[(1R)- 1 -cycl 1 -methylpropyljbenzene

向反应瓶中加入 2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-[(lS)-l-甲基丙基]苯酚 （化合物 25) (0.50 g, 2.29 mmol)、 四氢呋喃 （10 mL) 和氢氧化钠 （0.18 g, 4.58 mmol), 加热回流 30分钟， 加入溴氯甲垸 （8.89 g, 68.70 mol), 70°C下反应 3小时， 停止搅拌。 将反应液抽滤， 将滤液减压浓缩， 残留物硅胶柱色 谱分离提纯 （正己垸） 得无色液体状的 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)-1-环丙基乙基] -3-[(lS)-l- 甲基丙基]苯（79B)粗品， 直接用于下步反应。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.23 (dd, 1H)， δ 7.18 (t， 1H)， 7.10 (dd， 1H)， 5.69- 5.66 (m, 2H)， 3.08-2.99 (m, 1H)， 2.60-2.53 (m, 1H)， 1.61-1.49 (m, 2H)， 1.31 (d， 3H)， 1.23 (d， 3H)， 0.95-0.79 (m， 1H)， 0.80 (t， 3H)， 0.56-0.49 (m， 1H)， 0.32-0.11 (m， 3H

第二步： [[ ² -[(lR)-l-环丙基乙基] - ⁶ -[(lS)-l-甲基丙基]苯氧基] 甲氧基磷酸二钠

(化合物 79)

[[2-[(lR)-l-cyclopropylethyl]-6-[(lS)-l-methylpropyl]phenoxy ]methoxy-sodiooxy- phosphoryl] oxysodium

向反应瓶中加入磷酸 (1.62 g， 16.49 mmol), 三乙胺 (2.09 g, 20.61 mmol)和乙腈 (10 mL), 加热至 55°C下搅拌 30分钟， 加入 2- (氯甲氧基) -1-[(1R)- 1-环丙基乙基] -3-[(lS)-l- 甲基丙基]苯 （79B) (0.55 g, 2.06 mmol), 加热至 70°C下搅拌 2小时， 减压浓缩， 残留物用水 （20 mL) 溶解， 用 10%的盐酸溶液调 pH为 1， 用甲基叔丁基醚 （20 mL x 3) 萃取， 合并有机相， 减压浓缩， 向残留物中加入水 （10 mL), 用氢氧化钠溶液

(氢氧化钠含量 w/w =20%) 调 pH为 10-11左右， 用甲基叔丁基醚 （10 mL x 3) 反洗至有机层无色， 水层减压浓缩得残留物， 残留物用乙腈 P mL) 加热至 50。C打浆， 趁热抽滤， 得白色固体状的 [[2-[(lR)-l-环丙基乙基] -6-[(lS)-l- 甲基丙基]苯氧基] 甲氧基磷酸二钠 （化合物 79) (0.41 g， 产率： 53.95%， HPLC: 99.5 %)。 Ή NMR (400 MHz, D ₂ 0): δ 7.42 (dd， 1H)， 7.34-7.28 (m, 2H)， 5.24-5.21 (m, 2H)， 3.27-3.18 (m， 1H)， 2.74-2.66 (m, 1H)， 1.70- 1.51 (m, 2H)， 1.36 (d， 3H)， 1.27 (d, 3H) , 1.10- 1.01 (m, 1H)， 0.82 (t， 3H) , 0.61 -0.53 (m, 1H)， 0.34-0.29 (m, 2H)， 0.17- 0.1 1 (m, 1H).

MS m/z (ESI): 327.1 [M-46+1 ]. 生物测试例

1、 小鼠翻正反射实验

SPF级 ICR小鼠 （SCXY (JH) -2008-24-成都达硕生物科技有限公司）， 18-22 g, 雌雄各 半。 利用成熟的小鼠麻醉模型研究受试化合物的全 身麻醉效果 (Ratnakumari Lingamaneni等 (2001). Anesthesiology, 2001 , 94, 1050-7 )。 以半数有效量 （ ED ₅ Q ) 、 半数致死量 (LD ₅₀ ) 、 治疗指数（TI， 即 LD _5Q / ED ₅₀ ) 、 安全指数 (SI， 即 LD ₅ / ED ₉₅ )、 麻醉诱导时 间、 麻醉维持时间、 最大耐受剂量 （MTD ) 等指标评价麻醉效果和安全性。 用 10% DMSO、 15% solutol HS 15、 75% saline的溶剂将待测化合物配制为所需浓度备用 。 将实验 动物在实验室环境中适应后禁食 12小时。 次日以 10 mL/kg体积给药， 静脉注射后， 记录 翻正反射消失时间， 给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间 ， 翻正反射消失到翻正 反射恢复的时间为麻醉持续时间， 以麻醉诱导时间和麻醉持续时间表示麻醉作用 的强弱。 同时测定产生 7分钟麻醉所需剂量 （HD ₇ )来评估相对效力。

实验结果： 见表 1和表 2。

表 1 小鼠翻正反射实验数据

20 15.7 150.0 9.6 4.4 <15.0s 1207.7 90.0

25 2.0 14.3 7.1 4.6 <15.0s 1048.0 10.0

26 1.3 8.3 6.4 2.4 <15.0s 690.0 4.0

28 5.3 36.8 6.9 3.0 <15.0s 885.9 15.0

29 10.1 65.4 6.4 3.7 <15.0s 1149.5 40.0 结论： 与丙泊酚相比， 本发明化合物治疗指数大、 安全指数高， 具有比丙泊酚更宽的 治疗窗。 本发明化合物的 ED _5Q 值大多数小于丙泊酚， 说明这些受试化合物起效剂量比丙泊 酚小， 具有比丙泊酚更高的活性， 其在对应制剂中水相的游离浓度低， 可预测有避免注射 痛的效果。 表 2 比较受试化合物与丙泊酚的 HD ₇ 结果

结论： 本发明化合物在同样的麻醉效果下需要的剂量 明显低于丙泊酚。

2、 大鼠药代动力学实验

雄性 SD大鼠 3只， 180-240g， 禁食给水过夜。 化合物以 10% DMA 、 20% Solutol HS-15 (30%, w/v)及 70% 生理盐水配制成 1 mL/kg， 在给药前和给药后 2、 4、 8、 12、 15、 30 分 钟、 1小时、 1.5小时及 2 小时采血。 血液样品 5500转 /分钟离心 10分钟， 收集血浆， 于- 40°C保存。 取各时间点大鼠血浆 10μί， 加入含内标的乙腈溶液 200μί混合后， 涡旋混合 1分 钟， 3700转 /分钟离心 18分钟， 取上清液 70μί与 70μί水混合， 取混和液 ΙΟμί进行 LC-MS/MS 分析。 主要药代动力学参数用 WinN _0n lin 6.3软件非房室模型分析。 实验结果如表 3所示： 表 3 大鼠药代动力学实验结果

大鼠静脉注射 lmg/kg

化合物编号 AUC _0→t

ti/2 (h) CL(mL/kg/min) (ng*h /mL)

丙泊酚 81.9 0.7 204.0

8 132.0 0.8 119.0

13 187.0 0.2 87.5 16 168.0 0.5 105.0

25 78.1 0.4 208.0

26 124.0 0.5 134.0

28 143.0 0.3 115.0

29 114.0 0.4 145.0 结论： 药代动力学分析显示， 受试化合物静脉给药时表现出良好的药代动力 学性质。

4. 前药的大鼠药代动力学、 小鼠翻正反射实验和大鼠药效实验

A. 前药的药代动力学分析

雄性 SD大鼠 3只， 180-240g， 禁食给水过夜。 用 LC-MS/MS分别检测大鼠单次静脉注射 10mg/kg前药后， 血浆中前药和原药的浓度， 并进行药代动力学参数分析。 实验结果如表 4 所示：

表 4前药的大鼠药代动力学实验数据

结论： 本发明化合物能在体内代谢出原药， 且表现出良好的药代动力学性质。

B. 前药的小鼠翻正反射实验

SPF级 ICR小鼠 （SCXY (JH) -2008-24-成都达硕生物科技有限公司）， 18-22 g, 雌雄各 半。 利用成熟的小鼠麻醉模型研究受试化合物的全 身麻醉效果 (Ratnakumari Lingamaneni等 (2001). Anesthesiology, 2001, 94, 1050-7 )。 用生理盐水将待测化合物配制为所需浓度备用 。 将 SPF级 ICR小鼠在实验室环境中适应后禁食 12小时。 次日以 10 mL/kg体积给药， 静脉注射 后， 记录翻正反射消失时间， 给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间 ， 翻正反射消 失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间， 以麻醉诱导时间和麻醉持续时间表示麻醉作用 的强弱。 以半数有效量 （ED ₅₍₎ ) 、 半数致死量 （LD ₅₍₎ ) 、 治疗指数 （TI， 即 LD ED ₅₀ ) 、 安全指数 (SI， 即 LD ₅ / ED ₉₅ )、 麻醉诱导时间， 麻醉维持时间， 最大耐受剂量 （MTD ) 等指标评价麻醉效果和安全性。

实验结果如表 5所示：

表 5 前药的小鼠翻正反身寸实验数据

MTD

EDso LD ₅₀ 麻醉诱导 麻醉持续

化合物编号 TI SI (mg/kg)

(mg/kg) (mg/kg) 时间 (S) 时间 (S) 丙泊酚 11.7 31.3 2.7 1.5 <15.0 652.5 20.0

200.0

35 39.3 200.0 5.1 4.9 <15.0 1915.5

38 26.1 80.0 3.1 1.3 141.0 478.9 50.0

45 18.6 72.6 3.9 1.7 50.0 1716.0 50.0

46 72.6 225.0 3.1 2.4 167.0 2204.6 200.0

51 28.3 80.0 2.8 1.2 159.0 1159.9 40.0

52 20.4 86.2 4.2 3.3 73.0 1830.2 60.0

57 36.7 120.0 3.3 1.3 135.8 1931.2 80.0

60 13.8 79.6 5.8 3.1 6.0 1473.0 50.0

61 6.1 87.4 14.4 3.7 17.5 1109.2 40.0

62 7.7 45.6 5.9 1.6 <15.0 696.9 30.0

65 82.7 369.8 4.5 2.9 82.5 3278.0 200.0

74 48.3 192.0 4.0 2.5 96.5 2378.3 120.0

75 11.7 42.4 3.6 2.3 129.2 2070.4 30.0

76 35.8 142.8 4.0 2.5 111.8 1992.8 80.0

77 94.7 274.3 2.9 1.7 175.4 1859.1 160.0

78 15.9 63.7 4.0 2.9 65.2 2634.6 40.0

79 24.3 91.8 3.8 2.1 72.5 2252.1 60.0 结论： 实验中， 本发明的前药化合物均能溶解于生理盐水进行 给药， 避免了潜在地需 要用脂质乳剂时易引起染菌的问题。 实验结果表明前药在改善水溶性的同时， 其在体内能 代谢出原药， 对小鼠具有较强的麻醉作用， 其中部分前药化合物具有较大的治疗指数 TI 值， 安全性有较大改善， 特别是化合物 61和 62的 ED50值比丙泊酚更小， 药效更高。

C. 前药的大鼠药效实验

实验选用 SD大鼠， 体重 180-200g， 随机分组， 每组 10只， 雌雄各半， 禁食 16小时后， 按照 5mL/kg体积尾静脉给药 ， 给药时间为 10s。 分别记录给药时间、 翻正反射消失时间、 翻正反射恢复时间及行走时间。 并记录大鼠给药后的不良反应。

评价指标：

翻正反射消失时间： 翻正反射消失， 使之处于仰卧位并能够持续 60s的时间； 翻正反射恢复时间： 翻正反射能力恢复， 使之处于仰卧位翻正时间小于 2s _;

行走时间： 出现自主的向前运动， 四肢肌张力恢复。

通过不同剂量下动物产生麻醉或死亡的只数， 采用 GraphPad Prism 5进行非线性拟合， 计算 ED _5Q 、 LD _5Q 值。 结果如表 6所示：

表 6大鼠药效 介结果

化合物 ED ₅₀ LD ₅₀ 麻醉诱导 麻醉持续 MTD

TI SI

编号 (mg/kg) (mg/kg) 时间 (s) 时间 (s) (mg/kg) 丙泊酚 5.7 19.1 3.4 1.5 0.0 652.0 12.5 52 12.5-15.0 61.4 4.1-4.9 - 92.8 1946.3 30.0

61 6.5 60.8 9.4 6.3 0.0 1474.9 40.0 结论： 实验结果显示， 相比丙泊酚， 本发明化合物安全性更好， 特别是化合物 61 的 ED50较丙泊酚更低， 药效更高。

4、 受体膜片钳实验

在稳定细胞株 CHO/GABA _A 中加入 1.3μΜ的 GABA _A 受体激动剂 muscimol， 然后洗脱， 反复共三次， 每次间隔 45秒以获得稳定的基线电流。 然后将不同浓度的化合物 16与对照丙 泊酚分别加入稳定细胞株 CHO/GABA _A ， 孵育 45s， 以确保测试化合物与受体达到平衡状态 。 再将不同浓度的受试化合物与 muscimol共同加入 CHO/GABA _A 中， 测定 GABA _A 受体介导 的电流， 每个浓度测试两次， 以获得平均响应电流。 GABA _A 受体介导电流的增强作用通过 以下公式计算：

增强作用 （％) =100* (受试化合物-对照） /对照

对照组即为 muscimol诱导的峰电流振幅， 受试化合物组即为受试化合物与 muscimol共 同诱导的峰电流振幅， 计算每一个浓度产生的增强作用百分比， 然后通过归一化法求得

EC50。

通过向 CHO/GABA _A 细胞株灌注 1 χ 10- ⁷ 、 3x 10- ⁷ 、 1 x 10- ⁶ 、 3x 10- ⁶ 、 1 x 10- ⁵ M的化合物 16 和丙泊酚 ， 采用自动全细胞膜片钳技术分析化合物对细胞 电位的影响。 实验结果如表 7所 示：

表 7受体膜片钳实验结果

结论： 受试化合物 16和丙泊酚对 GABAA受体的离子通道均显示出激活作用， 且化 合物 16的 ED50更低， 说明化合物 16比丙泊酚具有更强的活性。 5、 Beagle犬中的血液动力学效应

检测受试化合物及同类对照丙泊酚对 Beagle犬的心血管系统功能的影响

本实验共用 4只 Beagle犬， 雌雄各半， 分别依次给予受试化合物 16乳状注射液（2mg^g) ， 同类对照丙泊酚 ( lOmg^g)和溶媒对照。 受试化合物 16乳状注射液与同类对照丙泊酚采用交叉 给药设计。 连续采集给药前约 3.5小时至药后约 6小时动物心电、 血压、 及体温各项指标的数据， 在检测时间点： 药前、 给药后 2 min(±l min)、 5 min(±l min)、 10 min(±2 min)、 20 min(±5 min)、 30 min(±5 min)、 1 h(±15 min)、 2 h (±15 min)和 3 h (±30 min)。 受试化合物 16乳状注射液药后分别与同类对照丙泊酚， 溶媒对照的上述指标数据各时间 与进行比较和评估。 血浆中的受试化合物 16浓度及丙泊酚浓度通过 LC- MS/MS方法进行分析。 实验结果如图 1， 图 2所示。

结论： 实验结果显示， 在同样的麻醉效果下， 丙泊酚和化合物 16 需要的剂量分别 为： 10 mg/kg、 2 mg/kg， 且化合物 16对 Beagle犬的心率和血压的影响较丙泊酚更小， 预 测化合物 16较丙泊酚有更好的安全性。

6、 化合物水相游离 API浓度

称取大豆油、 中链甘油三酸酯和蛋黄卵磷脂， 置于 61 'C水浴中加热搅拌， 用封口膜密 封装油相的烧杯， 约 1小时后， 油相澄清， 蛋黄卵磷脂完全分散到油相中， 向油相中加入 丙泊酚或化合物 16， 继续搅拌 1分钟左右； 称取甘油， 加入去离子水， 于 65'C水浴中加热 搅拌， 调节 pH值， 于 65°C水浴中继续加热搅拌， 保温； 在剪切状态下， 将油相滴加到水相 中， 滴加完毕后继续剪切乳化 5分钟， 得到初乳。 将初乳均质 5遍， 均质压力为 800bar， 分 装及灭菌， 灭菌参数为 115°C， 32min。

将样品置于 Millipore Ultra-4超滤管 （截留分子量 3000) 中， 25°C离心 15min， 将下层 水相取出， 测定浓度； 其中丙泊酚做 2次， 化合物 16做 4次， 数据取其平均值， 结果见图 3 和表 8:

表 8: 化合物水相游离 API浓度实验结果

结论： 化合物 16与相同制剂中的丙泊酚相比， 化合物 16的水相浓度降低了 4-5倍， 预测其可避免注射时疼痛。