In der EP-A-580 550 werden Oxamsäure-Derivate beschrieben, die cholesterolsen- kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol her- vorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 be- schrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen.

Diphenylether als Thyroid-Rezeptor-Liganden werden ebenso in WO 99/00353 und WO 00/39077 offenbart. Weitere Diphenyl-Derivate mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Eigenschaften werden in den Anmeldungen WO 98/57919, WO 99/26966, WO 00/51971 und WO 00/58279 beschrieben. Bestimmte Diphenyl-Sulfone zur Behand- lung von Haarverlust werden in WO 00/72810 und WO 00/73265 beansprucht.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit pharmakologischen Wirkungen.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher

X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (Cl-C4)-Alkyl stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist, R5 für Wasserstoff, (CI-C4)-Alkyl oder Halogen steht, R6 für eine (Cl-C4)-Alkyl, Br, Cl oder für eine Gruppe der Formel-S-R9,-S (O) n- R10,-NR11-C(O)-R12,-CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)- Aryl, (C6-Clo)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell unge- sättigten oder aromatischen 5-bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausge- wählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, Oxo, Cyano, (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl und (Cl-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, n für die Zahl 1 oder 2 steht, Rl° für oRI5, NR16R17, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C6-Clo)-Aryl, (C6-Clo)-Arylmethyl oder für einen gesättig- ten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5-bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero-

atomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschie- dene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (Cl-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-Clo)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (Cl-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist,-O-C (O)-R21,-C (O)-OR22,-C (O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und-NH-C (O)-OR28 substituiert sind, wobei R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cl-C6)-Alkyl oder (C3-Cs)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Akoxycarbonyl, (Cl-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind, und Rl6 und Rl7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cl-C6)-Alkyl, welches ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-Cg)-alkylamino, Di- (C1-C6)-alkylamino, (C1-C4)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- Clo)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist,

für (C6-Clo)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluor- methyl, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, oder für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder einen 5-bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind, oder Rl6 und Rl7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann, R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (C1-C6)-alkylamino, Di- (Cl-C6)-alkylamino, (Cl-C4)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6-C10)-Aryl substi- tuiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl oder (Cl-C6)-Alkoxy substi- tuiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind, R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C15)-Alkyl, das durch (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy sub- stituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils

bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können, für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Cl-C4)-Alkoxy oder Phenyl sub- stituiert sein kann, für (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluor- methyl oder Phenyl substituiert sein kann, oder für einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebe- nenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, oder eine Gruppe der Formel-OR29 oder -NR30R31 bedeutet, worin R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, und R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig von- einander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C12)- Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel

-NR32R33, 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Hetero- atome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenen- falls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substitu- iert ist, für (C3-Cs)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, für (C6-Cl0)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann, oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen, wobei R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-Clo)-Arylsulfonyl stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der

gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden, oder R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann, Rl3 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5-bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschie- denen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (CI-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (Cl-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cl- Cg)-Alkyl, das durch (C6-Cso)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-Cs)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein-bis

zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (Ci-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder Mono-oder Di-(Cs-C4)-aLkylaminocarbonyl substituiert sind, M für C=O, CH (OH), CHF oder CF2 steht, und R14 die oben angegebene Bedeutung von R° hat, R7 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (Cl-C4)-ALkanoyl steht, und Z für eine Gruppe NH-SO2-R36, NH-CO2-R37, NH-CO-NR38R39 oder NH-CO- Wo steht, worin R36, R37, R38 R39 und R40 für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Alkenyl, Cyccloalkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Heteroaryl stehen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze, eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.

Als Heterocyclen in der Definition von R9, Rl° bzw. R13 seien vorzugsweise genannt :

Ein 5-bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Hetero- cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d. h. ein mono-oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoff- atom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt : Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxa- zolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo [b] thienyl, Benzo [b] furyl, Benz- imidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl.

Bevorzugt sind aus dieser Liste : Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thienyl.

Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15,1 bis 12,1 bis 10,1 bis 8,1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s-oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit vorzugsweise 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei- spielhaft und vorzugsweise seien genannt : Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1- yl.

Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugs- weise 3 bis 8,3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und t-Butoxycarbonyl.

Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der l-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die l-Position verknüpft ist.

Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.

Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6,1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der l-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der l-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugs- weise seien genannt : Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.

Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vor- zugsweise seien genannt : Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.

Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen.

Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : N, N-Dimethyl- amino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Mono-oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkyl- substituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen auf- weist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methylaminocarbonyl, Ethyl- aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethyl- aminocarbonyl, N, N Diethylaminocarbonyl, N Ethyl N methylaminocarbonyl und N-t- Butyl-N-methylaminocarbonyl.

Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6,1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft

und vorzugsweise seien genannt : Formamido, Acetamid, Propionamido, n-Butyr- amido und Pivaloylamido.

Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der vorzugs- weise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt : Methoxycarbonyl- amino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.

5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist.

Beispielhaft seien genannt : Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.

Ein 3-bis 7-, 4-bis 7-bzw. 5-bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen Heterocyclus, der eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoff- atom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5-bis 7-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O. Beispielhaft seien genannt : Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-4-yl, 1,2-Dihydropyridin-l-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-l-yl.

Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.

Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor- zugt sind Fluor, Chlor oder Brom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver- halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Be- standteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall-oder Ammoniumsalze. Be- vorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze), Erd- alkalisalze (z. B. Magnesium-oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abge-

leitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di-bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbeson- dere in Form ihrer Hydrate vorliegen.

Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Ver- bindungen. Als"Prodrugs"werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbin- dungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für O, S, CH2 oder CF2 steht, Ri und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cl-C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist, R für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,

R6 für (C1-C3)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel-S (O) 2-R10,-NR11-C (O)-R12, -CH2-R13 oder - M-R14 steht, worin Rlo für NR16R17, (C1-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5-bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiede- nen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, (Cl-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (CI-C4)- Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist,-C (O)- OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und-NH-C (O)- OR28 substituiert sind, wobei R22, Ra3 R24, R25, R26, R7 und Ra8 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy- carbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (CI-C5)- Alkanoyloxy substituiert sind, und Rl6 und Rl7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, welches ein-oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl

oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, oder für (CS-C7)-Cycloalkyl oder einen 5-bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sind, oder R und Rl7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann, Rll für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5-bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cyclo- alkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl substi- tuiert sind, Rua für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl, das durch (C3-C7)- Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substi- tuiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,

oder für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht, oder eine Gruppe der Formel-OR29 oder-NR30R31 bedeutet, worin R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht, und R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig vonein- ander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-Cg)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, oder

für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Cl-C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen, oder R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cl-C4)-Alkyl, (C1- C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann, R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5-bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Cl-C4)- Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe-NR34R35 steht, worin R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cl- C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (Cs-C7)- Cycloalkyl, Phenyl oder für 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein-bis zweifach, gleich öder

verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (Cl- C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1- C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, M für C=O, CH (OH) oder CF2 steht, und R14 die oben angegebene Bedeutung von Rl° hat, R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht. sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X für O, S oder CH2 steht, Rl und R2 für Wasserstoff stehen, R3 und Ri gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen, für Wasserstoff steht, R6 für (C1-C3)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel-S (O) 2-RI°,-NH-C (O)- R12,-CH2-R13,-C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin

Rl° für Phenyl oder für 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluor- methyl, (CI-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR16R17 steht, worin R16 und Rl7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent- halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebe- nenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist, R13 für 5-bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebe- nenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin R34 für (Cl-C6)-Alkyl oder (Cs-C7)-Cycloalkyl steht, und

R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (Cl-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist, R14 für eine Gruppe der Formel-NR42R43 steht, worin R42 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (CS-C7)-Cycloalkyl steht, R43 für Wasserstoff oder für (CI-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S ent- halten und durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sien kann, und R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C4)-Alkyl, (Cl-C4)- Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (Cl-C4)-Alkoxycarbonyl substi- tuiert ist, R7 für Wasserstoff steht sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht, Rl und R für Wasserstoff stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen, R5 für Wasserstoff steht, R6 für Methyl, Ethyl, n-oder iso-Propyl oder für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin Rl° für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebe- nenfalls ein-oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (Cl-C4)-Alkyl, (Cl- C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für eine Gruppe der Formel steht,

R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe-NR34R35 steht, worin R34 für (C-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht, und R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist, und R14 für eine Gruppe der Formel-NR42R43 steht, worin R42 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht, und R43 für Wasserstoff oder für (Cl-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann, R7 für Wasserstoff steht sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste- definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen ande- rer Kombinationen ersetzt.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher X für Sauerstoff steht.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für Isopropyl steht.

Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (la) in welcher X für CH2 oder insbesondere O steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclo- propyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen, und

für Isopropyl steht.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht in den Bedeutungen von Z R36 bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen- stoffatomen, für Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubsti- tuiertes oder substituiertes Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Thiazolyl.

R36 steht insbesondere für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen das gegebenen- falls durch Phthalimido oder Oxo substituiert ist, für Vinyl oder Allyl, für unsubstituiertes oder durch CI-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkyl,, Halogen, Ureylen, Hydroxy, Nitro, Alkycarbonyl, Alkylcarbonylamino und/oder Bis- Benzylamino substituiertes Phenyl, für unsubstituiertes oder durch Nitro substituiertes Benzyl, für Thiophenyl das gegebenenfalls durch Alkoxycarbonyl, Oxazolyl oder die Gruppe-CH2-NH-CO-Chlorphenyl substituiert ist, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Imidazolyl, für jeweils gegebenenfalls durch Alkylcarbonylamino substituiertes Thiazolyl oder Naphthyl.

R37 steht bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder Benzyl.

R37 steht insbesondere für gegebenenfalls durch Phenoxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder durch Alkoxy oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Benzyl, für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl.

R38 steht bevorzugt für Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Phenyl.

R39 steht bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthrachinonyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydrochinolin, Benztriazolyl, Benzdioxolanyl, Thiadiazolyl, Pyrazanyl, Morpholinyl, Thiazolyl oder Pyrrolidinyl, für jeweils unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxycarbonyl oder Phenylcarbonyl, für unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen.

R39 steht insbesondere für unsubstituiertes oder durch Cyano oder Alkoxy- carbonyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für unsubsti- tuiertes oder durch Alkyl substituiertes Cyclohexyl, für jeweils unsubsti- tuiertes oder durch Halogenalkyl, Alkyl, Halogen, unsubstituiertes oder sub- stituiertes Phenoxy, Phenyl,-S02-Phenyl, Benzyl, Carboxy, Alkoxy, Nitro, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogenalkyl substituiertes Benzyl, für durch Alkoxy substituiertes Phenoxycarbonyl, für Phenylcarbonyl, für Anthrachinolyl, für durch Alkoxy substituiertes Tetrahydronaphthyl, für Phenyl substituiertes Benztriazolyl, für Naphthyl, für Benzdioxolanyl, für durch Alkyl substituiertes Thiadiazolyl, für Morpholinyl, für durch Halogen und/oder Cyano substituiertes Thiazolyl.

R38 und R39 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind auch einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5 bis 7 gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O.

R38 und R39 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bevorzugt einen Morpholin-, Pyrrolidin-, Tetrahydrochinolin-oder einen

durch ein oder mehrere Alkoxycarbonyl-, Alkyl-und/oder Oxo-Substituenten substituierten Pyrazan-Rest Wo steht bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes oder substituiertes Alkylen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome oder für einen jeweils unsubstituierten oder substituierten Rest der ausgewählt ist aus, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heteroaryl, wie insbesondere Benzyl, Phenyl, Furanyl, Thiophenyl, Isooxazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Heterocyclyl mit 5 bis 8 Ringatomen und mindestens einem O, N oder S-Atom, wie insbesondere Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolin, Dihydrothiophen, Thiazolidinyl, Imidazolinyl, Dihydropyridinyl, Piperidinyl, oder für Phenylalkyloxy.

R4° steht insbesondere für unsubstituiertes oder durch Benzyl, Alkylcarbonyl- amino, unsubstituiertes oder Morpholinalkyloxy substituiertes Phenyl, Benzyloxy, Cyclopentyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder durch Halogen und Alkyl substituiertes Phenoxy, Alkylcarbonylamino, Piperidinyl, Alkoxy, Dialkylamino, Pyridinyl, Alkyloxyalkoxy, Tetrahydro- furanyl, Benzdioxan, Imidazolyl, Triazolyl, Phenylcarbonylamino, Benz- dioxolan und/oder Benzthiazolidinthioxolyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für unsubstituiertes oder durch Nitro, Alkyl, Halogen oder Phenoxy substi- tuiertes Phenyl oder für Cyclohexyl, unsubstituiertes oder durch Trichlorphenyloxyalkyl substi- tuiertes Furanyl, Dialkyl substituiertes Isooxazolyl, unsubstituiertes oder durch Oxo substituiertes Tetrahydrofuranyl, Alkyloxycarbonyl substituiertes Tetrahydroisochinolin, Dihydrothiophen, Oxotetrahydrothiazol, Oxo und Alkyl substituiertes Dihydroimidazolyl, unsubstituiertes oder durch Phenyl

substituiertes Cyclopropyl oder Cyclopentyl, unsubstituiertes oder durch Cylopropyl und Hydroxy substituiertes Pyridinyl, Phenyl oder Alkyl sub- stituiertes Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Tetrahydronaphthalinyl, Alkyl substituiertes Pyrrolyl oder für Phenyl substituiertes Vinyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man nach einer der folgenden Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C] reaktive Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c) mit reaktiven Phenyl- derivaten der allgemeinen Formeln (IIIa-c) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwi- schenprodukte der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei die Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5 und R6 sowie X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z'die für Z angegebene Bedeutung hat oder für eine Nitro-, Amino-, Acet- amido-, Benzyloxycarbonylamino-oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht, und PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht.

Verfahrensvariante [Al : V = F, Cl, Br, I, B (OH) 2 ; W = OH, SH, NH2 bzw. V = OH, SH, NH2 ; W = F, Cl, Br, 1, B (OH) 2

Verfahrensvariante [B] : V = CHO ; W = Li, MgCl, MgBr, Cu-, Ce-oder Zn-org. Gruppe bzw. V = Li, MgCl, MgBr, Cu-, Ce-oder Zn-org. Gruppe ; W = CHO Verfahrensvariante [Cl : V bzw. W = Halogen

Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh-und/oder Cu-Verbindungen genannt.

Beispielhaft für die reaktiven Gruppen V bzw. W seien genannt : Halogen, Hydroxy, CH2Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, oder Magnesium-, Zinn-, Bor-, Kupfer-, Cer- oder Zink-Derivate.

Die erfindungsgemäß einsetzbaren Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (IIa-c) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z. B. Ogata et al., Tetrahedron 26,731-736 (1970) ; Borsche et al., Justus Liebigs Ann.

Chem. 450,82 (1926) ; Pickholz, J. Chem. Soc., 685 (1946) ; Truce, J. Amer. Chem.

Soc. 73,3013,3015 (1951) ; Fraenkel et al., J. Amer. Chem. Soc. 102 (9), 2869-2880 (1980) ; Cacciola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (3), 301-306 (1996) ; Allen, Synth. Commun. 29 (3), 447-456 (1999) ; WO 00/58279].

Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formeln (IIIa-c) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z. B. van de Bunt,

Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48,131 (1929) ; Valkanas, J. Chem. Soc., 5554 (1963) ; Thea et al., J. Org. Chem. 50,1867-1872 (1985) ; Baker et al., J. Chem. Soc., 2303- 2306 (1948) ; Miller et al., J. Med. Chem. 23 (10), 1083-1087 (1980)].

Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (IIa-c) mit (IIIa-c) verläuft im allge- meinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden.

Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von-100°C bis +200°C, vorzugs- weise zwischen-78°C und +150°C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durch- geführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt : Dimethyl- sulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dichlormethan etc.

Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (IIa-c) und (IIIa-c) auch Zwischenprodukte der Formel (IV), (1Va), (IVb) bzw. (IVc) entstehen, in denen z. B. der Substituent Z'für eine Nitro-, Amino-, Acetamido-, Benzyloxy- carbonylamino-oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht oder X für eine CH (OH)- oder C (0)-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwi- schenstufen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (I) weiter umge- setzt werden.

Je nach Bedeutung der Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5 und R6 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Verfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren.

Unter Schutzgruppen (Protective Groups ; PG, PGI, PG2) werden in der vorliegenden Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs-und/oder Zwischenprodukten verstanden, die anwesende funktionelle Gruppen wie z. B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto-oder Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich

sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktionelle Gruppen umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei- tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen ein- setzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffiziens behandeln und eine post- prandiale Senkung der Triglyceride erreichen.

Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkran- kungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För- derung der Lungenreifung.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.

Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herz- rhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.

Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise

durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbe- sondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z. B. in-vitro durch den im folgenden beschriebenen T3-Promoter-Assay-Zelltest prüfen : Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor- mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon-responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.

Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen : Glutamin, Tricine [N- (Tris- (hydroxy- methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L- Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und 10 % CO2-Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton-und Luci- ferin-haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die Es-verte jeder Verbindung werden berechnet.

Auch in den im folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Ver- bindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften :

Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen : Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Grup- pen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.

Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vor- wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutpro- ben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsübli- chen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).

Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differen- zen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Diffe- renzen der Kontrollgruppe verglichen.

Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.

Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.

Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet.

Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz- einfluss werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz- Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festge- stellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körper- gewichtsänderung herangezogen werden.

In analoger Weise können z. B. NMRI-Mäuse, ob, ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa, fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden.

Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen über- raschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-ge- fütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997) ; Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126,53-63 (1996)].

Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbin- dungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsub- stanzen für 5-7 Tage überprüft werden.

Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Substanzeinfluss kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des "HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel") in Maus-oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch : Trost et al.,

Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000) ; Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544- 550 (2001) ; Pachuki et al., Circulation Research 85,498-503 (1999)] : HCN2-Assay : Die Quantifizierung der mRNA des"hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR (TaqMan-PCR ; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wird nach Prä- paration der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Bestimmung erfolgt auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des"forward"- und"reverse"-Primers lautete : 5'-GGGAATCGACTCCGAGGTC-3'bzw. 5'- GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM- ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC-TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6- Carboxyfluorescein ; TAMRA = Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin).

Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5'-Exonukleaseaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog."treshold cyle" (Ct-Wert) wird die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10 Standardab- weichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wird anschließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.

Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden. Die Sequenz des"forward"-und"reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3'bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-3.

Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle übli- chen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z. B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.

Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kap- seln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überfiihrt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht- toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt : Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B.

Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür- liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleit- mittel (z. B. Magnesiumsulfat).

Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei- chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,001 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.

Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibi- toren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläu- tern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich. Die nachfolgenden Bei- spiele werden analog zu den oben angegebenen Verfahren hergestellt.

Beispiele 1. 4- (4-f ftert-Butvl (dimethyl) silylloxy}-3-isopropylphenoxv)-3, 5-dimethyl- anilin Unter Argon werden 420 mg 4- (4-amino-2, 6-dimethylphenoxy)-2-isopropylphenol (hergestellt in Analogie zu EP 0580550) in 5 ml in THF portionsweise mit 62 mg NaH (60 % ig) versetzt. Man rührt so lange bei Raumtemperatur bis keine Gasent- wicklung mehr zu sehen ist. Man gibt 257 mg tertButyldimethylsilylchlorid zu und rührt die Reaktionsmischung über Nacht. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid/Puffer pH 7 versetzt, die wässrige Phase lx mit Methylenchlorid extrahiert, die vereingten organischen Phasen noch lx mit Puffer pH 7 und lx mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch chromatographische Reinigung (Toluol/Acetonitril 8 : 1) erhält man 473 mg (77 %) 4- (4- f [tert-Butyl (dimethyl)- silyl] oxy}-3-isopropylphenoxy)-3, 5-dimethylanilin.

300 MHz 1H-NMR (CDCI3) : 0.17, s, 6H ; 0.97, s, 9H ; 1.12, d, 6H ; 2.03, s, 6H ; 3.23, hept., 1H ; 3.47, s, breit, 2H ; 6.27, dd, 1H ; 6.38, s, 2H ; 6.57, d, 1H ; 6.77, dd, 1H. 2. 1-methoxy-2-isopropyl-4-[4-nitro-2, 6-bis (trifluoromethyl) phenox benzol

113 mg (0. 68 mmol) 3-Isopropyl-4-methoxy-phenol werden mit 200 mg (0.68 mmol) 2,6-Bistrifluormethyl-4-nitrochlorbenzol und 104 mg Kaliumcarbonat (0.75 mmol) in 20 ml DMSO gelöst und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Man verdünnt mit Wasser und Ethylacetat, extrahiert die organische Phase 3 mal mit Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Chromatographische Reinigung (Toluol/Cyclohexan=l : l) ergibt 215 mg (75 %) 1- methoxy-2-isopropyl-4- [4-nitro-2, 6-bis (trifluoromethyl) phenoxy]-benzol.

200 MHz'H-NMR (CDC13) : 1.15, d, 6H ; 3.29, sep, 1H ; 3.80, s, 3H ; 6.46, dd, 1H ; 6.71, m, 2H ; 8.80, s, 2H.

3.2-Isopropyl-4-14-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy]-phenol 1 g (2.36 mmol) 1-methoxy-2-isopropyl-4- [4-nitro-2, 6-bis (trifluoromethyl) phenoxy]- benzol werden in 100 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon bei 0°C mit 2.36 ml (2.36 mmol) Bortribromid (1 molare Lösung in Dichlormethan) versetzt. Es wird 4 Stunden bei 22°C gerührt und anschließend mit weiteren 2.36 ml Bortribromid

versetzt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionslösung einmal mit 50 ml ges. Natrium- hydrogencarbönatlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 70 g Kiesel- gel (Elution Tol/EE ; 9 : 1). Es werden 0.7 g (72 %) 2-Isopropyl-4- [4-nitro-2, 6-bis (tri- fluoromethyl) phenoxy]-phenol erhalten.

200 MHz'H-NMR (DMSO-d6) : 1.10, d, 6H ; 3.15, sep, 1H ; 6.48, dd, 1H ; 6.69, m, 2H ; 8.74, s, 2H ; 9.23, s, 1H.

4.1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- 4-nitro-2, 6-bis (tri- fluoromethyl)-phenoxyl-benzol 59 mg (1.47 mmol) Natriumhydrid (60 % Suspension in Mineralöl) werden in 30 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0°C mit 0.6g (1. 47 mmol) 2-Isopropyl-4- [4- nitro-2, 6-bis (trifluoromethyl) phenoxy]-phenol (gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran) ver- setzt. Es wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend werden 0.24 g (1.61 mol) tert-Butyl-chloro-dimethyl-silane (gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran) zugegeben. Nach 5 Stunden bei 22°C werden 50 ml Wasser hinzugefügt und das Gemisch mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird einmal mit 50 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen über Natrium- sulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 70g Kieselgel (Elution : Toluol). Es werden 0.6g (78 %) 1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- [4-nitro-2, 6-bis (trifluoromethyl)- phenoxy]-benzol erhalten.

200 MHz'H-NMR (DMSO-d6) : 0.20, s, 6H ; 0.98, s, 9H ; 1.09, d, 6H ; 3.21, sep, 1H ; 6.58, dd, 1H ; 6.73, m, 2H ; 8. 76, s, 2H.

5.4-fl- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxyl-3, 5-bis- (trifluoromethyl)anilin 0.58 g (1. 1 mol) 1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- [4-nitro-2, 6-bis- (trifluormethyl)-phenoxy]-benzol werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 200 mg Pd/Kohle (10 %) 18 Stunden bei 3 bar hydriert. Man saugt über Kieselgur ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Reinigung des Rohproduktes erfolgt an 70 g Kieselgel (Elution : Toluol). Man erhält 0.43 (78 %) 4- [1- (tert-Butyl-dimethyl- silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bis (trifluoromethyl) anilin.

200 MHz lH-NMR (DMSO-d6) : 0.17, s, 6H ; 0.97, s, 9H ; 1.07, d, 6H ; 3.18, sep, 1H ; 6.00, s, 2H ; 6.37, dd, 1H ; 6.57, d, 1H ; 6.69, d, 1H ; 7.20, s, 2H.

6. N-r4-(4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-35-dim-thylehensllhexana mid 473 mg 4-(4-{[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-3-isopropylphenoxy)-3, 5-dimethyl- anilin werden in 10 ml THF gelöst und nacheinander mit 165 mg Hexansäurechlorid

und 150mg Dimethylaminopyridin versetzt. Man rührt 16h bei Raumtemperatur, gibt weitere 37 mg Hexansäurechlorid hinzu, rührt eine Stunde bei Raumtemperatur und gibt weitere 37 mg Hexansäurechlorid hinzu. Die Reaktionsmischung wird nach einer Stunde mit 1,1 ml IN Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF versetzt und eine Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan und Pufferlösung pH 7 aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit ge- sättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Chromatographische Reinigung und Kristallisation aus Ether/Petrolether ergibt 335 mg (73 %) N- [4- (4- hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl] hexanamid.

200 MHz 1H-NMR (CDC13) : 0.92, t, 3H ; 1.21, d, 6H ; 1.38, m, 4H ; 1.72, m, 4H ; 1.72, m, 2H ; 2.10, s, 6H ; 2.35, t, 2H ; 3.16, hept., 1H ; 4.49, s, 1H ; 6.29, dd, 1H ; 6.58, d, 1H ; 6.72, d, 1H ; 7.03, s, breit, 1H ; 7.22, m.

7. N-f4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3, 5-dimethylphenyll-2-thiophen- earboxamid 150 mg 4- (4- { [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-3-isopropylphenoxy)-3, 5-dimethyl- anilin werden in 3 ml THF gelöst und nacheinander mit 68 mg Thiophen-2-carbon- säurechlorid und 57 mg Dimethylaminopyridin versetzt. Man rührt 16 h bei Raum- temperatur, gibt 0,4 ml 1N Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF zu versetzt und rührt 2 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan und Pufferlösung pH 7 aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na : CI-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Chromatographische

Reinigung und Kristallisation aus Ether/Petrolether ergibt 104 mg (69 %) N- [4- (4- hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-2-thiophen-c arboxamid.

300 MHz tH-NMR (CDC13) : 1. 19, d, 2H ; 3.22, hept., 1H ; 6.28, dd, 1H ; 6.67, m, 2H ; 7.12, dd, 1H ; 7.45, s, 2H ; 7.55, dd, 1H ; 7.87, dd, 1H ; 8.00, s, 1H ; 9.28, s, 1H.

8. N-f4- (4-hydroxy-3-isopropvlphenoxy)-3, 5-dimethylphenvll-5-oxoprolin- amide 150mg 4- (4- { [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-3-isopropylphenoxy)-3, 5-dimethyl- anilin werden in 5 ml Dichlorethan gelöst und nacheinander mit 71 g DMAP, 75 mg 5-Oxoprolin, 78mg HOBT und 112mg EDC versetzt. Man lässt 16 h rühren, gibt 6 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (in THF) zu und rührt weitere 4 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlor- methan und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl-Lösung ge- waschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie und Umfällen aus Dichlormethan mit Petrolether ergeben 55 mg (36 %) N- [4- (4- hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3,5-dimethylphenyl]-5-oxoprolina mid.

300 MHz IH-NMR (CDCl3) : 1.21, d, 6H ; 2.11, s, 6H ; 2.48, m, 4H ; 3.16, hept., 1H ; 4.30, m, 1H ; 6.17, s, 1H ; 6.39, dd, 1H ; 6.57, d, 1H ; 6.71, d, 1H ; 7.30, s, 2H ; 7.76, s, 1H. 9. N-4- (4-hydroxv-3-isopropvlphenoxv)-3, 5-dimethylphenyll-2-pyrazin- carboxamid

150 mg 4- (4- { [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-3-isopropylphenoxy)-3, 5-dimethyl- anilin werden in 5 ml Dichlorethan gelöst und nacheinander mit 71 mg DMAP, 72mg 2-Pyrazincarbonsäure, 78mg HOBT und 112mg EDC versetzt. Man lässt 16 h rühren, gibt 6 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (in THF) zu und rührt weitere 4 Stunden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan und Wasser aufgenommen, die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Chromatographie und Umfällen aus Dichlormethan mit Petrolether ergeben 93 mg (59%) N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3, 5-dimethylphenyl]-2-pyrazin- carbox-amid.

300 MHz'H-NMR (CDC13) : 1. 21, d, 6H ; 2.17, s, 6H ; 3.17, sept., 1H ; 4.53, s, 1H ; 6.32, dd, 1H ; 6.61, d, 1H ; 6.76, d, 1H ; 7.51, s, 2H ; 8.59, dd, 1H ; 8.81, d, 1H ; 9.52, d, 1H ; 9.60, s, 1H. 10. N- 4- (4-hvdroxy-3-isopropylphenoxy)-3, 5-bis (trifluoromethyl) phenvll-2- pyridin-carboxamid

180 mg 4-(4- {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy}-3-isopropylphenoxy)-3, 5-bis (trifluoro- methyl) anilin werden in 5 ml Dichlorethan gelöst und nacheinander mit 90mg DMAP, 90 mg Pyridin2-carbonsäure, 99 mg HOBT und 140 mg EDC versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 6 ml 1M Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (in THF) versetzt. Man rührt 4h bei Raum- temperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt mit Dichlormethan und Wasser auf. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die ver- einigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung ergibt 149 mg (84 %) N- [4- (4-hydroxy-3-isopropylphenoxy)-3, 5-bis- (trifluoromethyl) phenyl]-2-pyridinecarboxamid 300 MHz rH-NMR (CDC13) : 1.20, d, 6H ; 3.13, hept., 1H ; 4.47, s, breit, 1H ; 6.37, dd, 1H ; 6.61, d, 1H ; 6.69, d, 1H ; 7.56, dd, 1H ; 7.97, dd, 1H ; 8.31, d, 1H ; 8. 39, s, 2H ; 8.64, d, 1H ; 10.30, s, 1H.

11. Weitere Carbonsäureamide der allgemeinen Formel wurde nach den all- gemeinden Arbeitsvorschriften der Methoden A und B synthetisiert :

Methode A zur Synthese der Carbonsäureamide Die aufgeführten Carbonsäureamide werden in einer 2-stufigen Sequenz durch auto- matisierte Parallelsynthese aus 4- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis- (trifluor-methyl) anilin und den entsprechenden Carbonsäure- chloriden und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Carbonsäureamide : 1 Moläquivalent des Carbonsäurechlorids wird im Reaktionsgefäß vorgelegt und in 0.4 ml THF gelöst. Anschließend gibt man 1 Moläquivalent 4- [1- (tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bismethylani lin und 1 Moläqui- valent DMAP als gemeinsame, jeweils 0.13 M Lösung in THF hinzu. Das Gemisch wird 17,5 h bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird nun mit 1 Moläquivalent TBAF (0,37 M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 1,5 Stunden bei 23°C gerührt, mit 1 ml Puffer- lösung (pH 4) verdünnt, 20 Minuten gerührt über eine mit 1.3 g Extrelut gefüllte Kartusche filtriert. Es wird mit Ethylacetat nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man nimmt in DMF auf und dampft wieder ein.

Methode B zur Synthese der Carbonsäureamide Die aufgeführten Carbonsäureamide werden in einer 2-stufigen Sequenz durch auto- matisierte Parallelsynthese aus 4- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis- (trifluor-methyl) anilin und den entsprechenden Carbonsäuren und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift

hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt.

Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Carbonsäureamide : 2.5 Moläquivalente der Carbonsäure werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. An- schließend gibt man 0,09 mmol 4- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis (trifluoromethyl) anilin in Form einer 4.0 molaren Lösung in Di- chlormethan hinzu. Nacheinander werden bei 23°C 2.5 Moläquivalente DMAP als 0.1 molar Lösung in Dichlormethan, 2.5 Moläquivalente HOBT als 3.0 molare Lösung in Dichlormethan sowie 3.0 Moläquivalente EDC als 0, 14 molare Lösung in Dichlormethan zugegeben und das Gemisch 4 Tage bei 23°C gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird nun mit 10 Moläquivalenten TBAF (IM Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 16 Stunden bei 23°C gerührt, mit 3 ml Dichlor- methan verdünnt und mit 3 ml Wasser gewaschen. Nach Filtration durch eine mit 1. 3 g Extrelut gefüllte Kartusche wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Kromasil ; 100 C18 ; 50x20mm Säule der Fa. Grom ; Gradient Acetonitril/Wasser 30 : 70-90 : 10) gereinigt.

12. N-4- (4-Hvdroxv-3-isouropvlphenoxy)-3, 5-dimethvlphenyll- methansulfonamid 750 mg 4- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3, 5-dimethyl- anilin werden in 500 ml THF gelöst und mit 446 mg Methansulfonsäurechlorid und

475 mg DMAP versetzt. Man rührt 17 h bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungs- mittel im Vakuum, nimmt mit Dichlormethan auf, schüttelt mit Pufferlösung (pH 4), trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.

Der Rückstand wird in 40 ml THF gelöst und die Lösung mit 1,88 ml 1M TBAF Lösung in THF versetzt. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, versetzt mit Puffer- lösung (pH 7) und Dichlormethan, trennt die Phasen und extrahiert die organische Phase mit gesättigter NaCI-Lösung. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 400 mg (59 %) 400MHz IH-NMR (CDC13) : 1.21, d, 6H ; 2.11, s, 6H ; 3.03, s, 3H ; 3.17, sept., 1H ; 3.72, m, 1H ; 4.40, s, breit, 1H ; 6.28, dd, 1H ; 6.59, d, 1H ; 6.73, d, 1H ; 6.96, s, 1H.

13. Weitere Sulfonsäureeamide der allgemeinen Formel wurde nach den allgemeinen Arbeitsvorschriften der Methode C synthetisiert : Methode C zur Synthese der Sulfonsäureamide Die aufgeführten Sulfonsäureamide werden in einer 2-stufigen Sequenz durch auto- matisierte Parallelsynthese aus 4- [1- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-isopropyl-4- phenoxy]-3,5-bis-methylanilin und den entsprechenden Sulfonsäurechloriden und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt.

Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Sulfonsäureamide :

2 Moläquivalente des Sulfonsäurechlorids werden im Reaktionsgefäß vorgelegt und in THF gelöst. Anschließend gibt man 1 Moläquivalent 4- [1- (tert-Butyl-dimethyl- silanyloxy)-2-isopropyl-4-phenoxy]-3,5-bismethylanilin und 2 Moläquivalente DMAP als gemeinsame, 0,06 M bzw. 0.12 M Lösung in THF hinzu. Das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mit einer Spatelspitze saurem und einer Spatelspitze basischem Ionenaustauscher versetzt, die Mischung 15 Minuten gerührt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wird wieder in THF aufgenommen und mit 1 Moläquivalent TBAF (1, IM Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Es wird 22 Stunden bei 23°C gerührt, mit Spatelspitze saurem Ionenaustauscher versetzt, 10 Minuten gerührt und filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man nimmt in DMF auf und dampft wieder ein.

14. Methode D zur Synthese der primären Harnstoffe Die beschriebenen Harnstoffe werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automati- sierte Parallelsynthese aus 4- (4- { [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-3-isopropylphen- oxy)-3,5-dimethylanilin und den entsprechenden Isocyanaten und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakte- risierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Harnstoffe : 1.5 Moläquivalente des Isocyanates werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. An- schließend gibt man bei 23°C 0.14 mmol 4- (4- { [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy}-3- isopropylphenoxy)-3,5-dimethylanilin in Form einer 0.072 molaren Lösung in Dioxan sowie 0.1 Moläquivalente Phosphazenbase hinzu. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend werden 150 mg aminomethyliertes Poly- styrol hinzugefügt und weitere 15 Stunden bei 23°C gerührt. Nach Zugabe von 3.0 Moläquivalenten TBAF (IM Lösung in Tetrahydrofuran) 23°C wird das Gemisch eine Stunde bei 23°C gerührt. Die Mischung wird mit 8 ml Dichlormethan verdünnt und einmal mit je 2 ml IN Salzsäure sowie 2 ml IN Natriumhydroxid-Lösung ge- waschen. Anschließend wird das Gemisch durch eine mit 1.3 g Extrelut (obere Phase) und 1.3 g Kieselgel 60 (unter Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit 5 ml Dichlormethan). Nach Eindampfen unter vermindertem Druck werden die ge- wünschen Harnstoffe erhalten.

15. Methode E zur Synthese der sekundären Harnstoffe und der Carbamate Die weiteren aufgeführten Carbamate und sec. Harnstoffe werden in einer 2-stufigen Sequenz durch automatisierte Parallelsynthese aus 4- (4- { [tert-Butyl (dimethyl) silyl]- oxy}-3-isopropylphenoxy)-3, 5-dimethylanilin und den entsprechenden Chlor- ameisensäureestem bzw. Carbamoylchloriden und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der her- gestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS.

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der Carbamate und sekundären Harnstoffe : 1. 25 Moläquivalente der Chlorcarbonylverbindung werden im Reaktionsgefäß vorge- legt. Anschließend gibt man bei 23°C 0.10 mmol 4- (4- f [tert-Butyl (dimethyl)- silyl] oxy}-3-isopropylphenoxy)-3, 5-dimethylanilin in Form einer 0.045 molaren Lösung in 1,2-Dichlorethan sowie 2.0 Moläquivalente N-Ethyldiisopropylamin als 0.154 molare Lösung in 1,2-Dichlorethan hinzu. Das Gemisch wird 2 Tage bei 65°C gerührt. Anschließend werden 100 mg aminomethyliertes Polystyrol hinzugefügt und weitere 15 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf 5°C werden 3.0 Mol- äquivalenten TBAF (1M Lösung in Tetrahydrofuran) zugegeben und das Gemisch unter Rühren innerhalb von 30 Minuten auf 23°C erwärmt. Nach Zugabe von 1 ml 1N Salzsäure wird das Reaktionsgemisch durch eine mit 1.3 g Extrelut (obere Phase) und 1.3 g Kieselgel 60 (unter Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit 8 ml Essigsäureethylester). Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der ver- bleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Kromasil ; 100 C18 ; 50 x 20 mm Säule der Fa. Grom ; Gradient Acetonitril/Wasser 30 : 70-90 : 10) ge- reinigt.

Gemäß den allgemeinen Verfahrensvorschriften werden die nachfolgenden Beispiele hergestellt : Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode f HX HO I I N NH H \ / HO ouzo HOf X NX 18 HO O6 N 0 H ho/, 7 A 17 18 Ouzo HO I I N H 19 4,7 A o o HO HOf XHt I_ C) 20 4, 8 A o I o HA 21 5, 3 A Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode o o Ho 22 4, 8 A O O HO 23 5 A O HO I I H H-,--0 24 4, 5 A HA N HO I I/N S 24 4, 5 A o HO I I N/ H 26 4, 9 A Jazz H H 27 5, 2 A o HA I 28 4, 9 A Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode HO f He H 29 5, 5 A o H H°) t H H 31 5, 2 A HOe tHt t Ho 31 5, 2 A o HO I I/N _ II H O 32 4, 3 A ci a H ci 33 5, 6 A 0 HO O6NY N H I i O 34 4,6 A Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode HO N I r SHX 0 35 4, 2 A HO N o I o Ho O 36 4, 8 A o I o ho 37 4, 9 A I/ 37 4, 9 A o I o ho Ou °o o I o HO H O n 38 5 A , A HA zea CI 40 5, 3 A Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode o ( o $ a HNe° _ 41 4, 2 A o o Ho 42 A w o w o o T HO I 'NN H /I 43 5, 2 B HO N IN HO I /v'N N I 44 4, 2 B O O HO//H I ho N \ O \ O 7 X H 0 O 0 46 4, 2 B Ouzo ho O 47 4, 1 B Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode HoJ5 ßHNo Ho -91 H 48 5, 1 B HO N 0 H NU nu -- ? 0 Ouzo HO 50 5, 2 B HoX tNX H 51 5, 5 B Jk" HO N H 52 4, 5 B O \ O "k H 53 4, 9 B Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode 0 H HO I I' N/vN O H 54 3, 9 B \ O \ O "0 HO N- H N < H C 55 3, 2 B HO e N t ~ HO -N' H 56 4, 6 B \ O O J, H 57 3, 1 B p HO I I H N I 58 3, 6 B ouzo Ho"17 H 59 4, 4 Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode OUZO HO I v _N \ IN 60 4, 1 B 0 HO v _N H ( 61 5 B \ ouzo HO N H 62 4, 6 B HOJV ß HX HO N HA N 63 4, 5 B \ O (\ O HO N HA N 64 5 B 0 Ho nez H 65 5, 5 B Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode HO O6 N 0 HO I v _N H 66 5, 2 B O O HO N H O 67 4, 5 B Ho N H 0 0" zu 68 4, 7 B Ouzo HO f H t / 69 3, 1 B o o \ HO I I N NN/ 70 4, 5 B / 70 4, 5 B o o I r HO I I N N I H O 71 5, 1 B Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode HOe tNt HO I I N 0 O N 72 3, 3 B o o FIO I I H I O 73 4, 8 B HOJf H) % Ho/'" H- = N 74 3, 1 B W W p S-S H/ I HA 75 5, 2 B HO O6N 0 H 76 5, 2 B \ i H j lu_ nu ouzo HO I I N N H \ I 77 5,8 B Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode O Q HO I I N N H k 784. 7 B FX 4 1 B | HO N H 79 4, 1 B F F F 0 i \/H N 4, 41 Ho \ F F 80 F O A F F F 0 HO F 81A N 5, 19 H HO F zu 0 Fro zon i \/H 'N 5, 19 zu HO \ F F F 82 A F F F O 4,46 HO \ F F 83 F A Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode F F F 0 H zozo H 4, 01 HO-ZF F 84A IF F 0 F O O /I \/H 4, 73 HO \ F F 85A F F F F F O N 0 N'N 4, 47 / HO FI F F F F F HO- F-/, HA A IF 87 FI F 0 CH3 N 88 H3 I ° \/H 4, 96 HO fi F A F 0 f N N 89A HO F F 89 F A Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit Methode F F F 0 HO""F-/F HO \ F F fuzz F F F O 4,68 HO \ F F O/ 91 F A : 0-3D-NIly 4,68 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit 0 HO I I HÖ 92 4, 8 o if 9248 HO N 93 4, 9 0 '0 HO 3 94 HOe H ° 4 9 94 4, 9 94 4, 9 ii 1", f 95 4, 7 o,, o Zu 96 2N 96 96 jXY / 97 97 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit \ O \ O N iiN HO//HÖ 0 Cl O HO I ' N S \ I CI H 99 zizi 0 11 cri 5, 29 0ou 100 o zozo 100 O 101 O o 0 i i HO H-N I 4, 45 0 O 4, 13 0 102 103 0 103 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit 11 4, 84 HO N-s )-< H in HO ci HO CI =0 0' 105 H + , N=0 o- 105 O O NH 4, 14 HO H-S 106 106 Chlral H HO N-S 0 \ 0 107 0 0 I w ° (w ö H -\=/ =0 0 0 O 108 O /o 4, 63 HO N-S H S 109 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit N 11 0 4, 55 HO 0) 6N-s H 11 0 110 0 HO I I H_S H 4, 1 Ou 0 111 HO N-o 4,78 D 112 o o HO i < ! < X NSt 4, 52 H in 112 0 0 114 O 1 4 0 115 HO H-S CI 11 1160 I \ I \ F 4, 52 HO/ N-S H in 116 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit \ Ho kAA H in HO N-S 1 7 0 4, 66 0 HO H-S O 118 0 4, 95 H II H'i. 1190 HO N-s 120 119 0 120 HO H-S 121 hou Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit 0 0 t. vG ; H 1224J 0 HO 0) äN 0 H 123 5, 1 o HO--N0 j H 0-0 124 5 ouzo HO I' I H i w w 125 6, 2 0 ici JL 126 HO r NO H 126 vil HO 'i H p / 127 Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit ( H HO ( I N_ _O I H 128 5, 5 o Ho nos HA 1295 I \ O (\ O HO N0 129 5 H 130 4, 33 X ßNH °A/ H 131 5, 34 0 0 HO N kan H H 1315,34 132 HOZ) tN) j 132 H H Ho. -r 133 5, 2 Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit 0 HA I H ON 0 134 4, 57 O \ O HO N H 135 4, 39 X X X HO H--N HO 136 3, 94 o o HO N H 137 O 4, 2 N 0 s O S cl HO I I N N 138 5 O O HO N N '''N 139 2, 91 \ O \ O HO N No H 140 1 4, 17 Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit HOX/>H NJ ? HO 141 4, 9 141 4, 9 HO H i p \ I 142 5, 48 H 0-9 //je HO H 48 "'Y 143 4, 73 w o w o i I HOU N H 144 4, 9 O O HO NN H 145 4, 82 HOX H r //je HO 146 4, 82 I w o i o X tN N> 0 0 6N HO 147 5, 21 Beispiel-Nr. Struktur Retentionszeit I \ '\ p N-N l ii, H j H 1 148 4,92 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit 0 J 149 HOf H H 149 JL H H Ho ( H H 150 4, 7 O i rr°Y\ fy°' H H H H lu+ o HO//HH/ 150 4, 7 HO I I/N H H 1535, 3 0 HO I/I/HH \ I 154 5 0 o o HO N_'N H H 155 5 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit ci HO NON Ho ci 156 4, 8 O i HO Nli N (D-0 HO 157 5, 3 F 0 O/ HO I I N_ _N \ I F 157 5, 1 0 157 5, 1 \ O O HO 5, 3 H H 158 0 w ° w o oH HO N-'N \ H H 159 HO NN 0 HO 160 5 1605 X ß A 9 7 HH 161 5 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit o/ HO Nj N H H 162 4, 6 F F o F HOX tNXNv H H JL H H 163 5, 16 0 o Jazzs H H 0 164 5, 23 165 F ~ ß H Nv H O HO I I N''N H H 165 5, 22 0 F F H H H H 166 0 0 4, 2 167 H H cl cri H H 168 168 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit o HO H'HO 4, 11 H H r 169 O HO ',H 4, 71 F F F ? l 170 170 4, 99 NI _N'v _CI HA H H 171 0 4, 99 H p 4, 99 HO I ( NI _ N 172 172 HO ' N''N CI H H 5, 28 173 173 0 4, 97 Ho- NN ° 4, 97 H H F F F 174 Beispiel Nr. Struktur Retentionszeit 0 I O HO N N H H 175 175 Oit /JN W I 4,9 H H 176 0 Oh 177 H H 177 178 HO I I r N''N I 4, 87 H H 178