Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide oder diese enthaltenden Zusammensetzun¬ gen als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen (ureasekatalysier- ten) Harnstoff-Hydrolyse (auch in Kombination mit Mitteln zur Einschränkung der Nitrifikation) zur Vermeidung von Stickstoffverlusten bei der Anwendung harnstoffba¬ sierter Düngemittel, sowie zur Reduzierung der Ammoniakbelastung in Tierställen infolge einer weitestgehenden Ausschaltung der Harnstoff-Hydrolyse und als Zusatz zu Futterharnstoff im Rahmen der Tierernährung, speziell von Wiederkäuern. Die Erfindung betrifft weiterhin Düngemittelzusammensetzungen, welche Λ/-Phenylphos- phorsäuretriamide und ein harnstoffbasiertes Düngemittel enthalten.

Harnstoff ist ein ursprünglich biogenes Stoffwechselprodukt, das durch das Enzym Urease in Ammoniak und Kohlendioxid gespalten wird. Die Reaktion verläuft außer¬ ordentlich schnell und effektiv und ist somit für N-Verluste bei der Anwendung von harnstoffbasierten Düngemitteln verantwortlich. Diese sind besonders hoch, wenn der Boden nicht über eine ausreichende Sorptionskraft verfügt, um das frei geworde¬ ne Ammoniak in Form von Ammoniumionen zu binden. Dadurch gehen der Landwirt¬ schaft jährlich beträchtliche Mengen an Stickstoff verloren, die auf diese Weise zur Umweltbelastung beitragen und andererseits einen erhöhten Düngemittelbedarf er¬ fordern. Darüber hinaus können unter ungünstigen Klimabedingungen und/oder bei Ausbrin¬ gung auf leichte Böden spontan hohe Ammoniakkonzentrationen im Boden auftreten, die dann zusätzlich die Keimung und das Auflaufen der Jungpflanzen negativ beein¬ trächtigen.

Da Harnstoff das Stickstoffdüngemittel mit dem prozentual größten N-Gehalt und der weltweit mit Abstand dominierende N-Dünger ist, wird die Suche nach praktikablen Lösungen zur Reduzierung der ureasebedingten N-Verluste verständlich. Um dieses Ziel zu erreichen, ist eine Vielzahl von Lösungen vorgeschlagen worden. Zu nennen sind in diesem Zusammenhang die saure Umhüllung von Hamstoffprills oder -gra- nalien, um auf diese Weise entstehenden Ammoniak durch Salzbildung abfangen zu können oder das Coating mit Substanzen, wodurch Harnstoff verlangsamt freigesetzt wird und somit das entstehende Ammoniak problemlos »abgepuffert« werden kann.

Außerdem verursacht die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse durch Spaltung des in Kot und vor allem in Harn befindlichen Harnstoffs in Tierställen zum Teil erhebliche Ammoniaklasten, die - abgesehen von einer Geruchsbelästigung bei entsprechend hoher Konzentration - die Entwicklung und das Wachstum der Tiere negativ beein¬ flussen.

Die N-Verluste aus der ureasekatalysierten Hydrolyse des Harnstoffs und der Nitrifi¬ kation können unter ungünstigen Bedingungen, besonders in tropischen und subtro¬ pischen Klimaten, bis zu 50 % betragen. Um dieses Verlustpotenzial zu minimieren, werden bedarfsgerecht mehrfach geteilte Düngergaben empfohlen, die jedoch für den Landwirt infolge zusätzlicher Applikationskosten mit erheblichen arbeitswirt¬ schaftlichen Nachteilen und entsprechenden Mehraufwendungen verbunden sind.

Möglichkeiten zur Einschränkung der Stickstoffverluste bestehen in der gezielten Hemmung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse auf der einen und der Nitrifi- kationshemmung auf der anderen Seite. Dabei erscheint im ersten Fall der Einsatz solcher Substanzen aussichtsreich, die zu einer Ureasehemmung führen, wobei sich neben der Anwendung für Düngungszwecke selbstverständlich auch die Anwendung zur Minimierung der Ammoniakbelastung in Tierställen oder deren Zusatz zu Futter¬ harnstoff anbietet. - 1 . Der Einsatz von Ureaseinhibitoren ist eine effektive Möglichkeit, die unter Normalbe¬ dingungen außerordentlich schnell verlaufende enzymatische Harnstoff-Hydrolyse deutlich zu verlangsamen. Durch die Verzögerung dieser Enzymreaktion kann der Düngeharnstoff unzersetzt in tiefere Bodenschichten penetrieren.

Damit sind Ammoniakverluste durch das Sorptionspotential der darüber befindlichen Bodenschichten, anders als an der Bodenoberfläche, nahezu ausgeschlossen. Au¬ ßerdem gelingt es auf diesem Wege, Harnstoff und harnstoffhaltige Dünger für leich¬ te Bodenstandorte verlustfrei zur Anwendung zu bringen.

In Tierställen kann die Emission von Ammoniak aus Dung und tierischen Exkremen¬ ten durch Zusatz eines Ureaseinhibitors auf effektive Weise eingeschränkt werden.

Aus der Sicht der verlustfreien und damit umweltentlastenden Lagerung und Aus¬ bringung von organischen Düngern wie Mist oder Gülle ist der Einsatz von Ureasein¬ hibitoren, gegebenenfalls auch in Kombination mit Nitrifikationsinhibitoren, gleichfalls eine empfehlenswerte Maßnahme, um die Dünger- und damit Düngungseffizienz von Wirtschaftsdüngern zu erhöhen.

Es ist bekannt, dass speziell in der Tierfütterung von Wiederkäuern die Versorgung der Tiere mit proteinreicher und damit leistungsfördernder Nahrung teilweise ein fi¬ nanzielles Problem für den Landwirt darstellt, in einigen Regionen der Erde jedoch auch aus klimatischen Gründen ein über das volle Jahr unlösbares Problem ist. Aus heutiger Sicht ist die Substitution pflanzlichen Eiweißes durch Tiermehl in der Wie¬ derkäuerernährung gesundheitspolitisch nicht zu vertreten. Um dieser Situation ge¬ recht zu werden, bietet sich eine teilweise Substitution der hochwertigen proteinrei¬ chen pflanzlichen Ernährung der Tiere durch sogenannte »non-protein-nitrogen- Verbindungen« (NPN-Verbindungen) an. Diese Rolle kann der Harnstoff überneh¬ men, wenn es gelingt, die im Pansen der Tiere ablaufende ureasekataiysierte Harn¬ stoff-Hydrolyse so zu kontrollieren, dass die freigesetzten Ammoniakraten durch an¬ wesende Mikroorganismen sofort zu mikrobiellem Protein verarbeitet werden und demzufolge keine toxischen Effekte auslösen können. Hier bietet sich gleichfalls der Einsatz geeigneter Ureaseinhibitoren an. Aus der Literatur ist bekannt, dass bestimmte organische, aber auch anorganische Verbindungen die ureasekatalysierte Harnstoff-Hydrolyse zu hemmen vermögen (vgl. S. Kiss, M. Simihäian, Improving Efficiency of Urea Fertilizers by Inhibition of Soil Urease Activity, Kluwer Academic Publishers (2002)).

Mit der Entdeckung der Phosphorsäureesterdiamide (DD 122 177) sind Verbindun¬ gen gefunden worden, die äußerst effektive Ureaseinhibitoren darstellen. Ähnlich wirksam ist eine Reihe von Derivaten des Phosphorsäuretriamids einschließlich des Grundkörpers (vgl. bspw. US 4,540,428, US 4,676,822, US 4,696,693, US 4,537,614, US 4,517,004, EP 0 119 487), von denen das N-(n-Butyl)thiophosphor- säuretriamid (NBTPT) als einziger Vertreter bisher kommerzialisiert wurde (IMC AGRICO Corp., Produktbezeichnung Agrotain®).

Bei genauer Prüfung dieser Substanzen zeigt es sich, dass einige relativ hydrolyse¬ anfällig sind, wodurch vor allem ihre Wirkungsdauer und somit ihre Anwendbarkeit erheblich eingeschränkt ist. Zum anderen sind sie teilweise nur in geringer Ausbeute oder mittels aufwendiger Herstellungsverfahren erhältlich, so dass eine vertretbare Ökonomie nicht gegeben ist. Aufgrund der Hydrolyseanfälligkeit des NBTPT und dessen Instabilität in Kombination mit harnstoffbasierten Düngemitteln kommt dieser Wirkstoff als Flüssigformulierung zum Einsatz, wobei die Formulierung unmittelbar vor der Düngerapplikation mit dem harnstoffbasierten Düngemittel gemischt wird, was äußerst unökonomisch ist. Eine gleichmäßige Wirkstoffverteilung auf den Dün¬ gergranalien kann so kaum gewährleistet werden. Darüber hinaus versagt NBTPT unter anaeroben Bedingungen im Reisanbau, also gerade dort, wo die höchsten Stickstoffverluste und Ammoniakemissionen zu verzeichnen sind, da die Bildung des Sauerstoffanalogons des NBTPT und damit des eigentlichen Ureaseinhibitors nicht oder nur langsam möglich ist (vgl. Fertilizer Research 42, 251 (1995)).

Weitere, die Anwendung der erwähnten Verbindungen beeinflussende Nachteile sind, dass sie ein anderes Migrationsverhalten als Harnstoff haben. Dadurch wird der Inhibitor vom Substrat Harnstoff getrennt, was zur Beeinträchtigung der Enzymhem¬ mung führen kann. Möglich ist aber auch, dass ursprünglich wirksame Ureaseinhibi- toren, wenn sie mit Boden in Kontakt kommen, ihre Inhibitorwirkung durch Reaktion mit Bodenbestandteilen oder Fixierung an diese verlieren.

Neben den N-Verlusten durch unkontrollierte ureasekatalysierte Hydrolyse des Harn¬ stoffs geht Stickstoff in Form von Nitrat verloren, das durch Auswaschung oder Ver¬ lagerung in tiefere Bodenschichten der Pflanzenernährung entzogen wird. Darüber hinaus können diese N-Verluste noch erhöht werden, wenn im Verlaufe der raschen Nitrifikation von Ammoniumionen relativ große Mengen an Nitrat gebildet werden, die ihrerseits durch einsetzende Denitrifikation in molekularen Stickstoff überführt wer¬ den können und damit gleichfalls für die pflanzliche Ernährung nicht mehr verfügbar sind.

Als Nitrifikationsinhibitoren sind beispielsweise substituierte Pyrazole (DD 131 063, US 3,635,690), Triazole (DE-OS 18 04 994, US 3,697,244, US 3,701 ,645) aber auch Wirkstoffkombinationen auf der Basis von Pyrazolverbindungen und Dicyandiamid (DD 227 957) oder von Triazolderivaten und Dicyandiamid (WO 95/22 515) vorge¬ schlagen worden. Weiterhin werden in US 5,364,438 neue flüssige Stickstoffdünger beschrieben, die neben gelöstem Stickstoff in Form von Harnstoff und anderen Stickstoffnährformen auch Anteile von N-(n-ButyI)thiophosphorsäuretriamid (NBTPT) und Dicyandiamid (DCD) enthalten.

Zur umfassenden Minimierung der Stickstoffverluste bei der Anwendung von harn¬ stoffbasierten Düngemitteln bietet sich die Anwendung von Ureaseinhibitoren in Kombination mit Nitrifikationsinhibitoren an. Untersuchungen dazu haben jedoch ge¬ zeigt, dass Urease- und Nitrifikationsinhibitoren nicht beliebig miteinander kombiniert werden können, da unter bestimmten Bedingungen sich die zusätzliche Anwendung eines Nitrifikationsinhibitors zum Ureasehemmstoff negativ auf die beabsichtigte Senkung der Ammoniakverluste auswirken kann (NBTPT/DCD: Biol. Fertil. Soils 36 129 (2002)). Dieser Befund spiegelt sich auch in den Erträgen wider, die teilweise auf dem Niveau der als Vergleich herangezogenen alleinigen Harnstoffdüngung lagen (NBTPT/Carbid: Biol. Fertil. Soiis 22, 89, (1996)).

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, solche Ureaseinhibito¬ ren für die Praxis zur Verfügung zu stellen, die bei der Anwendung mit Düngeharn- stoff oder anderen harnstoffbasierten Düngern in der Lage sind, die enzymkatalysier¬ te Harnstoff-Hydrolyse auf ein solches Maß zu beschränken, dass daraus resultie¬ rende Stickstoffverluste in Form von Ammoniak nahezu auszuschließen sind bzw. die Ammoniaklast in Tierställen durch spontane Zersetzung des Harnstoffs deutlich reduziert wird. Die neuen Ureaseinhibitoren sollen ohne Wirkungseinbußen mit Nitri- fikationsinhibitoren kombinierbar sein, um eine weitere Verbesserung der N- Ausnutzung in harnstoffbasierten Düngemitteln zu erreichen.

Gleichermaßen sollen diese Ureaseinhibitoren die im Pansen von Wiederkäuern ab¬ laufende Harnstoffspaltung bei Einsatz von Harnstoff im Rahmen der Tierfütterung so verlangsamen, dass die Tiere durch sonst erfolgende Ammoniak-Intoxikationen keine Schäden erleiden und andererseits den auf diese Weise angebotenen Stickstoff für die körpereigene Proteinbiosynthese verwerten können.

Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Medizin. Die Ureaseinhibitoren können zur Prophylaxe oder Therapie von Störungen oder Erkrankungen eingesetzt werden, die direkt oder indirekt durch Ureaseaktivität induziert oder begünstigt werden. Beispiele dafür sind die Katheterverkrustung, entzündliche und ulzeröse Magen- und Darmer¬ krankungen, Urolithiasis, Pyelonephritis, Nephroiithiasis, Ammoniak-Encephalo- pathie, hepatische Encephalopathie, hepatisches Koma, Harnwegsinfektionen und gastrointestinaie Infektionen. Diese können beispielsweise durch Urease produzie¬ rende Mikroorganismen wie Helicobacter pylori verursacht werden.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch die Bereitstellung und Verwendung der Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide mit den in Anspruch 1 definierten Strukturen gelöst.

Es hat sich nämlich überraschenderweise gezeigt, dass die erfindungsgemäß bereit¬ gestellten und eingesetzten Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide bei geeigneter Substitu¬ tion am Phenylrest hocheffektive Ureaseinhibitoren mit außerordentlich langanhal¬ tender Wirkung darstellen. Neben einer ausreichenden Hydroiysebeständigkeit sind die erfindungsgemäßen /V-Phenylphosphorsäuretriamide außerdem technisch prob¬ lemlos Und kostengünstig aus einfachen Ausgangsstoffen herstellbar. Die erfin¬ dungsgemäßen Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide sind außerdem mit gebräuchlichen Verfahren leicht in Harnstoff oder harnstoffbasierte Düngemitteln einarbeitbar, womit eine effiziente Ausbringung zusammen mit dem Düngemitte! bzw. Verfütterung an Wiederkäuer möglich ist. Sie sind sowohl ausreichend wasserlöslich ais auch gut öllöslich, was ebenfalls nicht vorhersehbar war. Ein weiterer Vorteil der erfindungs¬ gemäßen Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide ist deren problemlose Kombinierbarkeit mit Nitrifikationsinhibitoren.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfinduπgsgemäßen N- Phenylphosphorsäuretriamide wie in Anspruch 5 definiert, Zusammensetzungen, die diese Λ/-Pheny!phosphorsäuretriamide enthalten, wie in Anspruch 6 definiert, eine Düngemittelzusammensetzung wie in Anspruch 9 definiert sowie die in den Ansprü¬ chen 12 bis 17 definierten Verwendungen.

Weitere vorteilhafte und/oder bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Ge¬ genstand der Unteransprüche.

Die erfindungsgemäßen /V-Phenylphosphorsäuretriamide als Ureaseinhibitoren be¬ sitzen die allgemeine Formel (I):

in der : X = Sauerstoff oder Schwefel; R1, R2, R3, R4, R5 = unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC8-Alkyl/Heteroalkyl, C2-C8-AIkenyl/Heteroalkenyl, C2-C8-Alkinyl/Heteroalkinyl, C3-C8-Cycloalkyl/Hetero- cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl/Heterocycloalkenyl, C6-Ci 0-ArZlZC5-C1 o-Heteroaryl, Ar- alkyl, Heteroarylalkyl, Alkaryl, Alkheteroaryl, Alkoxy, Aryloxy, Hetaryloxy, Alkylthio, Arylthio, Hetarylthio, Acyl, Aroyl, Hetaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Hetaroyloxy, Alkoxy- carbonyl, Aryloxycarbonyl, Hetaryloxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Sulfo, Carbonyl, Carboxy, Carbamoyl, Sulfamoyl bedeuten, unter der Maßgabe, dass mindestens ein Rest R ungleich Wasserstoff ist, dass im Fall von R1, R2, R4, R5 = H R3 ungleich Nitro oder Cyano ist und dass im Fall von R1 = Cl oder R1, R3 = Cl mindestens einer der verbleibenden Reste ungleich Wasserstoff ist.

Die Reste R1-R5 können gegebenenfalls selber und unabhängig voneinander mit ei¬ ner oder mehreren der oben genannten Gruppen sowie durch Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Mercapto substituiert sein. Zwei benachbarte Reste R (z.B. R1 und R2) können miteinander über eine Alkylen- bzw. Alkenylen-Kette unter Bil¬ dung eines 5-6-gliedrigen, ggf. aromatischen Ringsystems verknüpft sein, welches ggf. ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthal¬ ten und durch oben genannte Gruppen substituiert sein kann.

Ein bevorzugtes Λ/-Phenylphosphorsäuretriamid der vorliegenden Erfindung ent¬ spricht der Formel (II):

Außerdem umfasst die Erfindung Salze, Tautomere und Metallkomplexe von Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel (I) oder (II), die ureaseinhibierende Wirkung haben.

Selbstverständlich wird der Fachmann die in der aligemeinen Formel (I) angegebe¬ nen Reste bzw. Gruppen so auswählen, dass keine unmöglichen Moleküle entste¬ hen, z.B. chemisch oder sterisch unmögliche.

Die im folgenden erwähnten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mit der entspre¬ chenden Kohlenstoffanzahl können geradkettig oder verzweigt und einfach oder mehrfach ungesättigt sein.

Im folgenden wird zwar zur Vermeidung unnötiger Redundanz auch gelegentlich der Einfachheit halber nur der Begriff »Alkyl-Gruppe«, »Heteroalkyl-Gruppe« oder »Cyc- loalkyi-Gruppe« etc. verwendet, jedoch sollen jeweils die entsprechenden ungesättig¬ ten Gruppen umfaßt sein. Dem Fachmann ist klar, daß Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen mindestens 2 Kohlenstoffatome und cyclische Kohlenwasserstoff-Gruppen mindes¬ tens 3 Kohlenstoffatome aufweisen müssen. Der Begriff »Alkyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen ande¬ ren Gruppen, insbesondere auf eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome auf¬ weist, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.

Der Begriff »Alkenyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen an¬ deren Gruppen, insbesondere auf eine Alkenyi-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Ethenyl-, n-Propenyl-, Isopropenyl-, n-Butenyl-, Isobutenyl-, tert- Butenyl, n-Hexenyl-, 2,2-Dimethylbutenyl-, n-Octenyl-, AIIyI-, Isoprenyl- oder Hex-2- enyl-Gruppe.

Der Begriff »Alkinyl« bezieht sich, und zwar in jeder Kombination mit beliebigen an¬ deren Gruppen, insbesondere auf eine Alkinyl-Gruppe, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. eine Ethinyl-, n-Propinyl-, Isopropinyl-, π-Butinyl-, Isobutinyl-, tert- Butinyl, n-Hexinyl-, 2,2-Dimethylbutinyl- oder n-Octinyl-Gruppe.

Der Begriff »Heteroalkyl« bezieht sich bzgl. des Alkylteils auf eine oben definierte Alkyl-Gruppe, soll aber auch eine entsprechende Heteroalkenyl- oder Heteroalkinyl- Gruppe umfassen, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind.

Es ist klar, daß sämtliche der oben definierten Gruppen mit sich selbst oder anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseiπhibierende Wirkung erhalten bleibt.

Der Begriff »Aryl« bezieht sich auf eine aromatische cyclischeGruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 6 bis 10 Ringkoh¬ lenstoffatome enthält. Selbstverständlich kann im Falle von mehreren Ringen einer oder auch mehrere Ringe ganz oder teilweise hydriert sein (ein Beispiel dafür ist die 1,2,3,4,-Tetrahydro-naphthalen-1-yl-Gruppe). Außerdem kann eine Aryi-Gruppe durch Alkyl- oder Heteroalkyl-Gruppen (jeweils wie oben definiert) substituiert sein. Beispiele sind eine Phenyl-, Naphthyl-, Inden-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyi-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe. Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyi« beziehen sich auf Gruppen, die ent¬ sprechend den obigen bzw. folgenden Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- (weiter unten definiert) wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- (auch die entsprechen¬ den Alkylen/Heteroalkylen- und Alkinyl/Heteroalkinyl-Gruppen) und/oder carbocycli- sche Gruppen (weiter unten definiert) und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme (weiter unten definiert) umfassen, z.B. eine Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3- Ethylindolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.

Die Begriffe »Aralkyl« bzw. »Heteroarylalkyi« sollen, zur Vermeidung unnötiger Re¬ dundanz, auch die Begriffe »Alkaryl« bzw. »Alkheteroaryl« umfassen.

Der Begriff »Cycloalkyl« bzw. »carbocyclisch« bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte, cyciische, ggf. verzweigte, Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Tetralin-, Cyclopentenyl- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.

Der Begriff »Heterocycloalkyl« bezieht sich auf die oben definierten Cycloalkyl- bzw. carbocylischen Gruppen, bei denen ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatome ersetzt sind. Konkrete Beispiele sind Aziridin-, Furan-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Oxazoli- din-, Thiazolidin-, N-Methylpiperazino oder N-Phenylpiperazin-Gruppen.

Der Begriff »Heteroaryl« bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe mit 5 bis 10 Ringatomen, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phos¬ phor- oder Schwefelatom ersetzt sind. Beispiele sind Pyrrol-, Furan-, Thiophen-, Py- razol-, Isoxazol-, Isothiazol-, Imidazol-, Oxazol-, Thiazol-, 1 ,2,4-Triazol-, 1 ,2,4-Oxa- diazol-, 1,2,4-Thiadiazol-, 1 ,3,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1 ,2,5-Oxadiazol-, 1 ,2,5-Thiadiazoi, Tetrazol, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, 1,2,3-Triazin-, 1 ,2,4-Triazin-, 1 ,3,5-Triazin- und Indol-Gruppen. Es sei nochmal darauf hingewiesen, daß sämtliche der oben definierten Gruppen sowohl mit sich selbst als auch mit anderen der oben definierten Gruppen substituiert sein können, sofern die ureaseinhibierende Wirkung erhalten bleibt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen 1 sind durch analoge Anwendung bekannter Verfahren zugänglich (Chem. Ber. 26, 2937 (1893); J. Chem. Soc. 81 , 1362 (1902); Z. Obsö. Chim. 30, 4048 (1960)), wobei X, R1 - R5 die oben beschriebene Bedeutung besitzen. Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der /V-Phenylphosphorsäuretriamide in der Weise, dass man

a-i) Aniline oder deren Hydrochloride mit Phosphorylchlorid (POCI3) oder Thi- ophosphorylchlorid (PSCI3), gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lö¬ sungsmittels und einer tertiären Base, bei Temperaturen von 0 bis 150 0C, gegebe¬ nenfalls unter Schutzgasatmosphäre, entsprechend Gleichung (1) zu Λ/-Pheny!phos- phorsäureamiddichloriden des Typs (A) umsetzt, wobei Verbindungen (A) mit X = S alternativ auch durch Schwefelung der entsprechenden Sauerstoffderivate erhalten werden können,

a2) Phosphorpentachlorid (PCI5) mit einem Anilin, in annähernd äquimolarem Ver¬ hältnis, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre bei 0 bis 150 0C entsprechend Gleichung (2) zu Verbin¬ dungen des Typs (B) reagieren lässt, welche, gegebenenfalls ohne weitere Isolation, mit einer annähernd äquimolaren Menge Ameisensäure oder Wasser zu N- Phenyiphosphorsäureamiddichloriden des Typs (A) umgesetzt werden, wobei Ver¬ bindungen (A) mit X = S durch Schwefelung der entsprechenden Sauerstoffderivate erhalten werden können,

und anschließend

b) die in Stufe a-i) oder a2) gebildeten Verbindungen des Typs (A) mit Ammoniak, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, bei Temperaturen von -80 bis 30 0C entsprechend Gleichung (2) zum gewünschten Endprodukt reagieren lässt:

Die erfindungsgemäßen Λ/-Phenylphosphorsäuretriamide oder diese enthaltende Zusammensetzungen weisen bei geeigneter Substitution am Phenylrest eine für praktische Belange hervorragende Inhibitionswirkung auf, wodurch sie die enzymati- sche Harnstoff-Hydrolyse so verlangsamen oder vorübergehend ausschalten kön¬ nen, dass Ammoniakverluste im Rahmen von Düngungsmaßnahmen unter Verwen¬ dung organischer und/oder mineralischer harnstoffhaltiger Stickstoffdünger auf ein Minimum reduziert werden bzw. das Auftreten schädlicher oder lästiger Ammoniak¬ konzentrationen in der Tierhaltung ausgeschlossen wird, beispielsweise durch Harn¬ stoffabbau in tierischen Exkrementen oder durch den Abbau von Futterharnstoff im Pansen im Rahmen der Wiederkäuerernährung.

Dabei ist es unerheblich, ob sich die Wirkung der erfindungsgemäßen N- Phenylphosphorsäuretriamide oder diese enthaltenden Zusammensetzungen auf Düngungsmaßnahmen oder auf vorbeugende Maßnahmen zur Vermeidung hoher Ammoniakkonzentrationen in Tierställen erstreckt oder aber für den Einsatz von Fut- terhamstoff im Rahmen der Wiederkäuerernährung genutzt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise gemeinsam mit harn¬ stoffbasierten Düngemitteln, vorzugsweise in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, ausgebracht oder dem Futterharnstoff bzw. den in Tierställen anfallenden tierischen Ausscheidungen zugesetzt. Dabei ist es beispielsweise im Rahmen von Düngungsmaßnahmen unwe¬ sentlich, ob sie oberflächig vorher auf den Dünger aufgebracht, darin inkorporiert o- der gemeinsam oder in vertretbarem Zeitraum getrennt von harnstoffhaltigen Dün¬ gemitteln ausgebracht werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit Zusammensetzungen, die die er¬ findungsgemäß eingesetzten Λ/~Phenylphosphorsäuretriamide und ein harnstoffba¬ siertes mineralisches und/oder organisches Düngemittel enthalten.

Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können zur gleichzeitigen Verhinderung bzw. Einschränkung der ureasekatalysierten Harnstoff-Hydrolyse so¬ wie der Nitrifikation auf die oben beschriebene Weise mit einer oder mehreren der folgenden Verbindungen, bei denen es sich um Nitrifikationsinhibitoren handelt, bei¬ spielsweise in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des harnstoffbasierten Düngemittels, kombiniert werden:

a) Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (IV), oder Salze oder Komplexver¬ bindungen davon:

in der R7, R8, R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-Ce-AIkYl, oder C3-Ca- Cycloalkyl

und

A den Rest H oder den Rest

—

oder den Rest

o R1Z = H oder — C— z mit Z = Ci-C8-Alkoxy, d-Cs-Alkylamino, C6-Ci o-Arylamiπo oder den Rest

= H, d-Cβ-Alkyl, C7-C18-Alkylaryi, C6-C10-Aryl oder die Reste

R15 = Ci-C2O-AIlCyI1 C3-C8-Cycloalkyi, C6-Ci0- Aryl oder Alkyiaryl aus Ci-C4-Alkyl- und C6-Ci0-Aryigruppen; mit X = Sauerstoff oder Schwefel sowie mit R16 = C1-C4-AIlCyI, C3-C8-Cycloalkyl, C6-Cio-Aryl oder H,

bedeuten und die aufgeführten Aikyl- und Arylreste mit sich selber sowie durch C1- C4-Alkylsulfonyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C4-Acyl, Halogen, Hydroxyl, Trimethylsilyl, Amino, Nitro, Cyano, Carbonyl, Carboxyl oder Ci-Cδ-Carboxyalkyl substituiert sein können,

b) 1 H-1 ,2,4-Triazole, oder deren Salze oder Komplexverbindungen,

c) Dicyandiamid.

Zur Verwendung als Ureaseinhibitoren, beispielsweise zur Senkung der Stickstoffver¬ luste bei der Düngung mit Düngeharnstoff oder harnstoffbasierten Düngern oder zur Verminderung der Ammoniakbelastung aus dem Dung bzw. den tierischen Exkre¬ menten in Tierställen oder zur Vermeidung toxischer Effekte beim Einsatz von Fut¬ terharnstoff können die eriϊndungsgemäß geeigneten Verbindungen auf verschiede¬ ne Art und Weise ausgebracht bzw. aufgebracht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Harnstoff oder in harnstoffhal¬ tige Düngemitte! vor oder während der Granulation aus der schmeizflüssigen Phase eingearbeitet werden. Weiterhin können sie auf die Oberfläche der Harnstoff- bzw. Düngemittelgranalien aufgebracht oder flüssigen harnstoffhaltigen Düngemitteln zu¬ gesetzt werden. Schließlich ist die Zugabe der Ureaseinhibitoren zu organischen harnstoffhaltigen Düngern wie Dung oder Gülle möglich. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zusätzlich zur Ausbringung harnstoffbasier¬ ter Düngemittel in einem vor- oder nachgelagerten Arbeitsschritt separat auf dem Feld ausgebracht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dabei in reiner Form als pulverfömiger Stoff, Granulat oder Schmelze, wässrige Lösung oder als spezielle Formulierung, versetzt mit den üblichen und dem Fachmann bekannten Hilfs-, Träger- und Streckstoffen oder einer Kombination dieser Mittel, eingesetzt werden. Dabei ist es unerheblich, ob der wirksame Inhaltsstoff in flüssiger Form als z. B. Lösung, Emulsion oder Supension oder in fester Form als stäub- oder disper- gierbares Pulver formuliert wird. Benetzbare Pulver, emulgierbare Konzentrate und Suspensionskonzentrate enthalten gewöhnlich, aber nicht notwendigerweise, ober¬ flächenaktive Mittel, z. B. ein Benetzungs-, Dispersions-, Emulgierungs oder Sus¬ pensionsmittel. Die jeweiligen Formulierungsverfahren entsprechen dem Stand der Technik und sind dem Fachmann bekannt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Zusammensetzungen und Düngemittel kön¬ nen beispielsweise bei der sowie zur Fertigation verwendet werden. Unter Fertigation versteht man die gezielte Zufuhr an Nährstoffen mit dem Bewässerungswasser, das z.B. durch Tropfbewässerung, Besprühen oder Berieseln ausgebracht werden kann. Die Pflanzen erhalten nur die zum optimalen Wachstum erforderliche Menge an Wasser, so dass kein Überschußwasser entsteht. Mangels einer vertikalen Wasser¬ bewegung im Boden unterhalb der Durchwurzelungszone treten Nährstoffauswa¬ schungsverluste praktisch nicht auf. Die Tropfbewässerung, Besprühung oder Be¬ rieselung mit Ureaeinhibitoren kann beispielsweise nach der Düngung erfolgen oder auch gemeinsam mit der Düngung. Natürlich besteht keine Beschränkung auf wäss¬ rige Lösungen oder sonstige Formulierungen. Beipielsweise können auch versprüh¬ bare Suspensionen feiner Teilchen verwendet werden. Insofern sei beispielhaft auf EP 1 378 499 und WO2004/013253 verwiesen. Die vorliegende Erfindung soll nun anhand der folgenden Beispiele ohne Beschrän¬ kung und somit lediglich zur Veranschaulichung erläutert werden.

Beispiele

Beispiel 1 Λ/-(2-Nitrophenyl)phosphorsäuretriamid In einem 100 ml Kolben mit Rückflusskühler und Trockenrohr werden 4,14 g (0,03 mol) 2-Nitroanilin und 6,25 g (0,03 mol) Phosphorpentachlorid in 50 ml Toluol sus¬ pendiert und unter Rühren 4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf 80 0C werden langsam 1 ,38 g (0,03 mol) Ameisensäure zugegeben. Man lässt auf Raumtempera¬ tur abkühlen, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und wäscht den Rückstand mit Petrolether. Das zurückbleibende Öl wird ohne weitere Reinigung in 50 ml Chloro¬ form aufgenommen und unter Feuchtigkeitsausschluss bei -50 bis -30 0C unter Rüh¬ ren zu einer Lösung von ca. 30 ml flüssigem Ammoniak in 50 ml Chloroform getropft. Anschließend lässt man über Nacht bei Raumtemperatur das überschüssige Ammo¬ niak abdampfen. Das ammoniumchloridhaltige Rohprodukt wird abgesaugt und zur Entfernung des Ammoniumchlorids entweder mit Diethylamin in Chloroform ausge¬ kocht oder mit wenig Wasser gewaschen. Man erhält 3,6 g (55 %) Λ/-(2- Nitrophenyl)phosphorsäuretriamid Schmelzpunkt: ca. 200 0C (Zers.) 1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 4,54 (s, 4 H, NH2); 6,96 (t, 1 H, CH); 7,60 (t, 1 H, CH); 7,93 (d, 1 H, CH); 8,11 (d, 1 H, CH); 8,34 (d, 1 H, NH) 13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 1 18,8; 119,9 (d); 125,6; 133,9 (d); 135,6; 140,7 (d) 31P-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 8,8

Beispiel 2 Λ/-(3-Methylphenyl)phosphorsäuretriamid In einem 100 ml Kolben mit Rückflusskühler und Trockenrohr werden 14,3 g (0, 1 mol) o-Toluidin-Hydrochlorid und 15,3 g (0,1 mol) Phosphorylchlorid in 50 ml Toluol suspendiert und unter Rühren 4 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das Lö¬ sungsmitte! von der entstandenen Lösung im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Petrolether gewaschen. Das zurückbleibende Öl wird ohne weitere Reinigung in 50 ml Chloroform aufgenommen und unter Feuchtigkeitsausschluss bei -50 bis -30 0C unter Rühren zu einer Lösung von ca. 70 ml flüssigem Ammoniak in 100 ml Chlo¬ roform getropft. Anschließend lässt man über Nacht bei Raumtemperatur das über¬ schüssige Ammoniak abdampfen. Das ammoniumchloridhaltige Rohprodukt wird ab¬ gesaugt und zur Entfernung des Ammoniumchlorids entweder mit Diethylamin in Chloroform ausgekocht oder mit wenig Wasser gewaschen. Man erhält 9,1 g (49 %) Λ/-(3-Methylphenyl)phosphorsäuretriamid. Schmelzpunkt: 159 - 162 0C 1H-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 2,18 (s, 3 H, CH3); 3,9 (d, 4 H, NH2); 6,52 (d, 1 H, NH); 6,81 (d, 1 H, CH); 6,87-6,99 (m, 3H1 CH) 13C-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 21,3 (CH3); 114,3 (d); 1 17,5 (d); 119,4; 128,2 (d); 137,3; 143,4 31P-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 1 1 ,6 (m)

Beispiel 3 A/-(4-Methyl-2-nitrophenyl)phosphorsäuretriamid In einem 200 ml Kolben mit Rückflusskühler und Trockenrohr werden 11 ,3 g (0,06 mol) 4-Methyl-2-nitroanilin-Hydrochlorid in 100 ml Phosphorylchlorid suspendiert und unter Rühren 4 h zum Sieden erhitzt. Anschließend verfährt man analog zu Beispiel 2. Man erhält 4,9 g (35 %) Λ/-(4-Methyl-2-nitrophenyl)phosphorsäuretriamid. Schmelzpunkt: > 180 0C (Zers.) 1H-NMR (DMS(Od6): δ [ppm] = 2,28 (s, 3 H, CH3); 4,50 (d, 4 H, NH2); 7,43 (d, 1 H, CH); 7,84 (d, 1 H, CH); 7,91 (s, 1 H, CH); 8,25 (d, 1 H, NH) 13C-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 19,2 (CH3); 119,5; 124,3; 127,8; 133,2 (d); 136,5; 138,2 (d) 31P-NMR (DMSOd6): δ [ppm] = 8,9

Beispiel 4 Prüfung auf ureasehemmende Wirkung 30 g auf 40 % der maximalen Wasserkapa∑ität eingestellter Boden werden mit 1 ml Harnstofflösung entsprechend 50 mg Harnstoff versetzt. Gleichzeitig erfolgt die Ap¬ plikation des Wirkstoffes, vorzugsweise in der Hamstofflösung gelöst. Die Konzentra¬ tionsangaben für die einzelnen geprüften Wirkstoffe in der nachfolgenden Tabelle beziehen sich auf die im Test verwendete Menge an Carbamidstickstoff. Der Boden, auf dessen Oberfläche die Harnstofflösung (mit und ohne Wirkstoff) aufgebracht wird, befindet sich in einem luftdicht verschlossenen Gefäß, in das gleichzeitig eine Vorlage eingebracht wird, die den aus dem Harnstoff freigesetzten Ammoniak als Ammonium auffängt. Durch tägliches Überspülen der Vorlage und Analyse der ent¬ haltenen NH4-N-Mengen wird die NH3-N-Freisetzung aus dem Harnstoff bestimmt.

Aus der Summation der Ammonium-Mengen in der Vorlage wird die prozentuale Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse in Abhängigkeit von der Zeit berechnet bzw. aus diesen Werten der t50-Wert rechnerisch ermittelt.

Als tδo-Wert wird der Zeitpunkt in Tagen nach Versuchsbeginn verstanden, zu dem die Hemmung der Harnstoff-Hydrolyse noch 50 % beträgt.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die nach dieser Methode ermittelten Hemmdaten einiger ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen.

Tabelle 1 : Ureasehemmung (tso-Wert) nach Tagen durch Λ/-Phenylphosphor- säuretriamide der allgemeinen Formel (I)

Verbindung Konz.a) tso-Wert Nr. % HS-N-bez. (d) 1 R1 = NO2; R2, R3, R4, R5 = H 0,05 >25b) 2 R2 = CH3; R1, R3, R4, R5 = H 0,5 11 ,2 a) Konz. % HS-N-bez.: Konzentration in Prozent bezogen auf die verwendete Menge an Harnstoffstickstoff b) nach 25 Tagen noch 70 % Hemmung