PHLOROGLUCINOL DERIVATIVES AND APPLICATION THEREOF IN TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDER - BEIJING INST OF MATERIA MEDICA CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES

Title:

PHLOROGLUCINOL DERIVATIVES AND APPLICATION THEREOF IN TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDER

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2014/180321

Kind Code:

Abstract:

The present invention provides a class of phloroglucinol derivatives, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition comprising the compounds, and an application of these compounds in preparing medicine for preventing and/or treating Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, ataxia telangiectasia, bovine spongiform encephalopathy, Creutzfeldt-Jakob disease, Huntington's disease, spinocerebellar ataxia, primary lateral sclerosis, and spinal muscular atrophy.

Inventors:

YU SHISHAN (CN)
ZHANG DAN (CN)
WANG YADAN (CN)
BAO XIUQI (CN)
QU JING (CN)
XU SONG (CN)
TAI WENJIAO (CN)
WU LIANGYU (CN)

Application Number:

PCT/CN2014/077029

Publication Date:

November 13, 2014

Filing Date:

May 08, 2014

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Assignee:

BEIJING INST OF MATERIA MEDICA CHINESE ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES (CN)

International Classes:

C07C69/76; A61K31/122; A61P25/00; C07C211/00

Domestic Patent References:

WO2012172090A1

2012-12-20

Foreign References:

GB2465228A	2010-05-19
GB2414665A	2005-12-07
EP2112145A1	2009-10-28
US4267344A	1981-05-12

Attorney, Agent or Firm:

BEIJING SAN GAO YONG XIN INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY CO., LTD. (CN)
北京三高永信知识产权代理有限责任公司 (CN)

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Claims:

权利要求书

1. 由通式 Io 表示的化合物，包括消旋体和光学异构体，及其药学上可接受的

其中，表示 H、 -CF₃、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、苄基、 -N0₂ 或 -COR_al，其中，

取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -SH、取代或未取代的呋咱基或取代或未取代的胺基，其中，

呋咱基上的取代基可选自直链或支链的 CLH)垸基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中，

苯基和苯磺酰基上的取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 Cw垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -0N0₂或直链或支链的 d.₆ 垸氧基，

胺基上的取代基可选自直链或支链的 d.6垸基， C₃.₆环垸基或取代基与 N原子共同构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中，

杂环上的取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸基、 C₃.₆环垸基、直链或支链的 d.₆垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -0N0₂、 -NH₂或直链或支链的 d.₆垸氧基；

R_al可选自取代或未取代的直链或支链的 C₂._1Q垸基，其中

垸基上的取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、取代或未取代的苯基、 -COOH 或 -NH₂，其中，

取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -0N0₂或直链或支链的 .₆垸氧基； R₂和 R4分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、苄氧基、 -OCF₃、 -ON0₂、 -F、 -Cl、 -Br、 -CN、 -N0₂、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、 -CF₃、取代或未取代的羰基，其中，

d.n)垸基上的取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H₂、 -SH，

羰基上的取代基可选自 -OH、直链或支链的 .₁₍₎垸基、取代或未取代的苯基、含烯键或炔键的 CLH)不饱和烃基或取代或未取代的胺基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 .₁₀垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂或直链或支链的 d.₆垸氧基，胺基上的取代基可选自取代或未取代的直链或支链的 d.H)垸基， C₃.₆环垸基或取代基与 N原子共同构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，其中，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H₂;

R₃和 R₅分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d.₆垸基、 -ON0₂、取代或未取代的直链或支链的垸氧基、苯环上取代或未取代的苄氧基，其中，所述取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br, -NH₂、 -COOH;

n可为 1-5，

X表示 H、直链或直链的 d.₆垸基，取代或未取代的胺基，其中

取代基可选自直链或支链的 d.6垸基， C₃.₆环垸基或取代基与 N原子共同构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d.₆垸基、 C₃.₆ 环垸基、直链或支链的 d.₆垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d.₆垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂、 -NH₂或直链或支链的 d.₆垸氧基。

2. 根据权利要求 1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通过通式 I表示的化合物，包括消旋体和光学异构体，及其药学上可接受的盐:

其中，表示 H、 -CF₃、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、苄基、 -N0₂ 或 -COR_al，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -SH、取代或未取代的呋咱基或 -COOH、取代或未取代的胺基，其中，

呋咱基上的取代基可选自直链或支链的 CLH)垸基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中，

苯基和苯磺酰基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 Cw垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂或直链或支链的 d.₆ 垸氧基，

胺基上的取代基可选自直链或支链的 d.6垸基， C₃.₆环垸基或取代基与 N原子共同构成五元、六元或七元的含 1 -3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中，

杂环上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸基、 C₃.₆环垸基、直链或支链的 d.₆垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂、 -NH₂或直链或支链的 d.₆垸氧基；

R_al可选自取代或未取代的直链或支链的 C₂._1Q垸基，其中

垸基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、取代或未取代的苯基、 -COOH 或 -NH₂，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂或直链或支链的 .₆垸氧基；

R₃和 R₅分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d.₆垸基、 -ON0₂、取代或未取代的直链或支链的垸氧基、苯环上取代或未取代的苄氧基，其中，所述取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br, -NH₂、

-COOH;

n可为 1-5，

X表示 H、直链或直链的 d.₆垸基，取代或未取代的胺基，其中

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d.₆垸基、 C₃.₆ 环垸基、直链或支链的 d.₆垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d.₆垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂、 -NH₂或直链或支链的 d.₆垸氧

3. 根据权利要求 2的化合物，其特征在于，所述化合物是通过通式 IA表示的化合物，包括消旋体和光学异构体，及其药学上可接受的盐：

其中， R_a表示取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、苄基、 -N0₂、 -COR_al，其中，取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br, 直链或支链的 d.₆垸氧基、 -SH、取代或未取代的呋咱基或 -COOH, 其中，

取代基可选自直链或支链的 d.H)垸基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中，

苯基和苯磺酰基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 Cw垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂或直链或支链的 d.₆ 垸氧基，

R_al可选自取代或未取代的直链或支链的 C₂._1Q垸基，其中垸基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、取代或未取代的苯基、 -COOH 或 -NH₂，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂或直链或支链的 .₆垸氧基。

4. 根据权利要求 3的化合物，其特征在于， R_a表示未取代的 d.u)垸基。

5. 根据权利要求 4的化合物，其特征在于， R_a选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基。

6. 根据权利要求 2的化合物，其特征在于， R_a表示以下通式 IAa

其中， n可表示 1-5，

R_a2可选自直链或支链的 d.u)垸基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中，

苯基和苯磺酰基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 Cw垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂或直链或支链的 d.₆ 垸氧基。

7. 根据权利要求 2的化合物，其特征在于，所述化合物是通过通式 m 表示的化合物，包括消旋体和光受的盐：

其中， R₃和 R₅分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d.₆垸基、 -ON0₂、 -ORc -SR_C, 其中， Rc表示取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、苄基，其中，所述取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br, -NH₂、 -COOH;

Rbi ¾2分别独立表示 H、直链或支链的 d.₆垸基， C₃.₆环垸基或 -NR_blR_b2 构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中，取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d.₆垸基、 C₃.₆ 环垸基、直链或支链的垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

8. 根据权利要求 2的化合物，其特征在于，所述化合物是通过通式 IC 表示的化合物，包括消旋体和光学异构体，及其药学上可接受的盐：

其中， Rd ¾₂和 R_d3分别独立表示 -H、直链或支链的 C₂.₆垸基、苄基或 -CF₃， n可为 2-5,

Rel， Re2分别独立表示 H、直链或支链的 d.₆垸基， C₃.₆环垸基或 -NRelRe2 构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d.₆垸基、 C₃.₆ 环垸基、直链或支链的 d.₆垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

9. 根据权利要求 8的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式 ICa所示的化合物，包括消旋体和光学异构体，及其药学上可接受的盐：

ICa

其中， Re R^分别独立表示 H、直链或支链的 d.₆垸基， C₃.₆环垸基或 -NR^R^ 构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸基、 C₃.₆ 环垸基、直链或支链的垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.₆垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂、 -NH₂或直链或支链的 d.₆垸氧基。

10.由通式 ID 表示的化合物，包括消旋体和光学异构体，及其药学上可接受的

其中， R_fl、 Re、 ¾3分别独立表示 -H、直链或支链的 d.₆垸基、苄基或 -CF_{3 ;} R₂、 R4分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -OCF₃、 -ON0₂、 -F、 -Cl、 -Br、 -CN、 -N0₂、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、 -CF₃、 -COR_g，其中，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 -NH₂、

-SH，

R_g可表示 H、 -OH、直链或支链的 d.n)垸基、取代或未取代的苯基、含烯键或炔键的 CLH)不饱和烃基或 -NR_GLR_G2，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.u)垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂或直链或支链的^.₆垸氧基，

R_gi R_g2分别独立表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.u)垸基、 C₃.₆环垸基或 -NR_glR_g2构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，其中，取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H₂; n可为 1-5，

Re可表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.u)垸基、 C₃.₆环垸基或与 R₇、 R₈及相连的 C原子和 N原子构成四-七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，其中，取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H₂;

R₇与 R₈分别独立表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基或与 Re及相连的 C原子和 N原子构成四-七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，条件是 R₇ 与不能同时为 H，其中，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 -NH₂、 -SH、 -SR_h、 -CO H₂、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中，

苯基及芳杂基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br, -COOH、直链或支链的 C H)垸基、 -CHF₂、 -CF₃、 -CN、 -N0₂、 -OCF₃、 -ON0₂或直链或支链的 d.₆ 垸氧基，

R_h表示直链或支链的 CLH)垸基。

1 1.根据权利要求 10的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式 IDa所示的化合物，包括消旋体和可接受的盐：其中， R_fl、 ¾2、 Re分别独立表示 -H、直链或支链的 d.₆垸基、苄基或 -CF₃

R6可表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.H)垸基、 C₃.₆环垸基，其中，取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H₂,

R₇与 R₈分别独立表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.u)垸基，条件是与不能同时为 H，其中，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 -NH₂、 -SH、 -SR_h、 -CO H₂、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中，

R_H表示直链或支链的 CLH)垸基。

12.根据权利要求 11的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式 IDal 所示的化合物，包括消旋体和光，及其药学上可接受的盐：

其中， R₇表示取代或未取代直链或支链的 d.u)垸基，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d.₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 -NH₂、 -SH、 -SR_h、 -CO H₂、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中，

R_h表示直链或支链的垸基。

13.根据权利要求 10的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式 IDb所示的化合物，包括消旋体和光学异构体，及其药学上可接受的盐：其中， R_fl、、 Re分别独立表示 -H、直链或支链的 Cwo垸基、苄基或 -CF N原子与邻位 C原子共同参与构成四-七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环。

14.根据权利要求 1-13中任一项的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：

1) 1-(2-甲氧基 -4,6-二羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮

2) 1-(2-乙氧基 -4,6-二羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮 3) l-(2-异丙氧基 -4,6-二羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮

4) 1-(2-丙酰氧基 -4,6-二羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮

5) 3-[3,5-二羟基 -2-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基 -4-苯基呋咱

6) (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐

7) (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 '-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐

8) (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐

9) (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐

(±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐，

(R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 '-4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 '-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸

(S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸

(S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 4- (哌啶 -1-基) -1 -(2,4,6-三羟基苯基) -1-丁酮盐酸盐

4- (甲基环己基胺;) -1-(2,4,6-三羟基苯基； )-1-丁酮盐酸盐

4-[4-(3-氯苯基)哌嗪 -1-基] -1-(2,4,6-三羟基苯基) 1-丁酮盐酸盐

(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)丙酸

(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基) -3-甲基丁酸

(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基) -4-甲基戊酸 30) (S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基) -3-甲基戊酸

31) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-苯基丙酸

32) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-(4-羟基苯基)丙酸

33) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)戊二酸

34) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-羟基丙酸

35) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸

36) (2S)-2-(2,4,e >-三甲氧基苯甲胺基) -3-轻基丁酸

37) (R)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-巯基丙酸

38) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -4-甲硫基丁酸

39) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -6-氨基己酸

40) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -5-胍基戊酸

41) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -4-氨基 -4-氧丁酸

42) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -5-氨基 -5-氧戊酸

43) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-(JH-咪唑 -5-基)丙酸

44) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-(JH-吲哚 -3-基;)丙酸

45) (S)-l-(2,4,6-三甲氧基苯基)吡咯 -2-酸。

15.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求 1-14中任一项所述的任一化合物和药学上可接受的载体。

16.根据权利要求 15的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。

17.如权利要求 1-14中任一项所述的化合物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用。

18.如权利要求 17所述的应用，其特征在于所述的疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、原发性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症。

Description:

间苯三酚类衍生物及其在治疗神经退行性疾病中的用途技术领域

本发明涉及一类间苯三酚类衍生物及其药效学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备神经退行性疾病的药物中的应用。背景技术

神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默症、多发性硬化症等）是当今世界范围内严重危害人类健康的一类疾病，发病率和死亡率呈逐年上升趋势。该类疾病是由大脑和脊髓的神经元的损伤所致，随时间推移而恶化，导致运动或记忆等方面功能障碍。随着世界人口老龄化的不断加重，迫切需要有效的治疗药物。

近年来研究发现，脑内神经炎症与多种神经退行性疾病的发生与发展密切相关，其介导的病变主要由胶质细胞的激活及外周入侵的淋巴细胞释放神经毒性因子所引起。小胶质细胞和星形胶质细胞是脑实质内的固有免疫细胞，在正常情况下处于静息状态，具有维持中枢神经系统正常稳态的作用，在脑感染或损伤等病理条件下，这些细胞被激活，发动免疫反应及组织修复过程，清除脑中的异物以及病变，一旦感染或损伤回复，这些细胞则回到静息状态。在神经退行性疾病的进程中，这些细胞频繁被激活，释放出大量的免疫因子和细胞毒因子，包括花生四烯酸代谢产物、细胞因子、炎性趋化因子、一氧化氮、活性氧自由基和兴奋性氨基酸等，导致神经元的损伤、变性甚至死亡。而变性坏死的神经元等释放出的细胞碎片以及生物活性物质也会再次激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而造成脑中出现持续不断的神经炎症反应，进而导致神经元的退行性死亡。因此，研制和开发具有抑制神经炎症活性的药物，减少胶质细胞的激活和免疫因子及炎症因子的过度表达，对于治疗神经退行性疾病具有重要意义。发明内容

本发明的要解决的技术问题在于提供通式 Io所述的化合物，包括消旋体和光学异构体，及其药效学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其包括至少一个通式 Ιο所述的化合物，包括消旋体和光学异构体，其药效学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物及药用载体和 /或赋形剂。

本发明要解决的再一技术问题在于提供通式 Ιο所述的化合物，包括消旋体和光学异构体，其药效学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物在制备神经退行性疾病的药物中的应用。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

根据本发明，化合物通过通式 I。表示：

其中，表示 H、 -CF ₃、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、苄基、 -N0 ₂ 或 -COR _al，其中，

取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -SH、取代或未取代的呋咱基或 -COOH、取代或未取代的胺基，其中，

呋咱基上的取代基可选自直链或支链的 d.H)垸基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中，

苯基和苯磺酰基上的取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 Cw垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -0N0 ₂或直链或支链的 d. ₆ 垸氧基，

胺基上的取代基可选自直链或支链的垸基， C ₃. ₆环垸基或取代基与 N原子共同构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中，

杂环上的取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 C ₃. ₆环垸基、直链或支链的 d. ₆垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -0H、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -0N0 ₂、 -NH ₂或直链或支链的 d. ₆垸氧基；

R _al可选自取代或未取代的直链或支链的 C ₂. _1Q垸基，其中

垸基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、取代或未取代的苯基、 -COOH 或 -NH ₂，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 . ₆垸氧基；

R ₂和 R4分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、苄氧基、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、 -F、 -Cl、 -Br、 -CN、 -N0 ₂、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、 -CF ₃、取代或未取代的羰基，其中，

d.n)垸基上的取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H ₂、 -SH，

羰基上的取代基可选自 -OH、直链或支链的 . ₁₍₎垸基、取代或未取代的苯基、含烯键或炔键的 CLH)不饱和烃基或取代或未取代的胺基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 . ₁₀垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 d. ₆垸氧基，胺基上的取代基可选自取代或未取代的直链或支链的 d.H)垸基， C ₃. ₆环垸基或取代基与 N原子共同构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，其中，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H ₂;

R ₃和 R ₅分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -ON0 ₂、取代或未取代的直链或支链的垸氧基、苯环上取代或未取代的苄氧基，其中，所述取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br, -NH ₂、 -COOH;

n可为 1-5，

X表示 H、直链或直链的 d. ₆垸基，取代或未取代的胺基，其中

取代基可选自直链或支链的 d.6垸基， C ₃. ₆环垸基或取代基与 N原子共同构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d. ₆垸基、 C ₃. ₆ 环垸基、直链或支链的垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、 -NH ₂或直链或支链的 d. ₆垸氧基。根据本发明，化合物通过通式 I表示:

其中，表示 H、 -CF ₃、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、苄基、 -N0 ₂ 或 -COR _al，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -SH、取代或未取代的呋咱基或 -COOH、取代或未取代的胺基，其中，

呋咱基上的取代基可选自直链或支链的 d.H)垸基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中，

苯基和苯磺酰基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 Cw垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 d. ₆ 垸氧基，

杂环上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 C ₃. ₆环垸基、直链或支链的 d. ₆垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、 -NH ₂或直链或支链的 d. ₆垸氧基；

R _al可选自取代或未取代的直链或支链的 C ₂. _1Q垸基，其中垸基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、取代或未取代的苯基、 -COOH 或 -NH ₂，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 . ₆垸氧基；

R ₃和 R ₅分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -ON0 ₂、取代或未取代的直链或支链的 . ₆垸氧基、苯环上取代或未取代的苄氧基，其中，所述取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br, -NH ₂、 -COOH;

n可为 1-5，

X表示 H、直链或直链的 d. ₆垸基，取代或未取代的胺基，其中

取代基可选自直链或支链的垸基， C ₃. ₆环垸基或取代基与 N原子共同构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d. ₆垸基、 C ₃. ₆ 环垸基、直链或支链的垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、 -NH ₂或直链或支链的 d. ₆垸氧基。根据本发明，化合物是通过通式 IA表示:

其中， R _a表示取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、苄基、 -N0 ₂、 -COR _al，其中，取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br, 直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -SH、取代或未取代的呋咱基或 -COOH, 其中，

取代基可选自直链或支链的 d.H)垸基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中，

苯基和苯磺酰基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 Cw垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 d. ₆ 垸氧基，

R _al可选自取代或未取代的直链或支链的 C ₂. _1Q垸基，其中

垸基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、取代或未取代的苯基、 -COOH 或 -NH ₂，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的^. ₆垸氧基。根据本发明，当表示未取代的直链或支链的 CLH)垸基时，优选的 R _a是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，但不限定于以上基团。根据本发明，当表示取代的直链或支链的 CLH)垸基时，优选的基包括，但不限定于通式 IAa所示的基团：其中， n可表示 1-5，

R _a2可选自直链或支链的 d.u)垸基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯磺酰基，其中，

苯基和苯磺酰基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 Cw垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 d. ₆ 垸氧基。根据本发明，优选的通式 IAa表示的化合物包括：

R _a2选自 H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、取代或未取代的的苯基、苯环上取代或未取代的苯磺酰基，取代基可选自 -H、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 C _1-6垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -NH ₂。根据本发明，化合物是通过通式 m 表示:

其中， R ₃和 R ₅分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -ON0 ₂、 -ORc 或 -SR _C，其中，

Rc表示取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、苄基，其中，

所述取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br, -NH ₂、 -COOH;

Rbi ¾2分别独立表示 H、直链或支链的 d. ₆垸基， C ₃. ₆环垸基或 -NR _blR _b2 构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，杂环上可有取代基，其中，取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d. ₆垸基、 C ₃. ₆ 环垸基、直链或支链的垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH, 直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、 -NH ₂或直链或支链的 d. ₆垸氧基。根据本发明，优选的通式 m表示的化合物包括：

R ₃和 R ₅分别独立选自 H、 -OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、直链或支链的 d. ₆垸氧基、苄氧基，

R _bl、 ₂分别独立选自 H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、苯环上取代或未取代的苯甲基、苯乙基、取代或未取代的苯基、取代基可选自 -H、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br, -COOH、 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -NH ₂，

或者 -NR _blR _b2构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，可选自以下杂环

其中， Rd ¾ ₂和 R _d3分别独立表示 -H、直链或支链的 C ₂. ₆垸基、苄基或 -CF ₃， n可为 2-5,

Rel， Re2分别独立表示 H、直链或支链的 d. ₆垸基， C ₃. ₆环垸基或 -NRelRe2 构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 C ₃. ₆ 环垸基、直链或支链的 d. ₆垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、 -NH ₂或直链或支链的 d. ₆垸氧基。根据本发明，优选的通式 IC 表示的化合物包括：

Rdi ₂和 R _d3分别独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、 -CF ₃, n表不 3-5,

Re^ ReZ分别独立选自 H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、苯环上取代或未取代的苯甲基、苯乙基、取代或未取代的苯基、取代基可选自 -H、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br, -COOH、 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、直链或支链的 Cw垸氧基、 -NH ₂，

或者 -NR^R^构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，可选自以

其中， R'可表示 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 d. ₆垸基、直链或支链的 d. ₆ 垸氧基、取代或未取代的苯基，取代基可选自 -H、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 Cw垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 - H _{2 o} 根据本发明，优选的通式 IC 所示的化合物包括，但不限定于通式 ICa所示的化合物：其中， Rel R _e2分别独立表示 H、直链或支链的 d. ₆垸基， C ₃. ₆环垸基或 -NRelRe2 构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环（吗啡啉环除外），杂环上可有取代基，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 C ₃. ₆ 环垸基、直链或支链的 d. ₆垸氧基、取代或未取代的苯基，其中，

苯基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、 -NH ₂或直链或支链的 d. ₆垸氧基。根据本发明，优选的通式 ICa表示的化合物包括：

Re^ Rez分别独立选自 H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、苯环上取代或未取代的苯甲基、苯乙基、取代或未取代的苯基、取代基可选自 -H、 -OH、 -F、 -Cl、 -Br, -COOH、 d. ₆垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -NH ₂。

或者 -NR _blR _b2构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，可选自以

其中， R _fl、 Re、 ¾3分别独立表示 -H、直链或支链的 d. ₆垸基、苄基或 -CF _{3 ;} R ₂、 R4分别独立表示 -H、 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -OCF ₃、 -ON0 ₂、 -F、 -Cl、 -Br、 -CN、 -N0 ₂、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基、 -CF ₃、 -COR _g，其中，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 -NH ₂、

-SH，

R _g可表示 H、 -OH、直链或支链的 d.n)垸基、取代或未取代的苯基、含烯键或炔键的 CLH)不饱和烃基或 -NR _glR _g2，其中，

取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、直链或支链的 d.u)垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的^. ₆垸氧基，

R _gi R _g2分别独立表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.u)垸基、 C ₃. ₆环垸基或 -NR _glR _g2构成五元、六元或七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，其中，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H ₂; n可为 1-5，

Re可表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.u)垸基、 C ₃. ₆环垸基或与 R ₇、 R ₈及相连的 C原子和 N原子构成四-七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，其中，取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H ₂;

R ₇与 R ₈分别独立表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基或与 Re及相连的 C原子和 N原子构成四-七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环，条件是 R ₇ 与不能同时为 H，其中，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 -NH ₂、 -SH、 -SR _h、 -CO H ₂、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中，

苯基及芳杂基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br, -COOH、直链或支链的 C H)垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 d. ₆ 垸氧基，

R _h表示直链或支链的 CLH)垸基。根据本发明，优选的通 ID的化合物为通式 IDa所示的化合物: 其中， R _fl、 Re、 ¾3分别独立表示 -H、直链或支链的 d. ₆垸基、苄基或 -CF ₃ Re可表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.u)垸基、 C ₃. ₆环垸基，其中，取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 - H ₂, R ₇与 R ₈分别独立表示 H、取代或未取代直链或支链的 d.n)垸基，条件是与1 ₈不能同时为 H，其中，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 -NH ₂、

-SH、 -SR _h、 -CO H ₂、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中，

苯基及芳杂基上的取代基可选自 -OH、 -F、 -Cl、 -Br, -COOH、直链或支链的 C H)垸基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 C _1-6 垸氧基，

Rh表示直链或支链的 CLH)垸基。根据本发明，优选的通式 IDa所示的化合物包括: R _fl、 Rf2、 Re选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、 -CF ₃，

Re选自 H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基，取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 -NH ₂，

R ₇、 R ₈分别独立选自 H (二者不能同时为 H)、取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基，取代基可选自 -OH、 -COOH、 -NH ₂、 -SH、 -SCH ₃、 -CO H ₂、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中苯基的取代基可以为 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、甲基、乙基、异丙基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 d. ₆垸氧基，芳杂基可选自呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基等。根据本发明，优选的通 IDa所示的化合物为通式 IDal 所示的化合物:

其中， R ₇表示取代或未取代直链或支链的 d.u)垸基，

取代基可选自 -OH、直链或支链的 d. ₆垸氧基、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、 -NH ₂、 -SH、 -SR _h、 -CO H ₂、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中，

Rh表示直链或支链的 CLK)垸基。根据本发明，优选的通式 IDal 所示的化合物包括：

R _fl、 Rf2、 Re选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、 -CF ₃，

R ₇选自 H、取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基，取代基可选自 -OH、 -COOH、 -NH ₂、 -SH、 -SCH ₃、 -CO H ₂、胍基、取代或未取代的苯基及芳杂基，其中苯基的取代基可以为 -OH、 -F、 -Cl、 -Br、 -COOH、甲基、乙基、异丙基、 -CHF ₂、 -CF ₃、 -CN、 -N0 ₂、 -OCF ₃、 -ON0 ₂或直链或支链的 . ₆垸氧基，芳杂基可选自呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡口定基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嘧啶基、吲哚基等。根据本发明，优选的通式 ID 所示的化合物包括通式 IDb 所示的化合物:

IDb

其中， R _fl、 Re、 ¾3分别独立表示 -H、直链或支链的 d.u)垸基、苄基或 -CF N原子与邻位 C原子共同参与构成四-七元的含 1-3个杂原子的饱和杂环。根据本发明，优选的通式 IDb 所示的化合物包括：

Rn Rf2、 Re选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、 -CF ₃，本发明中，垸氧基是指直链或支链的 C1-6的垸氧基，可举例甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基等。根据本发明，优选的化合物包括，但不仅限于以下化合物:

1-(2-甲氧基 -4,6-二羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮

1-(2-乙氧基 -4,6-二羟基苯基 )-3-甲基小丁酮

1-(2-异丙氧基 -4,6-二羟基苯基 )-3-甲基 -1-丁酮

1-(2-丙酰氧基 -4,6-二羟基苯基 )-3-甲基 -1-丁酮 3-[3,5-二羟基 -2-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基 -4-苯基呋咱

(±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 '-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 '-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 '-4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐， (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 >-4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 -甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 >-4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 -甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 '-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 >-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 '-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 >-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐

(S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 '-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 4- (哌啶 -1-基) -1-(2,4,6-三羟基苯基) -1-丁酮盐酸盐

4- (甲基环己基胺;) -1-(2,4,6-三羟基苯基; )-1-丁酮盐酸盐

4-[4-(3-氯苯基)哌嗪 -1-基] -1-(2,4,6-三羟基苯基) 1-丁酮盐酸盐

(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基)丙酸

(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基) -3-甲基丁酸

(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基) -4-甲基戊酸

(S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基) -3-甲基戊酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-苯基丙酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-(4-羟基苯基)丙酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)戊二酸 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-羟基丙酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸

(2S)-2-(2,4,6 -三甲氧基苯甲胺基 )-3-羟基丁酸

(R)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-巯基丙酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -4-甲硫基丁酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -6-氨基己酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基； )-5-胍基戊酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -4-氨基 -4-氧丁酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -5-氨基 -5-氧戊酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3 -0?H-咪唑 -5-基；)丙酸

(S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-0?H-吲哚 -3-基)丙酸

(S)-l -(2,4,6-三甲氧基苯基)吡咯 -2-酸本发明还涉及一种含有药物有效剂量的如通式 I各情况所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

根据本发明，本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的"本发明化合物"包括该化合物的异构体。

根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药效学上可接受的盐、盐的水合物或前体药物。

本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有 0.1〜95重量％的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物一般含量为 0.1〜100mg，优选的单元剂型含有 4〜 50mg。

本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和 /或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯垸酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二垸基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二垸基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯垸酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二垸基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。

例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和 /或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、 1， 3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂、肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、 pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围：本发明的化合物的用量为 0.001〜100mg/Kg体重，优选为 0.1〜 60mg/Kg体重，更优选为 l〜30mg/Kg体重，最优选为 2〜15mg/Kg体重。成人患者服用的本发明化合物每日为 10〜500mg，优选为 20〜100mg，可一次服用或分 2〜3次服用；儿童服用的剂量按照每 kg体重 5〜30mg，优选为 10〜20mg/kg 体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。

本发明还涉及本发明的化合物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用。所述疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化症、共济失调毛血管扩张症、牛海绵状脑病、克雅二氏病、亨廷顿氏病、小脑萎缩症、原发性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症。附图说明

图 1. 实施例 1 禾 B 28对小鼠转棍行为学的影响， **P<0.01 vs. Control 小鼠， #P<0.05, ##P<0.01 vs. MPTP模型小鼠图 2. 实施例 1 和 28对小鼠爬杆行为学的影响， **P<0.01 vs. Control 小鼠， #P<0.05, ##P<0.01 vs. MPTP模型小鼠图 3. 实施例 1和 28对 MPTP引起的亚急性 PD模型小鼠黑质中多巴胺神经元的影响， **P<0.01 vs. Control小鼠， #P<0.05 , ##P<0.01 vs. MPTP模型小鼠， n=4~5 图 4. 实施例 1和 28对 MPTP/p引起的慢性 PD模型小鼠黑质中多巴胺神经元的影响， *P<0.01 vs. Control小鼠， #P<0.05 , ##P<0.01 vs. MPTP/p模型小鼠， n=4~5 具体实施方式

下面的实施例用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。实施例 1. 1-(2-甲氧基 -4,6-二 -3-甲基 -1-丁酮的制备

步骤 1 : 1-(2,4,6-三羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮的制备

将 5.00 g (40 mmol) 间苯三酚溶于 50 mL二硫化碳和 15 mL硝基苯的混合溶液中，加入 15.6 g (120 mmol) 无水三氯化铝，室温搅拌 10 分钟；向反应液中缓慢滴加 20 mL含 4.82 g C40 mmoll) 异戊酰氯的二硫化碳溶液，之后于 50°C 下加热回流 30 分钟；完毕后减压蒸干二硫化碳，向残留物中滴入 10 mL盐酸和 20 mL冰水混合物，用 3 x50 mL 乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 3 x25 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂后，进行硅胶柱色谱（氯仿：甲醇 20: 1 ) 分离，得到 1-(2,4,6-三羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮 6.5g，收率 78%。

步骤 2: 1-[2-羟基 -4,6-二 (甲氧基甲氧基)苯基] -3甲基小丁酮的制备将按照步骤 1所得 2.1 g (10 mmol) 1-(2,4,6-三羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮溶于 50 mL二氯甲垸中，于 0°C下冷却，加入 3.65 mL (21 mmol)二丙基乙胺，搅拌 15分钟，将 1.6 mL (25 mmol)氯甲基甲醚溶解于 20 mL二氯甲垸中，缓慢滴加至反应液，完毕后于 0°C下反应 15分钟，再于室温下反应 45分钟。将反应液倾入 lOO mL水中，用 3 x50 mL氯仿萃取，合并有机层，用 3 x 15 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 15: 1 ) 分离得到 1-[2-羟基 -4,6-二 (甲氧基甲氧基)苯基] -3-甲基 -1-丁酮 1.40 g，收率 47%。步骤 3 : 1-[2-甲氧基 -4,6-二 (甲氧基甲氧基)苯基] -3甲基 -1-丁酮的制备将步骤 2中所得的 300 mg (1 mmol) 1-[2-羟基 -4,6-二（甲氧基甲氧基)苯基] -3- 甲基 -1-丁酮溶于 20 mL丙酮中，加入 276 mg (2 mmol)无水碳酸钾，加热回流 20分钟，向反应液中加入 100 μΐ (2 mmol)硫酸二甲酯，继续回流 5小时。减压蒸干反应液，残留物中加入 20 mL水，用 3 x25 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 3 x 10 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 30: 1 )分离得到 1-[2-甲氧基 -4,6-二 (甲氧基甲氧基)苯基] - 3- 甲基 -1-丁酮 250 mg, 收率 80%。

步骤 4: 1-(4-甲氧基 -2,6-二羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮的制备

将步骤 3中所得的 250 mg (0.80 mmol) 1-[2-甲氧基 -4,6-二（甲氧基甲氧基)苯基] - 3-甲基 -1-丁酮溶于 10 mL甲醇中，加入 2mL 2N盐酸，加热回流 1小时，减压蒸干反应液中的有机溶剂，残留物中加入 20 mL水，用 3 x25 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 3 x 10 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 20: 1 ) 分离得到 1-(4-甲氧基 -2,6-二羟基苯基) -3-甲基 -1-丁酮 185 mg, 收率 83%。

1H MR (500 MHz, d ₆-DMSO) δ 13.59 (br.s, OH-4 ' , OH-6 ' ), 5.94 (1H, s, H-5 ' ), 5.85 (1H, s, H-3 ' ), 3.80 (3H, s, OCH ₃ ), 2.77 (2H, d, J = 6.5 Hz, H-2), 2.07 (1H, m, H-3), 0.89 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz,

i¾-DMSO) δ 204.0, 165.7, 164.4, 162.4, 104.2, 95.3, 90.9, 55.3, 51.9, 24.5, 22.2. 22.2。实施例 2. 3-[3,5-二羟基 -2-(3- -4-苯基呋咱的制备

步骤 1 : 3-羟甲基 -4-苯基呋咱的制备

将 2.00 g (15 mmol)肉桂醇加入 3 mL冰醋酸中，室温搅拌至其溶解，冰浴冷却下向反应液中滴加含 3.00 g (72 mmol) NaN0 ₂的饱和水溶液，滴加完毕后室温搅拌 5小时。向反应液中加入 20 mL水，用 3x50 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，依次用 3χ 15 mL 5% NaOH溶液和 3x20 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干得油状物 2.50 g。

步骤 2: 3-氯甲基 -4-苯基呋咱的制备

将步骤 1中所得的油状物 330 mg溶于 15 mL无水二氯甲垸中，加入 0.32 mL (4 mmol)吡啶，冰浴冷却下向反应液中滴加 0.35 mL S0C1 ₂，室温搅拌 3小时。将反应液依次用 3x15 mL冰水、 3x15 mL饱和 Na ₂C0 ₃溶液和 3x15 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 7:1) 分离得到 3-氯甲基 -4-苯基呋咱 280 mg，收率 78%。

步骤 3: 3-[3,5-二羟基 -2-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基 -4-苯基呋咱的制备

将步骤 2中所得的 3-氯甲基 -4-苯基呋咱 210 mg (1 mmol)溶于 20 mL乙腈，加入 210 mg (1 mmol)按照实施例 1步骤 1所得的 1-(2,4,6-三羟基苯基) -3-甲基 -1- 丁酮， 207mg(；1.5mmol；)无水K ₂CO ₃和少量KI，加热回流 10小时，加压蒸干反应液，残留物中加入 20 mL水，用 3x25 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 3><10 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯 5:1)分离得到 3-[3,5-二羟基 -2-(3-甲基丁酰基)苯氧基]甲基 -4-苯基呋咱 200 mg, 收率 53%。

1H MR (500 MHz, i¾-DMSO) δ 13.43 (1Η, s, OH-6' ), 10.73 (1H, s,

OH-4 ' ), 7.79 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-2' ' ' , H-6 ' ' ' ), 7.63 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-3' ' ' ,H-5' ' ' ), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-4' ' ' ), 6.08 (1H, d, J = 1.5 Hz: H-3' ), 5.96(1H, d, J = 1.5 Hz, H-5' ), 5.24 (2H, s, H-l' ' ), 2.44 (2H, d, J = 7.0 Hz, H-2), 1.91 (1H, m, H-3), 0.66 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, ₆-DMSO) δ 204.1, 165.7, 164.5, 160.2, 156.9, 131.8, 129.7, 129.7, 127.6, 127.6, 125.6, 112.3, 105.2, 96.9, 92.6, 59.1, 52.2, 24.5, 22.3, 22.3。

实施例 3. (±)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基； )-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 1 : 对甲苯磺酸苄酯的制备

将 10.49 g (97 mmol) 苯甲醇溶于 200 mL无水乙醚中，加入 2.4 g (10 mmol) 氢化钠，加热回流 12小时，反应液低温冷却至 -30°C，缓慢滴入含 19.5 g (102 mmol) 对甲苯磺酰氯的无水乙醚溶液 100 mL，完毕后于 -20°C下反应 2小时，再室温下反应 1小时，过滤，滤液蒸干，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 40: 1 )分离，得对甲苯磺酸苄酯 9.8 g，收率 37%。

步骤 2: 1-(2-羟基 -4, 6-二苯甲氧基苯基;) -3-甲基 -1-丁酮的制备

将按照实施例 1步骤 1所得 3 g (14.3 mmol) 1-(2,4,6-三羟基苯基) -3-甲基 -1- 丁酮溶于 200 mL丙酮中，加入步骤 1中所得 7.86 g (30 mmol) 对甲苯磺酸苄酯和 25 g (181 mmol) 无水碳酸钾，加热回流 3小时，冷却后蒸干反应液，残留物用 150 mL水溶解，用 3 x50 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 2x l5 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 30: 1 )分离得到 1-(2-羟基 -4, 6-二苯甲氧基苯基) -3-甲基 -1-丁酮 2.98 g，收率 53%。

步骤 3 : (±)-1-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮的制备

将步骤 2所得的 1.00 g (2.5 mmol) 1-(2-羟基 -4, 6-二苯甲氧基苯基) -3-甲基 -1- 丁酮溶于 100 mL N,N-二甲基甲酰胺，通入氮气，搅拌 5分钟；力口入 0.09 g (3.75 mmol)氢化钠，于 40°C下反应 20分钟，持续通入氮气；加入 1.16 g (12.5 mmol) (±)-2-氯甲基环氧乙垸，于 90°C下反应 2小时；待反应液冷却至室温后，倾入 100 mL水中，用 3 x50 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 3 >< 15 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯 20: 1 ) 分离得到 (±)-1-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮 0.90 g，收率 81%。

步骤 4: (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1- 丁酮盐酸盐的制备

将步骤 3中所得的 450 mg (l mmol) (±)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮置于厚壁耐压管中，加入 3 mL (35 mmol) 异丙胺，搅拌均匀，于 70°C下反应 2小时；冷却后减压蒸干反应液，残留物用 20 mL无水乙醚溶解，搅拌下滴加饱和氯化氢乙醚溶液，过滤，得固体 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 400 mg, 收率 74%。

步骤 5 : (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 )-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

将步骤 4中所得的 170 mg (0.31 mmol) (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基） _4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐溶于 30 mL 甲醇中，加入 100 mg 钯碳和 2 mL盐酸，在 3 atm的压力下进行催化氢化 12小时，过滤，滤液蒸干，将所得油状物进行制备 HPLC ( YMC柱， 22%乙腈）分离，得到 (±)-1-[2-(2-羟基 -3- 异丙胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 50 mg, 收率 49%。

1H MR (500 MHz, d ₆-DMSO) δ 5.90 (1Η, s, H-3 ' ), 5.89 (1H, s, H-5 ' ), 3.99 (1H, dd, J = 3.5, 8.0 Hz, H-l ' ' a), 3.92 (1H, overlap, H-l ' ' b), 3.88 (1H, m, H-2 ' ' X 2.93 (1H, dd, J = 7.0, 16.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.84 (1H, dd, J = 6.5, 16.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.77 (1H, m, H-5 ' ' ), 2.72 (1H, dd, J = 6.5, 13.5 Hz, H-2a), 2.60 (1H, dd, J = 7.0, 13.5 Hz, H-2b), 2.13 (1H, m, H-3), 1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-6 ' ' ), 0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-7 ' ' ), 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4), 0.88 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz , ₆-DMSO) δ 204.7, 166.2, 165.5, 162.3, 104.7 _: 95.9, 92.2, 71.6, 68.2, 52.3, 49.9, 48.5, 24.5, 22.7, 22.7, 22.6, 22.6。实施例 4. (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 )-4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 l : (S)-l-[2- (2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4-基)甲氧基 -4,6- -3-甲基 -1-丁酮的制备将实施例 3中步骤 2所得的 3.00 g (7.5 mmol) 1 -(2-羟基 -4,6-二苯甲氧基苯基 )- ₃-甲基- i -丁酮溶于 _{20 mL N}, _N-二甲基甲酰胺，通入氮气，搅拌 5分钟；加入

0.27 g (11.3 mmol)氢化钠，于 40°C下反应 20分钟，持续通入氮气；加入 3.39 g (22.5mmol) (R)-4-氯甲基 -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环，于 90°C下反应 24小时；待反应液冷却至室温后，倾入 50 mL水中，用 3 x50 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 3 x 15 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯 30: 1 ) 分离得到 (S)-l-[2- (2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4- 基)甲氧基 -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮 0.90 g，收率 23%。

步骤 2: (R)-l-[2-(2,3-二羟基丙氧基） -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮的制备

将步骤 1中得到的 900 mg (1.86 mmol) (S)-l-[2- (2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4- 基;)甲氧基 -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮溶于 20 mL四氢呋喃中，缓慢滴加 4%硫酸 10 mL，室温下反应 8小时，减压蒸掉有机溶剂，剩余溶液用 3 x30 mL 乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，再用 3 x 15 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干有机层，得 (R)-l-[2-(2,3-二羟基丙氧基）-4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮 840 mg，收率 98%。

步骤 3 : (S)-l-[2-(2-羟基 -3-对甲苯磺酰氧基丙氧基） -4,6-二苯甲氧基苯基] -3- 甲基 -1-丁酮的制备

将步骤 2中得到的 800 mg (1.76 mmol) (R)-l-[2-(2,3-二羟基丙氧基） -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮溶于 20 mL干燥二氯甲垸中，加入少量吡啶，向反应液中缓慢滴加含 336 mg (1.76 mmol) 对甲苯磺酰氯的二氯甲垸溶液 10 mL,室温下反应 48小时，减压蒸干反应液，经硅胶柱色谱（石油醚:酸乙酯 15 : 1 )分离得 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-对甲苯磺酰氧基丙氧基） -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮 320 mg, 收率 29%。

步骤 4: (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

将步骤 3中所得的 160 mg (0.26 mmol) (S i-P-O羟基 -3-对甲苯磺酰氧基丙氧基） -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮置于厚壁耐压管中，加入 3 mL (35 mmol)异丙胺，搅拌均匀，于 70°C下反应 2小时；冷却后减压蒸干反应液，得油状物 100 mg。将该油状物溶于 30 mL 甲醇中，加入 50 mg钯碳和 1 mL盐酸，在 3 atm的压力下进行催化氢化 12小时，过滤，滤液蒸干，将所得油状物进行制备 HPLC ( YMC柱， 22%乙腈）分离，得到 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 30 mg, 收率 32%。

1H MR (500 MHz, d ₆-DMSO) δ 5.90 (1Η, s, H-3 ' ), 5.89 (1H, s, H-5 ' ), 3.99 (1H, dd, J = 3.5, 8.0 Hz, H-l ' ' a), 3.92 (1H, overlap, H-l ' ' b), 3.88 (1H, m, H-2 ' ' X 2.93 (1H, dd, J = 7.0, 16.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.84 (1H, dd, J = 6.5, 16.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.77 (1H, m, H-5 ' ' ), 2.72 (1H, dd, J = 6.5, 13.5 Hz, H-2a), 2.72 (1H, dd, J = 7.0, 13.5 Hz, H-2b), 2.13 (1H, m, H-3), 1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-6 ' ' ), 0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-7 ' ' ), 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4), 0.88 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, i¾-DMSO) δ 204.7, 166.2, 165.5, 162.3, 104.7, 95.9, 92.2, 71.6, 68.2, 52.3, 49.9, 48.5, 24.5, 22.7, 22.7, 22.6, 22.6。实施例 5. (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 1 : (R)-l-[2-(2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4-基)甲氧基 -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮的制备

按照实施例 4中步骤 1的方法，采用 3.00 g (7.5 mmol) 1 -(2-羟基 -4,6-二苯甲氧基苯基) -3-甲基 -1-丁酮、 0.27 g (11.3 mmol)氢化钠和 3.39 g (22.5mmol) (S)-4-氯甲基 -2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 30: 1 ) 分离得到 (R)-l-[2-(2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4-基)甲氧基 -4,6-二苯甲氧基苯基] -3- 甲基 -1-丁酮 1.20 g，收率 31%。

步骤 2: (S)-l-[2-(2,3-二羟基丙氧基） -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮的制备

按照实施例 4中步骤 2的方法，采用 1.20 g (2.38 mmol) (R)-l-[2- (2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环 -4-基)甲氧基 -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮得到 (S)-l-[2-(2, 3-二羟基丙氧基） -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮 1.06 g，收率 96%。

步骤 3 : (R)-l-[2-(2-羟基 -3-对甲苯磺酰氧基丙氧基) -4,6-二苯甲氧基苯基] -3- 甲基 -1-丁酮的制备

按照实施例 4中步骤 3的方法，采用步骤 2中得到的 1.06 g (2.28 mmol)

(S)-l-[2-(2,3-二羟基丙氧基） -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮和 434 mg (2.28 mmol)对甲苯磺酰氯反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 15 : 1 ) 分离得

(R)-l-[2-(2-羟基 -3-对甲苯磺酰氧基丙氧基) -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮

400 mg, 收率 37%。

步骤 4: (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 4中步骤 4的方法，采用步骤 3中所得的 200 mg (0.33 mmol) (R)-l-[2-(2-羟基 -3-对甲苯磺酰氧基丙氧基) -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮禾口 3 mL C35 mmol) 异丙胺反应，得油状物 120 mg。该油状物催化氢化后，经制备 HPLC ( YMC柱， 22%乙腈）分离，得到 (S)-l-[2 2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6- 二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 45 mg, 收率 38%。

1H MR (500 MHz, d ₆-DMSO) δ 5.90 (1Η, s, H-3 ' ), 5.89 (1H, s, H-5 ' ), 3.99 (1H, dd, J = 3.5, 8.0 Hz, H-l ' ' a), 3.92 (1H, overlap, H-l ' ' b), 3.88 (1H, m, H-2 ' ' X 2.93 (1H, dd, J = 7.0, 16.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.84 (1H, dd, J = 6.5, 16.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.77 (1H, m, H-5 ' ' ), 2.72 (1H, dd, J = 6.5, 13.5 Hz, H-2a), 2.72 (1H, dd, J = 7.0, 13.5 Hz, H-2b), 2.13 (1H, m, H-3), 1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-6 ' ' ), 0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-7 ' ' ), 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4), 0.88 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, ₆-DMSO) δ 204.7, 166.2, 165.5, 162.3, 104.7, 95.9, 92.2, 71.6, 68.2, 52.3, 49.9, 48.5, 24.5, 22.7, 22.7, 22.6, 22.6。实施例 6. (±)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 3中步骤 1-4，用 450 mg (1 mmol) (±)-1 -[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (26.8 mmol) 叔丁基胺反应得到固体 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 )-4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 450 mg, 收率 81%。

按照实施例 3中步骤 5，将 150 mg (0.27 mmol) (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 )-4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐进行催化氢化后，经制备 HPLC (YMC柱， 22%乙腈）分离，得到 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6- 二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 59 mg, 收率 64%。

1H MR (500 MHz, ₆-DMSO) δ 5.89 (1Η, br.s, H-3 ' ), 5.81 (1H, br.s, H-5 ' ). 4.01 (1H, dd, J = 4.0, 9.5 Hz, H-l ' ' a), 3.89 (1H, overlap, H-l ' ' b), 3.84 (1H, m, H-2 ' ' X 2.94 (1H, dd, J = 7.0, 16.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.85 (1H, dd, J = 6.5, 16.0 Hz, H-3 ' ' b), 2.69 (1H, dd, J = 5.0, 12.0 Hz, H-2a), 2.62 (1H, dd, J = 6.0, 12.0 Hz, H-2b), 2.13 (1H, m, H-3), 1.05 (9H, s, CH ₃-6 ' ' , CH ₃-7 ' ' , CH ₃-8 ' ' ), 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4), 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, i¾-DMSO) δ 204.4, 166.3, 166.2, 162.3, 104.6, 95.9, 92.3, 71.5, 68.7, 52.3, 50.2, 45.4. 28.6, 28.6, 28.6, 24.6, 22.7, 22.6 实施例 7. (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6-羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 4中步骤 4的方法，采用实施例 3中步骤 3所得的 216 mg (0.26 mmol) CS l-P-O羟基 -3-对甲苯磺酰氧基丙氧基;) -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1 -丁酮和 3 mL (26.8 mmol) 叔丁胺反应，得油状物 110 mg。该油状物催化氢化后，经制备 HPLC (YMC柱， 22%乙腈）分离，得到 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 42 mg, 收率 43%。

1H MR (500 MHz, ₆-DMSO) δ 5.89 (1Η, br.s, H-3 ' ), 5.81 (1H, br.s, H-5 ' ). 4.01 (1H, dd, J = 4.0, 9.5 Hz, H-l ' ' a), 3.89 (1H, overlap, H-l ' ' b), 3.84 (1H, m, H-2 ' ' ), 2.94 (1H, dd, J = 7.0, 16.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.85 (1H, dd, J = 6.5, 16.0 Hz, H-3 ' ' b), 2.69 (1H, dd, J = 5.0, 12.0 Hz, H-2a), 2.62 (1H, dd, J = 6.0, 12.0 Hz, H-2b), 2.13 (1H, m, H-3), 1.05 (9H, s, CH ₃-6 ' ' , CH ₃-7 ' ' , CH ₃-8 ' ' ), 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4), 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-5)。 ¹³C MR (125 MHz, i¾-DMSO) δ 204.4, 166.3, 166.2, 162.3, 104.6, 95.9, 92.3, 71.5, 68.7, 52.3, 50.2, 45Λ 28.6, 28.6, 28.6, 24.6, 22.7, 22.6 实施例 8. (S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 4中步骤 4的方法，采用实施例 5中步骤 3所得的 200 mg (0.26 mmol) CR)-l-[2-C2-羟基 -3-对甲苯磺酰氧基丙氧基) -4,6-二苯甲氧基苯基] -3-甲基 -1 -丁酮和 3 mL (26.8 mmol) 叔丁胺反应，得油状物 130 mg。该油状物催化氢化后，经制备 HPLC ( YMC柱， 22%乙腈）分离，得到 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6-二羟基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 40 mg, 收率 41%。

1H MR (500 MHz, ₆-DMSO) δ 5.89 (1Η, br.s, H-3 ' ), 5.81 (1H, br.s, H-5 ' ). 4.01 (1H, dd, J = 4.0, 9.5 Hz, H-l ' ' a), 3.89 (1H, overlap, H-l ' ' b), 3.84 (1H, m, H-2 ' ' X 2.94 (1H, dd, J = 7.0, 16.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.85 (1H, dd, J = 6.5, 16.0 Hz, H-3 ' ' b), 2.69 (1H, dd, J = 5.0, 12.0 Hz, H-2a), 2.62 (1H, dd, J = 6.0, 12.0 Hz, H-2b), 2.13 (1H, m, H-3), 1.05 (9H, s, CH3-6' ' , CH ₃-7 ' ' , CH3-8 ' ' ), 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH3-4), 0.89 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, i¾-DMSO) δ 204.4, 166.3, 166.2, 162.3, 104.6, 95.9, 92.3, 71.5, 68.7, 52.3, 50.2, 45.4. 28.6, 28.6, 28.6, 24.6, 22.7, 22.6.

实施例 9. (±)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 )-4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 1: 1-(2-羟基 -4-甲氧基苯基) -3-甲基 -1-丁酮的制备

将 1.24 g (10 mmol) 3-甲氧基苯酚溶于 30 mL三氟化硼乙醚溶液中，加入 1.21g(10mmol) 异戊酰氯，之后于 80°C下加热反应 2小时，待反应液冷却后倾入 50 mL 5%的醋酸钾溶液中，用 3x30mL 乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用 3x10 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂后，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 30:1)分离，得到 1-(2- 羟基 -4-甲氧基苯基) -3-甲基 -1-丁酮 1.95 g，收率 94%。

步骤 2: (±)-1-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮的制备将按照步骤 1得到的 1.04 g (5 _mm0l)l-(2-羟基 -4-甲氧基苯基) -3-甲基 -1-丁酮溶于 60mLN,N-二甲基甲酰胺中，通入氮气，搅拌 5分钟；加入 0.12 g (5 mmol) 氢化钠，于 40°C下反应 20分钟，持续通入氮气；加入 2.31gC25mmoi; ±;)2-氯甲基环氧乙垸，于 90°C下反应 2小时；待反应液冷却至室温后，倾入 lOOmL水中，用 3x50 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 3xl5mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯 10:1) 分离得到 (±)-1-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮 0.80 g，收率 61%。

步骤 3: (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐制备

将步骤 2中所得的 264 mg (1 mmol) (±)-1 -[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮置于厚壁耐压管中，加入 3 mL (35 mmol) 异丙胺，搅拌均匀，于 70°C下反应 2小时；冷却后减压蒸干反应液，残留物用 20 mL无水乙醚溶解，搅拌下滴加饱和氯化氢乙醚溶液，过滤，得固体 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 70 mg, 收率 19%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 7.61 (1Η, d, J =8.5 Hz, H-6 ' ), 6.54 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz, H-5 ' ), 6.47 (1H, d, J =1.5 Hz, H-3 ' ), 4.23 (1H, m, H-2 ' ' ), 4.06 (2H d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' X 3.74 (3H, s, OCH ₃), 3.39 (1H, m, H-5 ' ' ), 3.22 (1H, dd, J = 3.5, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 3.11 (1H, dd, J = 8.0, 13.5 Hz, H-3 ' ' b), 2.71 (1H, dd, J = 3.5, 12.0 Hz, H-2a), 2.65 (1H, dd, J = 3.5, 12.0 Hz, H-2b), 1.93 (1H, m, H-3), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-6 ' ' ), 1.22 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-7 ' ' ), 0.77 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH3-4, CH ₃-5)。 ¹³C MR (125 MHz, D ₂0) δ 205.0, 165.7, 165.3, 132.3, 114.0, 106.8, 100.7, 71.8, 69.2, 55.6, 52.7, 49.5, 45.4, 24.5, 22.8, 22.8, 22.6, 22.6。实施例 10. (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮的制备

步骤 1 : (R)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮的制备将按照实施例 9中步骤 1的方法得到的 1.04 g (5 mmol)l-(2-羟基 -4-甲氧基苯基;) -3-甲基 -1-丁酮溶于 1.2 mL N,N-二甲基甲酰胺和 1.8 mL水的混合溶液中，加入 0.93 g (10 mmol) ( )-2-氯甲基环氧乙垸向反应液滴加含 0.40 g (10 mmol) 氢氧化钠的水溶液 5 mL,于室温下搅拌反应 48小时。反应液用 3 x25 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 3 x 15 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 10: 1 )分离得到 (R)-l-[2- (环氧乙 -2-基；) 甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮 0.11 g，收率 8%。

步骤 2: (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐制备

按照实施例 9中步骤 3的方法，用步骤 1中所得的 60 mg (0.23 mmol) (R)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (35 mmol) 异丙胺反应，得固体 (R)-l-[2 2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1- 丁酮盐酸盐 40 mg，收率 48%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 7.61 (1Η, d, J =8.5 Hz, H-6 ' ), 6.54 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz, H-5 ' ), 6.47 (1H, d, J =1.5 Hz, H-3 ' ), 4.23 (1H, m, H-2 ' ' ), 4.06 (2H d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' ), 3.74 (3H, s, OCH ₃), 3.39 (1H, m, H-5 ' ' ), 3.22 (1H, dd, J = 3.5, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 3.11 (1H, dd, J = 8.0, 13.5 Hz, H-3 ' ' b), 2.71 (1H, dd, J = 3.5, 12.0 Hz, H-2a), 2.65 (1H, dd, J = 3.5, 12.0 Hz, H-2b), 1.93 (1H, m, H-3), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-6 ' ' ), 1.22 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-7 ' ' ), 0.77 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH3-4, CH ₃-5)。 ¹³C MR (125 MHz, D ₂0) δ 205.0, 165.7, 165.3, 132.3, 114.0, 106.8, 100.7, 71.8, 69.2, 55.6, 52.7, 49.5, 45.4, 24.5, 22.8, 22.8, 22.6, 22.6。实施例 11. (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 1 : (S)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮的制备按照实施例 10中步骤 1的方法，用 1.04 g (5 mmol) 1-P-羟基 -4-甲氧基苯基) -3 甲基 -1-丁酮， 0.93 g (10 mmol) (S)-2-氯甲基环氧乙垸及 0.40 g (10 mmol) 氢氧化钠反应，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 10: 1 )分离得到 (S)-l-[2- (环氧乙 -2-基；) 甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮 0.13 g，收率 9%。

步骤 2: (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 9中步骤 3的方法，用步骤 1中所得的 60 mg (0.23 mmol) (S)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (35 mmol) 异丙胺反应，得固体 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1- 丁酮盐酸盐 35 mg，收率 42%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 7.61 (1Η, d, J =8.5 Hz, H-6 ' ), 6.54 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz, H-5 ' ), 6.47 (1H, d, J =1.5 Hz, H-3 ' ), 4.23 (1H, m, H-2 ' ' ), 4.06 (2H d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' X 3.74 (3H, s, OCH ₃), 3.39 (1H, m, H-5 ' ' ), 3.22 (1H, dd, J = 3.5, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 3.11 (1H, dd, J = 8.0, 13.5 Hz, H-3 ' ' b), 2.71 (1H, dd, J = 3.5, 12.0 Hz, H-2a), 2.65 (1H, dd, J = 3.5, 12.0 Hz, H-2b), 1.93 (1H, m, H-3), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH3-6 ' ' ), 1.22 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-7 ' ' ), 0.77 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH3-4, CH ₃-5)。 "C MR (125 MHz, D ₂0) δ 205.0, 165.7, 165.3, 132.3, 114.0, 106.8, 100.7, 71.8, 69.2, 55.6, 52.7, 49.5, 45.4, 24.5, 22.8, 22.8, 22.6, 22.6。实施例 12. (±)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 9中步骤 2-3的方法，用 264 mg (1 mmol) (±)-1-[2-(环氧乙-2- 基)甲氧基 -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (28.6 mmol)叔丁基胺反应，得到固体 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 80 mg, 收率 21%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 7.62 (1Η, d, J =8.5 Hz, H-6 ' ), 6.53 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz, H-5 ' ), 6.45 (1H, d, J =1.5 Hz, H-3 ' ), 4.27 (1H, m, H-2 ' ' ), 4.11 (2H d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' X 3.65 (3H, s, OCH ₃), 3.30 (1H, dd, J = 3.5, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 3.11 (1H, dd, J = 8.0, 13.5 Hz, H-3 ' ' b), 2.69 (1H, dd, J = 3.5, 11.5 Hz, H-2a), 2.60 (1H, dd, J = 3.5, 11.5 Hz, H-2b), 1.90 (1H, m, H-3), 1.42 (9H, s, CH3-6 ' ' , CH3-7 ' ' , CH3-8 ' ' ),, 0.73 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, D ₂0) δ 205.0, 166.3, 164.5, 131.7, 112.3, 105.7, 99.9, 72.4, 69.5, 55.6, 52.3, 50.4, 45.4, 28.6, 28.6, 28.6, 24.6, 22.6, 22.6 实施例 13. (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 )-4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 10的方法，用 50 mg (0.19 mmol) (R)- 1 -[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4- 甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (26.8 mmol) 叔丁基胺反应，得固体 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 25 mg，收率 35%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 7.62 (1Η, d, J =8.5 Hz, H-6 ' ), 6.53 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz, H-5 ' ), 6.45 (1H, d, J =1.5 Hz, H-3 ' ), 4.27 (1H, m, H-2 ' ' ), 4.11 (2H d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' X 3.65 (3H, s, OCH ₃), 3.30 (1H, dd, J = 3.5, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 3.11 (1H, dd, J = 8.0, 13.5 Hz, H-3 ' ' b), 2.69 (1H, dd, J = 3.5, 11.5 Hz, H-2a), 2.60 (1H, dd, J = 3.5, 11.5 Hz, H-2b), 1.90 (1H, m, H-3), 1.42 (9H, s, CH ₃-6 ' ' , CH ₃-7 ' ' , CH3-8 ' ' ),, 0.73 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, D ₂0) δ 205.0, 166.3, 164.5, 131.7, 112.3, 105.7, 99.9, 72.4, 69.5, 55.6, 52.3, 50.4, 45.4, 28.6, 28.6, 28.6, 24.6, 22.6, 22.6 实施例 14. (S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 11的方法，用 60 mg (0.23 mmol) (S)- 1 -[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4- 甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (26.8 mmol) 叔丁基胺反应，得固体

(S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 30 mg, 收率 34%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 7.62 (1Η, d, J =8.5 Hz, H-6 ' ), 6.53 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz, H-5 ' ), 6.45 (1H, d, J =1.5 Hz, H-3 ' ), 4.27 (1H, m, H-2 ' ' ), 4.11 (2H, d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' X 3.65 (3H, s, OCH ₃), 3.30 (1H, dd, J = 3.5, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 3.11 (1H, dd, J = 8.0, 13.5 Hz, H-3 ' ' b), 2.69 (1H, dd, J = 3.5, 11.5 Hz, H-2a), 2.60 (1H, dd, J = 3.5, 11.5 Hz, H-2b), 1.90 (1H, m, H-3), 1.42 (9H, s, CH3-6 ' ' , CH3-7 ' ' , CH3-8 ' ' ),, 0.73 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, D ₂0) δ 205.0, 166.3, 164.5, 131.7, 112.3, 105.7, 99.9, 72.4, 69.5, 55.6, 52.3, 50.4, 45.4, 28.6, 28.6, 28.6, 24.6, 22.6, 22.6 实施例 15. (±)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基； )-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 1 : 1-(2-羟基 -4,6-二甲氧基苯基 )-3-甲基 -1-丁酮的制备

将 1.54 g (10 mmol) 3,5-二甲氧基苯酚溶于 20 mL三氟化硼乙醚溶液中，力口入 1.21g (10 mmol) 异戊酰氯，之后于 80°C下加热反应 2小时，待反应液冷却后倾入 50 mL 5%的醋酸钾溶液中，用 3 x30 mL 乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用 3 x 10 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；减压蒸干溶剂后，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 30: 1 ) 分离，得到 1-(2-羟基 -4,6-二甲氧基苯基 )-3-甲基 -1-丁酮 1.7g，收率 71%。

步骤 2: (±)-1-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮的制备

按照实施例 9中步骤 2的方法，用步骤 1中得到的 1.00 g (4.2 mmol) 1-( 羟基 -4,6-二甲氧基苯基 )-3-甲基 -1-丁酮， 1.94 g (21 mmol) (±)2-氯甲基环氧乙垸及 0.10 g (4.2 mmol) 氢化钠反应，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 30: 1 ) 得到 (士)小 [2— (环氧乙—2—基)甲氧基—4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基小丁酮 0.9 g，收率 69%。

步骤 3 : (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 9中步骤 3的方法，用步骤 2中所得的 294 mg (1 mmol)

(士)小 [2— (环氧乙 -2—基)甲氧基—4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基小丁酮和 3 mL (35 mmol) 异丙胺反应，得固体 (±)-1-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 110 mg，收率 28%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 6.15 (1Η, br.s, H-5 ' ), 6.09 (1H, br.s, H-3 ' ), 4.10 (1H, m, H-2 ' ' ), 3.92 (2H, d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' ), 3.67 (3H, s, OCH ₃), 3.62 (3H, s, OCH ₃), 3.33 (1H, m, H-5 ' ' ), 3.08 (1H, dd, J = 3.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.96 (1H, dd, J = 9.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' b), 2.56 (2H, br.d, J = 7.0 Hz, H-2), 1.86 (1H, m, H-3), 1.18 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-6 ' ' ), 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-7 ' ' ), 0.72 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-4, CH ₃-5)。 ¹³C雇 R (125 MHz, D ₂0) δ 205.0, 165.7, 165.3, 162.7 _: 105.8, 92.9, 90.8, 71.8, 69.2, 56.0, 55.9, 52.7, 49.5, 48.7, 24.5, 22.7, 22.7, 22.6, 22.6。实施例 16. (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基； )-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 1 : (R)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮的制备

按照实施例 10中步骤 1的方法，用实施例 15步骤 1中得到的 1.00 g (4.2 mmol) 1-(2-羟基 -4,6-二甲氧基苯基 )-3-甲基小丁酮， 1.94 g (21 mmol) (R)-2-氯甲基环氧乙垸及 0.10 g (4.2 mmol) 氢氧化钠反应，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸� �酯 30: 1 ) 得到 (R)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮 0.30 g，收率 24%。

步骤 2: (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 10中步骤 2的方法，用步骤 1中所得的 150 mg (0.51 mmol) (R)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (35 mmol) 异丙胺反应，得固体 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 130 mg, 收率 65%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 6.15 (1Η, br.s, H-5 ' ), 6.09 (1H, br.s, H-3 ' ), 4.10 (1H, m, H-2 ' ' ), 3.92 (2H, d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' ), 3.67 (3H, s, OCH ₃), 3.62 (3H, s, OCH3), 3.33 (1H, m, H-5 ' ' ), 3.08 (1H, dd, J = 3.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.96 (1H, dd, J = 9.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' b), 2.56 (2H, br.d, J = 7.0 Hz, H-2), 1.86 (1H, m, H-3), 1.18 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH3-6 ' ' ), 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-7 ' ' ), 0.72 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH3-4, CH ₃-5)。 ¹³C雇 R (125 MHz, D ₂0) δ 205.0, 165.7, 165.3, 162.7, 105.8, 92.9, 90.8, 71.8, 69.2, 56.0, 55.9, 52.7, 49.5, 48.7, 24.5, 22.7, 22.7, 22.6, 22.6。实施例 17. (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基 )-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 1 : (S)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮的制备

按照实施例 11中步骤 1的方法，用实施例 15中步骤 1得到的 1.00 g (4.2 mmol) 1-(2-羟基 -4,6-二甲氧基苯基 )-3-甲基小丁酮， 1.94 g (21 mmol) (R)-2-氯甲基环氧乙垸及 0.10 g (4.2 mmol) 氢氧化钠反应，经硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯 30: 1 ) 得到 (S)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮 0.27 g，收率 22%。

步骤 2: (R)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 11中步骤 2的方法，用步骤 1中所得的 130 mg (0.44 mmol) (S)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (35 mmol) 异丙胺反应，得固体 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-异丙胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 100 mg, 收率 58%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 6.15 (1Η, br.s, H-5 ' ), 6.09 (1H, br.s, H-3 ' ), 4.10 (1H, m, H-2 ' ' ), 3.92 (2H, d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' ), 3.67 (3H, s, OCH ₃), 3.62 (3H, s, OCH ₃), 3.33 (1H, m, H-5 ' ' ), 3.08 (1H, dd, J = 3.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.96 (1H, dd, J = 9.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' b), 2.56 (2H, br.d, J = 7.0 Hz, H-2), 1.86 (1H, m, H-3), 1.18 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH3-6 ' ' ), 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz, CH ₃-7 ' ' ), 0.72 (6H, d, J = 6.5 Hz, CH3-4, CH ₃-5)。 ¹³C雇 R (125 MHz, D ₂0) δ 205.0, 165.7, 165.3, 162.7, 105.8, 92.9, 90.8, 71.8, 69.2, 56.0, 55.9, 52.7, 49.5, 48.7, 24.5, 22.7, 22.7, 22.6, 22.6。实施例 18. (±)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 15的方法，用 294 mg (1 mmol) (±)-1-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6- 二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (26.8 mmol)叔丁基胺反应，得固体

(±)-1-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 200 mg, 收率 49%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 6.23 (1Η, br.s, H-5 ' ), 6.16 (1H, br.s, H-3 ' ), 4.11 (1H, m, H-2 ' ' ), 3.99 (2H, d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' ), 3.73 (3H, s, OCH ₃), 3.68 (3H, s _: OCH ₃), 3.33 (1H, m, H-5 ' ' ), 3.13 (1H, dd, J = 3.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.96 (1H, dd, J = 9.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' b), 2.63 (1H, br.d, J = 7.0 Hz, H-2), 1.91 (1H, m, H-3), 1.41 (9H, s, CH3-6 ' ' , CH3-7 ' ' , CH3-8 ' ' ), 0.76 (6H, d, J = 7.0 Hz, CH ₃-4, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, D ₂0) 5 205.1, 165.5, 165.4, 162.3, 104.9, 93.0, 90.5, 72.8, 68.7, 55.8, 55.6, 52.8, 50.8, 45.4, 28.7, 28.7, 28.7, 24.6, 22.6, 22.6。实施例 19. (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 16的方法，用 150 mg (0.51 mmol) (R)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (26.8 mmol) 叔丁基胺反应，得固体 (R)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 128 mg, 收率 62%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 6.23 (1Η, br.s, H-5 ' ), 6.16 (1H, br.s, H-3 ' ), 4.11 (1H, m, H-2 ' ' ), 3.99 (2H, d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' ), 3.73 (3H, s, OCH ₃), 3.68 (3H, s _: OCH3), 3.33 (1H, m, H-5 ' ' ), 3.13 (1H, dd, J = 3.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.96 (1H, dd, J = 9.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' b), 2.63 (1H, br.d, J = 7.0 Hz, H-2), 1.91 (1H, m, H-3), 1.41 (9H, s, CH ₃-6 ' ' , CH3-7 ' ' , CH3-8 ' ' ), 0.76 (6H, d, J = 7.0 Hz, CH ₃-4, CH ₃-5)。 ¹³C MR (125 MHz, D ₂0) 5 205.1, 165.5, 165.4, 162.3, 104.9, 93.0, 90.5, 72.8, 68.7, 55.8, 55.6, 52.8, 50.8, 45.4, 28.7, 28.7, 28.7, 24.6, 22.6, 22.6。实施例 20. (S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基 )-4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮盐酸盐的制备

按照实施例 17的方法，用 130 mg (0.44 mmol) (S)-l-[2- (环氧乙 -2-基)甲氧基 -4,6-二甲氧基苯基 ]-3-甲基 -1-丁酮和 3 mL (26.8 mmol) 叔丁基胺反应，得固体 (S)-l-[2-(2-羟基 -3-叔丁胺基丙氧基) -4-甲氧基苯基] -3-甲基 -1-丁酮盐酸盐 135mg，收率 76%。

1H MR (500 MHz, D ₂0) δ 6.23 (1Η, br.s, H-5 ' ), 6.16 (1H, br.s, H-3 ' ), 4.11 (1H, m, H-2 ' ' ), 3.99 (2H, d, J = 4.5 Hz, H-l ' ' ), 3.73 (3H, s, OCH ₃), 3.68 (3H, s _: OCH3), 3.33 (1H, m, H-5 ' ' ), 3.13 (1H, dd, J = 3.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' a), 2.96 (1H, dd, J = 9.0, 13.0 Hz, H-3 ' ' b), 2.63 (1H, br.d, J = 7.0 Hz, H-2), 1.91 (1H, m, H-3), 1.41 (9H, s, CH3-6 ' ' , CH3-7 ' ' , CH3-8 ' ' ), 0.76 (6H, d, J = 7.0 Hz, CH ₃-4, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, D ₂0) 5 205.1, 165.5, 165.4, 162.3, 104.9, 93.0, 90.5, 72.8, 68.7, 55.8, 55.6, 52.8, 50.8, 45.4, 28.7, 28.7, 28.7, 24.6, 22.6, 22.6。实施例 21. 4- (哌啶 -1-基) -l-(2,4,6-三羟基苯基) -1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 1 : 4- (哌啶 -1-基)丁腈的制备

将 2.58 g (25 mmol ) 4-氯丁腈溶于 5 mL 乙腈，加入 3.5 g (25 mmol )无水碳酸钾和少量碘化钠，缓慢滴入 2.13 g(25 mmol) 哌啶，室温下搅拌 20 h。减压蒸干溶剂，残余物中加入 10 mL水溶解，用 3x15 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 2x10 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得油状液 #3.30

步骤 2: 4- (哌啶 -1-基) -1-(2,4,6-三羟基苯基) -1-丁酮盐酸盐的制备

将 1.33 g 间苯三酚（10.5 mmol)溶于 10 mL硝基苯中，加入步骤 1中所得油状物 1.60 g，通入干燥 HC1气体，于室温下搅拌 12 h。反应液放置过夜，过滤，将固体溶于 10mL水中，加热回流 l h 。冷却，过滤，所得固体用乙醇-水（4:1) 重结晶，得 4- (哌啶 -1-基) -1-(2,4,6-三羟基苯基) -1-丁酮盐酸盐 0.67 g，收率 20%。

1H MR (500 MHz, d ₆-OMSO) δ 12.23 (2Η, s, OH-2' , OH-6' ), 10.45 (1H, s, OH-4' ), 5.81 (2H, s, H-3 ' ,H-5' ), 3.43 (2H, br.d, J =11.5 Hz, H-2' ' a, H-6 ' ' a), 3.08 (2H, t, J = 6.5 Hz, H-2), 3.05 (2H, overlap, H-4), 2.86 (2H, m, H-2 ' ' b, H-6' ' b), 1.94 (2H, m, H-3), 1.79 (2H, br.d, J =14.0 Hz, H-3 ' ' a, H-5 ' ' a), 1.65 (2H, overlap, H-3' ' b, H-5 ' ' b), 1.60 (1H, m, H-4' ' a,), 1.38 (1H, m, H-4' ' b)。 ¹³C MR (125 MHz, ₆-DMSO) δ 202.8, 164.5, 163.9, 163.9, 103.4, 94.3, 94.3, 55.2, 51.8, 51.8, 38.7, 22.3, 22.3, 21.0, 17.9。实施例 22.4- (甲基环己 -l-(2,4,6-三羟基苯基； )1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 1: 4- (甲基环己基胺；)丁腈的制备

按照实施例 21中步骤 1的方法，用 1.98 g (19.2 mmol) 4-氯丁腈， 2.56 g (19.2 mmol) 无水碳酸钾和少量 Nal，以及 2.17 g (19.2 mmol) 甲基环己基胺反应后得油状液体 4.00

步骤 2: 4- (甲基环己基胺; )-1-(2,4,6-三羟基苯基； )1-丁酮盐酸盐的制备将 1.05 g 间苯三酚（8.33 mmol)溶于 10 mL硝基苯中，加入步骤 1中所得油状物 1.5 g ，通入干燥 HC1气体，于室温下搅拌 9 h。反应液放置过夜后，加入 15mL水，分出水层，有机层用 2x15 mL水萃取，合并水层，加热回流 1 h 。冷却，过滤，所得固体用乙醇-水（4:1) 重结晶，得 4- (甲基环己基胺; )- -(2,4,6- 三羟基苯基) 1-丁酮盐酸盐 0.30 g，收率 11%。

1H MR (500 MHz, d ₆-OMSO) δ 5.81 (2Η, s, H-3 ' , H-5 ' ), 2.98 (2H, t, J = 7.0 Hz, H-2), 2.44 (2H, t, J = 7.0 Hz, H-4), 2.35 (1H, m, H-l ' ' ),2.18 (3H, s, NCH ₃), 1.74 (2H, overlap, H-3), 1.73 (2H, overlap, H-2' ' a, H-6' ' a), 1.71 (2H, m, H-2' ' b, H-6 ' ' b), 1.54 (1H, br.d, J =12.5 Hz, H-4 ' ' a), 1.16 (2H, m, H-3' ' a, H-5' ' a), 1.12 (2H, m, H-3' ' b, H-5 ' ' b), 1.04 (1H, m, H-4' ' b)。 ¹³C NMR (125 MHz, ₆-DMSO) δ 204.9, 164.8, 164.7, 164.7, 104.4, 94.7, 94.7, 62.1, 52.3, 40.3, 37.0, 27.8, 27.8, 25.9, 25.4, 25.4, 22.6。

实施例 23.4-[4-(3-氯 -1-基]小(2,4,6-三羟基苯基； )1-丁酮盐酸盐的制备

步骤 _1: 4-[4-(3-氯苯基)哌嗪 -1-基]丁腈的制备

按照实施例 21中步骤 1的方法，用 1.35 g (13 mmoi;>4-氯丁腈， 1.80 g (15 mmol)无水碳酸钾和少量 Nal，以及 2.90 g (15 mmol) 4-(3-氯苯基；)哌嗪反应后得油状液体 4.00 go 步骤 _2: 4-[4-(3-氯苯基)哌嗪 -1-基]小(2,4,6-三羟基苯基) 1-丁酮盐酸盐的制备将 1.05 g 间苯三酚（8.33 mmol)溶于 10 mL硝基苯中，加入步骤 1中所得油状物 3.00 g ，通入干燥 HC1气体，于室温下搅拌 9 h。反应液放置过夜后，加入 15mL水，分出水层，有机层用 2x15 mL水萃取，合并水层，加热回流 1 h 。冷却，过滤，所得固体用乙醇-水（5:1) 重结晶，得 4- (甲基环己基胺； )-1-(2,4,6- 三羟基苯基) 1-丁酮盐酸盐 0.45 g，收率 13%。

1H MR (500 MHz, ₆-DMSO) δ 12.21 (2Η, s, OH-2' , OH-6' ), 10.43 (1H, s, OH-4' ), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-5' ' ' ), 7.05 (1H, br.s, H- H-2' ' ' ), 6.96 (1H, br.d, J = 8.0 Hz, H- H-4' ' ' ), 6.87 (1H, br.d, J = 8.0 Hz, H-6 ' ' ' ), 5.82 (2H, s, H-3 ' , H-5' ), 3.90 (2H, br.d, J =12.5 Hz, H-2' ' a, H-6' ' a), 3.59 (2H, br.d, J = 11.5 Hz, H-3' ' a, H-5' ' a), 3.19 (2H, overlap, H-2' ' b, H-6' ' b), 3.16 (2H, overlap, H-3' ' b, H-5 ' ' b), 3.10 (2H, t, J = 6.5 Hz, H-2), 3.01 (2H, t, J = 11.5 Hz, H-4), 1.99 (2H, m, H-3)。 "C MR (125 MHz, i¾-DMSO) δ 203.0, 164.8 164.1, 164.1, 150.7, 133.9, 130.6, 119.2, 115.2, 114.1, 103.6, 94.6, 94.6, 55.1, 50.5, 50.5, 44.9, 44.9, 38.9, 18.2。实施例 24. (S)-2-(2,4,6-三甲

步骤 1 : (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸甲酯的制备

将 196 mg (1 mmol) 2,4,6-三甲氧基苯甲醛溶于 10 mL甲醇中，加入 76 mg (1.2 mmol) NaBH ₃CN和 280 mg (2 mmol)丙氨酸甲酯盐酸盐，氩气保护，室温下搅拌 3h。向反应液中加入 20 mL水，用 3 x25 mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，用 3 x 10 mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂，进行硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 4: 1 )分离得到 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸甲酯 118 mg, 收率 42%。

步骤 2: (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸的制备

将步骤 1得到的 100 mg (0.35 mmol) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸甲酯溶解于 20 mL 5% KOH 乙醇水（EtOH: ¾0 = 1 : 1 ) 溶液中，室温下搅拌 2h，加入 Amberlite 120 H ⁺树脂，搅拌至溶液 pH = 7, 过滤，滤液浓缩，经制备 HPLC ( YMC, 20%乙腈）纯化，得到 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丙酸 85 mg，收率 90%。

1H MR (500 MHz, d ₆-DMSO) δ 6.27 (2Η, s, H-3 ' , H-5 ' ), 4.07 (2H, br.s, H-l), 3.80 (6H, s, OCH ₃ -2 ' , OCH ₃ -6 ' ), 3.79 (3H, s, OCH ₃-4 ' ), 3.36 (1H, m, H-3), 1.44 (3H, d, J = 6.0 Hz, CH ₃-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, i¾-DMSO) δ 170.8, 162.5, 159.7, 159.7, 99.3, 90.7, 90.7, 55.9, 55.9, 55.6, 54.0, 37.7, 15.2。实施例 25. (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-苯基丙酸的制备

步骤 1 : (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基； )-3-苯基丙酸甲酯的制备

按照实施例 24中步骤 1的方法，用 196 mg (1 mmol) 2,4,6-三甲氧基苯甲醛，

76 mg (1.2 mmol) NaBH ₃CN和 520 mg (2 mmol)苯丙氨酸甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 10: 1 )分离得到 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3- 苯基丙酸甲酯 136mg，收率 38%。步骤 2: (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基； )-3-苯基丙酸的制备

按照实施例 24中步骤 2的方法，用步骤 1得到的 100 mg (0.28 mmol) (S)-2- (2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-苯基丙酸甲酯反应后，经制备 HPLC ( YMC, 30%乙腈）纯化，得到 (S 2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基； )-3-苯基丙酸 85 mg，收率 88%。

1H MR (500 MHz, d ₆-DMSO) δ 7.32 (2Η, t, J = 7.5 Hz, H-3 ' ' , H-5 ' ' ), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz, H-4 ' ' ), 7.22 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-2 ' ' , H-6 ' ' ), 6.27 (2H, s, H-3 ' , H-5 ' ), 4.07 (2H, br.s, H-l), 3.91 (1H, br.s, H-3), 3.80 (3H, s,

OCH3-4 ' ), 3.78 (6H, s, OCH3 -2 ' , OCH3 -6 ' ), 3.32 (1H, dd, J = 13.5, 4.5 Hz, H-5a), 3.09 (1H, dd, J = 13.5, 8.0 Hz, H-5b) ¹³C NMR (125 MHz, ₆-DMSO) δ 169.2, 162.4, 159.6, 159.6, 134.8, 129.3, 129.3, 128.4, 128.4, 127.1, 98.8, 90.6, 90.6, 59.3, 55.8, 55.8, 55.4, 38.3, 34.9。实施例 26. (S)-2-(2,4,6-三 -5-氨基 -5-氧戊酸的制备

步骤 1 : (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)戊二酸二甲酯的� ��备

按照实施例 24中步骤 1的方法，用 196 mg (1 mmol) 2,4,6-三甲氧基苯甲醛，

76 mg (1.2 mmol) NaBH ₃CN禾 P 410 mg (2 mmol)谷氨酸二甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 1 : 1 ) 分离得到 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基； )-4- 氨基 -4-氧丁酸甲酯 165mg，收率 50%。步骤 2: (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)戊二酸的制备

按照实施例 24中步骤 2的方法，用步骤 1得到的 100 mg (0.31 mmol) (S)-2- (2,4,6-三甲氧基苯甲胺基； )-5-氨基 -5-氧丁酸甲酯反应后，经制备 HPLC ( YMC, 13%乙腈）纯化，得到 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)戊二酸 91 mg，收率 95%。

1H MR (500 MHz, d ₆-DMSO) δ 6.26 (2Η, s, H-3 ' , H-5 ' ), 4.03 (1H, d, J = 13.0 Hz, H-la), 3.97 (1H, d, J = 13.0Hz, H-lb), 3.79 (6H, s, OCH ₃ -2 ' , OCH ₃ -6 ' ), 3.78 (3H, s, OCH ₃-4 ' ), 3.44 (1H, t, J = 6.5Hz, H-3), 2.41 (1H, m, H-5a), 2.32(1H, m _: H-5b), 2.01 (1H, m, H-6a), 1.94 (1H, m, H-6b)。 ¹³C NMR (125 MHz, ₆-DMSO) δ 173.7, 169.9, 162.3, 159.6, 159.6, 99.8, 90.7, 90.7, 58.8, 55.9, 55.9, 55.5, 38.5, 30.3, 24.9。实施例 27. (S)-2-(2,4,6-三二酸的制备

步骤 1 : (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸二甲酯的� ��备

按照实施例 24中步骤 1的方法，用 196 mg (1 mmol) 2,4,6-三甲氧基苯甲醛，

76 mg (1.2 mmol) NaBH ₃CN和 420 mg (2 mmol)天冬氨酸二甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 5 : 1 ) 分离得到 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) 丁二酸二甲酯 155mg，收率 46%。步骤 2: (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸的制备

按照实施例 24中步骤 2的方法，用步骤 1得到的 100 mg (0.29 mmol) (S)-2- (2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸二甲酯反应后� �� 经制备 HPLC ( YMC, 9%乙腈）纯化，得到 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基)丁二酸 75 mg，收率 85%。

1H MR (500 MHz, ₆-DMSO) δ 6.28 (2Η, s, H-3 ' , H-5 ' ), 4.17 (1H, d, J = 13.0 Hz, H-la), 4.13 (1H, d, J = 13.0 Hz, H-lb), 3.99 (1H, t, J = 6.0 Hz, H-3), 3.80 (3H, s, OCH3-4 ' ), 3.79 (6H, s, OCH ₃ -2 ' , OCH ₃ -6 ' ), 2.84 (2H, br.s, H-5)。 ¹³C NMR (125 MHz, ₆-DMSO) δ 171.1, 169.2, 162.5, 159.6, 159.6, 99.2, 90.8, 90.8, 56.0, 56.0, 55.5, 54.7, 39.0, 34.0。实施例 28. (S)-2-(2,4,6-三 -3-羟基丙酸的制备

步骤 1 : (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-羟基丙酸甲酯的制备

按照实施例 24中步骤 1的方法，用 196 mg (1 mmol) 2,4,6-三甲氧基苯甲醛， 76 mg (1.2 mmol) NaBH ₃CN禾 P 310 mg (2 mmol)丝氨酸甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯 1 : 1 ) 分离得到 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-羟基丙酸甲酯 110mg，收率 37%。

步骤 2: (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-羟基丙酸的制备

按照实施例 24中步骤 2的方法，用步骤 1得到的 100 mg (0.33 mmol) (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-羟基丙酸甲酯反应后，经制备 HPLC ( YMC, 13%乙腈）纯化，得到 (S)-2-(2,4,6-三甲氧基苯甲胺基) -3-羟基丙酸 86 mg，收率 92%。

1H MR (500 MHz, d ₆-DMSO) δ 6.27 (2Η, s, H-3 ' , H-5 ' ), 4.10 (2H, br.s, H-1), 3.85 (IH, overlap, H-5a), 3.85 (IH, overlap, H-5b), 3.79 (6H, s, OCH ₃ -2 ' , OCH ₃ -6 ' ), 3.78 (3H, s, OCH3-4 ' ), 3.48 (IH, br.s, H-3) ₀ ¹³C NMR (125 MHz, i¾-DMSO) δ 168.4, 162.3, 159.7, 159.7, 99.4, 90.8, 90.8, 60.8, 59.3, 56.0, 56.0, 55.5, 38.7。实施例 29. (S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基 -3-(1Η-咪唑 -5-基)丙酸的制备

步骤 1 : (S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基) -3-(1Η-咪唑 -5-基)丙酸甲酯的制备按照实施例 24中步骤 1的方法，用 196 mg (1 mmol) 2,4,6-三甲氧基苯甲醛， 76 mg (1.2 mmol) NaBH ₃CN禾 P 411 mg (2 mmol) 组氨酸甲酯盐酸盐反应后，经硅胶柱色谱（二氯甲垸:甲醇 10: 1 ) 分离得到 (S)-2 2,4,6-三羟基苯甲胺基) -3-GH- 咪唑 -5-基)丙酸甲酯 97mg，收率 28%。

步骤 2: (S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基) -3-(1Η-咪唑 -5-基)丙酸的制备按照实施例 24中步骤 2的方法，用步骤 1得到的 97 mg (0.28 mmol) (S)-2- (2,4,6-三羟基苯甲胺基) -3-(1Η-咪唑 -5-基;)丙酸甲酯反应后，经制备 HPLC (YMC, 10%乙腈）纯化，得到 (S)-2-(2,4,6-三羟基苯甲胺基) -3-(1Η-咪唑 -5-基)丙酸 70mg，收率 74%。

1H MR (500 MHz, i¾-DMSO) δ 7.95 (1Η, s, H-3 ' ' ), 7.47 (1H, s, H-5 ' ' ), 6.29 (2H, s, H-3 ' , H-5 ' ), 4.13 (1H, d, J = 13.5 Hz, H-la), 4.07 (1H, d, J = 13.5 Hz, H-lb), 3.91 (1H, br.s, H-3), 3.79 (3H, s, OCH ₃-4 ' ), 3.80 (6H, s, OCH ₃ -2 ' , OCH ₃ -6 ' ), 3.32 (1H, dd, J = 15.5, 6.0 Hz, H-5a), 3.24 (1H, dd, J = 15.5, 8.0 Hz, H-5b) ¹³C NMR (125 MHz, ₆-DMSO) δ 168.9, 162.6, 159.8, 159.8, 134.5, 127.6, 117.8, 99.1, 90.8, 90.8, 57.4, 55.9, 55.9, 55.6, 38.5, 24.8。药理实验

1. 实验例 1 (化合物体外对 LPS引起的 NO释放的抑制作用）

(一）材料和方法：

材料： BV2细胞（小鼠小胶质细胞系）

Griess试剂：以蒸熘水配制 0.1%萘乙二胺，以 5%磷酸配制 1%对氨基苯磺酸，两者在临用前以 1 : 1等体积混合姜黄素，用 DMSO配制，终浓度为 10- ⁵,10- ⁶, 10- ⁷mol/L

脂多糖，用无菌 PBS配制，终浓度为 300 ng / mL

受试化合物，用 DMSO配制，终浓度为 10- ⁵,10- ⁶, 10- ⁷mol/L

方法：

1) BV2细胞于含 10%新生牛血清的 DMEM-F12培养基中培养，于 37 °C， 5 % C0 ₂/95 %空气， 100 %相对湿度下生长。

2) 对数生长期的 BV2细胞，经消化计数后，以 2 X 10 ⁴个 /孔接种到 96孔板中， 24小时后加入不同浓度的受试化合物和阳性对� ��药姜黄素（10· ⁵, 10· ⁶, 10· ⁷Μ) , 1小时后加入 LPS , 终浓度为 300ng / mL，继续培养 24小时，收集培养基上清液。

3) 取细胞培养液上液清 100 μί，加入等体积 Griess试剂，室温静置 20min，蒸熘水调零，于酶标仪上在 540nm处测定 OD值，同时以硝酸钠为标准品，测定 OD值，计算待测样品中 Ν0 ₂·的浓度反映 NO的浓度。

, 样品组 OD值 -空白组 OD值、抑制率（％) = ( 1 χ 100%

模型组 OD值 - 空白组 OD值 )

(二）结果多个受试化合物均表现出了良好的抑制小胶质细胞的活性 (l x lO— ⁵ mol/L浓度下，抑制率 >50%)，其中实施例 1， 2， 26， 28表示的化合物的活性与阳性对照药物姜黄素相当（表 1和图 1 )。

表 1：实施例中化合物的 IC ₅。值

化合物实施化合物实施

IC ₅₀ (μΜ) IC ₅₀ (μΜ)

例号例号

1 5.82 16 13.35

2 6.36 17 24.45

3 16.69 18 12.21

4 19.40 19 9.27

5 13.07 20 48.04

6 14.50 21 34.90

7 16.99 22 28.76

8 15.41 23 77.02

9 一 24 16.36

10 1 1.82 25 22.12

11 14.58 26 8.58

12 12.19 27 14.95

13 14.77 28 6.86

14 16.38 29 一

15 19.31 姜黄素 3.75

注： "IC ₅o"表示化合物对 NO抑制率达到 50%时的浓度

"一"表示化合物在最大浓度 lx lO— ⁵ mol L下对 NO抑制率低于 50% 2. 实验例 2 (化合物体外对 LPS及 Αβ ₂₅. ₃₅引发的神经炎症的抑制作用）

(一）材料和方法：

材料：孕 18d的 SD大鼠胚胎

脂多糖，用无菌 PBS配制，终浓度为 lOO ng / mL

Αβ ₂₅. ₃₅，用无菌 PBS配制， 37°C下老化 7天，终浓度为 2.5χ 10· ⁵ mol/L 姜黄素，用 DMSO配制，终浓度为 10— ⁵mol/L

多奈哌齐，用 DMSO配制，终浓度为 5 x lO— ⁶ mol/L

受试化合物（实施例 1、 2、 26和 28 ), 用 DMSO配制，终浓度为 10· ⁵, 10— ⁶， 10" ⁷ mol/L

ELISA试剂盒（R&D公司）

LDH检测试剂（南京建成生物试剂公司）

方法：

1) 原代海马神经元 /胶质细胞混合培养体系的建立：孕 18d的 SD大鼠胚胎，在解剖镜下分离海马，用移液管进行吹打，直至看不到组织块为止，过滤后接种于 24孔板中。

2) 细胞给药处理：上述原代细胞培养 7d后，分别与受试化合物（10· ⁵, 10· ⁶, 10· ⁷ mol/L)或阳性对照药姜黄素（10— ⁵ mol/L)、多奈哌齐（5χ 10· ⁶ mol/L)共孵育， 3h后加入剌激剂 LPS 100 ng / mL或 Ap ₂₅. ₃₅ 2.5 x l(T ⁵ mol/L， 5h后取培养基测 IL-Ιβ和 TNF-α 。

3) 细胞经药物处理 7d后，收集培养基检测 LDH。

(二）结果

1 ) 海马神经元 /胶质细胞混合培养体系在 LPS 剌激下出现炎症反应，培养基中 IL-Ιβ, TNF-α和 LDH的释放量明显增加，后者表明神经元出现损伤。而实施例 1、 2、 26和 28表示的化合物可明显降低这三种因子的水平� �� 说明其具有抑制神经炎症，保护神经元的作用，且在 10· ⁵ mol/L浓度下，作用强度与阳性对照药姜黄素相当（见表 2)。表 2: 化合物对 LPS引起的神经炎症的抑制作用剂量 IL-Ιβ TNF-α LDH

实施例号

(mol/L) (pg / mL ) (pg / mL ) (pg / mL )

10 90.45 77.03 279.72

-6

10 127.26 123.84 485.89

-7

10 144.90 168.59 591.10

10 88.60 83.33 193.11

-6

10 138.60 145.78 511.19

-7

10 186.08 186.48 635.10

10 102.05 92.10 326.59

-6

26 10 136.92 153.33 555.71

-7

10 173.05 199.77 684.84

10 113.06 89.40 220.85

-6

28 10 171.79 142.02 539.45

-7

10 212.54 171.18 660.93

10 82.45 79.12 198.56 模型组（LPS) 197.76 210.39 703.97

空白组 0 0 47.00

2)海马神经元 /胶质细胞混合培养体系在 Αβ ₂₅. ₃₅剌激下出现炎症反应，培养基中 IL-Ιβ, TNF-α和 LDH的释放量明显增加，后者表明神经元出现损伤。而实施例 1、 2、 26和 28表示的化合物可明显降低这三种因子的水平� �� 说明其具有抑制神经炎症，保护神经元的作用，且在 10· ⁵ mol/L浓度下，作用强度与阳性对照药姜黄素相当。表 3化合物对 Αβ _25-35引起的神经炎症的抑制作用

剂量 TNF-a LDH 实施例号

(mol/L) (pg / mL ) (pg / mL )

43.48 37.63 279.72

1 Ι χ ΙΟ" ⁶ 54.82 53.27 485.89

Ι χ ΙΟ" ⁷ 81.54 85.99 591.10 10 38.18 44.43 193.11

-6

10 58.26 63.43 511.19

-7

10 90.78 88.61 635.10 10 52.70 48.00 326.59

-6

26 10 63.80 59.39 555.71

-7

10 81.88 94.39 684.84

10 51.32 50.74 220.85

-6

28 10 61.54 61.62 539.45

-7

10 79.44 86.51 660.93 10 37.26 42.41 198.56 模型组

85.79 99.32 703.97 (Αβ _25-35)

空白组 47.00

3. 实验例 3 (化合物体外对 Αβ ₂₅. ₃₅引起的神经元损伤的影响）

(一）材料和方法：

材料：新生 SD大鼠

阿糖胞苷（Ara-C) 用去离子水配制，过滤除菌，终浓度为 4 m mol/L Αβ ₂₅. ₃₅，用无菌 PBS配制， 37°C下老化 7天，终浓度为 2.5x lO— ⁵ mol/L 多奈哌齐，用 DMSO配制，终浓度为 5x lO— ⁶ mol/L

受试化合物（实施例 1、 2、 26和 28), 用 DMSO配制，终浓度为 10· ⁵, 10— ⁶， 10" ⁷ mol/L

方法：

1 ) 原代单纯海马神经元培养体系的建立：新生 SD大鼠，解剖镜下分离海马，加胰蛋白酶消化，终止消化后，用移液管进行吹打，直至看不到组织块为止，过滤，离心后接种于 96孔板中。 48h后加入 Ara-C，抑制胶质细胞生长。

2) 细胞给药处理：上述原代细胞培养 7d后，分别与受试化合物（10· ⁵, 10· ⁶, 10· ⁷ mol/L )或阳性对照药多奈哌齐（ 5 X 10· ⁶ mol/L )共孵育， 3h后加入剌激剂 Αβ ₂₅. ₃₅ 2.5χ 10" ⁵ mol/L。 3) 细胞经药物处理 7d后，吸出培养液，加入无血清的培养基配制的 MTT，终浓度为 0.5mg/mL， 37°C继续培养 4h后，加 150 二甲亚砜溶解 MTT，在 570 nm处读取吸收值。以对照组细胞存活率为 100%，计算不同处理组细胞的存活率。

(二）结果

单纯海马原代培养的神经元在 Αβ ₂₅. ₃₅的剌激下，神经元存活率明显降低，实施例 1、 2、 26和 28表示的化合物可显着提高神经元的存活率，说明其对神经元具有直接的保护作用，且在 10— ⁵mol/L浓度下，效果优于阳性药多奈哌齐（� �� 4)。表 4: 化合物对 Αβ ₂₅— ₃₅引起神经元损伤的保护作用

实施例号剂量（mol/L) 神经元存活率（％)

lxlO" ⁷ 49.59

lxlO" ⁵ 88.17

26 lxlO" ⁶ 64.24

lxlO— ⁷ 55.65

lxlO" ⁵ 78.81

28 lxlO" ⁶ 56.47

lxlO" ⁷ 46.57

多奈哌齐 5χ1(Τ ⁶ 75.21

模型组（LPS) 47.34

空白组 100

4. 实验例 4 (化合物体内对 MPTP诱发的亚急性 PD模型的影响) (一）材料和方法

材料：动物：雄性 C57小鼠，体重 22±lg，购自北京华阜康实验动物技术有限公司。清洁级。词养条件：屏障级动物房词养，许可证号：

SYXK (；京 )2009-0004，标准词养盒内词养，每盒 5只。

受试药物：实施例 1和 28表示的化合物

L-DOPA: 美多芭（多巴丝肼片），上海罗氏制药有限公司，国药准字

H10930198, 批号： SH0895。

MPTP: Sigma公司产品，批号： 128kl549。。

DA和 IP购自 Sigma公司。

方法：

1 ) 模型建立：小鼠采用转棍法（Rotarod test) 提前训练 3天，将运动不协调的小鼠剔除，随机分组，每组 15只。小鼠每天腹腔注射 MPTP (溶于生理盐水） 30mg/kg—次，连续 5天。

2) 分组给药：分为正常对照组、 MPTP模型组、实施例 1不同剂量组、实施例

28不同剂量组和阳性药 L-DOPA组。实施例 1和 28不同剂量及阳性药给药后 30min腹腔注射 MPTP 30mg/kg, 每天一次，连续 5天。 MPTP停止注射后继续给药，每天一次，连续 7天。正常对照组口服和腹腔注射相同剂量的无菌双蒸水和生理盐水， MPTP模型组口服给予相同剂量的无菌双蒸水。

3 ) 行为学检测：采用转棍法和爬杆法（Pole test) 来评价小鼠的运动协调能力。

① 转棍法：转棍仪（中国医学科学院药物研究所研制）为直径 3cm，长约为 50cm, 用隔板分隔为 5段的水平杆，保证动物彼此不受影响。转棍仪转速设为恒速 14转 /min。将小鼠置于杆上，打开开关，开始计时，记录从开始转棍到小鼠从杆上掉下的时间，记为潜伏期（即第一次掉落的时间），以此表示其运动协调能力。每只小鼠测试 3次，每次间隔 lh，取平均值。小鼠于实验的第 5天， 9天和 16天转棍测试。

② 爬杆法：爬杆法用一直径 13mm，高 50cm，顶部有一直径 3cm的木球的光滑木杆（中国医学科学院药物研究所研制），垂直放置，将小鼠头向下放置在杆的顶部球上，让其沿杆自然爬下，观察动物在爬下过程中的行为。小鼠爬下过程中的行为按标准记分，评分标准如下： 5分：四肢并用，一步一步协调向下爬行； 4分：一步一步向下爬行但兼有后肢滑行行为； 3分：爬过一半距离后向下滑行，但可抱紧杆; 2分：未爬过一半距离即出现滑行行为； 1分：爬过一半距离后不能抓杆从杆上掉落； 0分：未爬过一半距离即不能抓杆，从杆上掉落。实验前每只小鼠训练两次。于实验第 6， 10， 17天爬杆测试，每只小鼠测试 2次，每次间隔 lh，按照上述标准进行评分，取平均值。) 纹状体多巴胺水平检测： HPLC电化学检测器检测。高效液相色谱仪： Waters, 检测器： 2465

色谱条件：流动相：乙酸钠一柠檬酸缓冲液，含柠檬酸 85mM，无水乙酸钠 lOOmM, EDTA- Na ₂ 0.2mM, 先配成 850ml，之后加入 150ml甲醇，三蒸水定容至 1L，调节 pH为 3.68，抽滤后加入适量 SOS (先加 90mg，再根据分离情况而定）、正二丁胺（先加 15μί) 使峰完全分离。

组织匀浆液的配制： Α液： 0.6mol/L的高氯酸溶液中加入 IP，使 Π>的终浓度为 0.375 g/ml， 4°C保存。 B液：含柠檬酸钾 20mM，磷酸氢二钾 300mM， EDTA-Na ₂ 2mM, 4°C保存。

样品处理：组织样品处理过程均在冰浴条件下进行，遵循低温快速的原则。加入 A液，匀浆， 4°C， 20000g离心 20分钟，吸取一定量上清，加入半体积的 B液，冰浴 30min，混匀，静置， 20000g， 4°C离心 20分钟，吸取上清， 20000g, 4°C离心 20分钟，吸取上清， 4°C保存待测。

) 免疫组化检测黑质多巴胺神经元：行为学实验后，每组随机取 5只小鼠，灌流固定后取脑，用于免疫组织化学检测。光镜下观察小鼠 TH神经元的变化。在 4倍物镜下拍照，计数黑质致密部 TH阳性神经元数目，将每只小鼠的脑片取平均值为最后该小鼠 TH阳性神经元数目。

) 统计学分析：用 SPSS13.0进行统计分析。不同组间的变化用方差分析，然后用 LSD-S K检验。 Ρ<0.05为具有统计学差异。

(二）结果

) 实施例 1和 28代表的化合物对小鼠行为学的改善作用

① 小鼠腹腔注射 MPTP后与正常小鼠相比在转棍上停留时间明显� �低，表明小鼠出现行为学障碍。口服给予实施例 1 和 28可提高小鼠在转棍上停留时间，并存在明显的剂量效应关系，其在高剂量水平与阳性对照药 L-DOPA (20mg/kg) 的效果基本相当（图 1，表 5 )。表 5. 化合物 1和 28对小鼠转棍行为学的影响 ( "《±SEM n=15) 实施例号潜伏期（S)

10 46.40±7.46

1 20 65.30±7.06 ^#

40 75.79±8.30 ^##

5 60.70±4.37

28 10 67.93±6.66 ^#

20 74.20±6.48 ^##

L-DOPA 20 80.46±7.78 ^##

模型组（MPTP) 44.07±6.28**

空白组 100.67±4.95

"P<0.01 vs. Control小鼠， *P<0.05, ^##P<0.01 vs. MPTP模型小鼠

② 小鼠腹腔注射 MPTP后与正常小鼠相比爬杆评分明显降低。口� �给予实施例 1 和 28可剂量依赖性的提高小鼠的爬杆评分，对其行为障碍具有改善作用，且在高剂量水平与 L-DOPA的效果基本相当（图 2，表 6)。

表 6. 化合物 1和 28对小鼠爬杆行为学的影响 ( "《±SEM n=15) 实施例号潜伏期（s)

(mg/Kg)

10 3.37±0.16

1 20 3.87±0.15*

40 4.21±0.14*

3.83±0.18

28 10 4.03±0.11*

20 4.03±0.11*

L-DOPA 20 4.60±0.11 ^#' 模型组（MPTP) 3.32±0.15** 空白组 4.83±0.06

"P<0.01 vs. Control小鼠， *P<0.05, ^##P<0.01 vs. MPTP模型小鼠

2 ) 实施例 1和 28代表的化合物对小鼠纹状体多巴胺的影响

实施例 1和 28代表的化合物可剂量依赖性提高小鼠纹状体� �� DA的水平，且高剂量水平下效果与阳性对照药 L-DOPA相当（表 7)。表 7. 实施例 1和 28对小鼠纹状体多巴胺含量的影响

剂量 DA含量

实施例号

(mg/Kg) ( g/g wet tissue)

10 27.12±6.03

1 20 33.50±11.78 ^#

40 40.82±5.99 ^##

5 28.12±6.95

28 10 37.64±4.39 ^##

20 44.48±2.39 ^##

L-DOPA 20 46.00±4.45 ^##

模型组（MPTP) 22.70±2.97**

空白组 69.06±5.23

*P<0.01 vs. Control小鼠， ^^.OS^PO.Ol vs. MPTP模型小鼠

3 ) 实施例 1和 28代表的化合物对小鼠多巴能神经元的影响

MPTP 模型组小鼠黑质致密部 TH 阳性神经元数目较正常小鼠数量明显降低。实施例 1和 28可提高小鼠 TH阳性神经元数量，且存在明显的剂量效应关系。阳性药 L-DOPA对模型小鼠 TH神经元数量无明显影响（图 3 )。

结论：在 MPTP引起的小鼠亚急性 PD模型中，实施例 1和 28代表的化合物能明显改善小鼠行为学障碍，显着提高黑质多巴胺能神经元的数量和纹状体多巴胺的水平，提示这两种化合物具有开发成为治疗 PD药物的潜能。

5. 实验例 5 (化合物体内对 MPTP+丙磺舒诱发的慢性 PD模型的影响） (一）材料和方法

材料：动物：雄性 C57小鼠，体重 22±lg，购自北京华阜康实验动物技术有限公司。词养条件：屏障级动物房词养，标准词养盒内词养，每盒 5只。受试药物：实施例 1和 28表示的化合物

L-DOPA: 美多芭（多巴丝肼片），上海罗氏制药有限公司，国药准字

H10930198, 批号： SH0895。

MPTP: Sigma公司产品，批号： 128kl549。。

丙磺舒：北京百灵威科技有限公司，批号： 10139442。

DA， DOPAC, HVA禾 P IP购自 Sigma公司。

方法：

1 ) 模型建立：小鼠采用转棍法提前训练 3天，将运动不协调的小鼠剔除。腹腔注射丙磺舒 250mg/kg (溶于 DMSO)， 30min后皮下注射 MPTP 25mg/kg (溶于生理盐水），一周两次（3.5天间隔），共注射 10次（5周）， 7周时进行行为学测试（转棍法和爬杆法），转棍潜伏期或爬杆评分降低有显着差异的小鼠视为造模成功，随机分组（n=15 )，进行后续药物治疗性实验。

2) 分组给药：分为正常对照组、 MPTP+丙磺舒模型组、实施例 1不同剂量组、实施例 28不同剂量组和阳性对照 L-DOPA组。小鼠每天灌胃实施例 1和 28 代表的化合物或 L-DOPA—次，连续 7周。正常对照组灌胃和腹腔注射相同剂量的无菌双蒸水和生理盐水， MPTP+丙磺舒模型组灌胃给予相同剂量的无菌双蒸水。

3 ) 行为学检测：采用转棍法和爬杆法（Pole test) 来评价小鼠的运动协调能力。

① 转棍法：方法同实施例 33。小鼠于给药第 0， 3， 5和 7 周进行转棍测试。

② 爬杆法：方法同实施例 33。小鼠于给药第 0， 3， 5和 7 周进行爬杆测试。

4) 纹状体多巴胺水平检测：方法同实施例 33。

5 ) 免疫组化检测黑质多巴胺神经元：方法同实施例 33。

7) 统计学分析：用 SPSS13.0进行统计分析。数据以 ± S表示。不同组间的变化用方差分析，然后用 LSD-S K检验。 Ρ<0.05为具有统计学差异。

(二）结果 1 ) 实施例 1和 28代表的化合物对小鼠行为学的改善作用

① 筛选后的模型小鼠与正常小鼠相比在转棍仪上停留时间明显降低（此时记为 0周）。治疗性给予实施例 1 20mg/kg和 40mg/kg组的小鼠，以及给予实施例 28 10mg/kg和 20mg/kg组的小鼠，在第 5周和第 7周时在转棍仪上停留时间均明显长于模型组小鼠，且存在剂量效应关系，其药效与阳性对照药 L-DOPA基本相当（表 8)。表 8. 实施例 1 和 28对 MPTP/p引起的慢性 PD模型小鼠转棍行为学的影响 (；"《±SEM， n

剂量潜伏期（s)

实施例号

0周 3周 5周 7周

10 40.00±5.69 39.97±4.43 38.97±5.26 37.53±3.60

1 20 39.80±4.86 42.63±6.35 50.67±1.54 ^# 53.70±6.73 ^#

40 40.87±3.97 44.53±6.80 55.53±5.73 ^# 57.63±6.24 ^#

2.5 39.63±4.88 40.97±4.43 40.63±4.99 40.23±5.76

5 41.70±6.60 43.67±5.57 47.67±2.55 54.23±7.19

10 42.20±5.01 44.53±5.65 57.33±5.50 ^# 57.93±8.05 ^#

20 41.47±7.05 44.07±6.07 57.90±6.95 ^# 60.60±5.02 ^##

L-DOPA 20 39.60±5.58 57.80±9.23 ^# 62.53±8.13 ^# 64.33±6.56 ^## 模型组

41.43±6.25 37.83±4.82** 38.97±5.26** 37.53±3.60" (MPTP/p)

空白组 75.60±6.78 79.20±7.12 77.70±5.50 76.17±6.27

"P<0.01 vs. Control小鼠， *P<0.05, ^##P<0.01 v s. MPTP/p模型小鼠

② MPTP/p 损伤的小鼠出现明显爬杆行为学障碍。治疗性给予实施例 1 20mg/kg和 40mg/kg组的小鼠，以及给予实施例 28 10mg/kg和 20mg/kg组的小鼠，在第 5周和第 7周时爬杆评分均明显高于模型组小鼠，且存在量效关系，其药效与阳性对照药 L-DOPA基本相当（表 9)。表 9. 实施例 1 和 28对 MPTP/p弓 I起的慢性 PD模型小鼠爬杆行为学的影响 (； ^x ±SEM , n=15) 实施例号 ~~ ¾5 潜伏期（s )

(mg/Kg) 0周 3 5 7周

1 10 2.60±0.21 3.17±0.16 3.70±0.10 4.03±0.20 20 2.63±0.21 3.20±0.16 4.00±0. 17 ^# 4.50±0.13 ^##

40 2.63±0. 19 3.50±0.17 4.37±0.18 ^## 4.63±0. 11 ^##

2.5 2.70±0. 19 3.57±0.1 1 3.58±0.18 3.63±0. 17

5 2.63±0.20 3.73±0.19 3.97±0.18 4.13±0.19 ^#

10 2.65±0.20 3.83±0.15 4. 17±0. 17 ^# 4.47±0.17 ^##

20 2.60±0.21 4.13±0.14 4.37±0.17 ^## 4.67±0.10 ^##

L-DOPA 20 2.60±0.21 4.27±0.13 ^# 4.70±0.10 ^## 4.87±0.06 ^## 模型组

2.77±0. 18 3.03±0.22** 3.43±0.19 3.50±0.21 (MPTP/p)

空白组 4.40±0. 17 4.47±0.1 1 4.77±0.10 4.93±0.06

"P<0.01 vs. Control小鼠， *P<0.05, ^##P<0.01 v s. MPTP/p模型小鼠

2 ) 实施例 1和 28代表的化合物对小鼠纹状体多巴胺的影响

MPTP/p损伤的小鼠纹状体 DA的含量明显下降，采用实施例 1和 28代表的化合物治疗 7周后，实施例 1 20mg/kg有提高小鼠纹状体 DA含量的趋势，但无统计学差异，而 40mg/kg可明显提高 DA的水平。实施例 2810mg/kg有提高 DA 含量的趋势，但无统计学差异，而 20mg/kg可明显提高 DA的水平（表 10)。表 10. 实施例 1和 28对 MPTP/p诱导的慢性 PD模型小鼠纹状体多巴胺含量的影响

DA含量

实施例号

( g/g wet tissue)

10 48.41±3.59

1 20 56.14±4. 11

40 58.43±6.30 ^#

2.5 44.86±4.36

5 48.79±4.34

10 54.30± 1.41

20 60.60±5.97 ^#

L-DOPA 20 66.21±4.24 ^##

模型组 46.27±4.75** (MPTP/p)

空白组 72.83±9.20

"P<0.01 vs. Control小鼠， ^Ο.ί^,^ΡΟ.ΟΙ vs. MPTp/p模型小鼠

3 ) 实施例 1和 28代表的化合物对小鼠多巴能神经元的影响

MPTP/p模型组小鼠黑质致密部 TH阳性神经元数目较正常小鼠数量明显降低。实施例 1和 28可提高小鼠 TH阳性神经元数量，且存在明显的剂量效应关系。阳性药 L-DOPA对模型小鼠 TH神经元数量无明显影响（图 4)。

结论：实施例 1和 28代表的化合物对 MPTP/p引起的慢性 PD小鼠模型行为学障碍有较好的改善作用，可提高黑质多巴胺能神经元的数量和纹状体多巴胺的水平，表明这两种化合物有望开发成为治疗 PD的新药。

6. 实验例 6 (亚急性毒性试验）

(一）材料和方法

材料：动物：雄性 C57小鼠，体重 22± lg，购自北京华阜康实验动物技术有限公司。清洁级。

受试药物：实施例 1和 28表示的化合物

方法：

实施例 1和 28代表的化合物各以 400 mg/Kg的剂量灌胃给予小鼠，每天一次，连续 13天。 13天后取血检验血生化指标。每组小鼠 8只。

观察指标：小鼠体重，进食量和进水量、血生化（谷丙转氨酶 ALT , 碱性磷酸酶 ALP，肌酐 Cre)。

(二）结果

1 ) 实施例 1和 28代表的化合物对小鼠体重的影响

结果显示，小鼠灌胃给予实施例 1和 28 400 mg/Kg后，与空白组的小鼠相比体重无明显变化（表 11 )。表 11. 化合物 1和 28对小鼠体重的影响（g, ±S, n=8) 实施例号 0d 2d 5d 8d 13d

1 22.88±0.65 26.23±0.84 29.53±1.49 3 1.02±2.05 33.90±2.47 28 23.04±0.70 25.88±0.99 28.91±1.88 29.85±1.86 33.10±2.69 空白 22.94±0.88 25.65±0.79 28.49±0.80 29.83±0.85 32.69±0.94

2) 实施例 1和 28代表的化合物对小鼠进食和进水的影响

结果显示，小鼠灌胃给予实施例 1和 28 400 mg/Kg后，与空白组的小鼠相比进食量和进水量无明显差异（表 12和表 13 )。表 12. 化合物 1和 28对小鼠进食的影响（g )

实施例号 2d 5d 8d 13d 平均

1 78 119 113 186 35.5

28 75 117 115 184 34.9 空白 75 114 120 189 35.6 表 13. 化合物 1和 28对小鼠进水的影响（mL)

实施例号 2d 5d 8d 13d 平均

1 112 163 174 178 44.8

28 102 160 164 150 41.1 空白 102 155 165 190 43.7

3 ) 实施例 1和 28代表的化合物对小鼠血生化指标的影响

结果显示，实施例 28对 ALT、 Cre及 ALP无明显影响，与空白组相当。实施例 1引起 ALP较空白组升高，但无统计学差异，对 ALT和 Cre无明显影响（表 14)。表 14. 化合物 1和 28对小鼠血生化的影响

实施例号 ALT (U/L) ALP (U/L) Cre Oumol/L)

1 47.71±9.19 118.86±17.49 31.57±2.94

28 47.00±10.74 140.25±29.62 30.13±1.89

空白 39.13±7.81 127.00±22.93 31.00±2.20 结论：实施例 1和 28代表的化合物在 400 mg/Kg 的剂量下对小鼠没有表现出毒性。

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