Sector de la técnica La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable para administración oral del antibiótico fosfomicina.

Estado de la técnica La fosfomicina trometamol, cuyo nombre químico es mono(2-amonio-2- hidroximetil-l,3-propandiol) (2R,cis)-(3-metiloxiranil)fosfonato, es un antibiótico indicado para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas. En el estado de la técnica se divulgan varias composiciones farmacéuticas de fosfomicina trometamol para administración oral.

La solicitud de patente española ES495870 (Zambón, S.p.a.) describe una composición para administración oral en forma de sobres que contienen fosfomicina trometamol, carboximetilcelulosa sódica, lactosa, dióxido de titanio, aroma de naranja y sacarosa. El contenido de sacarosa en esta composición, dependiendo de la dosis de principio activo, varía entre 56 y 76 % expresado en peso respecto al peso total de la composición. Otra solicitud de patente española, ES2020790 (Zambón Group, S.p.a.), divulga un granulado que contiene fosfomicina trometamol, sacarina, sabor y sacarosa. El contenido de sacarosa en esta composición comprende un 28 % expresado en peso respecto al peso total de la composición. La solicitud de patente española ES2224869 (Zambón Group, S.p.a.) divulga el uso de ciertos compuestos básicos para estabilizar una composición farmacéutica de fosfomicina trometamol. Algunas de las composiciones descritas en los ejemplos también mencionan el uso de entre un 16 % y un 22 % de sacarosa expresado en peso respecto al peso total de la composición.

La solicitud de patente española ES2244333 (Simbec Ibérica, S.L.) divulga un preparado farmacéutico que comprende fosfomicina trometamol, manitol y/o xilitol y un edulcorante artificial elegido entre el grupo que incluye acesulfamo, aspartamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato. El contenido de manitol y/o xilitol comprende entre 20-40 % expresado en peso respecto al peso total de la composición. La presencia de determinados azúcares tales como sacarosa, fructosa o glucosa en una composición farmacéutica de fosfomicina trometamol puede dar lugar a una coloración no deseada debido a la reacción de los grupos aldehido de dichos azúcares con la amina del trometamol o con cualquier otro grupo amino primario presente en la composición. Además, la presencia de estos azúcares hace que la composición farmacéutica obtenida no sea apta para la administración a pacientes diabéticos.

Por otro lado, es bien conocido en el estado de la técnica que composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de azúcar tal como un alcohol de azúcar, en particular xilitol, manitol, sorbitol o mezclas de éstos, puede causar problemas intestinales tales como un efecto laxante indeseado o gases abdominales.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida estable de fosfomina para administración oral caracterizada porque comprende fosfomicina trometamol, glicina, opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y está sustancialmente exenta de azúcares y alcoholes de azúcar tales como sacarosa, fructosa, glucosa, xilitol, manitol, sorbitol o mezclas de éstos. Por el término "sustancialmente libre" se entiende que el contenido de azúcar o alcohol de azúcar es inexistente o tan bajo que la composición farmacéutica de fosfomicina de la invención continua siendo estable frente a la coloración, apta para diabéticos y no ocasiona problemas intestinales.

La glicina es un aminoácido neutro con un valor de pH entre 5.9 y 6.4 de acuerdo con la Pharmacopea Europea 6.0. La glicina no tiene cadena lateral; es el único aminoácido sin centro quiral.

Este aminoácido tiene un ligero sabor dulce que, a diferencia de otros aminoácidos con sabor amargo o ácido, le hace adecuado para utilizar como diluyente en una composición farmacéutica para administración oral. Adicionalmente, la ausencia de grupos aldehidos en su estructura evita la coloración debida a la reacción de Maillard con aminas permitiendo obtener composiciones estables frente a la coloración. Al mismo tiempo, una composición farmacéutica que comprende glicina no supone un riesgo para pacientes diabéticos ya que no da lugar a una respuesta glicémica, y no ocasiona problemas gastrointestinales tales como un efecto laxante indeseado o gases abdominales.

La cantidad de glicina puede ser fácilmente determinada por un experto en la materia para obtener una composición farmacéutica sólida oral de fosfomicina trometamol por técnicas conocidas habituales en el estado de la técnica. Generalmente, la cantidad de glicina presente en la composición farmacéutica de fosfomicina puede comprender entre 0,1 % y 70 % expresado en peso respecto del peso total de la composición. Preferentemente, la cantidad de glicina comprende entre 20 y 50 % en peso respecto al peso total de la composición. Opcionalmente, esta composición farmacéutica de fosfomicina trometamol comprende uno o más edulcorantes para mejorar su palatabilidad. Preferentemente, el edulcorante se elige entre el grupo que incluye sucralosa, acesulfamo, aspartamo, sacarina, al i tamo, ciclamato, neohesperidina dihidrocalcona, taumatina y mezclas de éstos. Más preferentemente, el edulcorante utilizado para mejorar la palatabilidad de la composición farmacéutica que comprende fosfomicina trometamina y glicina es sucralosa. Este compuesto es entre 300 y 1000 veces más dulce que la sacarosa, no tiene el regusto característico de otros edulcorantes artificiales, no es absorbido por el organismo y no presenta problemas de toxicidad.

La adición de sucralosa a la composición farmacéutica permite obtener una composición con sabor más agradable utilizando únicamente una pequeña cantidad de dicho edulcorante. La composición farmacéutica de fosfomicina trometamol y glicina de esta invención puede comprender entre 0,0 y 5,0 % de sucralosa, preferentemente entre 1,0 y 2,0 % expresado en peso respecto al peso total de la composición. En un modo de realización preferente, la composición farmacéutica de fosfomicina se presenta en forma de polvo o granulos para solución. Más preferentemente el polvo o granulos para solución están contenidos en sobres monodosis para solución.

Opcionalmente, la composición farmacéutica de fosfomicina además comprende uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables habituales en la industria farmacéutica para obtener composiciones sólidas para administración oral, en particular para obtener composiciones farmacéuticas en forma de polvo o gránulos para solución.

Preferentemente estos excipientes se eligen entre el grupo que incluye deslizantes tal como silicato cálcico, silicato magnésico, dióxido de silicio, estearato magnésico, óxido de magnesio, talco, celulosa, almidón o mezclas de ellos; aglutinantes tal como celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, copovidona, polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de ellos; y/o aromatizantes tal como aroma de naranja, mandarina, limón, frambuesa, fresa o coco.

Más preferentemente, la composición farmacéutica de la invención además comprende dióxido de silicio como deslizante, polivinilpirrolidona como aglutinante y aroma de limón.

La composición farmacéutica de esta invención generalmente contiene entre 1,9 y 7,5 g de fosfomicina trometamol, lo que corresponde a 1,0 y 4,0 g de fosfomicina expresada como ácido libre. Preferentemente, la composición contiene entre 3,8 g y 5,6 g de fosfomicina trometamol, lo que corresponde a 2,0 y 3,0 g de fosfomicina expresado como ácido libre. Las cantidades de principio activo anteriormente mencionadas corresponden a entre

30 % y 99,9 % en peso respecto al peso total de la composición. Preferentemente, el contenido de fosfomicina trometamol representa entre 50 % y 80 % en peso respecto al peso total de la composición. La composición farmacéutica sólida estable de fosfomicina para administración oral de esta invención se puede utilizar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas.

Adicionalmente, la composición farmacéutica sólida estable de fosfomicina para administración oral de esta invención se puede utilizar para el tratamiento o profilaxis de infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas.

La composición farmacéutica de fosfomicina de esta invención puede obtenerse por métodos ampliamente conocidos por el experto en la materia, en particular por métodos de mezcla y/o granulación.

Ejemplo: Polvo o gránulos para solución

Los componentes se mezclan de forma homogénea y, opcionalmente, se granulan por técnicas habituales en el estado de la técnica. El sólido obtenido se dosifica en sobres conteniendo la cantidad equivalente a 2,0 g o 3,0 g de fosfomicina ácida.

Fosfomicina trometamol 63 %

Glicina 32 %

Sucralosa 1,3 %

Aroma limón 1,4 %

Dióxido de silicio 0,1 % Polivinilpirrolidona 2,2 %

Total 100 %