Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Behandlung von Mensch und Tier so- wie den Schutz von Pflanzen Mittel bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln bzw. Pflanzenschutzmitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen bzw. geringere Umweltbelastungen verursachen und da- mit eine geringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz bereitzustellen, die universell bei Infektionen durch Viren, Bakterien. Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren und als Fungizid, Bakterizid und Herbizid bei Pflanzen einsetzbar ist und die oben angegebenen Be- dingungen erfüllt.

Diese Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoff- gruppe gelöst. Diese Stoffgruppe zeigt sowohl eine antiinfektiöse Wirkung gegen Viren.

Bakterien. Pilze, ein-und mehrzellige Parasiten als auch eine fungizide, bakterizide und her- bizide Wirkung bei Pflanzen.

Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I) : in der A für Propylen, 2-Oxopropylen oder 3-Oxopropylen steht, in der Rl aus der Gruppe ausgewählt ist. die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstitu- iertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsub- stituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsub- stituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituier- tem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstitu-

iertem heterocyclischen Rest. Halogen und OXs besteht. wobei X, aus der Gruppe ausgewählt sind. die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubsti- tuiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsub- stituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsub- stituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituier- tem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstitu- iertem heterocyclischen Rest besteht und in der R2 und R3 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind. die aus Wasserstoff. substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alke- nyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cy- cloalkvl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest. Halogen. OX2 oder OX3 besteht. wobei X2 oder X3 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubsti- tuiertem Hydroxylalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsub- stituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsub- stituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und un- substituiertem heterocyclischen Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anor- ganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.

Bevorzugt ist Rl aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Wasserstoffrest, einem Methyl- rest, einem Ethylrest und einem Phenylrest besteht.

Bevorzugt sind ferner R2 und R3 gleich oder verschieden und aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Methylrest, einem Ethylrest, OX2 und OX3 besteht, wobei X2 und X3 besonders bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Natrium, einem Methylrest, einem Ethyl- rest und einem Phenylrest besteht.

Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben : "Acyl"ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäu- re, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren je-

weils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen so- wie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.

Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.

Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet. zu denen die folgenden gehören : Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.) ; Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonyl etc.) ; Alkylthioalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.) Alkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.) ; Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycar- bonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.) ; Alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl etc.) ; (N-Alkyl)-thiocarbamoyl (z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl etc.) ; Alkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl etc.) ; Oxalo ; Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).

Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasser- stoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hy- droxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acy- lamino (z. B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen ; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen. Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanole zu nennen.

Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit sub- stituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, To- luyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann ; geeignete Beispiele werden nachfol- gend angegeben : Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthyl, Phthaloyl etc.) ; Aralkanoyl (z. B. Phenylacetyl etc.) ; Aralkenoyl (z. B. Cinnamoyl etc.) ; Aryloxyalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl etc.) ; Arylthioalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl etc.) ; Arylaminoalkanoyl (z. B. N-Phenylglycyl, etc.) ; Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.) ;

Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.) ; Aralkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.) ; Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.) ; Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl etc.).

Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwas- serstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (ins- besondere der Alkanrest) ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits ange- geben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit be- sonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substitu- iertes Aralkanoyl angegeben sowie Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl etc.) ; Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl etc.).

Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocy- clischer Gruppe stammt ; dazu gehören : Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphati- scher 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stick- stoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.) ; Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5-bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thiophen- yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2- methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.

Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufwei- sen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl-und Alkangruppen angegeben wurden.

"Alkyl"ist ein gerad-oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.

"Hydroxylalkyl"ist ein gerad-oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 26 Kohlenstoffen, der mindestens eine Hydroxylgruppe aufweist, bevorzugt ein oder zwei Hydroxylgruppen.

Zu"Alkenyl"gehören gerad-oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit bis zu 26 Kohlen-

stoffatomen, wie z. B. Vinyl, Propenyl (z. B. 1-Propenyl, 2-Propenyl), I-Methylpropenyl, 2- Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl.

Zu"Alkinyl"gehören gerad-oder verzweigtkettige Alkinylgruppen mit bis zu 26 Kohlenstof- fatomen.

Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3 7-Cycloalkyl ; als mögliche Sub- stituenten sind u. a. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor. Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet.

Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl, Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.

Zu"Aralkyl"gehören Mono-, Di-. Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.

Die Reste X2 und X3 können auch so gewählt werden, daß Ester an der Phosphonogruppe bzw. Phosphinogruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für solche Ester gemäß der Formeln (I) zählen allgemein geeignete Mono-und Diester, z. B. Alkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester. Butylester, Isobutylester, Hexylester etc.) ; Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc.) ; Arylester (z. B. Phenylester, Tolylester. Naphthylester etc.) ; Aroylalkylester (z. B. Phenacyle- ster etc.) ; und Silylester (z. B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyltrihalo- gensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dial- koxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.

Beim obigen Ester kann der Alkan-und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.

Wie oben beschrieben sind insbesondere Methyl-, Ethyl und Phenylester bevorzugt.

Ferner können X2 und X3 ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Peri- odensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten. D. h. es werden die Salzverbindungen der phosphororganischen Verbindungen mit organischen oder anorganischen Basen (z. B. Natri- umsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Trie-

thylammsalz, Ethanolaminsalz. Dicyclohexylaminsaiz. Ethylendiaminsalz, N, N'- Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argininsalz. Asparagin- säuresalz. Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet. Bevorzugt ist das Natriumsalz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (I) können in ihrer protonierten Form aber auch als Ammoniumsalz organischer oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Salpetersäure. Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure. Essigsäure. Milchsäure. Maleinsäure. Fumarsäure, Oxalsäure. Weinsäure.

Benzoesäure. etc. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) lassen für Doppelbindungen enthalten- de oder chirale Gruppen Ri, R2, R3, XI, X2, X3 oder A das Auftreten räumlicher Isomerer zu.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen umfaßt alle räumlichen Isomere so- wohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.

Im folgenden sind die bevorzugten Verbindungen aufgeführt : N-Hydroxy- 4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz N-Hydroxy-N- methyl-4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz N-Hydroxy-N- <BR> <BR> <BR> phenyl-4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz N-Hydroxy-N- (2-hydroxyethyl)- 4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz

N- (1-Carboxypropyl)- N-hydroxy-4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz N-Hydroxy-N- (4-imidazolyl)-4- phosphonobuttersäure- amidmononatriumsalz N-Ethyl-N-hydroxy-4- ethylpisphonobutter- säureamidmononatriumsalz <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Benzyl-N-hydroxy4-<BR> <BR> <BR> <BR> ethylphosphonobuttersäure- amidmononatriumsalz N-Allyl-N-hydroxy- 4-ethylphosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz N-Hydroxy-N-(3- (3-phenylpropionyl)- 4-ethylphosphonobutter- säureamidmononatriumsalz <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Fluorbenzyl)-N-<BR> <BR> <BR> <BR> hydroxy-4-ethylphosphono- buttersäureamidmono- natriumsalz N-Hydroxy-N-n-propyl- 4-diethylphosphonobutter- säureamid

N-Hydroxy-N-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> ortho-tolyl-4-diethyl- phosphonobuttersäureamid N-But-3-inyl-N-hydroxy- 4-diethylphosphonobutter- säureamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (l-Carboxy-2-methyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> propyl)-N-hydroxy-4- diethylphosphono- buttersäureamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Hydroxy-N- (2- (4-hydroxy-<BR> <BR> <BR> <BR> indol-3-yl)-ethyl)-4-diethyl- phosphonobuttersäureamid N-Hydroxy-N- isopropyl-4-dimethyl- phosphinoxido- buttersäureamid N-meta-Ethylbenzyl- N-hydroxy-4-dimethyl- phosphinoxido- buttersäureamid N-Cyclohex-2-enyl- N-hydroxy-4-dimethyl- phosphinoxido- buttersäureamid N- (l-Carboxy-2-methyl- butyl)-N-hydroxy-4- dimethylphosphinoxido- buttersäureamid N-Carbamoyl-N-hydroxy- 4-dimethylphosphinoxido- buttersäureamid N-n-Butyl-N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid N-Hydroxy-N-(para- isopropylbenzyl)-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid N-Hydroxy-N- (4, 4, 4-trifluorbutyl)-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid N-Carboxymethyl-N- hydroxy-4- (P-methyl- phosphinato)- buttersäureamid N-Ethoxycarbonyl- N-hydroxy-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid N-Isobutyl-N-hydroxy- 4-oxo-4-phosphono- buttersäureamidmono- natriumsalz N-ortho-Chlorphenyl-N- <BR> <BR> hydroxy-4-oxo-4-phosphono-<BR> <BR> <BR> buttersäureamidmono- natriumsalz

N-Cyclohexyl-N-hydroxy- <BR> <BR> <BR> 4-oxo-4-phosphono-<BR> <BR> <BR> <BR> buttersäureamidmono- natriumsalz N- (l-Carboxyethyl)- N-hydroxy-4-oxo-4- phosphonobuttersäure amidmononatriumsalz <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Hydroxy-N- (2- (N-hydroxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbamoyl)-ethyl)-4-oxo-4- phosphono-buttersäureamid- mono-natriumsalz N-tert.-Butyl-N-hydroxy- 4-ethylphosphono- 4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz N-para-Nitrophenyl-N- hydroxy-4-ethyl-phosphono- 4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz N- (4-Oxocyclohexyl)-N- hydroxy-4-ethyl-phosphono- 4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz N-(1-Carboxy-1-methyl- ethyl)-N-hydroxy-4-ethyl- <BR> <BR> <BR> phosphono-4-oxo-buttersäure- amidmononatriumsalz N- (3-Chlor-2, 2-dimethylpropyl)- N-hydroxy-4-ethylphosphono -4-oxo-buttersäureamid- mononatriumsalz

N-Hydroxy-N-n- pentyl-4-diethyl- phosphono-4-oxo- buttersäureamid N-Hydroxy-N-(3-acetyl- 4-methoxy-phenyl)-4- diethyl-phosphono-4- oxo-buttersäureamid N-Hydroxy-N- (3-methylcyclohexyl) 4-diethylphosphono- 4-oxo-buttersäureamid N- (5-Amino-1-carboxy- pentyl)-N-hydroxy-4- <BR> <BR> <BR> diethyl-phosphono-4-<BR> <BR> <BR> <BR> oxo-buttersäureamid N-Hydroxy-N-(3- (N-morpholino) propyl)- 4-diethyl-phosphono- <BR> <BR> <BR> 4-oxo-buttersäureamid<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Hvdroxv-N- isobutyl-4-dimethyl- phosphono-4-oxo- buttersäureamid N-beta-Naphthyl- N-hydroxy-4-dimethyl- phosphinoxido-4-oxo- buttersäureamid <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (4-Hydroxymethyl-2-phenyl- 1, 3-dioxan-4-yl)-N-hydroxy- 4-dimethylphosphinoxido- 4-oxo-buttersäureamid

N- (l-Carboxy-3-methyl- butyl)-N-hydroxy-4- dimethyl-phosphinoxido- 4-oxo-buttersäureamid N-(2-Furyl)-N-hydroxy- <BR> <BR> <BR> 4-dimethylphosphinoxido-4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxo-buttersäureamid N-(3-Methyl-pentyl)- N-hydroxy-4- (P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid N-Hydroxy-N- (meta- pyridyl)-4-(P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid N-Hydroxy-N- (l-cyano- cyclohexyl-4-(P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid N- (l-Carboxy-pentyl)- N-hydroxy-4-(P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid N- (N-Phenyl-carbamoyl)- N-hydroxy-4-(P-methyl- phosphinato)-4-oxo- buttersäureamid N-Hydroxy-N-n-octyl-3- oxo-4-phosphono-butter- säureamidmononatriumsalz

N-Hydroxy-N- (2-indolyl)- 3-oxo-4-phosphonobutter säureamidmononatriumsalz <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-Hydroxy-N-dec-9-enyl<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-oxo-4-phosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz N-(1-Carboxy-3-methyl- thio-propyl)-N-hydroxy- 3-oxo-4-phosphonobutter- säureamidmononatriumsalz N-Hydroxy-N-(2,2,2,-trichlor- ethyl)-3-oxo-4-ethylphosphono buttersäureamid- mononatriumsalz N-Decyl-N-hydroxy- 3-oxo-4-ethylphosphono- buttersäureamid- mononatriumsalz N- (2-Fluorenyl)-N- <BR> <BR> <BR> hydroxy-3-oxo-4-ethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phosphono-buttersäure- amidmononatriumsalz N- (l-Adamantyl)- <BR> <BR> <BR> N-hydroxy-3-oxo-4-ethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phosphono-buttersäure- amidmononatriumsalz <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (1, 4-Dioxan-2-yl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-hydroxy-3-oxo-4- ethylphosphonobutter- <BR> <BR> <BR> sdureamidmononatriumsalz

N- (N- (2, 4-Dimethyl-phenyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> carbamoyl)-N-hydroxy-3-oxo-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-ethylphosphono-buttersäure- amidmononatriumsalz <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N- (3-Methyl-hex-2-yl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-hydroxy-3-oxo-4- diethylphosphono- buttersäureamid N-meta-Tolyl-N- hydroxy-3-oxo-4- diethvlphosphono- buttersäureamid N-(3-Acetylaminopropyl)- N-hydroxy-3-oxo-4- diethylphosphono- buttersäureamid N-(2-Pyrrolidon-5-yl)- N-hydroxy-3-oxo-4- diethylphosphono- buttersäureamid N-(2-(Methylsulfoxido)- ethyl)-N-hydroxy-3-oxo- 4-diethylphosphono- buttersäureamid N-Dodecyl-N-hydroxy- 3-oxo-4-dimethyl phosphinoxido- buttersäureamid N-para-Hydroxyphenyl- N-hydroxy-3-oxo-4- dimethylphosphinoxido- buttersäureamid

N- (2-Propionylethyl)- N-hydroxy-3-oxo-4- dimethylphosphinoxido- buttersäureamid N-(1-Car boxy-2-(3, 4- <BR> <BR> <BR> dihydroxyphenyl)-ethyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N-hydroxy-3-oxo-4-dimethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinoxido-buttersäureamid N-(3-Phosphonopropyl)- <BR> <BR> <BR> N-hydroxy-3-oxo-4-dimethyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phosphinoxido-buttersäureamid- mononatriumsalz N-(3-Ethyl-4-methyl-pentyl)- N-hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid N- (3-Hydroxy-3-phenyl- propyl)-N-hydroxy-3-oxo- 4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid N- (2- (2-Methoxy-ethoxy)- ethyl)-N-hydroxy-3-oxo- 4-(P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid N- (4-Imidazolyl-methyl)- N-hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato)- buttersäureamid

N- (2- (7- (2- (N, N-Diethylamino)-ethoxy)-fluoren-9-on-2-yloxy)-ethyl)-N-hydro xy-3-oxo-4- (P-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-phosphinato)-buttersäureamid.

Weitere bevorzugte Verbindungen sind in den Beispielen aufgeführt Besonders bevorzugt sind die Verbindungen N-Hydroxy-4-phosphono-buttersdureamid- <BR> <BR> <BR> mononatriumsalz und N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphono-buttersäureamidmononatriumsa lz.

Die phosphororganischen Verbindungen sind insbesondere für die therapeutische und pro- phylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet. die durch Viren.

Bakterien. ein-und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden. Unter einzelligen Parasiten sind erfindungsgemäß entsprechend der engen Definition der Parasitologie nur Protozoen zu verstehen.

Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit. der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen. der Trichomoniasis. der Pneumozystose, der Balanti- diose. der Kryptosporidiose. der Sarkozystose. der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose. der Giardiose und der Lambliose.

Sie sind daher insbesondere als-Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit. der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose. der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozysto- se, der Akanthamöbose. der Naeglerose. der Kokzidiose. der Giardiose und der Lambliose geeignet.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetz- bar : Bakterien der Familie Propionibacteriaceae. insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes ; Bakterien der Familie Actinomycetaceae, ins- besondere der Gattung Actinomyces ; Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis ; Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycob- acterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi-

um ; Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci : Bakterien der Gattung Listeria. insbesondere die Art Listeria mo- nocytogenes ; Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae ; Bakterien der Gattung Clostridi- um ; Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri ; Bakterien der Familie Mycoplasmataceae. der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae ; Bakterien der Gattung Brucella : Bakterien der Gattung Bordetella ; Bakterien der Familie Nei- seriaceae. insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella. insbesondere die Arten Nei- sseria meningitides. Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis ; Bakterien der Familie Vi- brionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas. Plesiomonas und Photobacteri- um, insbesondere die Arten Vibrio cholerae. Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonici- das : Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni.

Campylobacter coli und Campylobacter fetus ; Bakterien der Gattung Helicobacter, insbeson- dere die Art Helicobacter pylori ; Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospira- ceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi ; Bakterien der Gattung Actinobacillus ; Bakterien der Familie Legionellaceae. der Gattung Legionella ; Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae ; Bakte- rien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus ; Bakterien der Gattung Dermatophilus ; Bakte- rien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xantho- monas ; Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia.

Klebsiella, Protes, Providencia, Salmonella, Serratia und Shigella ; Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus ; Bakterien der Familie Micrococca- ceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus ; Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.

Damit eignen sich phosphororganischen Verbindungen und ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tie- re, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobacter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella-Keratokonjunctivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Aktinomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittakose/Ornithose bei Tieren, Q-Fieber, Ehrlichiose.

Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Ma-

gendarmtraktes.

Es können auch Kombination mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obenge- nannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfek- tiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin. Ethambutol, Pyrazinamid. Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar : Parvoviridae : Parvoviren, Dependoviren, Densoviren ; Adenoviridae : Adenoviren, Mastade- noviren, Aviadenoviren ; Papovaviridae : Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (soge- nannte Warzenviren), Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK-Virus, und Miopapovaviren ; Herpesviridae : Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex-Viren. der Varizellen/Zoster- Viren. menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Viren, alle humanen Herpesviren. hu- manes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8 ; Poxviridae : Pocken- viren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum-Contagiosum-Virus. Aviviren, Capriviren, Lepori- poxviren ; alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren : Hepatitis-A-Viren, Hepatitis-B- Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits- G-Viren ; Hepadnaviren : sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren ; Pi- cornaviridae : Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echovi- ren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A-Virus, Aphthoviren ; Calciviridae : Hepatitis-E-Viren ; Reovi- ridae : Reoviren, Orbiviren, Rotaviren ; Togaviridae : Togaviren, Alphaviren,, Rubiviren, Pe- stiviren, Rubellavirus : Flaviviridae : Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus ; Orthomyxo- viridae : Alle Influenzaviren ; Paramyxoviridae : Paramyxoviren, Morbillivirus. Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus ; Rhabdoviridae : Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvirus ; Coronaviridae : Coronaviren ; Bunyaviridae : Bunyaviren, Nairovirus, Phlebo- virus, Uukuvirus, Hantavirus ; Arenaviridae : Arenaviren, lymphozytäres Choriomeningitis- Virus ; Retroviridae : Retroviren. alle HTL-Viren, humanes T-cell leukämie-Virus, Oncornavi- ren, Spumaviren, Lentiviren, Alle HI-Viren ; Filoviridae : Marburg-und Ebolavirus ; Slow- virus-Infektionen, Prionen ; Onkoviren, Leukämie-Viren.

Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen sind somit zur Bekämpfung fol- gender viraler Infekte geeignet : Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorganen verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC-Viren und BK-Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie-Viren vor Transplanta- tionen, Eradikation von Eppstein-Barr-Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepatitisviren zur Behandlung

von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Leberzir- rhosen, Eradikation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Coxsackievi- ren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikation von Immunschwäche-Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzündungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillome, Hyberplasien, Rhinitis, Pharyngitis, Bronchitis. Pneumonien), der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis), des Nervensystems (Po- liomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, subakute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Lymphozytäre Choriomeningitis), des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis. Gingivostomatitis, Ösophagitis, Gastritis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen), der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepato- zelluläres Karzinom), des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lymphadenitis), des hä- matopoetischen Systems. der Geschlechtsorgane (Mumpsorchitis), der Haut (Warzen, Der- matitis. Herpes labials, Fieberbläschen Herpes Zoster, Gürtelrose), der Schleimhäute (Pa- pillome. Konjunktivapapillome. Hyperplasien, Dysplasien), des Herz-Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokarditis, Endokarditis, Perikarditis), des Nieren-Harnweg-Systems. der Ge- schlechtsorgane (Anogenitale Läsionen. Warzen, Genitalwarzen, spitzen Kondylome. Dyspla- sien, Papillome, Zervixdysplasien, Condylomata acuminata, Epidermodysplasia verrucifor- mis), der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien), Behandlung der Maul-und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorado-Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fie- bers, der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelbfiebers.

Die beschriebenen Verbindungen, d. h. die phosphororganische Verbindungen nach Formel (I), und Ester und Amide derselben an der Phosphono-oder Phosphinogruppe sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber ein-und mehrzelligen Pa- rasiten, insbesondere gegenüber den Erregern der Malaria und der Schlafkrankheit. Demge- mäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankhei- ten brauchbar, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze hervorgerufen werden, insbesondere als Malaria- prophylaxe und als Schlafkrankheitsprophylaxe geeignet.

Die erfindungsgemäßen phosphororganischen Verbindungen, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechsel- produkte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch"Prodrugs"genannt, können für die Verab- reichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mit- teln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet wer- den.

Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze die die erfindungs- gemäßen Verbindungen der Formel in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorgani- scher oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, bilden.

Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von X2 und X3 gebildet werden, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Etha- nolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argi- ninsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.

Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1. 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Ein- zeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drit- tel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verste- hen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate. Suppositorien, Lösungen. Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granu- late können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.

B. quartemäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmono- stearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenen- falls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zu- sammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten

Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.

B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebe- nen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C 1 4-Alkohol mit C 1 6-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trä- gerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite. Kieselsäure, Talkum und Zin- koxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthal- ten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polya- midpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.

B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopro- pylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat. Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1, 3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Mais- keimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalko- hol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthal- ten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und bluti- sotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit-und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs-und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und

Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.

Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitun- gen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0, 1 bis 99. 5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0, 5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Ferner können die phosphororganischen Verbindungen in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin. Artemisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hy- droxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin. Pyrimethamin, Armesin. Tetracycline. Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil. Niclosamid. Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Die- thylcarbazin. Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat. Oxamniquin. Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden. z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös. intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Pu- der. Salbe. Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen. Körperhöhlen ange- wendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele. Aufgußformulierungen, Emulsionen. Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische For- mulierungen. Silber-und andere Salze. Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate. Granulate, Pellets, Tabletten. Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsge- mäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoff- ketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human-als auch in der Veterinärmedizin als vor- teilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0, 05 bis etwa 600, vorzugsweise 0, 5 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200,

insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein. von den ge- nannten Dosierungen abzuweichen. und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körper- gewicht des zu behandelnden Patienten. der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, in- nerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zube- reitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.

Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend als Bakterizide, Fungizide und Herbizide bei Pflanzen eingesetzt werden. Insbesondere zeichnen sich die erfindungsge- mäßen Verbindungen durch eine gute herbizide Wirkung aus. Die Erfindung betrifft demzu- folge auch ein Verfahren zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzentums in Nutzpflanzenkul- turen, wobei deren Anbaufläche mit einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Ver- bindung der Formel (I) oder eines ein solches Derivat enthaltenden Mittels behandelt wird.

Die Aktivität der Substanzen wird in einem Versuchssystem bestimmt. Dieses System beruht auf die Messung der Inhibition des Wachstums von Bakterien, Parasiten. Viren. Pilze oder Pflanzen in vitro. Hierzu werden zum Teil Versuchsverfahren verwendet. die dem Fachmann bekannt sind. Zum Beispiel wird zur Bestimmung der Antimalaria-Aktivität die Inhibition des Wachstums von Malaria-Parasiten in Blutkulturen bestimmt. Die Bestimmung der antibakte- riellen Aktivität beruht auf Messung der Hemmung von Bakterienwachstum auf Nährböden und in Flüssigkulturen. Die Bestimmung der antiviralen Aktivität beruht auf Inhibition der Bildung von viralen Elementen in Zellkulturen. Die Bestimmung der fungiziden Aktivität beruht auf Inhibition des Wachstums von Pilzen auf Nährböden und in Flüssigkulturen. Eini- ge der Mikroorganismen, die untersucht werden sollen, können nur in Tiermodellen unter- sucht werden. Hier werden die entsprechenden Modelle angewendet.

Substanzen, die eine Wirksamkeit in den In-vitro-Meßsystemen zeigen, werden in In-vivo- Modellen weiter untersucht. Die antiparasitäre, antivirale, fungizide oder antibakterielle Akti- vität wird in den entsprechenden Tiermodelle weiter evaluiert.

Das Screening nach herbizider Aktivität wird mittels Algensystemen und Messung der Iso- prenemission von Pflanzen unter Standardbedingungen bestimmt.

Grundsätzlich weiß der Fachmann, welchen Syntheseweg er zur Herstellung der erfindungs- gemäßen Substanzen zu wählen hat. Im folgenden werden beispielhaft einige Synthesewege für Verbindungen der Erfindung angegeben.

Beispiel 1 N-Hydroxv-4-(diethvlphosphono)-buttersäureamid (la) 2, 52 g (lOmmol) 4-Phosphonobuttersäuretriethylester werden in 20 ml wasserfreiem Metha- nol gelöst. Eine Lösung von 11 mmol Hydroxylamin in wasserfreiem Methanol (filtriert aus 765 mg (11 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 253 mg (11 mmol) Natrium in Methanol) wird bei 0°C dazugetropft. Die resultierende Mischung wird bei 0°C mit 10 mmol Natrium- methanolat (aus 230 mg (10 mmol) Natrium) in wasserfreiem Mathanol versetzt. Es wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung filtriert, der Filter- rückstand mit wenig Wasser aufgenommen, mit HC1 bis zur schwach sauren Reaktion ver- setzt und über einen Zeitraum von drei Wochen stehengelassen. Man erhält N-Hydroxy-4- (diethyl-phosphono)-buttersäureamid (la) als farblose Kristalle und in mittlerer Ausbeute.

Beispiel 2 N-Hvdroxv-N-methvl-4- (diethvlphosphono)-buttersäureamid (2a) Bei Beispiel 1 entsprechender Vorgehensweise, wobei anstelle von Hydroxylamin N- Methylhydroxylamin eingesetzt wird, wird N-Hydroxy-N-methyl-4- (diethylphosphono)- buttersäureamid (2a) als farblose Kristalle und in mäßiger Ausbeute erhalten.

Beispiel 3 4-Phosphono-N-hvdroxvbuttersäureamid (lb) Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1, 20 g (5mmol) N-Hydroxy-4- (diethylphosphono)- buttersäureamid (la) in 50 ml trockenem Acetonitril tropft werden 3, 06 g (20 mmol) Trime- thylbromsilan zugetropft. Es wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschlie- Bend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 20 ml Eiswasser aufgenommen. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und zweimal mit je 20 ml Ether ausgeethert. Mit 2 M NaOH wird ein pH-Wert von 4, 5 eingestellt. An- schließend wird das Wasser am Rotavapor bei maximal 50°C im Vakuum abgezogen. Der feste Rückstand wird aus Methanol/Essigester kristallisiert. Es wird 4-Phosphono-N-hydroxy- buttersäureamid (lb) in Form farbloser Mikrokristalle in geringer Ausbeute erhalten.

Beispiel 4 N-Hvdroxv-N-methvl-4-phosphono-buttersäureamid (2b) Nach Beispiel 3 entsprechender Vorgehensweise wird ausgehend von N-Hydroxy-N-methyl- 4- (diethylphosphono)-buttersäureamid (2a) N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphono- buttersäureamid (2b) in Form farbloser Kristalle und in mittlerer Ausbeute erhalten.

Beispiel 5 4-(Diethvlphosphono)-N-hvdroxvacetessigsäureamid (3a) (oder N-Hvdroxv-3-oxo-4- (diethvlphosphono)-buttersäureamid) 2, 78 g (lOmmol) 4-Diethylphosphonomethyl-2, 2-dimethyl-1, 3-dioxen-4-on (dargestellt nach Org. Synth. Coll. Vol. VIII, 192-196) werden in einem Druckgefäß vorgelegt. Eine Lösung von 11 mmol Hydroxylamin (filtriert aus 765 mg (11 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid und 253 mg (11 mmol) Natrium in Methanol) in wasserfreiem Methanol wird bei 0°C dazuge- tropft. Die resultierende Mischung wird bei 0°C mit 10 mmol Natriummethanolat (aus 230 mg (10 mmol) Natrium) in wasserfreiem Methanol versetzt. Das Gefäß wird verschlossen, und die Mischung über einen Zeitraum von 2 Stunden auf 60-70°C erhitzt. Nach dem Ab- kühlen wird der entstandenen Niederschlag filtriert. Der Filterrückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, mit HCl bis zur schwach sauren Reaktion versetzt und über Nacht im Kühl- schrank stehengelassen. Es wird 4-(Diethylphosphono)-N-hydroxyacetessigsäureamid (3a) in Form farbloser Kristalle und in mäßiger Ausbeute erhalten.

Beispiel 6 4-(Diethvlphosphono)-N-hydroxv-N-methvlacetessiasäureamid (4a) (oder N-Hvdroxv-N- methvl-3-oxo-4-(diethvlphosphono)-buttersäureamid) Nach Beispiel 5 entsprechender Vorgehensweise, wobei anstelle von Hydroxylamin N- Methylhydroxylamin eingesetzt wird, wird 4- (Diethylphosphono)-N-hydroxy-N- methylacetessigsäureamid (4a) als farblose Kristalle und in mäßiger Ausbeute erhalten.

Beispiel 7 N-Hvdroxv-4-phosphonoacetessigsäureamid (3b) (oder N-Hvdroxv-3-oxo-4-phosphono- buttersäureamid) Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1, 27 g (5 mmol) 4- (Diethylphosphono)-N-hydroxy- acetessigsäureamid (3a) in 50 ml trockenem Acetonitril wird 3, 06 g (20 mmol) Trimethyl- bromsilan zugetropft. Es wird 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 20 ml Eiswasser auf- genommen. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und zweimal mit je 20 ml Ether ausgeethert. Mit 2 M NaOH wird ein pH-Wert von 4, 5 eingestellt. An- schließend wird das Wasser am Rotavapor bei maximal 50°C im Vakuum abgezogen. Der feste Rückstand wird aus Methanol/Essigester kristallisiert. Es wird N-Hydroxy-4-phospho-

noacetessigsäureamid (3b) in Form eines farblosen Pulvers in guter Ausbeute erhalten.

Beispiel 8 N-Hvdroxv-N-methvl-4-phosphonoacetessisäureamid (4b) oder (oder N-Hvdroxv-N- methvl-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid) Nach Beispiel 7 entsprechender Vorgehensweise wird ausgehend von 4- (Diethylphosphono)- N-hydroxy-N-methylacetessigsäureamid (4a) N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphonoacetessig- säureamid (4b) in Form farbloser Kristalle und in mittlerer Ausbeute erhalten.

Im folgenden werden die Wirkungen verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen in Bei- spielen angegeben : Es wurden die folgenden Substanzen untersucht : Substanz 1 : N-Hydroxy-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 2 : N-Hydroxy-N-methyl-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriums alz Substanz 3 : N-Hydroxy-N-phenyl-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriums alz Substanz 4 : N-Hydroxy-4-(P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid-mononatr iumsalz Substanz 5 : N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid- mononatriumsalz Substanz 6 : N-Hydroxy-3-oxo-4- (P-methyl-phosphinato)-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 7 : N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid-monona triumsalz Substanz 8 : N-Hydroxy-3-oxo-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriumsalz Substanz 9 : N-Hydroxy-4-diphenylphosphono-buttersäureamid Substanz 10 : N-Hydroxy-N-phenyl-4-diphenylphosphono-buttersäureamid Substanz 11 : N-Hydroxy-N-benzyl-4-phosphono-buttersäureamid-mononatriums alz Substanz 12 : N-Hydroxy-N-benzyl-3-oxo-4-dimethylphosphonobuttersäureamid Experimente zeigen, daß die Wirkung der Verbindungen bei Bakterien. Parasiten, Pilzen und Pflanzen auf einer Inhibierung des 1-Desoxy-D-xylulose-5-phosphat- (DOXP)-Stoffwechsel- weges beruht, der in diesen Organismen, nicht jedoch für den Menschen nachgewiesen wer- den konnte. Das folgende Beispiel zeigt demzufolge die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die DOXP-Reductoisomerase.

Beispiel 9 Inhibition des Enzyms DOXP-Reductoisomerase aus Escherichia coli und Helicobacter pvlori Die DOXP-Reductoisomerase von Escherichia coli wurde als rekombinantes Protein in E. coli exprimiert. Die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase wurde in einem Ansatz, der 100 mM Tris-HCl (pH=7, 5), l mM MnCl2 0, 3 mM NADPH und 1 mM DOXP enthielt, bestimmt. Da- bei wurde die Oxidation in einem Spektrophotometer bei 365 nm gemessen. Zur Durchfüh- rung der Inhibitionsstudien wurde die Aktivität der DOXP-Reductoisomerase in Gegenwart

der Verbindungen 1 und 2 in verschiedenen Konzentrationen zwischen 0, 1 nmol 1-'und 100 llmol l-gemessen. Aus den Meßwerten wurde die Konzentration bestimmt. bei der das En- zym halbmaximal inhibiert wird (IC50). Gleichermaßen wurde bei der Bestimmung der Wir- kung der DOXP-Reductoisomerase von Helicobacter pylori vorgegangen. Die Ergebnisse, d. h. die IC50-Werte, sind in der Tabelle I aufgeführt Tabelle I Substanz Nr. Escherichia coli Helicobacter pylori IC50 (nM) IC50 (nM) 1 5 4 2 17 10 Beispiel 10 Inhibition des Wachstums der Bakterienspecies Pseudomonas aeruginosa und Escherichia coli Antibakterielle Wirkung der oben angegebenen Verbindungen In 5 Kulturröhrchen wurde eine Verdünnungsserie mit den Konzentrationen 32, 16, 8, 4, 2, 1 und 0 mg I''der einzelnen Verbindungen 1 bis 8 und 11 und 12 in LB-Medium in einem Vo- lumen von 0. 5 ml vorgelegt. Die Röhrchen wurden mit je 10 ul aus der Übemachtkultur von E. coli K12 inokuliert und über Nacht bei 37°C geschüttelt. Das Wachstum der Bakterien wurde durch Trübung des Mediums beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt.

Die antibakterielle Wirksamkeit von P. aeruginosa wurde gleichermaßen bestimmt. Die Er- gebnisse sind ebenfalls in Tabelle II aufgeführt Tabelle II Substanz Nr. Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa MIC (mg/l) MIC (mg/l) I I I 2 4 4 2 4 4 3 1 1 4 8 1 5 2 16 6 16 8 7 1-4 8 1 11 2 12 16 4

Beispiel 11 Inhibition des Wachstums von Plasmodium faiciparum (Erreser der Malaria tropica) Die Antimalaria-Wirksamkeit der Substanzen l bis 12 wurde an in-vitro-Kulturen des Mala- ria-Erregers Plasmodium falciparum bestimmt. Die Vertiefungen einer 96-well-Mikrotiter- platte wurden mit je 200 ul einer asynchronen Plasmodium falciparum-Kultur bei 0, 4 % Para- sitämie und 2 % Hämatokrit beschickt. Dann wurde eine serielle Verdünnungsreihe der Ver- bindungen in Dreierschritten zwischen Konzentrationen von 100 pmol l-l und 0, 14 nmol I-1 hergestellt. Die Platten wurden bei 37°C, 3 % CO2 und 5 % 0 über einen Zeitraum von 48 Stunden inkubiert. Dann wurden zu jedem well 30 Ill Medium supplementiert mit 27 uCi mi-' [3H]-Hypoxanthin zugefügt. Nach 24-stündiger Inkubation wurden die Parasiten durch Filtra- tion auf Glasfaserfilter geerntet und die incorporierte Radioaktivität gemessen. Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorporation gemessen.

Die Inhibition des Parasitenwachstums wurde als prozentuale Inhibition der Tritiumincorpo- ration bezogen auf einen Vergleich ohne Substanz ausgedrückt. Durch Extrapolation der Werte wurde die halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) der Substanz bestimmt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt Tabelle III Substanz Nr. Plasmodium falciparum IC50 (nM) 1 200 2 114 3 405 4 175 5 340 6 587 7 600 8 570 9100 10 400 11 154 12 480

Beispiel 12 Herbizide Wirksamkeit des Mononatriumsalzes von 4-Phosphono-N-hydroxybuttersäure- amid Die herbizide Wirkung wird mit 4-Phosphono-N-hydroxybuttersäure-amidmononatriumsalz als Wirkstoff nach dem dem Fachmann bekannten Verfahren getestet : In den Tabellen wird die Inhibition des Wachstums der untersuchten Pflanzen in Prozent an- gegeben. Die Schadbilder bedeuten : C : Chlorosen-Bei den dikotylen Pflanzen Aufhellung der Folgeblätter (Chlorophyllabbau = Weißfärbung der Blätter, wodurch das Wachstum insgesamt gehemmt wird).

Bei monokotylen Pflanzen ist das Schadbild nicht ganz so auffällig wie bei den dikotylen Pflanzen. Die Aufhellungen liegen meist nur an den Sproßspit- zen vor.

I : allgemeine Weißfärbung der Blätter.

Die Ergebnisse sind in den Tabellen IV bis VI aufgeführt Tabelle IV HYDRO-Vorauflauf Testsubstanz : 4000 g/ha Pflanzenart visuelle Bonitur : Schädigung/Schadbild Hemmung der Pflanzen im Ver- gleich zur unbehandelten Kontrolle (%) Reis 30 Lepidium 30 Eschinochios 70 I

Tabelle V ERDE Vorauflauf Testsubstanz : 2000 g/ha Pflanzenart visuelle Bonitur : Schädigung/Hemmung Schadbild der Pflanzen im Vergleich zur unbehan- delten Kontrolle (%) Mais (Zea mays) 0 Zuckerrüben (Beta vulgaris) 0 Acherfuchsschwanzgras 30 (Alopecurus mvosuroides) Flughafer (Avena fatua) 0 0' Erdmandelgras # (Cyperus esculentus) grüne Borstenhirse (Setaria 0 viridis) Schönmalve (Abutilon theo-0 phrasti) zgekr. Fuchsschwanz (Ama-0 ranthus retroflexus) Klettenlabkraut (Galium aperi-0 ne) Ackersenf (Sinapis arvensis) 0 Spitzklette (Xanthium stroma-0 rium) Tabelle VI ERDE Nachauflauf Testsubstanz : 2000 g/ha visuelle Bonitur: Schädigung/ Schadbild Hemmung der Pflanzen im Ver- gleich zur unbehandelten Kontrolle (%) Mais (Zea mays) 70 C Zuckerrüben (Beta vulgaris) 20 Acherfuchsschwanzgras 0 (Alopecurus myosuroides) 10 Flughafer (Avena fatua) 30 l C Erdmandelgras (Cyperus esculentus) grüne Borstenhirse (Setaria viridis) 80 C Schönmalve (Abutilon theophrasti 50 zgekr. Fuchsschwanz (Amaranthus 40 retroflexus) Klettenlabkraut (Galium aperine) 70C Ackersenf (Sinapis arvensis) 95 C Spitzklette (Xanthium strumarium) 70 C

Vergleichbare Ergebnisse wurden für die folgenden Verbindungen erhalten : N-Hydroxy-3-oxo-4-phosphonobuttersäureamid. N-Hydroxy-N-methyl-3-oxo-4- phosphonobuttersäureamid, N-Hydroxy-4-oxo-4-(P-methyl-phosphonato)-buttersäureamid, N-Hydroxy-4-ethylphosphonobuttersäureamid

Beispiel 13 Herbizide Wirksamkeit des Mononatriumsalzes von 4-Phosphono-N-hydroxy-N- methvlbuttersäurearnid Die herbizide Wirksamkeit wird wie in Beispiel 12, jedoch mit N-4-Phosphono-N-hydroxy- N-methylbuttersäureamid-mononatriumsalz als Wirkstoff untersucht. Die Ergebnisse sind in den Tabellen VII bis IX aufgeführt Tabelle VII HYDRO-Vorauflauf Aufwandmenge an Testsubstanz : 4000 g/ha g _ I Pflanzenart visuelle Bonitur : Schädigung/ Schadbild Hemmung der Pflanzen im Ver- gleich zur unbehandelten Kontrolle (%) Reis 20 Lepidium 30 C Eschinochios 0 Solanum 0

Tabelle VIII ERDE Vorauflauf Aufwandmenge an Testsubstanz : 2000 g/ha

Pflanzenart visuelle Bonitur : Schädigung/Hem-Schadbild mung der Pflanzen im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle (%) Mais (Zea mays) 0 Zuckerrüben (Beta vulgaris) Acherfuchsschwanzgras 0 (Alopecurus mvosuroides) Flughafer (Avena fatua) 0 Erdmandelgras # (Cyperus esculentus) grüne Borstenhirse (Setaria 0 viridis) Schönmalve (Abutilon theo-0 phrasti) zgekr. Fuchsschwanz (Ama-0 ranthus retroflexus) Klettenlabkraut (Galium aperi-0 ne) Ackersenf (Sinapis arvensis) 50 Spitzklette (Xanthium struma-0 rium) Tabelle IX ERDE Nachauflauf Aufwandmenge an Testsubstanz : 2000 g/ha

visuelle Bonitur : Schädigung/ Schadbild Hemmung der Pflanzen im Ver- gleich zur unbehandelten Kontrolle (%) Mais (Zea mays) 70 C Zuckerrüben (Beta vulgaris) 50 [Acherfuchsschwanzgras 70 C (Alopecurus myosuroides) Flushaier (Avena fatua) 70 C Erdmandelgras # (Cyperus esculentus) grüne Borstenhirse (Setaria viridis) 95 C Schönmalve (Abutilon theophrasti) 30 C zgekr. Fuchsschwanz (Amaranthus 0 retroflexus) Klettenlabkraut (Galium aperine) 70 C Ackersenf (Sinapis arvensis) 90 C Spitzklette (Xanthium strumarium) 50 C