| JP2006138765 | LIQUID DROPLET DISCHARGE DEVICE AND DRIVING METHOD |
| WO/2000/018501 | METHOD FOR FORMING DROPS |
| WO/2009/009590 | AUTONOMOUS SYRINGE AND GRID SYSTEMS |
BISSIG, Matthias (Schaffhauserstr. 372, Zürich, CH-8050, CH)
| Ansprüche
1 . Pipettiergerät mit wenigstens einer Pipettenspitze ( 1 ) oder wenigstens einem Adapter (2) für das Anbringen einer Pipettenspitze ( 1 ), mit Mitteln für das Befüllen oder Entleeren einer angebrachten
Pipettenspitze mit einer Flüssigkeit,
gekennzeichnet durch
wenigstens eine Messeinrichtung, bevorzugt einem Kraftsensor (3), der wenigstens das Gewicht einer angebrachten Pipettenspitze ( 1 ) nebst Inhalt zu messen vermag und zwar insbesondere auch die Gewichtsveränderung infolge einer Aufnahme oder Abgabe einer Flüssigkeit.
2. Pipettiergerät nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Pipettenspitze ( 1 ) oder der Adapter (2) unmittelbar an dem Kraftsensor (3) angebracht ist.
3. Pipettiergerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kraftsensor (3) einen Dehnungsmessstreifen, einen Piezokristall oder einen kapazitiven Sensor umfasst.
4. Pipettiergerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kraftsensor (3) so beschaffen ist, dass dieser mit einer Genauigkeit von 50 mg, insbesondere von 1 0 mg, vorzugsweise von einem Milligramm zu messen vermag .
5. Pipettiergerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Mittel für das Befüllen oder Entleeren einer angebrachten Pipettenspitze Mittel zur Erzeugung oder Veränderung eines Drucks in der Pipettenspitze vorgesehen sind .
6. Pipettiergerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Drucksensor (9) vorgesehen ist, der den in der Pipettenspitze herrschenden Druck zu messen vermag .
7. Pipettiergerät nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch Mittel (4, 1 0), mit denen automatisiert eine F lüssigkeit aufgenommen oder abgegeben werden kann .
8. Verfahren für den Betrieb eines Pipettiergerätes nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem vor und /oder während und / oder nach der Aufnahme und/ oder der Abgabe einer F lüssigkeit wenigstens das Gewicht der Flüssigkeit ermittelt wird, die mit einer Pipettenspitze ( 1 ) aufgenommen oder abgegeben wird, wobei das ermittelte Gewicht dazu genutzt wird, um die aufgenommene Menge a n Flüssigkeit ( 1 1 ) festzustellen oder zu überprüfen .
9. Verfahren nach dem vorhergehenden Anspruch, bei dem der Druck ermittelt wird, der in der Pipettenspitze herrscht, und der ermittelte Druck dazu genutzt wird, um die aufgenommene oder abgegebene Menge an Flüssigkeit zu ermitteln und/oder dazu genutzt wird, um den gemessenen Wert des Gewichtes zu korrigieren .
1 0. Verfahren nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, bei dem ermittelt wird, welches Gewicht eine angebrachte Pipettenspitze aufweist und so überprüft und/ oder angezeigt wird, ob eine zutreffende Pipettenspitze angebracht worden ist.
1 1 . Verfahren nach einem der drei vorhergehenden Ansprüche, bei dem d ie Aufnahme oder Abgabe der Flüssigkeit automatisiert erfolgt.
1 2. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Pipettiergerät für Pipettiera rbeiten in chemischen und biologischen Labors verwendet wird . |
Pipettiergerät nebst Verfahren
Die Erfindung betrifft ein Pipettiergerät mit einem Adapter für das Anbringen einer Pipettenspitze oder einer angebrachten Pipettenspitze, mit Mitteln für das Befüllen und/ oder Entleeren einer angebrachten Pipettenspitze, mit einer Flüssigkeit und einer Messeinrichtung für die Ermittlung einer Flüssigkeitsmenge in einer angebrachten Pipettenspitze. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren für den Betrieb eines Pipettiergerätes .
Aus den Druckschriften DE 443761 0 Al sowie WO 02/077583 Al sind Geräte zum Pipettieren sowie zugehörige Verfahren bekannt
Ein Pipettiergerät wird dazu benutzt, um eine Menge beziehungsweise ein Volumen an Flüssigkeit und zwar insbesondere im Mikro- oder Milliliterbereich aus einem Behälter aufzunehmen und/ oder in einen Behälter abzugeben . Beispielsweise durch Erzeugung eines Unterdrucks wird Flüssigkeit - worunter auch eine Suspension oder dergleichen zu verstehen ist - angesaugt und gelangt so in die Pipettenspitze. Beispielsweise durch Erzeugen eines überdrucks wird in der Pipettenspitze befindliche Flüssigkeit wieder abgegeben . Die gewünschte Druckveränderung kann beispielsweise durch einen in einem zylinderförmigen Kanal geführten Kolben oder durch eine Pumpe erzeugt werden.
Es gibt Pipettiergeräte, die mit wenigstens einer aus Metall, zum Beispiel aus Stahl bestehenden Nadel versehen sind, die die Pipettenspitze bilden . Eine Pipettenspitze kann aber beispielsweise auch aus Kunststoff bestehen. In der Regel handelt es sich dann um einen Wegwerfartikel. Nach einigen Vorgängen muss dann eine neue Pipettenspitze an einen dafür vorgesehenen Adapter angebracht bzw. befestigt werden .
Bedarf für ein solches Pipettiergerät besteht vor allem in biologischen und medizinischen Labors. Dort müssen häufig verschiedene Flüssigkeitsmengen und -typen zwecks nachfolgender Analyse miteinander gemischt werden .
Die Qualität des Ergebnisses hängt vielfach unter anderem davon ab, dass die vorgegebenen Flüssigkeitsmengen genau eingehalten werden. Es sind daher eine Vielzahl von verschiedenen Techniken erdacht worden, um sehr genau ermitteln zu können, welche Flüssigkeitsmenge in eine Pipettenspitze eingesaugt wurden und/ oder welche Menge abgegeben wurde.
Aus der US 6,938,504 B2 ist bekannt, den Druck in einer Pipettenspitze während des Pipettierens zu überwachen . Die Information über den Druck wird genutzt, um eine gewünschte Flüssigkeitsmenge zu ermitteln bzw. den Pipettierprozess zu überwachen .
Aus der EP 1 207 396 Al ist eine Vorrichtung zum Abgeben von Flüssigkeitsproben bekannt, die eine Leitung für den Durchlass einer Flüssigkeit und ein Ventil zum Abschließen dieser Leitung an deren einem Ende sowie eine Pipettenspitze an deren anderem Ende umfasst. Die Vorrichtung umfasst eine Messeinrichtung zum Erfassen des Flusses der Flüssigkeit in der Leitung . Bei Erreichen einer gewünschten Menge wird das Ventil geschlossen . Nun kann die in der Pipette befindlichen Flüssigkeit abgegeben werden .
Aus der Druckschrift DE 299 1 7 940 U l ist bekannt, durch Wiegen eines Behältnisses mit der darin von einer zu prüfenden Pipettenspitze abgegebenen Flüssigkeit zu überprüfen, welches Flüssigkeitsvolumen von der Pipettenspitze aufgenommen wird . Temperatureinflüsse auf das Volumen etc . werden mit Hilfe von weiteren Sensoren berücksichtigt.
Es ist auch bekannt, den Verfahrweg eines Kolbens, mit dem in der Pipettenspitze ein Unterdruck erzeugt wird, zur Bestimmung eines Flüssigkeitsvolumens zu nutzen.
Es werden also die verschiedensten physikalischen Parameter gemessen, um so das Flüssigkeitsvolumen in einer Pipettenspitze zu bestimmen bzw. den Pipettierprozess zu überprüfen.
Mit der vorliegenden Erfindung wird das Ziel verfolgt, sehr genau eine Flüssigkeitsmenge in einer Spitze einer Pipette bestimmen zu können.
Die Aufgabe wird durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen des ersten Anspruchs sowie durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Nebenanspruchs gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüchen . Weiterhin lässt sich durch eine Kopplung des Gerätes, bzw. des Verfahrens mit einer üblichen kommerziell erhältlichen Auswerteeinheit der Pipettiervorgang vorteilhaft überwachen und gegebenenfalls auswerten .
Zur Lösung der Aufgabe umfasst ein Pipettiergerät eine Pipettenspitze oder zumindest einen Adapter für das Anbringen einer Pipettenspitze. Es sind Mittel für das Befüllen und/ oder Entleeren einer angebrachten Pipettenspitze mit einer Flüssigkeit vorgesehen und zwar insbesondere Mittel zur Erzeugung bzw. Veränderung eines Drucks in der Pipettenspitze. Ein Unterdruck wird erzeugt, wenn Flüssigkeit in die Pipettenspitze eingesaugt wird . Ein überdruck wird erzeugt, wenn Flüssigkeit aus der Pipettenspitze abgegeben wird.
Um die Flüssigkeitsmenge ermitteln oder überprüfen zu können, die aus einem Behälter entnommen wird oder die Flüssigkeitsmenge, die in einen Behälter abgegeben wird, gibt es eine Messeinrichtung, bevorzugt einen Kraftsensor, der wenigstens das Gewicht der Pipettenspitze nebst einer ggf . darin und daran befindlichen Flüssigkeit zu messen vermag und zwar insbesondere auch die Gewichtsveränderung infolge der Aufnahme oder Abgabe einer Flüssigkeit.
Wird eine Spitze einer Pipette in eine Flüssigkeit eingetaucht, um Flüssigkeit anzusaugen und zu entnehmen, so gelangt Flüssigkeit regelmäßig nicht nur in das Innere der Spitze der Pipette. Wird die Pipette nämlich aus der Flüssigkeit herausgenommen, so können Tropfen außerhalb der Pipette an dieser haften bleiben. Im Unterschied zum Stand der Technik wird bei der Bestimmung der Menge an entnommener Flüssigkeit nun auch die
Flüssigkeitsmenge berücksichtigt, die sich außerhalb der Pipette in Form von Tropfen befindet. Wird eine Pipette zu einem weiteren Behälter transportiert, so kann ein Flüssigkeitstropfen verloren gehen . Dies macht sich durch eine Gewichtsveränderung bemerkbar. Ein Flüssigkeitsverlust während des Transports einer Pipette von einem Behälter zu einem anderen Behälter wird also durch den beanspruchten Gegenstand registriert und berücksichtigt werden . Auch bei der Abgabe einer Flüssigkeit in einen Behälter wird durch die Gewichtsmessung der Pipettenspitze nebst Inhalt bemerkt, wenn eine Flüssigkeit nicht in korrekter Menge in diesen gelangt.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen sind nicht in der Lage festzustellen, ob während des Betriebes ein Tropfen beispielsweise außerhalb der Spitze einer Pipette anhaftet. Die aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen sind außerdem nicht in der Lage, einen Verlust von Flüssigkeit während des Transports zu bemerken . Die aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen sind ferner nicht oder zumindest nur beschränkt in der Lage festzustellen, ob exakt die Menge in einen Behälter wieder abgegeben wird, die zuvor in die Spitze einer Pipette beziehungsweise an die Spitze einer Pipette gelangt ist. Da der Gegenstand der vorliegenden Erfindung) aber dieses zu leisten vermag, ergibt sich insoweit eine verbesserte Genauigkeit der Menge an Flüssigkeit, die zu bestimmen ist. Die vollständig überwachung eines Pipettierprozesses ist ebenfalls möglich .
Um besonders genau das gesuchte Gewicht messen zu können, ist die Spitze einer Pipette oder ein Adapter zur Anbringung einer Pipettenspitze bevorzugt direkt am Messsensor, also insbesondere am Kraftsensor angebracht. Zwar ist es möglich, die Messeinrichtung bzw. den Kraftsensor so anzuordnen, dass neben der Spitze der Pipette und einer darin befindlichen Flüssigkeit auch das Gewicht von weiteren Teilen des Pipettiergerätes gemessen wird . Dann aber wird zusätzliches Gewicht gemessen, welches keinen Beitrag zur Ermittlung der Flüssigkeitsmenge bzw. des Flüssigkeitsvolumens zu leisten vermag . Wird lediglich das Gewicht der Spitze einer Pipette nebst Inhalt oder aber das Gewicht der Spitze einer Pipette nebst Inhalt und Adapter
gemessen, so wird dadurch die Genauigkeit imaximiert, weil Gewichtsveränderungen genauer gemessen werden können.
Die Messeinrichtung kann entweder nur aus einem Sensor, insbesondere einem Kraftsensor, bestehen, oder aber zusätzlich dem Fachmann geläufige Mittel zur Kraftverstärkung, beispielsweise eine Hebel- oder Balkenkonstruktion, oder aber auch elektronische Verstärkerbauteile enthalten. Der bevorzugt eingesetzte Kraftsensor kann beispielsweise auf Dehnungsmessstreifen, Piezokristallen oder auf kapazitiven Elementen basieren. Sämtliche genannten Kraftsensoren können jedenfalls mit hinreichender Genauigkeit eine Kraft- bzw. Gewichtsveränderung messen, die im vorliegenden Fall erforderlich ist. Auch eine Ermittlung des Gewichts mit aktiven Sensoren (Schwingungsanregung, Ermittlung von magnetischen Rückstellkräften einer Feder) oder modifizierten Drucksensoren ist möglich.
Die Messeinrichtung, insbesondere der Kraftsensor sollte so ausgelegt sein, dass er eine änderung der Flüssigkeitsmenge von wenigstens 50 mg, vorzugsweise von wenigstens 1 0 mg, insbesondere von 1 mg messen kann . Ein sich selbst ablösender Flüssigkeitstropfen wiegt erfahrungsgemäß etwa 50 mg. Man kann dann also problemlos Flüssigkeitstropfen berücksichtigen, die unplanmäßig an einer Pipettenspitze anhaften oder verloren gehen . Durch diese Ausgestaltung wird sowohl ein Tropfen erfasst, der sich außerhalb einer Pipettenspitze befindet sowie ein Tropfen, der sich zwar innerhalb einer Pipettenspitze befindet, aber oberhalb einer Flüssigkeitssäule.
Wird der Druck im Inneren des Gefäßes verändert, so wirkt sich dies häufig auf die Sensorik aus, insbesondere wenn eine Pipettenspitze oder ein Adapter für eine Pipettenspitze am Kraftsensor befestigt ist. Um eine entsprechende Korrektur des gemessenen Wertes vornehmen zu können, gibt es in einer Ausgestaltung der Erfindung einen Druckmesser bzw. Drucksensor, der den Druck in einer Pipettenspitze/ dem Adapter oder auch anderen Bauteilen der Messeinrichtung erfasst. Dieser Druckmesser bestimmt den in
der Pipettenspitze herrschenden Innendruck. Rechnerisch und/ oder über Kαlibriermessungen kann festgelegt und in einer Datenbank hinterlegt werden, welchen Einfluss ein Druck oder eine Druckveränderung vorzugsweise auch in Abhängigkeit von der Flüssigkeitssäule in der Pipettenspitze auf die Kraftrnessung hat und eine entsprechende Korrekturrechnung vorgenommen werden, um so noch genauer die Flüssigkeitsmenge bestimmen oder steuern zu können, die beispielsweise einem Behälter entnommen und in einen anderen Behälter abgegeben wird .
In einer Ausgestaltung der Erfindung wird die Menge an Flüssigkeit, die aufgenommen oder abgegeben wird, mit einem Kolben oder einer anderen Pumpe gesteuert und mithilfe des gemessenen Drucks, der in der Spitze einer Pipette herrscht, überwacht und / oder sogar nachgeregelt. Anhand des Drucks wird also festgestellt, welche Menge Flüssigkeit in die Nadel gelangt ist bzw. welche Flüssigkeitsmenge später abgegeben wird . Die Gewichtsmessung dient dann nur zur Kontrolle. Es kann so ein selbstkalibrierendes System bereitgestellt werden . Zu diesem Zweck gibt es in einer Ausgestaltung eine Korrektureinrichtung, die bei einer systematischen Abweichung zwischen Druck und Gewichtsmessung dafür Sorge trägt, dass die Druckauswertung resp. die Ansteuerung des Kolbens oder der Pumpe an die Werte des gemessenen Gewichts angepasst wird . Insoweit kalibriert sich das System selbständig .
Bei dieser Ausführungsform der Erfindung wird insbesondere auch berücksichtigt, dass der herrschende Druck die Gewichtsmessung beeinflusst. Eine entsprechende Korrektur wird bei der Gewichtsmessung und -auswertung berücksichtigt.
Ein Pipettiergerät kann regelmäßig mit Pipettenspitzen unterschiedlicher Längen versehen werden . Wird versehentlich eine falsche Pipettenspitze aufgesetzt, so kann eine Störung auftreten . Wird beispielsweise eine zu lange Pipettenspitze aufgesetzt und wird das Pipettiergerät so gesteuert, dass diese eine kürzere Pipettenspitze voraussetzt, so fährt die Pipettenspitze beim Aufnehmen oder Abgeben einer Flüssigkeit zu tief in den Behälter
hinein . Dies kann einerseits den Behälter oder den Pipettierimechanismus beschädigen und andererseits zu einer Verunreinigung führen .
Ist eine Pipettenspitze zu kurz, so kann bei der Aufnahme von Flüssigkeit das Problem entstehen, dass keine oder zu wenig Flüssigkeit in die Pipettenspitze gelangt. Bei der Abgabe von Flüssigkeit kann die Distanz zum Aufnahmegefäß zu groß sein, was zur Folge haben kann, dass Flüssigkeit nicht in den Behälter gelangt, sondern daneben tropft.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Messung des Gewichtes nicht nur während, sondern auch vor und/oder nach dem Pipettierprozess / Transport.
Durch die Erfindung kann im Unterschied zum Stand der Technik auch festgestellt oder überprüft werden, ob die richtige Pipettenspitze mit dem zutreffenden Gewicht aufgesetzt worden ist.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Figuren näher erläutert.
Figur 1 zeigt einen Schnitt durch ein Pipettiergerät mit insgesamt drei Pipettenspitzen 1 , die aus Kunststoff bestehen . Die Pipettenspitzen sind an Adaptern 2 angebracht. Jeder Adapter ist unmittelbar mit einem Kraftsensor 3 verbunden. Der Kraftsensor ist wiederum mit einem zylinderförmigen Körper 4 verbunden . Jeder Körper 4 ist an einem Arm 5 angebracht, der in sämtlichen drei Raumrichtungen verfahren werden kann, um so eine Pipettenspitze in einen Behälter 6 nebst darin befindlicher Flüssigkeit eintauchen oder aber zu einem anderen Behälter 6 zwecks Abgabe verfahren zu können .
Figur 2 zeigt vergrößert die Pipettenspitze 1 , die an einem Adapter 2 angebracht ist. Ein Flüssigkeitstropfen 7 haftet außerhalb der Pipette 1 an . Der Kraftsensor 3 erfasst auch das Gewicht dieses Flüssigkeitstropfens 7.
Ebenfalls wird ein Flüssigkeitstropfen 8 durch die Gewichtsmessung erfasst, der innerhalb der Pipettenspitze 1 an einer Innenwand anhaftet.
Ein Drucksensor 9 ist in einer Ausführungsforrn vorzugsweise oberhalb des Kraftsensors 3 angeordnet, der den in der Pipettenspitze herrschenden Druck fortlaufend zu messen vermag . Bei dieser Anordnung nimmt das Gewicht des Drucksensors keinen störenden Einfluss auf die Gewichtsmessung. Bei dem in Figur 2 gezeigten Beispiel wird der Innendruck in der Pipettenspitze 1 über einen verfahrbaren Kolben 1 0 verändert, um so Flüssigkeit 1 1 anzusaugen oder abzugeben . Pro Kolben 1 0 gibt es vorzugsweise einen separaten Antrieb, um unterschiedliche Flüssigkeitsmengen pro Pipettenspitze aufnehmen oder abgeben zu können .
In einer Ausführungsform umfasst das Pipettiergerät Schritt- oder Servomotoren, um den Arm 5 zu verfahren . Motorgetrieben, beispielsweise über eine elektrisch angetriebene Pumpe, wird in einer Ausführungsform die Flüssigkeit automatisiert aufgenommen oder abgegeben . Das Pipettiergerät kann an einen Computer angeschlossen sein, der zur Steuerung und/ oder Auswertung des Pipettiergeräts eingesetzt wird .
Das Pipettiergerät wird vorzugsweise für die Aufreinigung von biologischen Proben zwecks nachfolgender Analyse resp. für die Vorbereitung der nachfolgenden Analyse verwendet. Es müssen dann regelmäßig verschiedene Flüssigkeiten oder auch Suspensionen miteinander gemischt und weiterverarbeitet werden . Falsche Mengenverhältnisse während des Pipettierprozesses können zu schlechten Resultaten in der Analyse führen .
Ein Pipettiergerät kann wahlweise mit fixen Pipettiernadeln oder mit Wegwerf- Pipettenspitzen an einem Pipettenspitzen-Adapter ausgestattet werden. Beide Systeme können mit der Erfindung kombiniert werden.
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