Die Erfindung betrifft ein Pflaster zur transdermalen Anwendung von Pergolid und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.

Pergolid (D-6-n-Propyl-8ß-methylmercaptomethylergolin) ist ein Dopaminrezeptor-Agonist und wird unter anderem als Anti- Parkinson ittel (EP-A-0 003 667), zur Behandlung von Sucht, die durch Psychostimulantien hervorgerufen wird (EP-A-0 204 954), und bei Nikotinabhängigkeit eingesetzt (GB-A-2 204 240).

Aus EP-A-0 003 667 und EP-A-0 527 835 sind verschiedene oral zu verabreichende Formulierungen von Pergolid bekannt. Die therapeutich wirksame Tagesdosis liegt bei 0,01 bis 20 mg.

Allgemein läßt sich sagen, daß die Bioverfügbarkeit von oral oder intravenös applizierten Wirkstoffen jedoch oft unbefriedigend ist. Die hepatische Metabolisierung des Wirkstoffs bei der ersten Leberpassage kann zu unerwünschten Konzentrationsverhältnissen und toxischen Nebenprodukten führen, zu Wirkverlust oder Ver inderng der Wirkung. Gegenüber oraler Verabreichung besitzt die transdermale Gabe von Wirkstoffen verschiedene Vorteile. Die Wirkstoffzufuhr läßt sich über einen längeren Zeitraum besser steuern, wodurch hohe

Blutplasmaschwankungen vermieden werden. Zudem kann die erforderliche therapeutisch wirksame Dosis meist deutlich verringert werden. Außerdem wird ein Pflaster vom Patienten oft mehr bevorzugt als täglich ein- oder mehrfach einzunehmende Tabletten.

Pergolid hat bei oraler Verabreichung eine geringe Bioverfügbarkeit. De zufoge ist es schwierig, über einen längeren Zeitraum hinaus konstante Blutplasmaspiegel zu erreichen, so daß drei Tagesdosen erforderlich sind.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, ein transdermales System für die systemische Zufuhr von Pergolid oder einem seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze bereitzustellen, wobei die Schwächen oraler Verabreichungsformen vermieden werden sollen.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird nun durch ein transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Pergolid oder einem seiner pharmazeutisch unbedenkichen Salze gelöst.

Der Wirkstof Pergolid kann dabei als freie Pergolid-Base, Pergolid- esylat und/oder Pergolid-hydrochlorid zur Anwendung kommen.

Pergolid oder eins seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff kann ferner in Kombination mit einem oder mehreren weiteren bekannten Wirkstoffen angewendet werden, insbesondere in zwei- oder dreifacher Kombination. Diese weiteren bekannten Wirkstoffe können die Pergolid-Wirkung modifizieren, verstärken, synergisieren oder potenzieren. Beispielsweise können dazu Dopamin-Agonisten vorgesehen werden.

Bei dem weiteren Wirkstoff kann es sich insbesondere um Levodopa, Carbidopa, Selegelin, Tacrin, Physostigmin, Galanthamin, l-Hydroxytacrin und/oder chemische Derivate derselben, Metabolite derselben und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben handeln.

Als Permeationsförderer lassen sich ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, beispielsweise Ethanol, 12-Propandiol, Dexpanthenol und/oder Polyethylenglykol; Alkohol/Wasser-Gemische; gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8 bis 18 Kohlenstoffatomen; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8 bis 18 Kohlenstoffatomen; deren Ester; natürliches Vitamin E; synthetiches Vitamin E; und/oder Vitamin E-Derivate verwenden.

Da Pergolid zu einem gewissen Maß lichtempfindlich ist, können Stablisatoren verwendet werden, wie sie beispielsweise aus US-A-5 114 948 oder EP-B-0 314 387 bekannt sind, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, alpha-Tocopherolsuccinat, Propylgallat, Methionin, Cystein und/oder Cystein-hydrochlorid.

Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann es sich um ein Pflaster handeln, vor allem mit unduchlässiger Deckschicht und abziehbarer Schutzschicht, insbesondere ein Matrixsystem oder ein Membransystem.

Für die Deckschicht kommen Polyester, Polyproylen, Polyethylen oder Polyurethan in Betracht, gegebenenfalls jeweils metallisiert oder pigmentiert, und für die abziehbare Schutzschicht Polyester, Polypropylen oder Papier mit Silikon- und/oder Polyethylenbeschichtung.

Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System kann es sich um ein Matrixpflaster mit

- einer undurchlässigen Deckschicht,

- einer wirkstoffhaltigen selbstklebenden Matrixschicht oder einer wirkstoffhaltigen Matrixschicht, die mit einem Haftkleber beschichtet ist,

- einer abziehbaren Schutzschicht und

- Pergolid oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff handeln, gegebenenfalls neben weiteren Wirkstoffen und/oder neben Permeationsförderern und/oder Stabilisatoren.

Dabei kann eine Matrix auf Basis von Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Butylkautschuk, Styrol/Butadien-Copolymerisat oder Styrol/Isopren-Copolymerisat vorgesehen werden. Derartige medizinisch übliche Matrixbildner sind im Stand der Technik vorgegeben. Beispiele für Acrylatkleber sind DurσTak-Kleber.

Eine weitere erfindungsgeraäße Ausführungsform betrifft ein Membransystem mit

- einer undurchlässigen Deckschicht,

- einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer wirkstoffhaltigen Reservoirschicht,

- einer semipermeablen Membran,

- einer fakultativen Haftklebeschicht,

- einer abziehbaren Schutzschicht und

- Pergolid oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze,

- gegebenenfalls neben weiteren Wirkstoffen und/oder neben Permeationsförderern, Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmitteln und/oder üblichen Membransystem- bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmitteln.

Die wirkstoffhaltige Reservoirschicht kann also durch einen Zwischenraum vorgesehen werden, der zwischen Abdeckschicht und Membran ausgebildet wird. Das Reservoir ist mit Wirkstoff und fakultativen Hilfsstoffen gefüllt.

Für die Membran eignen sich inerte Polymere, insbesondere auf Basis von Polypropylen, Polyvinylacetat oder Silikon.

Sofern eine Membran vorgesehen ist, kann sie je nach Porengröße eine die Wirkstoffreisetzung kontrollierende Wirkung haben.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 (Matrix-Pflaster)

Die folgenden Komponenten werden in einer ausreichenden Menge Ethylacetat dispergiert:

Pergolid 10 g natürliches Vitamin E 10 g

Propylenglycol 15 g

Acrylatkleber 65 g

(als 35-proz. Lösung in Ethylacetat), z. B. DuroTak 326-1753

Die erhaltene Dispersion wird auf einer handelsüblichen Beschichtungsmaschine derart auf eine silikonisierte Polypropylenfolie aufgetragen, daß ein Flächengewicht der trockenen wirkstoffhaltigen Klebstoffmatrix von 100 g/m ² resultiert. Danach wird auf einer Kaschierstation eine 50 μm starke Polyurethanfolie zukaschiert. Danach stanzt man aus dem Laminat 20 cm ² oder gegebenenfalls 10, 30, 40 oder 50 cm ² große Pflaster.

Beispiel 2 (Reservoir-TTS)

Es werden die folgenden Komponenten in Ethanol/Wasser dispergiert:

Pergolid (oder entsprechende Menge Pergolid-Salz, z. B. Pergolid-mesylat) 5 bis

10 % ggf. natürliches Vitamin E und/oder Polyvinylpyrrolidon als Stabilisator

Für das herzustellende Pflaster werden folgende Elemente vorgesehen:

Abdeckschicht aus z. B. Polyethylen semipermeable Membran, z. B. CoTan 9711

Haftkleber für Haftklebeschicht, z. B. Duro-Tak 326-1753 abziehbare Schutzschicht, z. B. Gelroflex

In einem ersten Schritt wird mit Hilfe des Haftklebers, der Membran und der Schutzschicht auf einer üblichen Maschine ein Laminat hergestellt. In einem zweiten Schritt wird aus Laminat und Abdeckschicht ein Leer-TTS hergestellt. In einem dritten Schritt wird das Leer-TTS mit der Wirkstoffdispersion befüllt. In einem vierten Schritt wird das befüllte TTS verschlossen und in einem fünften Schritt werden Pflaster gewünchter Größe ausgestanzt.