La présente invention a pour objet un contenant en plastique contenant une solution injectable de sufentanil.

Le sufentanil, ou N-[4-(méthoxyméthyl)-1-(2-thiophen-2-yléthyl)-4-pipéridy l]-N-phényl- propanamide, est un analgésique opioïde liposoluble synthétisé pour la première fois en 1974. Il est environ 5 à 10 fois plus puissant que son médicament parent, le fentanyl, et 500 fois plus puissant que la morphine.

Le sufentanil est notamment commercialisé sous la forme d’une solution injectable pour administration par voie intraveineuse (IV) ou péridurale, tant chez l’adulte qu’en pédiatrie, dans les indications suivantes : en administration IV, en tant qu'agent analgésique pour l'induction et/ou l'entretien d'une anesthésie générale balancée ; et en administration péridurale, pour l'analgésie postopératoire suite à une intervention de chirurgie générale, thoracique ou orthopédique.

Les solutions injectables de sufentanil sont actuellement commercialisées à deux concentrations distinctes : 5pg/ml et 50pg/ml. Ces solutions contiennent, outre le sufentanil, un agent osmotique (chlorure de sodium) et des ajusteurs de pH (hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique). Par ailleurs, selon la pharmacopée (voir par exemple USP Monograph Sufentanil citrate injection), le pH de ces solutions peut varier de 3,5 à 6.

A la date de la présente invention, les solutions injectables de sufentanil sont exclusivement stockées et commercialisées dans des contenants (ampoules ou flacons) en verre. Cela s’explique notamment par les problématiques de stabilité des solutions de sufentanil lorsque celles-ci sont conservées dans des contenants en plastique.

Ainsi, dans « Stability of sufentanil and levobupivacaine solutions and a mixture in a 0.9% sodium chloride infusion stored in polypropylene syringes », European Journal of Pharmaceutical Sciences 19 (2003) 31-36, les auteurs Jàppinen et al. ont évalué la stabilité chimique et microbiologique de solutions injectables de sufentanil dans une seringue en polypropylène après 7, 14, 21 et 28 jours de stockage à 4°C, 21 °C ou 36°C, et ont constaté que la solution était instable voire très instable à mesure que le temps de stockage et la température augmentaient. Une perte de 15% de l’actif en 1 à 3 jours a par exemple été constatée lorsque la seringue en polypropylène contenant la solution de sufentanil était conservée à 36°C.

Cette instabilité croissante à court terme des solutions injectables de sufentanil contenues dans des contenants en plastique à mesure que les températures s’élèvent pose d’autant plus de difficultés que les autorités sanitaires telles que l’EMA (European Medicines Agency) recommandent, pour une meilleure conservation, de procéder à une stérilisation terminale du contenant une fois celui-ci rempli avec la solution qu’il contient. Or, une telle stérilisation terminale s’effectue à des températures élevées (généralement 121 °C lorsque celle-ci est effectuée grâce à la vapeur), ce qui a pour conséquence d’accélérer et d’amplifier la perte du sufentanil lorsque la solution est contenue dans un contenant en polypropylène.

Dans « Stability of sufentanil citrate in a portable pump reservoir, a glass container and a polyethylene container », Pharmaceutish Weekblad Sientific edition 14(4) (1992) 196- 200, les auteurs Roos et al. rapportaient la stabilité à 21 jours d’une solution de sufentanil dont le pH était significativement supérieur à 4,5 (4,87) lorsqu’elle était stockée dans un contenant en polyéthylène. Néanmoins, la stabilité de ces solutions n’a pas été évaluée au-delà de 21 jours et les contenants en polyéthylène contenant la solution de sufentanil n’ont pas subi de stérilisation terminale. Par ailleurs, les auteurs ont également rapporté une grande instabilité de la même solution de sufentanil lorsque celle-ci était contenue dans une réservoir en PVC.

A la date de la présente invention, il n’existe donc pas de solution injectable de sufentanil qui permette son stockage à long terme dans un contenant en plastique. Or, les contenants en plastique, notamment lorsqu’il s’agit de seringues préremplies avec une solution prête à être injectée, présentent un certain nombre d’avantages en comparaison des contenants en verre. Ainsi, les contenants en plastique permettent d’éviter le relargage d’ions métalliques qui est observé avec les contenants en verre, ils sont moins fragiles et plus faciles à produire/mouler, notamment, lorsqu’il s’agit de seringues (les connectiques de type Luer-Lock étant plus faciles à mouler lorsqu’elles sont en polypropylène).

Il existe donc un besoin pour une telle composition. Or, il été découvert, de façon totalement inattendue, une solution injectable de sufentanil stable à court, moyen et long terme lorsqu’elle est stockée dans un contenant en plastique, que celui-ci fasse l’objet ou non d’une stérilisation terminale, une telle solution présentant notamment une perte d’actif inférieure à 6%, de préférence inférieure à 3% après stérilisation terminale.

Ainsi, la présente invention a pour objet un contenant en plastique comprenant une solution injectable de sufentanil dont le pH est compris entre 2,5 et 4,5.

Il a été observé qu’une solution injectable de sufentanil stockée dans un contenant en plastique et dont le pH peut varier de 2,5 à 4,5 était stable à court, moyen et long terme, que le contenant subisse ou non une stérilisation terminale.

Dans le cadre de la présente invention :

- on entend par « solution injectable » toute solution pouvant être injectée par voie parentérale, notamment par voie intraveineuse (IV), péridurale, intramusculaire (IM), sous-cutanée, ou intrathécale, que celle-ci soit prête à être injectée ou nécessite une dilution préalable ;

- « sufentanil » désigne le N-[4-(méthoxyméthyl)-1-(2-thiophen-2-yléthyl)-4-pipéridy l]-N- phényl-propanamide, de numéro CAS 56030-54-7 et de structure chimique : ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier son sel de citrate ;

- on entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » d’un principe actif tout sel d’addition dudit principe actif avec un acide minéral ou organique par action d’un tel acide au sein d’un solvant organique ou aqueux tel qu’un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré, et qui soit acceptable d’un point de vue pharmaceutique ; et

- on entend par « agent tampon » tout composé ou combinaison de composés permettant de maintenir le pH d’une solution à une valeur stable (+/- 1 , de préférence +/- 0,5). Comme exemple d’agent tampon on peut notamment citer le citrate, le phosphate, l’acétate, le glutamate, le tartrate, le benzoate, le lactate, le malate, le gluconate, le succinate, l’aspartate, la glycine, le TRIS, l’histidine et l’HEPES ainsi que les sels associés. La présente invention a donc pour objet un contenant en plastique comprenant une solution injectable de sufentanil dont le pH varie de 2,5 à 4,5. Préférentiellement, la présente invention a pour objet un contenant en plastique comprenant une solution injectable de sufentanil présentant les caractéristiques suivantes, prises seules ou en combinaison :

- le contenant est choisi comme étant un contenant scellé. De préférence encore, le contenant est choisi comme étant un flacon, une ampoule, une poche de perfusion ou une seringue. De façon tout à fait préférée, le contenant est choisi comme étant une seringue ;

- le contenant est en polyéthylène (PE), en polypropylène (PP), en PVC, en copolymère d'oléfine cyclique (COC), ou en polymère cyclique d’oléfine (COP). De préférence encore, le contenant est en polypropylène, en copolymère d'oléfine cyclique (COC) ou en polymère cyclique d’oléfine (COP). De façon tout à fait préférée, le contenant est en polypropylène ;

- le contenant a été soumis à une stérilisation terminale ;

- le sufentanil est présent dans la solution sous forme de sufentanil citrate ;

- la solution de sufentanil contient de 1 pg/ml à 100 pg/ml de sufentanil. De préférence encore, la solution de sufentanil contient de 1 pg/ml à 50 pg/ml de sufentanil. De façon tout à fait préférée, la solution de sufentanil contient de 5 pg/ml à 50 pg/ml de sufentanil ;

- la solution de sufentanil est prête à être injectée ;

- le pH de la solution de sufentanil est inférieur à 4,5. De préférence encore, le pH de la solution de sufentanil est compris entre 2,5 et 4. De préférence encore, le pH de la solution de sufentanil est compris entre 3 et 4. De façon tout à fait préférée, le pH de la solution de sufentanil est compris entre 3 et moins de 4 ;

- la solution de sufentanil contient un agent tampon. De préférence encore, la solution de sufentanil contient un agent tampon choisi parmi le citrate ou l’un de ses sels, le phosphate ou l’un de ses sels, l’acétate ou l’un de ses sels, le glutamate ou l’un de ses sels, le tartrate ou l’un de ses sels, le benzoate ou l’un de ses sels, le lactate ou l’un de ses sels, le malate ou l’un de ses sels, le gluconate ou l’un de ses sels, l’histidine ou l’un de ses sels, le succinate ou l’un de ses sels, l’aspartate ou l’un de ses sels et la glycine ou l’un de ses sels. De façon tout à fait préférée, la solution de sufentanil contient un agent tampon choisi comme étant le citrate ou l’un de ses sels ;

- la solution de sufentanil contient contient de 0,1 mM à 50 mM d’agent tampon. De préférence encore, la solution de sufentanil contient contient de 1 mM à 20 mM d’agent tampon. De façon tout à fait préférée, la solution de sufentanil contient contient de 5 mM à 15 mM d’agent tampon ;

- la solution de sufentanil contient un agent de tonicité. De préférence encore, la solution de sufentanil contient un agent de tonicité choisi parmi le dextrose, la glycérine, le mannitol, le chlorure de potassium, le chlorure de sodium. De façon tout à fait préférée, la solution de sufentanil contient un agent de tonicité choisi comme étant le chlorure de sodium ;

- la solution de sufentanil contient un agent de tonicité dans des proportions est adaptée pour obtenir une solution isotonique dont l’osmolarité est comprise entre 200- 400mOsm/kg, de préférence entre 250-350mOsm/kg. La solution de sufentanil peut ainsi contenir de 1 g/l à 50 g/l d’agent de tonicité. De préférence encore, la solution de sufentanil contient de 5 g/l à 10 g/l de chlorure de sodium ou de 40 g/l à 50 g/l de glucose ; et/ou

- le volume du contenant varie de 1 ml à 500 ml. De préférence encore, le volume du contenant varie de 1 ml à 100 ml. De façon tout à fait préférée, le volume du contenant varie de 1 ml à 50 ml.

Le contenant selon la présente invention est obtenu par remplissage avec une solution de sufentanil telle que définie précédemment suivi d’un sertissage. De préférence, le contenant ainsi obtenu est ensuite soumis à une stérilisation terminale. Cette étape de stérilisation terminale est conduite selon tout procédé classiquement utilisé par l’homme du métier. En particulier, l’étape de stérilisation terminale est conduite au sein d’un autoclave, le produit étant exposé à une température de 121 °C durant au moins 15 minutes.

La solution de sufentanil comprise dans le contenant en plastique selon la présente invention peut être préparée selon tout procédé classiquement utilisé par l’homme du métier. Comme exemple de procédé de préparation d’une solution telle que définie précédemment, on peut notamment citer le procédé comprenant les étapes suivantes : introduction et mélange de chacun des ingrédients de la solution dans un volume d’eau donné ; ajustement du pH ; et filtration.

La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants. Exemple 1 - Stabilité d’une solution de sufentanil contenue dans un contenant en plastique suite à une stérilisation terminale

1.1 - Préparation d’une solution de sufentanil

Des solutions de sufentanil dont les compositions sont rapportées dans le Tableau 1 suivant ont été préparées selon le procédé décrit ci-après.

Tableau 1 - Solutions de sufentanil

Une solution mère de sufentanil (base) à 50 pg/ml est préparée pour éviter les erreurs dues à la pesée de trop petites quantités.

Pour les solutions contenant un agent tampon, du citrate de sodium dihydraté et de l'acide citrique sont dissous sous agitation magnétique dans 80 % du volume total d'eau pour préparations injectables, puis la solution mère de sufentanil est ajoutée pour être diluée au dixième et mélangée sous agitation magnétique.

Du chlorure de sodium est ensuite ajouté à la solution pour ajuster la tonicité.

Le pH est finalement ajusté avec de l'acide chlorhydrique et/ou de la soude.

Le volume est enfin complété à 100% avec de l'eau puis la solution est filtrée sur disque PVDF Millipore 0,22 pm. 1.2 - Préparation d’un contenant en plastique prérempli avec une solution de sufentanil

Des seringues en polypropylène (PP) ou en COC (cyclic olefin copolymer), ainsi que des flacons en verre ou en COP (cyclic olefin polymer) préremplis d’une solution de sufentanil dont les caractéristiques sont rapportées dans le Tableau 2 suivant ont été préparés selon le procédé décrit ci-après.

Tableau 2 - Contenants en plastique préremplis Une seringue PP Borealis HD-850MO enduite de silicone est remplie avec 5 ml d’une solution de sufentanil telle que décrite ci-dessus, puis bouchée avec un bouchon en élastomère (Aptar chlorobutyle C1797 6422NR 6DDP1 ). Un piston est ensuite ajouté manuellement.

Une seringue COC (Transcoject PFS 10 ml Barrel COC) est remplie avec 10 ml d’une solution de sufentanil telle que décrite ci-dessus, puis bouchée avec un bouchon en élastomère (Aptar chlorobutyle C1797 6422NR 6DDP1 ). Un piston est ensuite ajouté manuellement.

Un flacon verre de type II 10 ml est rempli avec 10 ml d’une solution de sufentanil telle que décrite ci-dessus, puis bouché avec un bouchon en chlorobutyl (Aptar Stelmi C5394 6422GS 6 DH1 ).

Un flacon COP (Gerresheimer 390050002 vial 50ml RTS MONO) est rempli avec 20 ml d’une solution de sufentanil telle que décrite ci-dessus, puis bouchée avec un bouchon en élastomère (Aptar Stelmi C5394 6422GS 6 DH1 ).

Lorsque le contenant est soumis à une stérilisation terminale, celui-ci est alors placé dans un autoclave à 121 °C (à l'intérieur du produit à l'aide d'un échantillon dans lequel une sonde température est insérée) pendant au moins 15 minutes.

Les contenants sont ensuite conservés à température ambiante et à l'abri de la lumière jusqu’à ce que les analyses rapportées au point 1 .3 suivant soient pratiquées.

1.3 - Evaluation de la stabilité

1.3.1 - Protocole

Les solutions contenues dans les seringues préparées ci-dessus sont évaluées visuellement (couleur, turbidité et présence de particules).

Le pH de la solution est mesuré et la concentration de la solution en sufentanil est également évaluée par HPLC (UHPLC avec détecteur PDA / colonne Supelco Ascentis Express Phenyl Hexyl (2 pm) 100x2.1 mm I phases mobiles A : Acide perchlorique 0.05% , B : Acétonitrile / Détection 230 nm (PDA 200 - 400 nm)).

1.3.2 - Résultats

Les résultats de ces analyses sont rapportés dans le Tableau 3 suivant.

Tableau 3 - Stabilité des solutions de sufentanil contenues dans des contenants en plastique

1.3.3 - Con elusions

On note que, contrairement au contenant en verre (GLASS-A1 et GLASS-A2) pour lesquels la stérilisation terminale n’a pas (ou très peu) d’impact sur la stabilité de la solution, on observe une forte perte en actif pour les solutions contenues dans un contenant en plastique lorsque le pH est supérieur à 4,5 (PP-A2 et PP-B1 ). La diminution du pH de la solution à un niveau inférieur ou égal à 4,5 permet de limiter de manière importante la perte d’actif (PP-C2, PP-D2, PP-E1 , PP-F2, PP-G2, PP-H2 CODAI , COC-B1 , C0P-A1 et COP-B2).

En outre, on observe que, lorsque le pH est inférieur ou égal à 4,5, la présence d’un agent tampon permet d’améliorer encore la stabilité de la solution contenue dans un contenant en plastique suite à une stérilisation terminale (PP-E1 , PP-G2, COC-B1 et COP-B1 ). En revanche, la présence d’un agent tampon dans une solution dont le pH est supérieur à 4,5 ne permet pas de réduire de façon significative la perte d’actif (PP- B1 ).

Exemple 2 - Stabilité dans le temps d’une solution de sufentanil contenue dans une seringue en PP

2.1 - Préparation d’une solution de sufentanil

Des solutions de sufentanil dont les compositions sont rapportées dans le Tableau 4 suivant ont été préparées selon le procédé décrit au point 1.1 précédent.

Tableau 4 - Solutions de sufentanil

2.2 - Préparation d’une seringue en polypropylène préremplie avec une solution de sufentanil

Des seringues préremplies d’une solution de sufentanil dont les caractéristiques sont rapportées dans le Tableau 5 suivant ont été préparées selon le procédé décrit au point

1 .2 précédent.

Tableau 5 - Seringues en polypropylène préremplies

2.3 - Evaluation de la stabilité

2.3.7 - Protocole

Une fois remplies de la solution de sufentanil (et après avoir éventuellement subi une stérilisation terminale), les seringues préremplies sont placées dans une enceinte climatique.

Les solutions contenues dans les seringues préparées ci-dessus sont évaluées visuellement (couleur, turbidité et présence de particules) à to (i.e. après préparation et éventuelle stérilisation terminale) to+1 mois et to+3 mois après conservation à l’abri de la lumière à 25°C et 40°C.

Le pH de la solution est mesuré et la concentration de la solution en sufentanil est également évaluée par HPLC.

2.3.2 - Résultats

Les résultats de ces analyses sont rapportés dans les Tableaux 6 et 7 suivants.

Tableau 6 - Stabilité des solutions de sufentanil contenues dans des seringues en polypropylène à 25°C

Tableau 7 - Stabilité des solutions de sufentanil contenues dans des seringues en polypropylène à 40° C

2.3.3 - Conclusions

Ces résultats mettent en avant que la présence d’un agent tampon permet d’améliorer encore la stabilité à court, moyen et long terme d’une solution de sufentanil dont le pH est inférieur à 4,5 contenue dans un contenant en plastique, que celui-ci ait subi ou non une stérilisation terminale.