Die Zuckerkrankheit des Menschen (Diabetes mellitus) ist gekennzeichnet durch eine gestörte Regulation der Verstoffwechslung des Traubenzuckers (Glukose) im Körper, mit ständig oder sporadisch erhöhten (Hyperglykämie), bei Infektionen auch plötzlich stark erniedrigten (Hypoglykämie) Konzentrationen (Spiegeln) dieser Substanz im Blut und in den Körperflüssigkeiten. Ein zu hoher Blutzuckerspiegel verursacht eine Reihe krankhafter Veränderungen vor allem an den Blutgefäßen, die dann zu teilweise äußerst gravierenden Folgeerkrankungen-wie Erblindung, Verlust der Nierenfunktionen, Herzinfarkten sowie absterbenden Gliedmaßen (Gangrän)-führt, ein zu niedriger Blutzuckerspiegel führt insbe- sondere zum irreversiblen Untergang von Nervenzellen. Die Therapie des Diabetes mellitus erfordert, daß der Glukosespiegel andauernd auf Werte in einem geeigneten Bereich eingestellt wird, und umfaßt, zumindest bei schwereren Verlaufsformen, bei zu hohen Werten die Gabe des körpereigenen Hormons Insulin, dessen Wirkung es ist, die Glukosespiegel im Körper zu erniedrigen, und zum anderen bei Unterzuckerung die Gabe von Traubenzucker.

Die Menge des zu injizierenden Insulin oder die Notwendigkeit Glukose zu sich zu nehmen ist dabei von der Konzentration der Glukose-der aktuellen wie ihrem Verlauf während des Tages-abhängig, diese Konzentrationen müssen deshalb mehrfach bis häufig am Tage, meist vom Kranken selbst, gemessen werden-jedoch ist insbesondere eine Kontrolle während des Schlafes so nicht möglich. Und die derzeit medizinisch fast ausschiießlich

eingesetzten biochemischen Methoden der Messung der Glukosekonzentrationen erfordern jeweils eine erneute Blutentnahme-nach Zufügen jeweils einer neuen Verletzung, meist an einer Fingerspitze-und liefern dabei nur jeweilige Momentanwerte. Eine Methode zur fort- laufenden Messung der aktuellen Traubenzucker-Konzentrationen, die langfristig hinreichend genau mißt, existiert derzeit nicht, wäre aber äußerst wünschenswert und hilfreich für die Erkrankten.

Die folgende Übersicht zum Stand der Technik entstammt neuesten Forschungsergebnissen, präsentiert auf der 33. Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (Leipzig, Mai 1998), sowie der zugänglichen Patentliteratur : Versuche, die genannten biochemischen Methoden durch Immobilisierung der verwendeten Enzyme in einer implantierbaren Sonde zu benutzen, führten bislang nur zu Teilerfolgen. Die Enzyme verlieren im Kontakt mit Körperflüssigkeiten ihre Funktionsfähigkeit, spätestens nach einigen Tagen muß der Sensor ausgetauscht werden. Deshalb kommen keine implantierbaren, sondern nur einstechbare Sensor-Modelle in Betracht, mit allen Nachteilen einer längerfristig offen gehaltenen Wunde (der Einstichstelle). Zu einer Implantation eignen sich deshalb wohl nur solche Detektoren, die auf einer physikalischen Meßmethode beruhen, da vermutlich nur diese für längere Zeit stabil sein können.

Forschungen zur Entwicklung von durch die Haut (transkutan) mittels optischer Methoden messender Sensoren, beruhend auf Absorptions-oder Streulicht-Photometrie oder- Spektroskopie, erstere insbesondere mittels Infrarotstrahlung, sind derzeit weit entfernt von einer Anwendungsreife.

Eine geeignete physikalische Methode, auf deren Basis ein implantierbarer Glukosesensor entwickelt werden könnte, ist die optische Rotation, d. h., die Drehung der Schwingungsebene polarisierten Lichtes durch optisch aktive Stoffe, zu denen auch gelöste Glukose zähit : In den Körperwässern dominiert sie die optische Drehung. Das Ausmaß der Drehung hängt dabei sowohl von der Konzentration des Stoffes, als auch von der Weglänge des Lichtes durch die Lösung ab. Infolgedessen läßt sich die Stoffkonzentration über den Drehwinkel bestimmen. Ist aber, wie bei der Glukose im Körper, die Konzentration des zu messenden Stoffes gering, muß entweder der Lichtweg in geeigneter Weise veriängert werden, um eine Vergrößerung des Drehwinkels zu erreichen, oder/und die Meßempfindlichkeit des Sensors muß gesteigert werden. Beide Alternativen führen insbesondere dann zu Problemen, wenn die Meßvorrichtung miniaturisiert werden soll. Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren für

die Bestimmung sehr kleiner Drehwinkel, dessen Charakteristiken hinreichend sind für die Entwicklung eines implantierbaren Glukosesensors.

DE 2724543 C2 beschreibt ein Polarimeter zur Messung der Blutglukose. Als Funktionsprinzip erzeugt ein teildurchlässiger Spiegel durch Reflexion und Transmission zwei Teilstrahlen. Von den Lichtintensitäten dieser beiden Strahlen ("Referenz-"und"Hauptstrahl") wird die Differenz als Maß für den Drehwinkel gebildet. Diese ist aber abhängig von der Gesamtintensität des Meßlichtes : Somit sind aber deeren Schwankungen eine wichtige Störgröße der Meßsignals.

EP 0030610 B1 enthält eine Weiterentwicklung der DE 2724543 C2, ein Polarimeter zur Bestimmung kleiner Drehwinkei (aus dem ein Glukosesensor entwickelt werden könnte). Das Verfahren basiert auf der Reflexion eines polarisierten Lichtstrahles an einem optisch dichteren Medium (einer pianparalleien Platte beispielsweise). Ais Meßgrößen dienen dann die Intensitäten des reflektierten und des gebrochenen Teilstrahls. Zur Erzielung einer zusätzlichen (partiellen) Analysatorwirkung liegt der verwendete Einfallswinkel zwischen dem Grenzwinkel der Totalreflexion und dem Polarisationswinkel. Nach dem Strahlteiler ist zusätzlich in beiden Teilstrahlen je ein weiterer Polarisationsfilter eingefügt. Somit erfolgt die Signalweiterverarbeitung mit Anteilen der Gesamtintensität.

EP 0123057 A1 und EP 0153313 B1 beschreiben ebenfalls ein Verfahren zur Polarimetrie. Als Strahiteiler dient ein optisches Strichgitter, dieses erzeugt mehrere Teilstrahlen. Eine von der Polarisationsebene des aus der Probe austretenden Lichtes abhängige Information ergibt sich aus der reduzierten Lichtintensität eines Prüfstrahles nach Passage eines als Analysator verwendeten Polarisationsfilters. Aus den Signalen der Intensitätsdetektoren im Referenz-und im Prüfstrahl wird, als ein Relativsignal des Prüfstrahl-Detektorsignals, zur Elimination des Störeinflusses einer variierenden Gesamtiicht-Intensität, ein Quotient gebildet.

Aus US 44 67 204 sind ein Verfahren und eine Vorrichtung zur genauen Bestimmung der Schwingungsebene polaisierten Lichts bekannt. Die Lichtquelle ist dort nur IR-Licht und die reflektierende Oberfläche zur optischen Verstärkung ist nicht offenbart. Aus US 49 88 199 ist eine Miniaturbauweise bekannt, bei der jedoch ebenfalls die reflektierende Oberfläche fehit.

Keines der genannten Patente, obwohl sämtlich nicht neueren Datums, ist bislang zu einer bekannt gewordenen technischen Entwicklung gediehen. Die beschriebenen Verfahren scheinen nicht die nachfolgend genannten Anforderungen erfüllen zu können.

Die folgenden Anforderungen an einen implantierbaren Glukosesensor auf Basis eines Polarimeters sind gegeben oder wünschenswert : -Der Sensor soll ermögiichen. die Schwingungsebene polarisierten Lichts auf 0,3 m° (m' : Milligrad) genau bestimmen zu können.

(Die gesamte optische Drehung durch Glukose in physiologischer Konzentration (etwa 1000 mg/L) bei einer medizintechnisch realisierbaren linearen optischen Weglänge von etwa 3 cm beträgt rund 10 m° : 0,3 m° Ungenauigkeit entsprechen also, bei dieser Glukosekonzentration, einem relativen Fehler von 3%.) -Der Sensor sollte vorzugsweise keine beweglichen Teile enthalten, da die Mechanik einem Verschleiß unterliegt, der Ursache von Funktionsstörungen sein kann.

-Schließlich darf das Sensorsignal nicht durch die optische Durchiässigkeit des Meßgutes beeinflußt werden, da Körperflüssigkeiten ihre Extinktion deutlich ändern können-beispielsweise im Falle der Gelbsucht (Ikterus). Es muß sich also um eine wirkliche Polanmetne handein und nicht um eine Poiarisations-Photometrie.

Ats Probtemtösung wird sich im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 ein Verfahren beschrieben, welches die genannten Anforderungen erfüllt und dessen technische Ausführung-im kennzeichnenden Teil des Anspruches 9 als Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens beschrieben-miniaturisierbar ist. Dieses Milligrad-Polarimeter ist zu einem implantierbaren Glukosesensor entwickeibar.

Erfindungsgemäß werden die skizzierten Probleme durch eine Kombination eines zweistufigen Verfahrens der Meßgrößenverstärkung und-detektion mit einer anschließenden speziellen Meßsignalverarbeitung gelost. In der ersten Stufe zur Meßgrößenverstärkung wird durch eine, auch mehrfach hintereinander durchführbare, Reflexion des Meßstrahis an einer geeigneten Oberfläche die Meß-grõße Optische Drehung verstärkt, in der zweiten Stufe durch Strahiteilung in einem Poiarisationsprisma die Detektion der (orthogonalen) Komponenten der Gesamt-Lichtstärke-lntensität ermöglicht, deren Meßsignale anschließend elektronisch zu einem von der Lichtabsorption des Meßgutes unabhängigen Verhältnis als ein weiter verstärktes Maß der Optischen Drehung verarbeitet werden.

Erste Verstärkung : Trifft ein linear polarisierter Lichtstraht (z. B. nach Durchlaufen des optisch aktiven Mediums) nicht genau senkrecht auf ein optisch dichteres Medium (z. B. die Oberfläche eines Glases mit einer Brechzahl, die größer ist als die des Mediums vor der Oberflache) wird er-zumeist-in einen reflektierten und einen gebrochenen Teilstrahl getrennt.

Die vektoriellen Komponenten Ee,"und Ee, l (II-parallel, l---senkrecht, beide Lagebeziehungen sind bezogen auf die Einfallsebene) der Elektrischen Feldstärke Ee des <BR> <BR> <BR> unter einem beliebigen Drehwinkel (6e) gegen die Einfallsebene (oder Reflexionsebene) einfallenden linear polarisierten Lichtes sind phasengekoppelt. Es gelten, gemäß der Definition der Winkelfunktionen, die Zusammenhänge : Ee, n = Ee-COS Qe, Ee = Ee'SJn 6e, Ee. l/Ee. n = tan O Auch nach der Reflexion unter dem Einfallswinkel a (Winkel zwischen Einfallslot und einfallenden Licht) setzen sich im reflektierten Teilstrahl analog die reflektierten Komponenten Er,II und Er# der Elektrischen Feldstärke E, wieder zu einer resultierenden Schwingung zu- sammen Er,II = Er # cos #r, Er,# = Er # sin #r, Er,#/Er,II = tan #r Or : Winke ! zwischen der Elektrischen Feldstärke E, und der Refiexionsebene.

Die Reflexionskoeffizienten dII (# Erj)/Ee. H) und d# (#Er,#/Ee,#) der Komponenten der Elektrischen Feldstärken des reflektierten Lichtstrahles hängen in bekannter Weise (BERG- MANN & SCHÄFER, Lehrbuch der Experimentalphysik, Band III - Optik, DeGruyter, 1978) vom Einfallswinkel a ab. Es folgt daraus : tan #r = (d#/dII) # tan #e <BR> <BR> <BR> <BR> C tan Oe<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Für Einfallswinkel a im nahen Bereich um den Polarisationswinkel ap (bei diesem Winkel ist das reflektierte Licht genau senkrecht zur Einfallsebene linear polarisiert und der Faktor C unendlich groß) nimmt der Faktor C sehr große Werte an. Da zusätzlich die Gesamtintensität des reflektierten Lichtes mit zunehmendem Winkel a ansteigt (d. h., die Intensitätsreduktion in der Meßanordnung kleiner ist), wird ein Einfallswinkel a > ap im Nahbereich um ap gewähit.

Es ergibt sich aus obiger Gleichung folgender Zusammenhang zwischen den Winkeln der <BR> <BR> <BR> Schwingungsebene des reflektierten ({3r) bzw. des einfallenden (0e) Lichts mit der Einfallsebene.

6r = arctan (C- tanOe) Die Empfindlichkeit der Anordnung ist die erste Ableitung (d0,/dOe) dieser Funktion : d#r/d#e = C # [(1 + C² # tan² #e) # cos²#e]-1 Sie kann, determiniert durch den Faktor C (= C (a)) und begrenzt nur durch das Signal- Rausch-Verhältnis der nachfolgenden Intensitätsdetektionen und Signalverarbeitung, mit Annäherung des Drehwinkels 0, an Null sehr groß gewähit werden.

Zweite Verstärkung, Detektion und Realisation der reinen Polarimetrie : Die erfindungsgemäß erzielte weitere Steigerung der Signalempfindlichkeit sowie die Detektion ohne bewegliche Teile wird mit einen Polarisations-Strahlteiler (einem Polarisations-Prisma) erreicht. Das Licht wird in diesem Prisma in zwei Teilstrahlen (Ordentlicher Strahl und Außerordentlicher Strahl), deren Polarisationsebenen senkrecht zueinander stehen, zerlegt. Die Intensitäten dieser Teilstrahlen werden gemessen und der Quotient der Werte gebildet, anschließend mittels einer Eichkurve die Drehung der Schwingungsebene ermittelt. Der Winkel zwischen der Schwingungsebene des in das Prisma eintretenden Lichtes und der Schwingungsebene des das Prisma unreflektiert durchlaufenden Ordentlichen Strahls sei OE. Für ihn werden Extremwerte gewählt, d. h. Winkel nahe (+/-) 90 ° oder 0 °, vorzugsweise weniger als 10 ° von diesen Werten entfernt. Dabei erfolgt die Wahl dieses Extremwinkels so, daß der Zähler des Quotienten Q (6E) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Q(#E) # I0(#E)/Ia(#E) # I0(#E) > Ia(#E)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Q(#E) # Ia(#E)/I0(#E) # I0(#E) > I0(#E)<Ia(#E) lo Lichtintensität des Ordentlichen Strahles la Lichtintensität des Außerordentlichen Strahles sehr groß ist gegenüber dem Nenner, also für OE um 0 ° die Lichtintensität lo sehr viel größer ist als la und für OE um (+/-) 90 ° die Lichtintensität la sehr viel größer als lo. Das Einstellen der Extremwerte für den Winkel OE und somit der Vergrößerung des Quotienten Q führt zu einer großen Signalverstärkung, dies erlaubt die Bestimmung sehr kleiner Winkel. Außerdem hat der Quotient die geforderte Eigenschaft, ein Signal zu sein, welches von Änderungen der

GesamtWichtintensität, seien sie durch Schwankungen der Lampenleistung oder durch Änderungen der Lichtdurchlässigkeit des Meßgutes verursacht, unabhängig ist.

Für OE nahe (+/-) 90 ° gilt : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Q(#E) = Ia(#E)/I0(#E)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> = (Imax # sin² #E)/(Imax # cos² #E)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> = tan2 OE mit la = IntensitätdesAußerordentlichen Strahis = Intensitätdes Ordentlichen Strahis Imax = Maximalwert der Intensitäten (Für #E nahe 0° (positiv oder negativ) gilt ganz analog : Q (#E) = Cot² #E, dieser analoge Fall wird folgend nicht explizit ausgeführt).

Kombiniert man diesen zweiten Schritt mit der oben beschriebenen Meßgrößenverstärkung durch Reflexion gilt : OE Or + (3 arctan (C tan (3e) + (3* dabei ist 6'derWinket zwischen den Bezugsebenen der ersten und zweiten Verstärkungsstufe. Es folgt : Q (#E) = tan²(arctan(C # tan #e) + #*) Für die Steigung dQ/df3e und somit für die Empfindiichkeit der gesamten Anordnung ergibt sich : dQ/dOe = 2 tan {arctan (C # tan #e) + #*} # (cos² {arctan (C # tan #e) + #*})-1 # (1 + C² # tan² #e)-1 # C # (cos² #e)-1

Die Große dQ/d6e legt die Empfindlichkeit fest, mit der der Drehwinkel des Meßgutes eMG bestimmbar ist. Ersichtlich hangt die Emp indlichkeit vom Faktor C sowie von den Winkel- funktionen ab. Foigiich ist sie auch durch Wahl sowohl des Faktors C (über den EinfaIlwinkel a der Reflexion) ais auch der Winkel 6e und O* einstell-und optimierbar.

Eine weitere allgemein bekannte Möglichkeit der Erhohung der Empfindlichkeit ergibt sich durch Modulation des Lichts (z. B. der Amplitude oderiund der Frequenz, beispielsweise ist die Lichtquelle eine Laserdiode, angesteuert durch einen Oszillator) vor dem Eintritt in das Meßgut mit entsprechender Demodulation (z. B. durch einen"Lock-ln"-Verstårker) des Quotientensignals.

Darüber hinaus kann ein weiteres Referenzsignal zur Kompensation von Absorptionseffekten im Meßgut sowie von Schwankungen der Gesamtintensität des abgestrahiten Lichtes der Lichtquelle erhalten werden, indem die Intensität des Teiistrahles, der bei der ersten Verstärkung (Reflexion an einer Oberftäche) nicht reflektiert, sondern gebrochen wird und durch das Glas tritt. ebenfalls detektiert wird. Die Summe aller drei Detektorsignale kann zur Rückkopplung auf die Versorgung der Lichtquelle genutzt werden.

Das dargestellte Verfahren erfüilt alle oben erwähnten Erfordernisse an ein miniaturisierbares Polarimeter zur Entwicklung eines implantierbaren Glukosesensors. Insbesondere hängt das Winkelsignal, wegen der Quotientenbildung, nicht von einer Absorption des Lichtes im Meßgut ab.

Die für die Bestimmung des Drehwinkels erforderliche Eichkurve Q = f ((3e) kann in einfacher Weise erstellt werden, indem die das Meßgut enthaltende Küvette durch einen drehbaren Polarisationsfilter ersetzt, dieser um kleine Beträge-von beispielsweise jeweils 10 m°- gedreht und der jeweiiige zugehörige Quotient ermittelt wird.

Zur näheren Eriauterung der Erfindung wird die zu ihrer Durchführung einsetzbare Vorrichtung nachfolgend unter Bezugnahme auf die schematische Darstellung der Fig. 1 näher beschrieben.

Das Licht einer Lichtquelle (1) wird mit Hilfe eines Polarisationsfilters (2), das einen bestimmten Einstellwinkel Ao zur ersten Bezugsebene, der Einfallsebene auf der reflektierenden Oberfläche (4) besitzt, polarisiert. Der polarisierte Strahl (12) durchdringt das Meßgut in der Meßkammer (3), hierbei verändert sich der Drehwinkel um den kleinen Winkei

AMG. Die Summe von 6o und OMG ergibt den Drehwinkel 8e, mit welchem der aus der Meß- kammer austretende Strahl (13) an der Oberfläche eines optisch dichteren Mediums (4) teilweise reflektiert wird. Der reflektierte Teilstrahl wird anschließend in einem Polarisations- Prisma (5), dessen Bezugsebene, die Schwingungsebene des Ordentlichen Strahls, einen bestimmten Einstellwinkel (0*) zur ersten Bezugsebene hat, in zwei Teilstrahlen (15a : Außer- ordentlicher Strahl ; 15b : Ordentlicher Strahl) zerlegt, deren Schwingungsebenen genau senkrecht zueinander stehen. Die Intensitäten lo und la der beiden Teilstrahlen werden photometrisch durch Detektoren (6a, 6b) bestimmt und der Quotient (Q) der gemessenen Intensitäten gebildet (Quotientenbildner : 8).

Das polarisierte Licht (12) kann durch einen Modulator (9 ; z. B. ist die Lichtquelle (1) eine Laserdiode, angesteuert durch einen Oszillator (9)) moduliert und das Quotientensignal entsprechend (10, z. B. durch einen"Lock-in"-Verstärker) demoduliert werden.

Die Intensität des Teilstrahles (15c), der bei der ersten Verstärkung (Reflexion an einer Oberfläche) nicht reflektiert, sondern gebrochen wird und durch das Glas tritt, kann (Detektor : 6c, Verstärker 7c) ebenfalls detektiert werden.

Die zu einer beispielhaften Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete Vorrichtung ist in Abbildung 2 schematisch dargestellt.

Die Lichtquelle (1) ist ein unpolarisierter grüner Helium-Neon-Laser ("Modell 1652", UNIPHASE, München) mit einer Wellenlänge von 543,5 nm und einer Leistung von 0,25 mW.

Der dahinter angeordnete Polarisationsfilter (2 ; "PW 44", B + W-FILTERFABRIK, Bad Kreuznach) ist auf einen Winkel 0,. = 0,1 ° zur Einfallsebene eingestellt. Die reflektierende Oberfläche (4) gehört zu einem Prisma aus dem Glas"BK 7" (SPINDLER & HOYER, Göttingen), deren Fiächennormale und der auftreffende Lichtstrahl bilden einen Winkel a von 60 °. Das nachfolgende Strahiteilerprisma (5 ; "GLAN-LASER-Polarisationsprisma mit zwei Austrittsfenstern", SPINDLER & HOYER, Göttingen), dessen Schwingungsebene des Ordentlichen Strahis (15b) und die Schwingungsebene des einfallenden Lichts (14) in der genannten Grundeinstellung einen Winkel von 15,0 ° bilden, teilt den reflektierten Teilstrahl.

Als Detektoren (6a und 6b) dienen zwei Silizium-Photodioden ("S 3399", HAMAMATSU, Herrsching), deren Photostrom durch nachgeschaltete Stromverstärker (7a und 7b ;"Modell DLPCA-1000", FEMTO, Berlin) verstärkt wird. Die Signalerfassung und Verrechnung (Quo- tientenbildung ; 8) erfolgt durch eine PC-Meßkarte ("PCI-9111 Multi-Functions Card", A D LINK, Taiwan) die einen 16 Bit-A/D-Wandler besitzt.

Die beispielhafte Vorrichtung ergibt sehr genaue Meßergebnisse auch für Meßgut mit geringer Konzentration. Abbildung 3 zeigt eine mit der Vorrichtung aufgestellte Eichkurve, ausgehend <BR> <BR> <BR> <BR> vom Ausgangswinkel 6e = 0,1°. Aus der Messung ergibt sich für einen zu bestimmenden<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Winkel (3MG im Bereich der Eichkurve ein absoluter Fehler von etwa 1 m°.

Dieser Fehter kann allein durch die aligemein bekannte Modulation des Lichtstrahles und passende Demodulation des Endsignais noch um etwa eine Größenordnung verringert werden.

Auch die mögliche Kombination mit der o. a."kompakten"Verlängerung des optischen Weges (DE 19727679.2) erfüllt alle genannten Anforderungen an einen implantierbaren Glukosesensor auf Basis eines Polarimeters.