聚乙二醇电解质颗粒制剂及其制造方法 本申请要求于 2010 年 3 月 2 日提交中国知识产权局、 申请号为 201010116942.8、 发明名称为 "聚乙二醇电解质颗粒制剂及其制造方法" 的 中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域

本发明涉及聚乙二醇电解质可溶性颗粒制剂及 其制造方法。

背景技术

聚乙二醇与电解质的复方制剂溶于水后形成等 渗溶液， 聚乙二醇和水分 子结合形成较稳定的氢键， 进入肠道后， 使肠道内容物的水分不被结肠过分 吸收， 从而起到润滑肠道、 软化粪便， 使肠道内容物体积增加， 促进结肠恢 复正常生理运动的作用。 大剂量（2-3升）服用聚乙二醇电解质复方制剂 ， 可 以起到沖刷、 灌洗肠道的作用。 并且， 使用时该制剂与胃肠道粘膜之间水、 电解质的净交换基本为零， 因而可以保持排便或肠道清洁前后机体的水、 电 解质平衡。

聚乙二醇电解质复方制剂的药理作用特点要求 必须保证药物的组成及浓 度在规定的范围内， 这样才能保证其具有在肠道内的渗透压在 280 到 330mOsmol/kg的范围内， 使肠道内完全等渗、 电解质平衡、 保持水， 增加粪 便含水量及软化粪便促进肠蠕动和排泄， 使其只起通便及清肠作用。

目前，聚乙二醇与电解质的复方制剂有市售的 复方聚乙二醇电解质散（恒 康正清， 商品名， 江西恒康药业有限公司生产;和爽， 商品名， 深圳万和制药 有限公司生产）、 复方聚乙二醇 4000 口服溶液用粉（福静清， 商品名， 法国 Beaufour Ipsen Industrie生产 )、 聚乙二醇电解质散剂（商品名舒泰清，舒泰神 (北京） 药业有限公司生产；)。

但是， 因聚乙二醇和电解质的密度、 粒径、 粒子形态、 比表面积、 空隙 率、 流动性等各不相同， 各成分的比例相差悬殊， 且各成分的粒子大小及密 度不同或其形态不适宜， 因此可能使混合发生困难或使已混匀的粉粒因 设备 运行中的振动而分层。 并且， 由于物料混合的同时本来就常伴随有离析现象 ， 因此， 一直以来 ^艮难制成聚乙二醇和电解质混合均匀的固体� �剂。 由于上述 原因， 目前的聚乙二醇与电解质的复方制剂是把密度 、 粒径、 形态等不同的 药粉分别包装， 在使用时将多个包装的药粉混合在一起来服用 的散剂。 例如， 复方聚乙二醇电解质散 "恒康正清" 将完整剂量包装的散剂分成 3个小包装 A、 B、 C, 每完整剂量由 A、 B、 C各 1小包组成， A包含氯化钾 0.74g,碳酸 氢钠 1.68g; B包含氯化钠 1.46g, 硫酸钠 5.68g; C包含 60g聚乙二醇 4000。 聚乙二醇电解质散剂 "舒泰清"， 用于治疗功能性便秘及清洁肠道， 由 A、 B 两剂组成， A剂含聚乙二醇 4000; B剂含碳酸氢钠， 氯化钠， 氯化钾。

目前的聚乙二醇电解质复方制剂存在的问题是 ： 1.由于分为多种小包装， 因此生产包装工序繁瑣； 2.生产时易结块， 装量不均， 成品率 ^艮低； 3. 服用 时易产尘， 药粉流动性 4艮差， 容易吸附在复合膜上； 4.口感差； 5. 由于聚乙 二醇和电解质药粉的流动性不好， 使用者有时不能把全部聚乙二醇和电解质 倒出来， 或者由于药品包装太多而导致使用者有时忘记 服用部分药物， 因此， 不仅服用麻烦， 而且容易造成不能严格按说明书配制溶液， 药物组分损失， 各组分配比不均勾， 最终导致药品配成溶液时的浓度存在偏差， 不能保证溶 液的渗透压在 280到 330mOsmol/kg的范围内， 也不能保证肠道内外等渗性 的问题， 这样不但影响治疗效果， 而且有可能引起严重的不良反应。

所以， 有必要对目前的聚乙二醇电解质复方制剂进行 进一步的改进， 以 使其具有更好的治疗效果。

发明内容

发明要解决的问题

鉴于以上情况， 本发明要解决的问题是聚乙二醇电解质复方制 剂的质量 不可控， 服用繁瑣， 从而造成的治疗效果差等问题。

解决问题的手段

为了解决上述技术问题， 本发明提供以下技术方案。

1. 聚乙二醇电解质颗粒制剂， 其特征在于， 包括聚乙二醇电解质颗粒， 所述聚乙二醇电解质颗粒含有平均分子量为 3000~4000 的聚乙二醇和电解 质， 所述聚乙二醇电解质颗粒的粒径是 180~850μηι。

2. 根据技术方案 1所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂， 其中， 所述聚乙二 醇平均分子量为 4000, 所述电解质为选自碳酸氢钠、 氯化钠、 氯化钾、 硫酸 钠中的两种以上电解质的混合物。

3. 根据技术方案 1或 2所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂， 其中， 相对于 聚乙二醇电解质颗粒制剂 100重量份， 所述聚乙二醇为 80~98重量份， 所述 电解质为 2~20重量份。

4. 根据技术方案 1~3的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂， 所述电 解质为碳酸氢钠、 氯化钠和氯化钾的混合物， 相对于所述聚乙二醇电解质颗 粒制剂 100重量份， 碳酸氢钠为 1~2重量份， 氯化钠为 1.5~3重量份， 氯化 钾为 0.2~1.2重量份。

5. 根据技术方案 1~4的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂， 其中， 还含有甜味剂和 /或矫味剂，相对于所述聚乙二醇电解质颗粒� �剂 100重量份， 所述甜味剂为 0.05~1.5重量份， 所述矫味剂为 0.2~1重量份。

6. 根据技术方案 1~5的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂， 其中， 所述聚乙二醇电解质颗粒制剂 13.08g~14.45g用 40°C~50°C的水配成 125ml溶 液时， 渗透压在 280~330mOsmol/kg的范围内。

7. 聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法， 其包括以下步骤： 将平均分子 量为 3000~4000的聚乙二醇和电解质分别粉碎成细粒， 将这些细粒混合后， 加入润湿剂制软材， 然后进行制粒， 干燥， 形成粒径 180μηι ~850μηι的聚乙 二醇电解质颗粒。

8. 根据技术方案 7所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法� � 其中， 在所述电解质中混入甜味剂后进行粉碎。

9. 根据技术方案 7或 8所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法� � 其 中， 在粉碎时， 将聚乙二醇粉碎成粒径为 150μηι ~250μηι的细粒， 将电解质 粉碎成粒径为 125μηι ~250μηι的细粒。

10. 根据技术方案 7~9的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的 制造 方法， 其中， 所述润湿剂为乙醇浓度为 80体积％以上的乙醇水溶液。

11.根据技术方案 7~10的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂� �制造 方法，其中，相对于聚乙二醇和电解质的总量 ，润湿剂的用量为 5 ~20重量％。

12.根据技术方案 7~11的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂� �制造 方法， 其中， 聚乙二醇与电解质的重量比为 80~98： 20~2。

13.根据技术方案 7~12的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂� �制造 方法， 其中， 干燥时的温度为 10°C ~ 60°C。

14.通过技术方案 7~13的任一项所述的制造方法制造得到的聚乙� �醇电 解质颗粒制剂。

发明效果

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的质量可控 ， 口感好， 使用筒便， 疗 效确切也更安全可靠， 并可保证其完全等渗溶液， 保持结肠内水分不被吸收， 降低了聚乙二醇电解质散剂在使用中存在的弊 端及副作用发生的几率， 提供 了一种效果更好的通便及清肠药物及其制造方 法。 另外， 不需要包装成多种 小包装， 因此可以筒化生产工序。

具体实施方式

以下对本发明进行详细说明。

本发明提供一种聚乙二醇电解质颗粒制剂， 其特征在于， 包括聚乙二醇 电解质颗粒， 所述聚乙二醇电解质颗粒含有平均分子量为 3000~4000的聚乙 二醇和电解质，所述聚乙二醇电解质颗粒的粒 径是 180~850μηι,更优选为 250 〜 550μηι„

聚乙二醇电解质颗粒的粒径大小对聚乙二醇电 解质颗粒制剂的流动性、 装量准确性、 溶解速度、 渗透压等都有影响， 颗粒过大， 则干燥时间较长， 会造成碳酸氢根离子含量变化， 而且服用时溶解时间较长； 颗粒过小， 则流 动性较差， 装量差异较大， 而且服用时 ^艮难倒干净， 造成渗透压偏低。 通过 使聚乙二醇电解质颗粒的粒径在本发明 180~850μηι的范围内， 可以使聚乙二 醇电解质颗粒制剂兼具优良的流动性、 装量准确性、 溶解速度、 渗透压。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂中， 聚乙二醇优选为聚乙二醇 4000, 相对于聚乙二醇电解质颗粒制剂 100重量份来说， 聚乙二醇的含量为 80~98 重量份， 优选为 92~98重量份， 电解质是选自碳酸氢钠、 氯化钠、 氯化钾、 硫酸钠中的两种以上的电解质的混合物， 电解质的含量为 2~20重量份， 优选 为 2~6重量份。 电解质优选为碳酸氢钠、 氯化钠和氯化钾的混合物， 并且， 相对于聚乙二醇电解质颗粒制剂 100重量份来说， 碳酸氢钠优选为 1~1.5重 量份， 氯化钠优选为 2~3重量份， 氯化钾优选为 0.2~0.5重量份。 通过选用上述的聚乙二醇和电解质， 并将各自含量控制在上述范围内， 可以获得良好的通便和清肠的效果。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒中可以含有甜味 剂， 该甜味剂的种类没有 限定， 可以使用药学上通常用作的甜味剂的物质， 例如可以是安赛蜜、 糖精 钠、 阿斯帕坦、 三氯蔗糖。 本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂中还可以含 有 和矫味剂， 该矫味剂的种类没有限定， 可以使用药学上通常用作的矫味剂的 物质， 例如可以是樱桃味香精、 菠萝味香精、 柠檬味香精、 橘味香精。 至于 甜味剂和矫味剂的含量， 相对于本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂 100重量 份来说， 甜味剂可以为 0.05~1.5重量份， 优选为 0.05~0.15重量份， 矫味剂可 以为 0.2~1重量份， 优选为 0.5~1重量份。

通过加入上述的甜味剂和矫味剂， 可以改善制剂的口感， 使患者更易接 受。 尤其是对于幼儿患者来说， 在临床上是很有实用价值的。 进一步， 使甜 味剂和矫味剂各自的含量在上述范围内， 其口感更佳。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂 13.08g~14.45g用 40°C~50°C的水配成 125ml溶液时渗透压在 280~330mOsmol/kg的范围内。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的聚乙二醇 电解质颗粒中所包含的钠 离子、 钾离子、 氯离子、 碳酸氢根离子含量均匀度均为 ± 15%。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的聚乙二醇 电解质颗粒中所包含的钠 离子、 钾离子、 氯离子、 碳酸氢根离子均为标示量的 95-105%。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂适于用作通 便及清肠药物， 其可以在 临用前用水配成溶液以口服方式给药。 关于给药剂量， 本领域技术人员可以 根据具体的实际情况来确定， 例如可以是将本发明的聚乙二醇电解质颗粒制 剂 13.8g溶于 125ml温水中形成溶液， 成人每次服用该溶液 125ml。

以下对本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制 造方法进行说明。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法 的特征在于， 将聚乙二醇 和电解质分别粉碎成细粒， 将这些细粒混合后， 加入润湿剂制软材， 然后进 行制粒， 干燥， 形成粒径 180μηι ~850μηι的聚乙二醇电解质颗粒。 另外， 也 可以在所述电解质中混入甜味剂， 将电解质和甜味剂一起粉碎。 另外， 还可 以在干燥后进行整粒。

本发明中， 聚乙二醇和电解质根据各自的粒径大小不同， 流动性、 形态 也发生变化， 直接影响聚乙二醇和电解质的混合均匀性及剂 量准确性， 因此 控制聚乙二醇和电解质的粒径是保证混合效果 的关键。

本发明的制造方法中， 优选将聚乙二醇粉碎成粒径 150μηι ~250μηι的细 粒，其粒径更优选为 180μηι ~250μηι;优选将电解质粉碎成粒径 125μηι ~250μηι 的细粒， 其粒径更优选为 150μηι ~250μηι, 进一步优选为 180μηι~250μηι。

通过将聚乙二醇和电解质粉碎成粒径在上述范 围内的细粒， 在细粒混合 时， 可以避免飞尘、 结块、 分层， 能够均匀地进行混合， 因此能够保证制得 的聚乙二醇电解质颗粒中聚乙二醇和电解质的 含量均勾， 从而保证最终的聚 乙二醇电解质制剂能够形成符合要求的等渗溶 液，能够实现更好的治疗效果。

本发明中所说的粒径是指粒径（D90 ), 意思是累积粒度分布达到 90%时 所对应的粒径。 它的物理意义是小于该粒径的粒子占总粒子的 90%。

本发明中， 粒径是通过筛分法来测定的。 本发明中使用的筛子是 GB/T 15602-2008 工业用筛标准的药筛。

本发明中， 制备聚乙二醇电解质颗粒制剂时， 通过选择合适的润湿剂， 可以更好地改善颗粒的流动性， 增大物料的密度， 避免聚乙二醇和电解质分 层及细粉飞扬， 使产品含量均匀准确， 并以性状色泽、 含量均匀度、 粒径的 大小及溶解速度等各项指标来研究润湿剂的不 同浓度对制粒影响。

本发明的制造方法中， 所述润湿剂选自 80体积％以上的乙醇水溶液， 优 选 90~95体积％的乙醇水溶液， 例如可以是 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100体积％；其用量相对于聚乙二醇细粒和电解 质细粒的总量为 5 ~20 重量％, 优选为 8 ~16重量％, 例如可以是 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20重量％。

通过选择上述润湿剂及其用量范围， 可以更好地改善聚乙二醇和电解质 细粒的流动性， 避免聚乙二醇和电解质分层及细粉飞扬， 使聚乙二醇和电解 质细粒混合后的含量均匀准确， 并且可以使最终的制剂具有良好的含量均匀 度等优异的性质。

本发明中使用的聚乙二醇优选是平均分子量 3000~4000的聚乙二醇， 电 解质优选是选自碳酸氢钠、 氯化钠、 氯化钾、 硫酸钠中的两种以上的电解质 的混合物， 更优选是碳酸氢钠、 氯化钠和氯化钾的混合物，

所述聚乙二醇细粒和电解质细粒混合时， 调整其混合比例使得聚乙二醇 与电解质的重量比为 80~98： 20~2。 所述干燥可以在 10 °C ~ 60°C的温度下进 行。

更具体地， 本发明优选实施方式的聚乙二醇电解质颗粒制 剂的制造方法 可以包括以下步骤：

1 )将平均分子量 3000~4000 的聚乙二醇粉碎， 过筛， 制成粒径 150μηι ~250μηι的细粒；

2 )将电解质粉碎， 过筛， 制成粒径为 125μηι ~250μηι的细粒；

3 )将上述聚乙二醇细粒与上述电解质细粒以聚� �二醇与电解质的重量比 为 80~98： 20~2的比例混合均匀后， 加入润湿剂制软材， 制粒， 在 10°C ~ 60 °C干燥， 整粒， 制成粒径为 180μηι ~850μηι的聚乙二醇电解质颗粒。

上述方法中的步骤 2 )也可以是以下的步骤： 2 )将电解质和甜味剂以重 量比为 20~2： 0.05-1.5的比例混合后，粉碎，过筛，制成粒径� �� 125μηι ~250μηι 的细粒。

本发明中， 混合的方法和设备没有限定， 可以采用药学上常用的方法、 设备， 但聚乙二醇细粒与电解质细粒混合时， 优选采用等量递加法来进行混 合。 本发明中所说的 "等量递加法" 是指， 将聚乙二醇 4000取出一部分与电 解质等量混合均匀 , 再取一部分聚乙二醇 4000与以上混合物等量混合均匀， 如此倍量增加聚乙二醇 4000直至全部混匀。

本发明中， 制粒和干燥的方法、 设备也没有限定， 可以采用药学上常用 的方法、 设备， 干燥时优选使用流化床进行干燥， 制粒时优选采用挤压制粒 法， 例如可以采用摇摆制粒机等制粒设备， 但不限于此。

本发明中， 制得的聚乙二醇电解质颗粒可以直接作为聚乙 二醇电解质颗 粒制剂， 也可以进一步与矫味剂混合， 作为聚乙二醇电解质颗粒制剂。

更具体地， 本发明优选实施方式的聚乙二醇电解质颗粒制 剂的制造方法 可以包括以下步骤：

1 )将平均分子量 3000~4000 的聚乙二醇粉碎， 过筛， 制成粒径 125μηι ~250μηι的聚乙二醇细粒；

2 )将电解质和甜味剂以重量比为 20~2： 0.05~1.5的比例混合后， 粉碎， 过筛， 制成粒径为 125μηι ~250μηι的电解质细粒；

3 )将上述聚乙二醇细粒与上述电解质细粒以聚� �二醇与电解质的重量比 为 80~98： 20~2的比例按等量递加法混合均匀后， 加入润湿剂制软材， 制粒， 用流化床在 10 °C ~ 60°C沸腾干燥， 整粒， 制成粒径为 180μηι ~850μηι的聚乙 二醇电解质颗粒；

4 )加入矫味剂， 混合均匀， 制成聚乙二醇电解质颗粒制剂。

本发明中， 矫味剂的添加量为， 相对于聚乙二醇电解质颗粒制剂 100重 量份为 0.2~1重量份。

通过本发明的上述方法， 可以制造出能够实现本发明技术效果的聚乙二 醇电解质颗粒制剂。

实施例

以下， 通过实施例具体地说明本发明， 但本发明不限于这些实施例的内 容。

制备例 1

聚乙二醇电解质颗粒制剂的制备：

称取 13125 g聚乙二醇 4000粉碎，过 60目筛，得到粒径（ D90 )为 250μηι 的聚乙二醇 4000细粒。 分别称取碳酸氢钠 178.5g、 氯化钠 350.7g、 氯化钾 46.6g、 安赛蜜 10g混合， 粉碎， 过 80 目筛， 得到粒径（D90 ) 为 180μηι的 电解质细粒。将上述得到的聚乙二醇 4000细粒与电解质细粒按等量递加法混 合均匀后， 用 95体积％乙醇水溶液约 1371g制软材， 然后用 40目筛制粒， 流化床 10°C~60°C沸腾干燥 20分钟， 用 40 目筛整粒， 制成粒径（D90 ) 为 380μηι的聚乙二醇电解质颗粒。将上述制得的 颗粒与橘味香精 100g混合均匀， 即得到本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂。

制备例 2〜制备例 6

按照表 1 , 改变制备聚乙二醇电解质颗粒制剂的各组成及 其用量， 以及 所使用的筛的型号， 按照与制备例 1相同的操作步骤， 制造制备例 2〜制备例 6的聚乙二醇电解质颗粒制剂。 表 1

以下， 通过试验例对本发明的聚乙二醇电解质颗粒制 剂及其制造方法的 技术效果进行进一步说明。

本发明中， 流动性 (休止角）的评价方法如下。

<流动性 (；休止角） >

取样品颗粒， 从固定的小漏斗中流入圓形的表面亚中， 直到得到最高的 圓锥体， 量取圓锥体高度 H和半径 R, 按下式计算休止角 α。 休止角越大， 巟动 <1 "生越差。

tana=H/R

试验例 1 关于聚乙二醇电解质颗粒的粒径

除了在制软材后分别用 14、 16、 18、 20、 30、 40、 60、 80、 100 目筛制 粒以外， 按照与制备例 1相同的操作制备聚乙二醇电解质颗粒。 将上述制备 好的颗粒按每袋 13.8g进行分装， 考察颗粒的流动性、 装量差异、 溶解时限、 渗透压及口感的各项指标。 结果见表 2。

表 2 ： 聚乙二醇电解质颗粒的不同粒径比较

目数 休止角 装量差异 溶解时限 渗透压及口感

14 40° 士 8.5% 6分 38秒 336mOsmol/kg药液澄清， 有沙石乐感。

16 38° 士 7.8% 6分 3秒 333mOsmol/kg药液澄清， 有沙石乐感。

18 37° 士 8.0 ^ο / _ο 5分 41秒 328mOsmol/kg药液澄清， 有沙石乐感。

20 36° 士 4.5% 3分 22秒 308mOsmol/kg药液澄清, 口感好。

30 38° 士 4.5% 2分 39秒 312mOsmol/kg药液澄清 , 口感好。

40 36° ± 3.8% 1分 21秒 307mOsmol/kg药液澄清, 口感好。

60 39° 士 4.4% 1分 18秒 294mOsmol/kg药液澄清, 口感好。

80 42° 士 4.8% 1分 12秒 286mOsmol/kg药液澄清, 口感好。

100 51° 士 8.3% 1分 08秒 27 ImOsmol/kg药液澄清 , 口感好。

根据表 2的试验结果可知， 目数为 18目以下时， 装量准确性差， 溶解速 度慢， 渗透压不符合治疗要求； 目数为 100 目时， 虽然溶解速度快， 但装量 准确性差、 渗透压不符合治疗要求， 而且流动性很差。 聚乙二醇电解质颗粒 的粒径在 20 目 （ 850μηι )到 80 目 （180μηι ) 的范围内时， 在流动性、 装量 准确性、 溶解速度、 渗透压各方面综合来看， 都具有良好的效果。

试验例 2 关于聚乙二醇细粒的粒径和电解质细粒的粒径

除了将聚乙二醇和电解质粉碎成表 3记载的各组粒径以外， 进行与制备 例 1相同的操作。 对聚乙二醇细粒和电解质细粒混合后制软材前 的含量均匀 度进行测定， 并目测评价它们的混合结果。 评价结果见表 3。

含量均匀度的测定方法如下。

I. 钾离子的含量均匀度

将混合后制软材前的聚乙二醇细粒和电解质细 粒按每袋 13.8g进行分装， 作为样品。 取 10袋样品， 测定每袋中钾离子的含量， 10袋中钾离子的含量 测定值与平均值相比较。

具体测定方法：

对照品溶液的制备： 取氯化钾对照品约 25mg, 精密称定， 置 200ml量瓶 中，加去离子水适量，振摇使溶解，另称取聚 乙二醇约 5.63g、氯化钠约 0.15g、 碳酸氢钠约 76mg、 安赛蜜约 5.6mg、 香精约 21.4mg, 精密称定， 置上述量瓶 中， 振摇使溶解， 加去离子水稀释至刻度， 摇匀。 精密量取 0.6、 0.8、 1.0、 1.2、 1.4ml, 分别置 100ml量瓶中， 分别配置成含钾离子约 0.39、 0.52、 0.66、 0.78、 0.92 g/ml的溶液， 作为对照品溶液。

样品溶液的制备： 取一袋样品， 置 200ml量瓶中， 加去离子水适量， 振 摇使溶解， 加去离子水稀释至刻度， 摇匀。 精密量取 2ml置 100ml量瓶中， 加去离子水稀释至刻度， 摇勾， 作为样品溶液。

测定法： 取对照品溶液与样品溶液， 按照火焰光度法（中国药典 2005年 版二部附录 IV F )测定， 用标准曲线法计算得到钾离子的含量。

II. 碳酸氢根离子的含量均匀度

将混合后制软材前的聚乙二醇细粒和电解质细 粒按每袋 13.8g进行分装， 作为样品。 取 10袋样品， 测定每袋中碳酸氢根离子的含量， 10袋中碳酸氢 根离子的含量测定值与平均值相比较。

具体测定方法： 取一袋样品， 加水 50ml使溶解， 加曱基红 -溴曱酚绿混 合指示液 1滴， 用盐酸滴定液（0.1mol/L )滴定至溶液由绿色变为暗紫色， 煮 沸 2分钟， 冷却至室温， 继续滴定至溶液由绿色转变为暗色。 每 lml的盐酸 滴定液（ 0.1mol/L )相当于 6.10mg的碳酸氢根离子。 表 3： 聚乙二醇细粒和电解质细粒的不同粒径比较

表 3中， 优： 混合均匀， 不分层， 不产尘； 一般： 基本混合均匀， 振动时稍有分层； 差： 明显分层， 混合不均匀， 产尘

表 3的结果表明： 第 1组〜第 6组， 即聚乙二醇的粒径在 150μηι~250μηι ( 60目〜 100目 )且电解质的粒径在 125μηι~250μηι ( 60目〜 120目 )时， 混合 时不分层或振动时稍有分层， 不产尘， 能够均勾混合， 并且混合后制软材前 的钾离子和碳酸氢根离子的含量均匀度均在 ± 10%以下， 即聚乙二醇和电解 质的含量均匀； 特别是第 1 组〜第 3组， 即聚乙二醇的粒径在 60 目〜 80 目 ( 180μηι~250μηι )且电解质的粒径在 150μηι~180μηι ( 80目〜 100目 ） 时， 上 述效果更好。其中， 第 1组中，将聚乙二醇粉碎过筛（ 60目 ）制成粒径（ D90 ) 为 250μηι的细粒， 将电解质粉碎过筛（ 80目）制成粒径（ D90 )为 180μηι的 细粒时， 混合效果最好， 振动也不分层。

试验例 3 润湿剂的浓度及配比

除了以不同浓度和用量的乙醇作为润湿剂以外 ， 按照与制备例 1相同的 组成、 配比和操作， 制备聚乙二醇电解质颗粒。 将制备好的聚乙二醇电解质 颗粒， 按每袋 13.8g进行分装， 作为样品。

目测评价颗粒性状、 样品中细粉状态； 通过测定休止角来评价样品颗粒 的流动性； 除了将试验例 2的样品改为本试验例的样品以外， 按照与试验例 2相同的操作， 测定钾离子和碳酸氢根离子的含量均匀度。 结果见表 4。 表 4 ： 润湿剂浓度配比

本试验例中，休止角 40° ~50。 为流动性一般， 30° ~40。 为流动性好; 含量均匀度 ± 10% ~ ± 15%为一般， ±5%~ ±10%为好， 小于 ±5%为优。

上述试验结果表明， 80体积％ ~ 100体积％的乙醇水溶液作为润湿剂在颗 粒形状、 颗粒中细粉状态、 颗粒流动性、 含量均勾度方面具有很好的效果， 特别是 90体积％~95体积％乙醇水溶液的效果更加优异� �� 至于乙醇水溶液的 用量， 相对于聚乙二醇和电解质的总量为 5 ~20重量％时， 在颗粒性状、颗粒 中细粉状态、 颗粒流动性、 含量均匀度方面具有很好的效果， 特别是用量为 8-16重量％时的效果更加优异。

试验例 4 甜味剂和矫味剂的添加

在使用聚乙二醇电解质制剂前有 57%的患儿需要住院治疗， 26%的患儿 需要进行特殊的家庭护理。 服用口感好的聚乙二醇电解质制剂可减轻护理 工 作的时间及难度， 同时也改善了医护关系。

目前已上市聚乙二醇电解质散剂口感都不好， 溶液盐味重， 患者不易接 受， 为了改善聚乙二醇电解质制剂的口感， 提高患者用药的依从性， 本发明 的乙二醇电解质颗粒制剂添加了多种口味的甜 味剂和矫味剂。

试验方法： 分别称取处方聚乙二醇 4000粉碎， 过 60目筛备用， 碳酸氢 钠、 氯化钠、 氯化钾、 甜味剂混合粉碎过 80 目筛备用； 而后将处方量的聚 乙二醇 4000 与电解质按等量递加法混合均匀， 用配制好的乙醇水溶液制软 材， 用 40 目筛制粒， 流化床沸腾干燥， 整粒,将上述制好的颗粒加入多种口 味矫味剂， 混合均匀， 检验合格后， 每袋分装 13.8g, 装盒， 分别评价口感， 结果见表 5。 其中的用量为相对于聚乙二醇电解质颗粒 100重量份的用量。

表 5 ： 不同调味剂的添加

组号 矫味剂 用量（重量份） Hi— 用量 （重量份） 口感评价

1 橘味 0.8重量份 安赛密 0.1重量份 药液澄清， 口感好。

2 菠萝味 0.6重量份 糖精钠 0.08重量份 药液澄清， 口感好。

3 柠檬味 0.5重量份 阿斯帕坦 0.12重量份 药液澄清， 口感好。

4 樱桃味 1重量份 三氯蔗糖 0.09重量份 药液澄清， 口感好。

表 5的试验结果表明， 加入甜味剂和矫味剂的聚乙二醇电解质制剂， 口 感明显比先前好， 和没有加甜味剂和矫味剂的聚乙二醇电解质制 剂比较， 患 者更易被接受味道和口感， 且临床效果很理想。

试验例 5 制剂稳定性试验

将制备例 1的聚乙二醇电解质颗粒制剂用复合薄膜包装� �置于 25 °C、 相 对湿度为 60%的恒温恒湿箱中， 放置 24个月， 分别于第 12、 24月取样考察， 测定其试验前后的外观性状、 聚乙二醇 4000、 钠离子、 钾离子、 氯离子、 碳 酸氢根离含量及溶解时间， 测定结果见表 6。

表 6: 稳定性试验考察结果

时间 （月） 0 12 24 外观性状 白色均匀颗粒 白色均匀颗粒 白色均匀颗粒 溶解时间与澄清度 1分 20秒， 澄清 1分 20秒， 澄清 1分 20秒， 澄清 钾离子含量均匀度（％) < 士 15% < 士 15% < 士 15% 碳酸氢根离子含量均匀度（％ ) < 士 15% < 士 15% < 士 15%

聚乙二醇 4000含量（％) 99.8 99.9 100.1 碳酸氢钠含量（％ ) 100.2 99.7 99.8 钠离子含量（％) 100.6 100.4 100.7 钾离子含量（％) 101.4 101.1 101.3 氯离子含量（％) 100.7 100.2 100.5

pH值 8.09 8.00 8.03 从表 6的结果可以看出： 试验前后本发明的颗粒制剂在外观性状、 溶解 时间与澄清度、 钾与碳酸氢根离子含量均匀度、 含量、 pH值等方面均无明显 变化， 说明本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂 4艮稳定。

试验例 6 治疗效果

分别使用本发明制备例 1 的聚乙二醇电解质颗粒制剂和作为对照品的聚 乙二醇电解质散剂 （商品名舒泰清， 舒泰神（北京） 药业有限公司生产）进 行以下对照试验。

功能性便秘患者对照性临床研究：

56 例功能性便秘患者口服聚乙二醇电解质颗粒制 剂 （ 13.8g/次， 溶于 125ml温水中成溶液， 2次 /天）后， 均表现出排便次数逐渐增加， 治疗后第 1、 2周排便次数明显高于治疗前。 治疗 2~4周后大便次数和性状恢复正常。 同时腹痛腹胀、 食欲不振等症状明显改善。 在治疗过程中， 未发生不良反应。

48例功能性便秘患者口服聚乙二醇电解质散剂 （商品名舒泰清， 舒泰神 (北京）药业有限公司生产）（13.8g/次， 溶于 125ml温水中成溶液， 2次 /天） 后， 47例表现出排便次数逐渐增加， 1例无明显改善。 治疗 3~4周后大便次 数和性状恢复正常。 在治疗过程中， 1例发生轻度不良反应。

由上述试验结果可以看出， 聚乙二醇电解质颗粒制剂可有效改善功能性 便秘患者的排便次数和大便性状， 其作用优于聚乙二醇电解质散剂。

肠道清洁患者对照性临床研究： 82例需要肠道清洁患者分为 2组， 聚乙二醇电解质颗粒制剂组（41人） 和聚乙二醇电解质散剂组（41 人）， 分别口服聚乙二醇电解质颗粒制剂和聚 乙二醇电解质散剂。 服用方法为， 27.6g/次， 溶于 250ml温水中成溶液， 每隔 10~15分钟服用一次， 直到排出水样清便。

聚乙二醇电解质颗粒制剂组（41人）， 总有效率为 97.56%, 其中清肠效 果达到优、 良级者分别为 63.42%和 34.15%, 出现明显不良反应者 2.5% ( 1 人）。

聚乙二醇电解质散剂组（41人）， 总有效率为 92.69%, 其中清肠效果达 到优、 良级者分别为 56.10%和 36.59%, 出现明显不良反应者 7.4% ( 3人）。

试验表明， 聚乙二醇电解质颗粒制剂组清肠效果优于聚乙 二醇电解质散 剂对照组， 同时， 不良反应低于对照组。

本发明的优点是： 解决了聚乙二醇和电解质生产混合不均， 重量不可控， 使用繁瑣， 药粉粒径不均， 流动性不好及稳定性差等问题， 提供了一种聚乙 二醇和电解质混合均匀的颗粒制剂， 其质量可控， 口感好， 使用筒便， 疗效 确切， 安全可靠， 并其形成的等渗溶液， 能够保持结肠内水分不被吸收。 该 制备方法降低了聚乙二醇电解质散剂在使用中 存在的上述弊端及聚乙二醇电 解质散剂副作用发生的几率， 提供了一种效果更好的通便及清肠药物， 其中 的技术进步是毋庸置疑的。