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Patent Searching and Data


Title:
POLYMERASE INHIBITORS AND THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF TUMORS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/138327
Kind Code:
A3
Abstract:
The invention relates to polymerase inhibitors, particularly polymerase alpha inhibitors, and the use thereof in the treatment of cell growth disorders, particularly tumor disorders, preferably actinic keratoses, basal cell carcinomas, and/or spinocellular carcinomas.

Inventors:
SCHAEFER-KORTING MONIKA (DE)
HOELTJE HANS-DIETER (DE)
Application Number:
DE2008/000818
Publication Date:
May 28, 2009
Filing Date:
May 13, 2008
Export Citation:
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Assignee:
UNIV BERLIN FREIE (DE)
UNIV DUESSELDORF H HEINE (DE)
SCHAEFER-KORTING MONIKA (DE)
HOELTJE HANS-DIETER (DE)
International Classes:
A61K31/52; A61K31/513; A61K31/522; A61K31/675; A61P35/04
Domestic Patent References:
WO1997049717A11997-12-31
WO2006133092A12006-12-14
Foreign References:
US4663446A1987-05-05
Other References:
WRIGHT G E ET AL: "synthesis,cell growth inhibition and antitumor screening of 2-(p-n-butylanilino)purines and their nucleoside analogues", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 30, no. 1, 1987, pages 109 - 116, XP002421172, ISSN: 0022-2623
KHAN N N ET AL: "Butylphenyl dGTP: a selective and potent inhibitor of mammalian DNA polymerase alpha.", NUCLEIC ACIDS RESEARCH 25 APR 1984, vol. 12, no. 8, 25 April 1984 (1984-04-25), pages 3695 - 3706, XP002459794, ISSN: 0305-1048
FEDOROV I I ET AL: "Novel 3'-C/N-substituted 2',3'-beta-D-dideoxynucleosides as potential chemotherapeutic agents. 1. Thymidine derivatives: synthesis, structure, and broad spectrum antiviral properties.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 14 FEB 1997, vol. 40, no. 4, 14 February 1997 (1997-02-14), pages 486 - 494, XP007903568, ISSN: 0022-2623
CRAXI ET AL: "Treatment options in HBV", JOURNAL OF HEPATOLOGY, MUNKSGAARD INTERNATIONAL PUBLISHERS, COPENHAGEN, DK, vol. 44, 2006, pages S77 - S83, XP005267329, ISSN: 0168-8278
JANSONS J ET AL: "N2-(P-N-OCTYLPHENYL)DGTP: SYNTHESIS AND INHIBITORY ACTIVITY AGAINST DNA POLYMERASES", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, MARCEL DEKKER, INC, US, vol. 15, no. 1-3, 1996, pages 669 - 682, XP009062143, ISSN: 0732-8311
HATSE S ET AL: "Role of antimetabolites of purine and pyrimidine nucleotide metabolism in tumor cell differentiation.", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 15 AUG 1999, vol. 58, no. 4, 15 August 1999 (1999-08-15), pages 539 - 555, XP007903567, ISSN: 0006-2952
Attorney, Agent or Firm:
LANGE, Sven et al. (54-55 Kurfürstendamm, Berlin, DE)
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Claims:

Patentansprüche

1. Antitumormittel, insbesondere zur Behandlung von dermalen Tumoren, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (1) bis (16):

Ri = H oder Mono- oder Di- oder

Triphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder

Isohexyl-Derivat R 3 = 0 oder NOH

(2)

Triphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl- Derivat

(3)

Ri = H oder Mono- oder

Diphosphat

R, = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat .

(4)

Diphosphat

R, = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat,

- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -2 r -desoxyadenosin

(6)

P = Phosphonat

2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [4-hydroxy-5- (2- phosphonoethyl) tetrahydro-2-furyl] adenin

(7 )

P = Phosphonat

2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [2- (phosphono- methoxy) ethyl] adenin

(8)

R,

( 9 )

Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat

R? = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Deriva

R 3 = O oder NOH

R 4 = OH oder SH,

(10)

R 1 = O oder NOH

3' -Desoxy-3' -oxothymidin bzw.

3' -Desoxy-3' -hydroxyliminothymidin,

(H)

(12)

Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Deriλ

R 3 = OH oder H

R 4 = OH oder SH,

( 13 )

(14:

P = Phosphonat

Ri = H oder Mono- oder Diphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat R 3 = OH oder H R 4 = OH oder SH,

(15)

(16)

P = Phosphonat Ri = H oder Mono- oder Diphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat R 3 = OH oder SH.

2. Mittel, insbesondere nach Anspruch 1 , bevorzugt zur Behandlung von Zellmodifikationen insbesondere in einem Hautareal dadurch gekennzeichnet, dass es ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1 bis 4:

Ri = H oder Mono- oder Di- oder

Triphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder

Isohexyl-Derivat R 3 = 0 oder NOH

(2)

der Di- oder Triphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl- Derivat

(3)

R 1 = H oder Mono- oder

Diphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat .

(4)

Diphosphat

R, = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat,

3. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es die allgemeine Formel 5 aufweist:

2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -2'-desoxyadenosin

4. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es die allgemeine Formel 6 aufweist:

( 6 )

P = Phosphonat

2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [4-hydroxy-5- (2- phosphonoethyl) tetrahydro-2-furyl] adenin

5. Mittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es die allgemeine Formel 7 aufweist:

(7 )

P = Phosphonat

2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [2- (phosphono- methoxy) ethyl] adenin

6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es funktionsanalog zu einer Verbindung gemäß der Formeln 1 bis 7 ist, ausgewählt aus der Gruppe umfassend

( 8 )

L 1 O

( 9 )

Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat

Ra = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = O oder NOH

R 4 = OH oder SH,

(11)

( 12 )

Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = OH oder H

R 4 = OH oder SH,

(13 )

( 14 )

P = Phosphonat

R 1 = H oder Mono- oder Diphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = OH oder H

R 4 = OH oder SH,

(15)

(16)

P = Phosphonat R 1 = H oder Mono- oder Diphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat R 3 = OH oder SH.

7. Mittel der allgemeinen Formel 1 bis 9 und 11 bis 16 für die Verwendung als Arzneimittel. 8. Pharmazeutisches Mittel, umfassend ein Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger für die Behandlung von Tumoren. 9. Pharmazeutisches Mittel nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch verträgliche Träger ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Lösungsverzögerer, Sprengmittel, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Absorptionsmittel, Gleitmittel und/oder Trägerlipide, insbesondere feste Lipidnanopartikel, nano-strukturierte Lipidcaπier, Liposomen oder Polymerpartikel, bevorzugt Dentrimere.

10. Kit umfassend ein pharmazeutisches Mittel gemäß der Ansprüche 8 oder 9, zusammen mit einem Applikationssystem und mit einer Information zum Kombinieren der Inhalte des Kits.

11. Verwendung der Mittel gemäß der allgemeinen Formeln (1 ) bis (16)

Ri = H oder Mono- oder Di- oder

Triphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder

Isohexyl-Derivat R 3 = O oder NOH

(2)

Triphosphat

R 3 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl- Derivat

(3)

R 1 = H oder Mono- oder

Diphosphat

R 7 = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat .

Diphosphat

R 7 = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat,

- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -2' -desoxyadenosin

(6)

P = Phosphonat

2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [4-hydroxy-5- (2- phosphonoethyl) tetrahydro-2-furyl] adenin

( 7 )

P = Phosphonat

2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [2- (phosphono- methoxy) ethyl] adenin

(8)

( 9 )

Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = O oder NOH

R 4 = OH oder SH,

(10)

Ri = O oder NOH

3' -Desoxy-3' -oxothymidin bzw.

3' -Desoxy-3' -hydroxyliminothymidin,

( 11 )

(12)

Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Deriλ

R 3 = OH oder H

R 4 = OH oder SH,

(13)

(14)

P = Phosphonat R 1 = H oder Mono- oder Diphosphat Ra = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Deriv R 3 = OH oder H

R 4 = OH oder SH,

(16)

P = Phosphonat R 1 = H oder Mono- oder Diphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = OH oder SH.

zur Bereitstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des pathologischen Zellwachstums und/oder einer Zeilwachstumsstörung und/oder zur Modifikation einer Polymerase.

12. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerase eine DNA-Polymerase alpha ist.

13. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellwachstumsstörung eine Zeilproliferation darstellt.

14. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch , dadurch gekennzeichnet, dass die Zellproliferation ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Hautkrebs mit Ursprung im Hautepithel, bevorzugt aktinische Keratosen, ein Basaliom oder Spinaliom, Hautkrebs der Pigmentzellen, Hautkrebs der Immunzellen, Fibrosarkome, Schweißdrüsenkarzinome,

Talgdrüsenkarzinome, Angiosarkome, Myosarkome und/oder Merkelzellkarzinome.

15. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Basaliom knotiges, solides Basaliom, ein oberflächliches Basaliom, ein pigmentiertes Basaliom, ein sklerosierend wachsendes Basaliom, ein exulzierend wachsendes Basaliom und/oder ein destruierend wachsendes Basaliom ist.

16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellwachstumsstörung eine Keratose ist. 17. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Keratose ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend seborrhoische Keratose, aktinische Keratose, Altersflecken, Pigmentflecken und/oder Lentigo solaris.

18. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tumorerkrankung ein Karzinom, ein Sarkom, ein neuroendokriner Tumor, ein hä- moonkologischer Tumor, ein dysontogenetischer Tumor und/oder ein Mischtumor ist.

19. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel in Form einer Lösung, Emulsion, Suspension, Salbe, eines Balsams, öls, Gels,

Schaums, Augenbalsams, Augengels, Zäpfchens, Sprays, Pflasters, Sticks oder Stifts, in flüssiger Form, in Form von künstlichen Tränen, als thermoreversibles Gel (flüssig anzuwenden) und/oder in Form einer Creme vorliegt.

20. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutische Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11 als Gel, Puder, Pulver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufgussformulierung, Tropfen, Konzentrat, Granulat, Sirup, Pellet, BoIi, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat zubereitet und angewendet wird.

21. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Salbe ausgewählt ist aus der Gruppe umfessend Unguentum leniens (Kühlsalbe), Unguentum emulsificans (Hydrophile Salbe), Unguentum emulsificans aquosum (was- serhaltige hydrophile Salbe), Unguentum cetomacrogolis, Unguentum celylicum cum aqua (Cetylsalbe), Unguentum Alcoholum Lanae bzw. Unguentum adeps lanae (WoII- wachsalkoholsalbe, Eucerin) Unguentum molle (weiche Salbe) und/oder Unguentum Zin- ci (Zinksalbe).

22. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11 in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95,0, besonders bevorzugt von 20,0 bis 80,0 Gew.-% in einer Zubereitung vorliegt.

23. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11 in Gesamtmengen von 0,05 bis 500 mg pro kg, bevorzugt von 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht, je 24 Stunden eingesetzt wird.

24. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung oral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal und/oder topisch gesetzt wird.

25. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Sekundärprophylaxe von Tumoren. 26. Verwendung der Verbindungen gemäß der Formeln (1 ) bis (8) als Leitstruktur für die Entwicklung von Polymerasehemmem.

Description:

Polymerase-Hemmer und ihre Verwendung zur Behandlung von Tumoren

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Polymerase-Hemmer, insbesondere Polymerase alpha-Hemmer und ihre Verwendung bei Zellwachstumsstörungen, insbesondere Tumorerkrankungen, bevorzugt aktini- sche Keratosen, Basaliome und/oder spinozelluläre Karzinome.

Tumorerkrankungen werden synonym zu Krebs verwendet. Hierunter werden insbesondere bösartige Tumoren verstanden. Im engeren Sinne werden aber auch bösartige Hämoblastosen in Fachkreisen als Krebs definiert (z. B. Leukämie als Blutkrebs). Krebs wird als Sammelbegriff für eine Vielzahl verwandter Krankheiten verwendet, bei denen Körperzellen unkontrolliert wachsen, sich teilen und gesundes Gewebe verdrängen bzw. flankieren oder dieses infiltrieren oder zerstören können.

Im Stand der Technik sind zahlreiche Mittel und Verfahren zur Behandlung von Tumorerkrankun- gen bekannt. Da Tumorerkrankungen zu den häufigsten Todesursachen gehören, muss aber davon ausgegangen werden, dass zahlreiche dieser Mittel und Verfahren nur bedingt erfolgreich angewendet werden können. Zudem ist bekannt, dass die genannten Mittel und Verfahren zahlreiche Nebenwirkungen aufweisen. Es sind im Stand der Technik Antikrebsmittel offenbart worden, deren Nebenwirkungen für den Patienten bedauerlicherweise von erheblicher Bedeutung sind und so die Lebensqualität ganz wesentlich vermindern.

Bösartige Hauttumoren, auch als maligne Tumoren oder Hautkrebs bzw. malignes Melanom bezeichnet, gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen beim Menschen. Häufig entstehen diese auf Hautstellen, die der Sonnenstrahlung ausgesetzt sind, wie z. B. am Kopf, Oberkörper, den Waden bei Radfahrern. Ganz allgemein sind häufig Menschen betroffen, die sich viel im Freien aufhalten, wie z. B. Bauern, Seeleute oder Fischer. Da spezifische Schichten der Bevölkerung braune Haut mit Erholung und Dynamik gleichsetzen, hat es in den vergangenen Jahren einen signifikanten Anstieg der Krebserkrankungen gegeben. Insbesondere in Ländern mit hoher Sonneneinstrahlung wie z. B. Australien ist es zu einer alarmierenden Häufung von Hautkrebserkrankungen gekommen. Aber auch in Deutschland erkranken ca. 8.000 Menschen an einer besonders bösartigen Form des Hautkrebses, dem malignen Melanom (dunkler Hautkrebs). Von noch größerer Bedeutung ist UV-Licht bei der Entstehung von hellem Hautkrebs (aktinischer Keratone, spinozellulären Karzinom und Basaliom). Das Mittel der Wahl bei Basaliom und Spinaliom ist das chirurgische Entfernen des Tumors. Das maligne Melanom gehört zu den Tumoren, die am frühesten metastasieren. Bei der Therapie dieses Tumors müssen daher auch die Tochtergeschwülste chi-

rurigisch entfernt werden. Nach der Operation wird häufig eine so genannte Immuntherapie durchgeführt. Insbesondere mit Hilfe von Interferon sollen die körpereigenen Abwehrkräfte gestartet werden. Eine Chemotherapie mit Zytostatika wird heute nur noch sehr begrenzt als einzige Therapie eingesetzt. Dies hat seine Ursache auch darin, dass mit derartigen Mitteln die genannten Tumoren nicht lokal begrenzt behandelt werden können .

Im Stand der Technik sind weiterhin Polymerase-Hemmer bekannt, die die Reduplikation der DNA bzw. RNA inhibieren und so beispielsweise dem Wachstum von Viren oder entarteten Zellen entgegenwirken können. Auch wenn die Wirkung dieser so genannten Nukleosidanaloga in der Literatur umfassend diskutiert wird, sind die praktischen Erfolge bescheiden und bleiben regelmäßig hinter den Erwartungen zurück. Auch wenn die Verwendung derartiger Strukturen in der Virusoder Krebstherapie naheliegend erscheint, ist der Fachmann durch den widersprüchlichen Stand der Technik und die zahlreichen negativen Ergebnisse beim praktischen Einsatz dieser Strukturen keinesfalls motiviert, Nukleoside/Nukleosid-Analoga zur Krebstherapie einzusetzen. Insbesondere hat sich gezeigt, dass bereits geringe änderungen der Struktur der Nukleoside zu erheblichen Aktivitätseinbußen oder zu einer drastischen Zunahme der Nebenwirkungen führt. Derartige Probleme sind mit Hilfe von Routineversuchen, bei denen neue Strukturen aufgefunden werden sollen, nicht behebbar, da die Zahl der möglichen einzusetzenden Strukturen nahezu unendlich ist.

Aufgabe der Erfindung war es daher, insbesondere konkrete ausgewählte Nukleoside bereitzustellen, die bei ausgewählten Tumoren eine überraschend gute Wirkung haben. Es war völlig überraschend, dass die erfindungsgemäße Aufgabe gelöst werden kann durch die Bereitstellung eines Antitumormittels insbesondere zur Behandlung von dermalen Tumoren, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (1) bis (16):

R 1 = H oder Mono- oder Di- oder

Triphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder

Isohexyl-Derivat R 3 = 0 oder NOH

(2)

der Di- oder Triphosphat

R.2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl- Derivat

(3)

Ri = H oder Mono- oder

Diphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat .

(4)

Diphosphat

Ro = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat,

- (4-Hexyl-3-hydroxγphenylamin) -2' -desoxyadenosin

(6)

P = Phosphonat

2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [4-hydroxy-5- (2- phosphonoethyl) tetrahydro-2-furyl] adenin

(7 )

P = Phosphonat

2- (4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -9- [2- (phosphono- methoxy) ethyl] adenin

(8)

(9)

Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = O oder NOH

R 4 = OH oder SH,

(10)

R 1 = O oder NOH

3' -Desoxy-3' -oxotϊxymidin bzw.

3' -Desoxy-3' -hydroxyliminothymidin,

(H)

R,

(12)

Ri = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = OH oder H

R 4 = OH oder SH,

(13)

R,

(14)

P = Phosphonat

Ri = H oder Mono- oder Diphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = OH oder H

R 4 = OH oder SH,

( 15 )

: i 6 )

R 1 P

P = Phosphonat R 1 = H oder Mono- oder Diphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat R 3 = OH oder SH.

Die erfindungsgemäße Lehre verbindet eine einheitliche Gruppe von Erfindungen, die untereinander durch eine einzige allgemeine erfinderische Idee verbunden sind. Die beanspruchten Verbindungen können als Alternativen mit gemeinsamen Eigenschaften oder Wirkungen aufgefasst werden. Alle Alternativen gehören einer bekannten Klasse chemischer Verbindungen auf dem erfindungsgemäßen Gebiet an.

Die erfindungsgemäße Lehre ist auch eine Auswahlerfindung, bei der ausgewählte Nukleoside mit überraschenden Eigenschaften auf die Wirkung von Tumoren, insbesondere Hauttumoren oder Hautzellwachstumsstörungen ausgewählt werden.

Gelöst wird diese Aufgabe in einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung weiterhin durch die Bereitstellung eines Mittels insbesondere zur Behandlung von Zellmodifikationen bevorzugt in

einem Hautareal, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend aktinische Keratose, maligne Melanome, spinozelluläre Karzinome und/oder Basaliome, das gegenüber Diclophenac und/oder 5-Fu eine verbesserte antiproliferative Aktivität aufweisen, wobei sie ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1 bis 4:

Ri = H oder Mono- oder Di- oder

Triphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl-

Isohexyl-Derivat R 3 = 0 oder NOH

(2 )

der Di- oder

Triphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- oder Isohexyl-

Derivat

(3)

R 1 = H oder Mono- oder

Diphosphat

R * = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat.

(4)

Diphosphat

R, = Butyl- oder Pentyl- oder

Hexyl- und/oder Isohexyl-

Derivat,

Es war völlig überraschend, dass die genannten Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 4 sehr gut eingesetzt werden können, um Zellmodifikationen bevorzugt in einem Hautareal zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Mittel modulieren, insbesondere inhibieren, eine Polymerase, insbesondere Polymerase alpha. Diese technische Lehre hilft einem Fachmann mit durchschnittlichem Können neue Patientenkollektive und neue Krankheiten zu behandeln, die mit den bisherigen Mitteln des Standes der Technik nicht behandelbar waren.

Ein Hautareal im Sinne der Erfindung ist jedes Areal, welches mit der Epidermis, der Dennis, dem Subcutis oder Hautanhangsgebilden, der Leistenhaut bzw. der Felderhaut im Zusammenhang steht, diese ganz oder teilweise bildet oder als solche vorliegt, oder mit diesen assoziiert vorliegt. Im Sinne der Erfindung kann es sich z. B. um Gewebe in der Brust, im Kolon und Rektum oder der Harnblase handeln. Im Sinne der Erfindung wird die Haut aber in bevorzugten Ausführungsformen insbesondere auch aber nicht ausschließlich als äußeres Organ des menschlichen oder tierischen Organismus verstanden, welches der Abgrenzung von innen und außen dient. Zu einem Hautare- al im Sinne der Erfindung gehören in bevorzugten Ausführungsformen Bestandteile der Oberhaut, der Lederhaut oder der Unterhaut. Die Oberhaut (Epidermis) besteht erfindungsgemäß aus folgenden Schichten: Homschicht (Stratum corneum), Leuchtschicht (Stratum lucidum), Kömer- schicht (Stratum granulosum), Stachelzellschicht (Stratum spinosum) und/oder Basalschicht (Stratum basale). Jede Modifikation von Zellen in diesem Bereich ist eine Zellmodifikation in einem Hautareal im Sinne der Erfindung.

Die Lederhaut (Dermis, Corium), die ebenfalls ein Bestandteil der erfindungsgemäßen Hautareale sein kann, besteht vorwiegend aus Bindegewebsfasern und dient der Ernährung und Verankerung der Epidermis. Das kapillarisierte Blutgefaßsystem in der Grenzzone zur Epidermis gehört mit zum Hautareal im Sinne der Erfindung ebenso wie die Talg- und Schweißdrüsen. Die Dennis im Sinne der Erfindung kann in ein Stratum papilläre und in ein Stratum reticulare unterteilt werden.

Weiterhin kann ein Hautareal im Sinne der Erfindung jedes Areal, d. h. auch jeder Ort in oder an der Unterhaut (Subcutis) oder eines Gewebes im Inneren des Körpers oder einer jeden Organes oder Organbestandteiles sein. Eine Gewebebarriere, die ein Organ von den umgebenden Strukturen abgrenzt, kann eine Haut im Sinne der Erfindung sein. Weiterhin werden durch den erfindungsgemäßen Begriff des Hautareals auch Hautanhanggebilde umfasst, wie Haare, Talgdrüsen, Haarbalgmuskeln, Nägeln, Homer und Schweißdrüsen, insbesondere die ekkrinen und die apokrinen Schweißdrüsen, aber auch die Milchdrüsen. Jede Zellmodifikation, insbesondere ein vom normalen abweichendes Zellwachstum, kann mit den erfindungsgemäßen Mitteln behandelt werden, bevorzugt ohne auf die äußeren Hautareale beschränkt zu sein.

Die Hautareale im Sinne der Erfindung können aber auch die Leistenhaut betreffen, wie sie an den Fingern oder an der Fußsohle auftreten oder aber die Felderhaut und die hiermit assoziierten Hautanhangsgebilde.

Auf allen genannten Hautiypen können sich vollständig oder teilweise Schwellungen oder Ge- schwülste bilden. D. h., es kann zu einer Zunahme des Gewebsvolumen jedweder Ursache kommen. Selbstverständlich ist es auch möglich, dass es zu einer Abnahme des Gewebsvolumens kommt. Diese änderungen des Gewebsvolumens werden in einer Ausführungsform der Erfindung als Zellmodifikationen im Sinne der Erfindung verstanden. Aber auch änderungen der Aktivität der Zellen, ohne dass es zu einer Zu- oder Abnahme des Gewebsvolumens kommt, können Zellmodi- fikationen im Sinne der Erfindung sein, wenn beispielsweise bestimmte modifizierte Zellen in ein anderes Zellgewebe, welches zu einem Hautareal gehören kann oder aber auch nicht, infiltrieren oder eindringen. Auch diese Prozesse werden als Zellmodifikationen im Sinne der Erfindung verstanden. Auch eine Entzündung, welche ein Hautareal betrifft oder an dieses angrenzt, ist eine Zellmodifikation im Sinne der Erfindung. Bevorzugte Zellmodifikationen in einem Hautareal sind die aktinische Keratose, maligne Melanome, spinozelluläre Karzinome oder Basaliome.

Die aktinische Keratose im Sinne der Erfindung ist eine insbesondere durch Lichtschädigung verursachte Veränderung der Haut, insbesondere der verhornten Oberhaut. Die aktinische Keratose kann bösartig entarten und zu Hautkrebs führen (fakultative Präkanzerose). Die aktinische Kerato- se betrifft Menschen in allen Lebensjahren, aber in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung insbesondere solche in der zweiten Lebenshälfte. Die aktinische Keratose tritt in einer bevor-

zugten Ausführungsfomπ der Erfindung insbesondere im Gesicht, auf dem Handrücken, der Stirn, im Oberkopf/Glafze, auf der Nase und dem Ohr auf. Die aktinische Keratose ist selbstverständlich nicht auf den Menschen beschränkt, sondern sie betrifft alle Lebewesen, insbesondere Säugetieren, besonders bevorzugt Haushunde und Hauskatzen. Es ist selbstverständlich möglich, dass die aktinische Keratose als Zellmodifikation in einem Hautareal mit anderen Hautveränderungen wie Krebsvorstufen assoziiert oder nicht assoziiert, zeitgleich oder zeitversetzt in einem Organismus vorkommt (z. B. Morbus Bowen).

Das Basaliom ist im Sinne der Erfindung ein Basalzellenkrebs bzw. Vorstufen von diesem Krebs, der auch als Epithelioma basocellulare bezeichnet werden kann. Insbesondere kann diese ZeII- modifikation von den basalen Epidermiszellschichten ausgehen. Sie kann auch das umliegende Nichthautgewebe schädigen sowie die Knochenzellen infiltrieren. Jede Behandlung einer solchen Zellmodifikation wird als Behandlung einer Zellmodifikation eines Hautareals im Sinne der Erfindung verstanden, vor allem da die Zellmodifikation von einem Hautareal, nämlich den Epidermiszellschichten, ausgeht. Ein spinozelluläres Karzinom im Sinne der Erfindung ist eine Zellmodifikation in einem Hautareal, die insbesondere durch UV-Licht ausgelöst wird und daher insbesondere an Körperstellen auftritt, die - ähnlich wie bei dem Basaliom - dem Licht ausgesetzt sind, wie beispielsweise das Gesicht. Präkanzerosen wie die aktinische Keratose und Morbus Bowen können in bevorzugten Ausführungsvarianten der Erfindung als Spinaliom aufgefasst werden. Auch die Metastasen, die vom Spinaliom oder beispielsweise vom Basaliom gebildet werden, werden im Sinne der Erfindung als Zellmodifikation in einem Hautareal verstanden.

Ein malignes Melanom im Sinne der Erfindung ist jede insbesondere bösartige (maligne) Entartung von Pigmentzellen (Melanozyten). Das maligne Melanom weist eine starke Tendenz auf, früh Metastasen über das Lymph- und Blutbahnensystem zu streuen. Demgemäß umfasstdie Erfin- düng als eine Zellmodifikation in einem Hautareal auch die Behandlung von Metastasen, die von einem malignen Melanom ausgehen.

Das erfindungsgemäße Mittel ist geeignet, insbesondere die Polymerase der Zellen, die modifiziert sind, indem sie verstärkt wachsen oder ihre biochemische Aktivität ändern, zu beeinflussen, insbesondere zu inhibieren. Die erfindungsgemäßen Mittel können daher im Zusammenhang mit der Beeinflussung, Reduplikation bzw. Reparatur von DNA oder RNA insbesondere in Tumoren eingesetzt werden. Die Wirkung auf Tumoren ist bevorzugt nicht auf Hauttumoren beschränkt. überraschenderweise hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Mittel insbesondere bei der Lokaltherapie von Tumoren eingesetzt werden, die in einem Hautareal auftreten, wobei es sich bei diesen Tumoren um Primär- oder Sekundärtumoren in dem Hautareal handeln kann. Ein bevorzug- tes Target der erfindungsgemäßen Mittel sind demgemäß die Polymerasen, die im Tumorgewebe -d. h. insbesondere in den Zellen - vorliegen. Hierbei kann es sich innerhalb des Tumorgewebes oder des angrenzenden Gewebes auch um Zellen handeln, die nicht oder noch nicht modifiziert -

beispielsweise entartet - vorliegen. Auch wenn es bereits Mittel gibt, die für ähnliche Tumoren verwendet werden können, wie beispielsweise Diclofenac und/oder 5-Fu (nach deren Effektivität gegen Tumorzellen diese im Stand der Technik klassifiziert werden können), so war es völlig überraschend, dass die erfindungsgemäßen Strukturen besonders effektiv zur Behandlung insbesonde- re von Hauttumoren eingesetzt werden können. Bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Mittel eine hohe Affinität zur Polymerase alpha auf, die so nicht mehr an eine Primase bindet, dass die Replikation des Haupt- und Folgestranges nicht erfolgen kann. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Mittel gegen alle Polymerasen, insbesondere eukaryotische Polymerasen bevorzugt der Klassen A, B, X und Y eingeseizt werden. überraschend ist aber insbesondere die Wirkung der Mittel auf die Polymerase alpha im Zusammenhang mit der Behandlung der genannten Zellmodifikationen. Die erfindungsgemäßen Mittel können daher in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung auch als DNA-Polymerase-Hemmerbzw. -Inhibitor bezeichnet werden.

Neben dieser Verwendung können die erfindungsgemäßen Strukturen aber auch als Leitstruktur für die Entwicklung anderer Polymerase-Hemmer, insbesondere Polymerase-alpha-Hemmer eingesetzt werden. Die Erfindung ist aber selbstverständlich nicht nur auf die erfindungsgemäßen Mittel beschränkt, sondern sie betrifft auch funktionsanaloge Moleküle, die im Vergleich zu den Molekülen bevorzugt gemäß der Formeln 1 bis 4 oder bevorzugt gemäß der Formeln 1 bis 7 ein ähnliches Verhalten bei der Lösung des erfindungsgemäßen Problems zeigen. Funktionsanaloge im Sinne der Erfindung sind insbesondere als äquivalente aufzufassen, die zwar verschieden generiert werden können, aber im wesentlichen dieselbe Funktion auf im wesentlichen demselben Weg erfüllen und im wesentlichen dasselbe Ergebnis hervorbringen wie bevorzugt die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 4 oder auch 5, 6 oder 7. Der Begriff der Funktionsanalogen im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Lehre ist daher ausreichend klar, da ausgeschlossen wird, dass ein Mittel unter Schutz gestellt werden soll, dass über das zu erreichende Ergebnis definiert wird. Die Frage, ob Funktionsanaloge, d. h. äquivalente von der erfindungsgemäßen Lehre erfasst werden, wird demnach insbesondere danach beantwortet, ob die Funktionsanalogen das der Erfindung zugrunde liegende Problem zwar mit abgewandelten aber objektiv gleichwirkenden Mitteln lösen und ob der Fachmann durch seine Fachkenntnis befähigt war, die abgewandelten Mittel (Funktionsanalogen bzw. Varianten) als gleichwirkend aufzufinden, wobei die überlegung, die der Fachmann hierzu anstellen musste, sich derart am Sinngehalt der in den Patentansprüchen unter Schutz gestellten Lehre orientieren, dass der Fachmann die Verwendung der Funktionsanalogen und Varianten als eine Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe in Betracht gezogen hätte, die der Lösung der Aufgabe mit den Mitteln bevorzugt gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 4 gleichwertig ist. Anmeldungsgemäße funktionsanaloge Moleküle sind dem- gemäß solche, die der Fachmann als gleichwirkend auffinden würde, wobei der Fachmann hierzu überlegungen anstellen muss, die sich insbesondere am Sinngehalt der im Patentanspruch unter Schutz gestellten Lehre orientieren, wobei der Fachmann die Funktionsanalogen oder Varianten als ein Lösung in Betracht zieht, die der Lösung gemäß den erfindungsgemäß beanspruchten Moleküle bevorzugt gemäß den allgemeinen Formeln 1 bis 4 gleichwertig ist.

Die Begriffe „Funktionsanaloge" oder „Varianten" sowie „im wesentlichen dieselbe Funktion", „auf im wesentlichen demselben Weg" und „im wesentlichen dasselbe Ergebnis" sind keine relativen Begriffe, da die betreffenden Ausdrücke auf dem betreffenden Fachgebiet der Biologie eine allgemein anerkannte Bedeutung haben. Da die Begriffe Funktionsanaloge und Varianten gemäß der Erfindung als äquivalente verstanden werden und diese Begriffe durch die Rechtsprechung mehrfach definiert wurde (so unter anderem im Entwurf für den internationalen Patentrechtsharmonisierungsvertrag), sind die Begriffe auch ausreichend klar. Die Begriffe haben daher eine allgemein anerkannte Bedeutung, so dass sie nicht durch präzisere Angaben ersetzt werden müssen. Der Begriff „im wesentlichen" wird gemäß der Definition in dem internationalen Patentrechtsharmoni- sierungsvertrag zugelassen, weil er als so genannter „Weichzeichner" von zu scharf bzw. eng definierten Ansprüchen dient. Durch den Begriff „im wesentlichen" soll vermieden werden, dass ein Molekül, das eine Variante zu den erfindungsgemäß beanspruchten Molekülen ist und im wesentlichen dieselbe Funktion auf im wesentlichen demselben Weg mit im wesentlichen demselben Ergebnis hervorbringt, nicht mehr durch die Patentansprüche erfasst wird, wenn sie beispielsweise nicht exakt das identische Ergebnis hervorbringt oder wenn für den Einsatz derartige Funktionsanaloge oder Varianten leicht modifizierte Bedingungen für die optimale Verwendung erforderlich sind. Der Begriff „auf im wesentlichen demselben Weg" bedeutet daher im Sinne der Erfindung, dass die Funktionsanalogen, bzw. Varianten insbesondere für die Behandlung von aktinischen Keratosen, malignem Melanom, spinozellulären Karzinomen und/oder Basaliomen auf Hautarea- len eingesetzt werden können.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das erfindungsgemäße Mittel folgende Struktur auf:

(5)

2-(4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin) -2'-desoxyadenosin.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Mittel folgende Struktur auf:

(6)

P = Phosphonat 2-(4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin)-9-[4-hydroxy-5-(2-phosphonoe thyl)tetrahydro-2-futyl]adenin.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das erfindungsgemäße Mittel die folgende Struktur auf:

(7)

P = Phosphonat 2-(4-Hexyl-3-hydroxyphenylamin)-9-[2-(phosphono-methoxy)ethy l]adenin.

Die Erfindung betrifft auch Mittel, die funktionsanalog zu den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 7 sind und die ausgewählt sind aus der Gruppe umlassend

(8)

O)

R 1 = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder lsohexyl-Derivat

R 3 = O oder NOH

R 4 = OH oder SH,

(11)

(12)

R 1 = H oder Mono- oder Di- oder Triphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = OH oder H

R 4 = OH oder SH,

(13)

(14)

R,

P = Phosphonat

Ri = H oder Mono- oder Diphosphat R 2 = BuIyI- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = OH oder H R 4 = OH oder SH,

(15)

(16)

R 1 P

P = Phosphonat

R 1 = H oder Mono- oder Diphosphat

R 2 = Butyl- oder Pentyl- oder Hexyl- oder Isohexyl-Derivat

R 3 = OH oder SH. Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der allgemeinen Formel 10

(10)

R 1 = O oder NOH 3'-Desoxy-3'-oxothymidin bzw.

3'-Desoxy-3'-hydroxyliminothymidin, wobei HM-1 in einer ersten medizinischen Indikation beansprucht wird und HM-1 Oximderivat in einer Verwendung zur Behandlung von Tumoren (zweite medizinische Indikation). HM-1 und HM- 1 Oximderivat werden demgemäß beide als Antitumormittel beansprucht, insbesondere für ZeII- Wachstumsstörungen der inneren und äußeren Haut. Es war völlig überraschend, dass die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 10 zur Prophylaxe bzw. zur Therapie oder Nachbehandlung von Tumorerkrankungen, insbesondere von Hauttumoren, verwendet werden kann. Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 16 stellen eine Einheit dar, da diese das Problem, das der Erfindung zugrunde liegt, lösen. Die Verbindungen sind untereinander in einer Weise verbunden, dass sie eine einzige allgemeine erfinderische Idee verwirklichen. Zwischen den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 16 besteht ein technischer Zusammenhang dergestalt, dass alle diese Verbindungen als Antitumormittel eingesetzt werden können, insbesondere für die Behandlung von Hauttumoren. Die erRndungsgemäßen Mittel können so appliziert werden, dass sie das Wachstum, die Metastasierung, die Invasion, die Infiltration und/oder die Angiogenese des Tumors verhindern oder hemmen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Tumoren im Hinblick auf ihr prophylaktisches oder therapeutisches Potential zeigt sich z. B. in der Inhibition des Tumorwachstums oder in der Verminderung der Angiogenese oder der Metastasierung oder anders. Die verabreichte Dosis hängt hierbei vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Grad der Krankheit, der Art einer notwendigen gleichzei- tigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkungen und

Nebenwirkungen ab. Die jeweilige Dosis bzw. der Dosisbereich für die Gabe des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels ist groß genug, um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen antitumoralen Effekt zu erreichen. Hierbei sollte die Dosis nicht so gewählt werden, dass unerwünschte Nebeneffekte dominieren. Im Allgemeinen wird die Dosis mit dem Alter, der Konstitution, dem Geschlecht des Patienten variieren sowie selbstverständlich auch in Bezug auf die Schwere der Erkrankung. Die individuelle Dosis kann sowohl in Bezug auf die primäre Erkrankung als auch in Bezug auf das Eintreten zusätzlicher Komplikationen eingestellt werden. Die exakte Dosis ist durch einen Fachmann mit bekannten Mitteln und Methoden feststellbar, beispielsweise durch die Feststellung der Größe des Tumors, der Leukozytenzahl oder ähnliches in Abhängigkeit der Dosis bzw. in Abhängigkeit des Behandlungsschemas oder der pharmazeutischen Träger und ähnlichem. Die Dosis kann hierbei je nach Patient individuell gewählt werden. Beispielsweise kann eine vom Patienten noch tolerierte Dosis des pharmazeutischen Mittels eine solche sein, deren Bereich im Plasma oder in einzelnen Organen lokal im Bereich von 0,1 bis 100.000 μM liegt, bevorzugt zwischen 1 und 1.000 μM. Alternativ kann die Dosis auch in Bezug auf das Körpergewicht des Patienten bezogen berechnet werden. In einem solchen Fall wäre beispielsweise eine typische Dosis des pharmazeutischen Mittels in einem Bereich von mehr als 0,1 mg per kg Körpergewicht einzustellen, bevorzugt zwischen 0,1 und 5.000 mg/kg. Weiterhin ist es jedoch auch möglich, die Dosis nicht in Bezug auf den gesamten Patienten, sondern in Bezug auf einzelne Organe zu bestimmen. Dies wäre beispielsweise dann der Fall, wenn das erfin- dungsgemäße pharmazeutische Mittel beispielsweise in einem Biopolymer, eingebracht in den jeweiligen Patienten, in der Nähe bestimmter Organe mittels einer Operation platziert wird. Dem Fachmann sind mehrere Biopolymere bekannt, die Moleküle in einer gewünschten Art und Weise freisetzen können. Ein solches Gel kann beispielsweise 1 bis 1.000 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. des pharmazeutischen Mittels pro ml Gelkomposition beinhalten, bevorzugt zwischen 5 bis 500 mg/ml und besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 mg/ml.

In solch einem Fall wird das therapeutische Mittel als feste, gelartige oder als flüssige Komposition verabreicht. Neben den bereits ausgeführten Konzentrationen bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, können in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform die Verbindungen weiterhin in einer Gesamtmenge von 0,05 bis 500 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden einge- setzt werden , bevorzugt von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Hierbei handelt es sich vorteilhafterweise um eine therapeutische Menge, die verwendet wird, um die Symptome einer Störung oder responsiven, pathologisch physiologischen Kondition zu verhindern oder zu verbessern. Die verabreichte Menge ist ausreichend, um das Wachstum, die Metastasierung, die Invasion, die Infiltration und/oder die Angiogenese des Tumors zu ver- hindern oder zu hemmen. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Tumoren in Hinsicht auf ihr prophylaktisches oder therapeutisches Potential zeigt sich zum Beispiel als Inhibition des Wachstums oder anders. Die therapeutische Wirkung kann beispielsweise auch darin bestehen, dass durch die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen als erwünschter Nebeneffekt bestimmte antitumorale Medikamente besser wirken oder durch Verminderung der Dosis die Anzahl der Nebenwirkungen dieser Me-

dikamente reduziert wird. Selbstverständlich schließt die therapeutische Wirkung auch ein direktes Einwirken auf den Tumor ein. Das heißt jedoch, die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht auf eine Eliminierung der Tumoren beschränkt, sondern umfasst das gesamte Spektrum vorteilhafter Wirkungen in der Prophylaxe und Therapie. Selbstverständlich wird die Dosis - wie bereits ausgeführt - vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Grad der Krankheit, der Art einer notwendigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkungen und der Nebenwirkungen abhängen. Die tägliche Dosis von 0,05 bis 500 mg/kg Körpergewicht kann einmalig oder mehrfach angewendet werden, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Die Dosishöhen pro Tag sind bei der Vorbeugung und bei der Behandlung einer Tumorerkrankung anwendbar. Die Wirkstoffinengen, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden, um eine einzelne Dosierungsform zu erzeugen, können in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der besonderen Verabreichungsart selbstverständlich variieren. Bevorzugt ist es, die Targetdosis auf 2 bis 5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1 bis 2 Mittel (Pflaster, Tabletten etc.) mit einem Wirkstoffgehalt von 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Selbstverständlich ist es möglich, den Wirkstoffgehalt auch höher zu wählen, beispielsweise bis zu einer Konzentration über 500 mg/kg. Es kann erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Wirts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. dem Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen bevorzugt sein, den Organismus mit weniger als den genannten Mengen in Kontakt zu bringen, während in anderen Fällen die angegebene Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierungen und der Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. Die Erfindung betrifft demgemäß die beanspruchten Mittel gemäß der allgemeinen Formel 1 bis 9 und 11 bis 16 bevorzugt für die Verwendung als Arzneimittel. Bevorzugt werden die Mittel als pharmazeutische Mittel eingesetzt, die das erfindungsgemäße Mittel umfassen und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 bis 16 sind durch den funktionellen Zusam- menhang dergestalt miteinander zu einer einheitlichen erfinderischen Idee verbunden, dass sie eine gemeinsame Wirkung aufweisen. Diese gemeinsame Wirkung besteht in ihrer überraschend guten Verwendbarkeit in der Tumortherapie. Die Erfindung betrifft demgemäß in einem besonderen Aspekt die überraschende Lehre, dass die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (1 ) bis (16) zur Behandlung von Tumoren der Haut besonders spezifisch und mit einer besonders guten Effizienz eingesetzt werden können. Es war völlig überraschend, dass die erfindungsgemä- ßen Verbindungen nach den allgemeinen Formeln (1) bis (16) besonders gut in der Tumortherapie eingesetzt werden können. Im Stand der Technik sind zwar ähnliche Verbindungen beschrieben, die aber diese überraschenden Eigenschaften nicht aufweisen. Daher kann den Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (1) bis (16) für ihre neue Verwendung die erfinderische Tätigkeit

nicht abgesprochen werden, weil sie bekannten chemischen Verbindungen ähnlich sind, da dies der Unterstellung gleichkäme, dass der durchschnittliche Fachmann erwartet hätte, dass die neue Verwendung der zum Teil neuen Verbindungen als Mittel zur erfindungsgemäßen Lösung der zugrunde liegenden technischen Aufgabe ebenso gut oder ähnlich gut geeignet wären wie die bekannten. Die bestehenden Unterschiede zu bekannten chemischen Verbindungen haben einen wesentlichen Einfluss auf die Eigenschaften der erfindungsgemäß beanspruchten Verwendungen und sie haben damit eine große Bedeutung für die Lösung der technischen Aufgabe. Die Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (1) bis (16) haben im Gegensatz zu den bekannten kaum bzw. gar keine Wirkung auf normale Zellen, sind aber sehr toxisch, wenn sie mit Krebszellen in Kontakt gebracht werden. Auch weisen die erfindungsgemäßen Strukturen eine erhöhte Li- pophilie gegenüber den bekannten Verbindungen auf. Verbindungen des Standes der Technik, die ggf. eine ähnliche Lipophilie aufweisen, sind aber nachteilhafterweise so groß, dass sie nicht sinnvoll eingesetzt werden können, um insbesondere mit der Polymerase alpha wechselzuwirken und so Tumoren zu behandeln. Insbesondere das Vorhandensein der Hydroxylgruppen in den erfindungsgemäßen Strukturen ist im Hinblick auf bekannte Verbindungen nicht offenbart. Durch das bevorzugte Vorhandensein der Hydroxylgruppen kann sich zu Proteinen wie der Polymerase alpha mindestens eine Wasserstoffbrücke ausbilden, die eine besonders feste Bindung initiiert. Es war völlig überraschend, dass die erfindungsgemäßen Moleküle gemäß den allgemeinen Formeln 1 bis 16 sehr gut im Menschen angewendet werden, wohingegen bei ähnlichen Verbindungen gemäß des Standes der Technik lediglich eine In-vitro-Aktivität beispielsweise auf Viren beschrieben ist. Auch die vorteilhafte Verlängerung der erfindungsgemäßen Strukturen über den Butylrest hinaus ist im Stand der Technik nicht offenbart. Die Summe der genannten Unterschiede zwischen den bekannten und den erfindungsgemäßen Verbindungen führt zu einer signifikatnen Spezifität der Moleküle gemäß den allgemeinen Formeln (1) bis (16) im Hinblick auf die Behand- lung von Tumoren, insbesondere solchen der Haut. ähnliche Verbindungen des Standes der Technik haben beispielsweise eine Wirkung auf zahlreiche Polymerasen, wohingegen die erfin- dungsgemäßen Strukturen besonders effizient gegen die Polymerase alpha wirkt. Die bekannten Verbindungen des Standes der Technik, die beispielsweise eine Wirkung auf mehrere Polymerasen haben, besitzen keine spezifische Wirkung auf Tumoren, insbesondere auf Tumoren der Haut.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der pharmazeutische Träger ausgewählt aus der Gruppe umfassend Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Lösungsverzö- gerer, Sprengmittel, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Absorptionsmittel, Gleitmittel und/oder Trägerlipide, insbesondere feste Lipidnanopartikel, nano-strukturierte Lipidcarrier, Liposomen aber auch Polymerpartikel, insbesondere Dentrimere. Ein pharmazeutisches Mittel im Sinne der Erfindung ist jedes Mittel im Bereich der Medizin, welches in der Prophylaxe, Diagnose, Therapie, Verlaufskontrolle oder Nachbehandlung von Patienten eingesetzt werden kann, die insbesondere mit Tumorzellen oder Kanzerogenen so in Kontakt gekommen sind, dass sich zumindest zeitweise eine pathogene Modifikation des Gesamtzustandes bzw. des Zustandes einzelner Teile des Or-

ganismus etablieren konnte. So ist es beispielsweise möglich, dass das pharmazeutische Mittel im Sinne der Erfindung ein Vakzin, ein Immuntherapeutikum oder ein Immunprophylaktikum ist. Das pharmazeutische Mittel im Sinne der Erfindung kann die erfindungsgemäße Verbindung bzw. die erfindungsgemäße Verbindung und/oder ein akzeptables Salz oder Komponenten von diesen umfassen.

Die Erfindung betrifft auch einen Kit umfassend das erfindungsgemäße pharmazeutisches Mittel, zusammen mit einem Applikationssystem sowie einer Information zum Kombinieren der Inhalte des Kits. Die Informationen zum Kombinieren der Inhalte des Kits betreffen die Verwendung des Kits zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen, insbesondere tumoralen Erkrankun- gen. Die Informationen können sich beispielsweise auch auf ein Therapieschema beziehen, das heißt auf ein konkretes lηjektions- oder Applikationsschema, auf die zu verabreichende Dosis oder anderes.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel, der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel sowie des erfindungsgemäßen Kits zur Modifikation einer Polymerase in vitro oder in vivo.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die die Polymerase eine DNA-Polymerase alpha.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsfomn der Erfindung ist die Modifikation der Polymerase die Modifikation des Zellwachstums und/oder einer Zellwachstumsstörung. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt die Zellwachstumsstörung eine Zellproliferation dar.

Der Begriff des Tumors soll in der Erfindung alle Krankheiten umfassen, die durch den Begriff Krebs umschrieben werden. Aber auch jede Gewebsvermehrung oder Raumforderung in einem humanen oder tierischen Körper kann im Sinne der Erfindung als Tumor begriffen werden, insbe- sondere wenn diese Raumforderung oder Gewebsvermehrung auf einem Hautarreal stattfindet. Die Raumforderung und Gewebsvermehrung beinhaltet sowohl Schwellungen, Entzündungen als auch Neubildungen von Körpergewebe durch Fehlregulation des Zellwachstums. Demgemäß werden auch gutartige Tumore wie Muttermale oder Fettgeschwülste im Sinne der Erfindung als Tumor definiert. Es kann sich bei den malignen Hauttumoren beispielsweise um ein Basaliom (Basalzellkarzinom), ein Spinaliom (Spinalzellkarzinom) oder beispielsweise ein malignes Melanom (schwarzer Hautkrebs) handeln.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Zellproliferation ausgewählt aus der Gruppe umfassend Hautkrebs mit Ursprung im Hautepithel, bevorzugt ein Basaliom oder

Spinaliom, Hautkrebs der Pigmentzellen, Hautkrebs der Immunzellen, Fibrosarkome, Schweißdrüsenkarzinome, Talgdrüsenkarzinome, Angiosarkome, Myosarkome und/oder Merkelzellkarzinome.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsfomn der Erfindung ist das Basaliom knotiges, solides Basaliom, ein oberflächliches Basaliom, ein pigmentiertes Basaliom, ein sklerosierend wachsendes Basaliom, ein exulzierend wachsendes Basaliom und/oder ein destruierend wachsendes Basaliom.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Zeilwachstumsstörung eine Keratose. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Keratose ausgewählt aus der Gruppe umfassend seborrhoische Keratose, aktinische Keratose, Altersflecken, Pigmentflecken und/oder Lentigo solaris.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Tumorerkrankung ein Karzinom, ein Sarkom, ein neuroendokriner Tumor, ein hämoonkologischer Tumor, ein dysontogeneti- scher Tumor und/oder ein Mischtumor.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit eine Krebserkrankung, die behandelt, prophylaktisch verhindert oder deren Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Lunge, des Mediastinums, des Gastrointestinaltraktes, des Urogenitalsystems, des gynäkologi- sehen Systems, der Brust, des endokrinen Systems, der Haut, Knochen- und Weichteilsarkomen, Mesotheliomen, Melanomen, Neoplasmen des zentralen Nervensystems, Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen im Kindesalter, Lymphomen, Leukämien, paraneoplastischen Syndromen, Metastasen ohne bekannten Primär- tumor (CUP-Syndrom), peritonealen Karzinomastosen, Immun- suppression-bezogenen Malignitäten und/oder Tumor-Metastasen. Insbesondere kann es sich bei den Tumoren um folgende Krebsarten handeln : Adenokarzinom der Brust, der Prostata und des Dickdarms ; alle Formen von Lungenkrebs, der von den Bronchien ausgeht ;Knochenmarkkrebs, das Melanom, das Hepatom, das Neuroblastom ; das Papillom ; das Apudom, das Choristom, das Branchiom ; das maligne Karzinoid-Syndrom ; die Karzinoid- Herzerkrankung ; das Karzinom (zum Beispiel Walker-Karzinom, Basalzellen-Karzinom, basos- quamöses Karzi- nom, Brown-Pearce-Karzinom, duktales Karzinom, Ehrlich-Tumor, in situ-

Karzinom, Krebs-2-Karzinom, Merkel-Zellen-Karzinom, Schleimkrebs, nicht-kleinzelliges Bronchi- alkarzinom.Haferzellen-Karzinom, papilläres Karzinom, szirrhöses Karzinom, bronchiolo- alveoläres Karzinom, Bronchial-Karzinom, Plattenepithelkarzinom und Transitionalzell-Karzinom) ; histiocytische Funktionsstörung ; Leukämie (zum Beispiel in Zusammenhang mit B-Zellen- Leukämie, Gemischt-Zellen-Leukämie, Nullzellen-Leukämie, T-Zellen- Leukämie, chronische T- Zellen-Leukämie, HTLV-ll-assoziierte Leukämie, akut lymphozytische Leukämie, chronisch-

lymphozythische Leukämie, Mastzell-Leukämie und myeloische Leukämie) ; maligne Histiocytose, Hodgkin-Krankheit, non-Hodgkin-Lymphom, solitärer Plasmazelltumor; Reticuloendotheliose, Chondroblastom; Chondrom, Chondrosarkom; Fibrom; Fibrosarkom; Riesenzell-Tumore; Histiocy- tom; Lipom ; Liposarkom; Leukosarkom; Mesotheliom; Myxom; Myxosarkom; Osteom; Osteosar- kom; Ewing-Sarkom; Synoviom; Adenofribrom; Adenolymphom; Karzinosarkom, Chordom, Cra- niopharyngiom, Dysgemninom, Hamartom; Mesenchymom; Mesonephrom, Myosarkom, Ame- loblastom, Cementom; Odontom; Teratom; Thymom, Chorioblastom; Adenokarzinom, Adenom; Cholangiom; Cholesteatom; Cylindrom; Cystadenocarcinom, Cystadenom; Granulosazelltumor; Gynadroblastom; Hidradenom; Inselzelltumor; Leydig-Zelltumor; Papillom; Sertoli-Zell-Tumor, Thekazelltumor, Leiomyom; Leiomyosarkom; Myoblastom; Myom; Myosarkom; Rhabdomyom; Rhabdomyosarkom; Ependynom; Ganglioneurom, Gliom; Medulloblastom, Meningiom; Neurilemmom; Neuroblastom; Neuroepitheliom, Neurofibrom, Neurom, Paragangliom, nicht- chromaffines Paragangliom, Angiokeratom, angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie; sclero- sierendesAngiom; Angiomatose; Glomangiom; Hemangioendotheliom; Hemangiom; Hemangio- pericytom, Hemangiosarkom; Lymphangiom, Lymphangiomyom, Lymphangiosarkom; Pinealom; Cystosarkom phyllodes; Hemangiosarkom; Lymphangiosarkom; Myxosarkom, Ovarialkarzinom; Sarkom (zum Beispiel Ewing-Sarkom, experimentell, Kaposi-Sarkom und Mastzell-Sarkom); Neoplasmen (zum Beispiel Knochen-Neoplasmen, Brust-Neoplasmen, Neoplasmen des Verdauungssystems, colorektale Neoplasmen, Leber-Neoplasmen, Pankreas-Neoplasmen, Hirnanhang- Neoplasmen, Hoden-Neoplasmen, Orbita-Neoplasmen, Neoplasmen des Kopfes und Halses, des Zentralnervensystems, Neoplasmen des Hörorgans, des Beckens, des Atmungstrakts und des Urogenitaltrakts); Neurofibromatose und zervikale Plattenepitheldysplasie.

In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen, ausgewählt aus der Gruppe: Tumoren des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs umfassend Tumoren der inneren Nase, der Nasennebenhöhlen, des Nasopharynx, der Lippen, der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx, des Hy- popharynx, des Ohres, der Speicheldrüsen und Paragangliome, Tumoren der Lunge umfassend nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, kleinzellige Bronchialkarzinome, Tumoren des Mediasti- nums, Tumoren des Gastrointestinaltraktes umfassend Tumoren des ösophagus, des Magens, des Pankreas, der Leber, der Gallenblase und der Gallenwege, des Dünndarm, Kolon- und Rektumkarzinome und Analkarzinome, Urogenitaltumoren umfassend Tumoren der Nieren, der Harnleiter, der Blase, der Prostata, der Harnröhre, des Penis und der Hoden, gynäkologische Tumoren umfassend Tumoren des Zervix, der Vagina, der Vulva, Korpuskarzinom, maligne Trophoblaste- nerkrankung, Ovarialkarzinom, Tumoren des Eileiters (Tuba Faloppii), Tumoren der Bauchhöhle, Mammakarzinome, Tumoren endokriner Organe umfassend Tumoren der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Nebennierenrinde, endokrine Pankreastumoren, Karzinoidtumoren und Kar- zinoidsyndrom, multiple endokrine Neoplasien, Knochen- und Weichteilsarkome, Mesotheliome, Hauttumoren, Melanome umfassend kutane und intraokulare Melanome, Tumoren des zentralen

Nervensystems, Tumoren im Kindesalter umfassend Retinoblastom, Wilms Tumor, Neurofibromatose, Neuroblastom, Ewing-Sarkom Tumorfamilie, Rhabdomyosarkom, Lymphome umfessend Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, primäre Lymphome des zentralen Nervensystems, Morbus Hodgkin, Leukämien umfessend akute Leukämien, chronische myeloische und lymphatische Leukämien, Plasmazell-Neoplasmen, myelodysplastische Syndrome, paraneoplastische Syndrome, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syndrom), peritoneale Karzinomastose, Immunsuppression-bezogene Malignität umfessend AIDS-bezogene Malignitä- ten wie Kaposi-Sarkom, AIDS-assoziierte Lymphome, AIDS-assoziierte Lymphome des zentralen Nervensystems, AIDS-assoziierter Morbus Hodgkin und AIDS-assoziierter anogenitele Tumoren, Transplantations-bezogene Malignitäten, metastasierte Tumoren umfassend Gehirnmetastasen, Lungenmetastasen, Lebermetastasen, Knochenmetastasen, pleurale und perikardiale Metastasen und maligne Aszites.

In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt, prophylaktisch verhindert oder dessen Wiederauftreten verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen der Mammakarzinome, der Gastrointestinaltumore, einschließlich Kolonkarzinome, Magenkarzinome, Dickdarmkrebs und Dünndarmkrebs, der Pankreaskarziome, der Ovarialkarzinome, Leberkarzinome, Lungenkrebs, Nierenzellkarzinome und Multiple Myelome.

Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe für die topische und systemische Behandlung der Brust, von Kolon und Rektum sowie der Harnblase.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Mittel für die Behandlung von Keloiden sowie der Plaque-Psoriasis eingesetzt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt das Mittel in Form einer Lösung, Emulsion, Suspension, Salbe, eines Balsams, öls, Gels, Schaums, Augenbalsams, Augen- gels, Zäpfchens, Sprays, Pflasters, Sticks oder Stifts, in flüssiger Form, in Form von künstlichen Tränen, als thermoreversibles Gel (flüssig anzuwenden), in Form eines wirkstoffhaltigen Tampons und/oder in Form einer Creme vor. Es war völlig überraschend, dass die Vorteile des erfindungsgemäßen Mittels noch einmal verbessert werden können, indem es in die genannten galenischen Formen eingebracht wird. Dem Fachmann sind weitere Formulierungskonzepte für das Einbringen der erfindungsgemäßen Mittel in Trägersubstanzen bekannt wie z. B. Emulsionen, oder andere Produkte zur dermalen Applikation wie z. B. flüssige Formen, die bevorzugt wasserfrei oder wasserhaltig sein können, wobei die wasserhaltigen erfindungsgemäß in Einphasensysteme und in Mehrphasensysteme unterschieden werden können. Weiterhin können halbfeste Formen, die wasserfrei oder wasserhaltig sind, eingesetzt werden, wobei wiederum eine Einteilung in Einpha- sensysteme und Mehrphasensysteme bei den wasserhaltigen halbfesten Formen möglich ist. Weiterhin können bevorzugt feste Formen eingesetzt werden, die lipophil oder hydrophil sind. Beispiele für solche Formen sind neben den genannten z. B. Fettsalben, Schäume, Puder, Stifte,

Gelcremen, Hydrodispersionsgele, dünnflüssige Emulsionen, Lotionen, Salben, Sprays und Cremes. Hierbei ist dem Fachmann bekannt, dass sich derartige Trägersubstanzen zum einen vom Hautgefühl her in reichhaltig/wertvolle und frische und leichte unterscheiden lassen und zum anderen im Hinblick auf die Viskosität in niedrigviskose und in hochviskose. Nanoemulsionen oder öle bzw. Oleogele weisen eher eine niedrige Viskosität auf, wohingegen Hydrogele oder Hydrocre- men bzw. Oλ/V-Emulsionen oder VWO-Emulsionen eine hohe Viskosität aufweisen. Wenn flüssige Applikationsfonmen zum Einsatz kommen, können diese -wie oben ausgeführt- in wasserfreie und wasserhaltige Systeme unterteilt werden. Bei den wasserfreien Systemen sind insbesondere apolare Systeme, polare Systeme ohne Emulgatoren und polare Systeme mit Emulgatoren be- vorzugt. Bei den wasserhaltigen Systeme sind einphasige Systeme wie Lösungen und Mikro- emulsionen bevorzugt, bei den mehrphasigen Systemen sind multiple Emulsionen, VWO- Emulsionen oder Oλ/V-Emulsionen bevorzugt. Bei den Fest/Flüssig-Systemen sind bevorzugte Formen die Suspensionen oder die Flüssig/Fest/Flüssig-Systeme wie Suspensions- /Emulsionssysteme. Dem Fachmann sind verschiedene Möglichkeiten bekannt, derartige phar- mazeutische Träger bereitzustellen. Bei den Oλλ/-Emulsionen sind bevorzugte galenische Leitsubstanzen O/W-Emulgatoren, W/O-Emulgatoren, flüssige hydrophile Bestandteile und flüssige lipophile Bestandteile. Bei den W/O-Emulsionen sind bevorzugte galenische Leitsubstanzen W/O- Emulgatoren, O/W-Emulgatoren, flüssige und halbfeste lipophile Bestandteile, Gelbildner, flüssige hydrophile Bestandteile und/oder Salze. Bei den halbfesten bevorzugten Trägersubstanzen sind wasserfreie Systeme wie wasserhaltige Systeme für unterschiedliche Anwendungen bevorzugt. Wasserfreie Systeme können aus apolaren Systemen bestehen oder aus polaren Systemen ohne Emulgatoren wie Lipogele, Oleogele oder Polyethylenglycolgele bzw. aus apolaren Systemen mit Emulgatoren auf ONM- Absorptionsgrundlagen oderW/0-Absorptionsgrundlagen. Die wasserhaltigen Systeme können bevorzugt aus einphasigen Systemen wie Hydrogelen oder Mikroemulsionsgelen oder mehrphasigen Systemen wie O/W-Cremes, W/O-Cremes oderamphiphilen Systemen bestehen. Die bevorzugten halbfesten Zubereitungen sind im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und Hauttemperatur streichfähige Zubereitungen zur Anwendung auf der Haut oder auf Schleimhäuten, die eine lokale Wirkung ausüben, Wirkstoffe transportieren oder eine erweichende oder schüt- zende Wirkung auf die Haut ausüben. Bevorzugte Zubereitungen sind Salben im engeren Sinne, Cremes, Gele und/oder Pasten. Neben den Salben, Cremes, Gelen und Pasten können auch Oleogele als halbfeste, transparente Einphasensysteme eingesetzt werden. Dem Fachmann sind beispielsweise aus dem US-Patent 6,187,323 oder Aiache et al. 2001 verschiedene wasserfreie Compounds zur Formulierung halbfester Systeme bekannt, wie beispielsweise die Verbindung aus einem Oleogel und eine Hydrogel, welche erfindungsgemäß als Bi-GeI bezeichnet werden kann. Weiterhin können Hydrodispersionsgele oder verschiedene Lipide herangezogen werden, um erfindungsgemäße Trägersubstanzen bereitzustellen. Beim Einsatz von Lipiden können siliziumorganische Verbindungen ebenso wie kohlenstofforganische Verbindungen zur Bereitstellung von Lipidphasen in dispersen Systemen zum Einsatz kommen, wobei kohlenstofforganische Ver-

bindungen beispielsweise mithilfe von nicht-hydrolisierbaren Lipiden oder hydrolisierbaren Lipiden (Glyzerine), Wachsester bereitgestellt werden können. Vorteile derartiger Systeme sind die verbesserte Geschmeidigkeit der Haut und die Steigerung ihrer Elastizität sowie ihre Fähigkeit, je nach Zusammensetzung der Lipide freisetzungs- und penetrationsbeeinflussend wirken zu kön- nen. Dem Fachmann ist bekannt, welche Lipide er einsetzen muss, um beispielsweise die Penetration innerhalb eines Zeitparameters zu steigern oder zu vermindern.

Weitere bevorzugte Trägersubstanzen sind beispielsweise Hydrodispersionsgele bzw. Mikrokap- seln, Mikrosphärulen oder Pellets (Macrobeads). Die genannten Träger dienen der Stabilitätserhöhung und stellen eine Mindestanwendungsdauer auf der Haut sicher. Die bevorzugten halbfesten Einphasensysteme können mithilfe der folgenden galenischen Leitsubstanzen bereitgestellt werden: flüssige hydrophile Bestandteile, insbesondere Wasser und (Poly-)Alkohole, hydrophile Gelbildner, Salzbildner sowie W/O-Emulgatoren, Oλ/V-Emulgatoren, flüssige, halbfeste und feste Ii- pophile Bestandteile sowie lipophile Gel- bzw. Gerüstbildner. Dem Fachmann ist bekannt, wie er diese Substanzen kombinieren muss, um eine bestimmte Wirkung zu erzielen. Dem Fachmann sind weitere galenische Zubereitungen für dermale Produkte bekannt. Anmeldungsgemäß können beispielsweise alle in Daniels and Knie in der JDDG; 2007, 5: 367-383 offenbarten galenischen Verbindungen eingesetzt werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass unterschiedliche galenische Zubereitungen unterschiedlich auf der Haut wirken und die erfindungsgemäßen Mittel unterschiedlich stark in die Haut eintragen. Der Inhalt der JDDG; 2007, 5: 367-383 ist in den Offenbarungsgehalt der anmeldungsgemäßen Lehre mit aufgenommen. Bevorzugte erfindungsgemäße Produkte sind beispielsweise lipophile oder hydrophile Lösungen, lipophile oder hydrophile Emulsionen, lipophile oder hydrophile Suspensionen, spezielle flüssige Zubereitungen, hydrophobe oder hydrophile Salben, Wasser-emulgierende Salben, lipophile, hydrophile oder amphiphile Cremen, Hydrogele, hydrophobe oder hydrophile Pasten und/oder Puder. Besonders vorteilhaft können auch Nanotransportsysteme mit dendritischer Architektur verwendet werden, wie sie in der DE 102004039875 offenbart sind. Diese ist in den Offenbarungsgehalt der vorliegenden anmeldungsgemäßen Lehre mit aufgenommen. Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Transportsysteme bekannt wie beispielsweise Liposomen, Polymermizellen, PoIy- merkonjugte oder einfache dendritische Kem-Schale-Architekturen. Polymermizellen sind physika- lische Aggregate ambiphiler Makromoleküle, die sich in Wasser spontan durch Selbstorganisation bilden können. Meistens ist der innere Block unpolar oder ionisch und der äußere Block, der den Kern durch sterische Stabilisierung schützt, polar. Sie werden häufig zur Solubilisierung unpolarer Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen mit begrenzter Löslichkeit in Wasser bzw. zum Transport von Oligonukleotiden verwendet. Derartige dermale Transportsysteme können vorteilhafterweise eingesetzt werden, um eine schnelle Passage des erfindungsgemäßen Mittels in Tumoren zu ermöglichen.

Nanotransportsysteme mit einfacher dendritischer Kern-Schale Architektur ermöglichen ebenfalls gezielte Wirkstofftransporte. Im Unterschied zu physikalischen Aggregaten ambiphiler Moleküle können durch die kovalente Modifizierung dendritischer Makromoleküle mit entsprechender Schale stabile mizellartige Strukturen erhalten werden, welche für die Verkapselung von Arzneistoffen geeignet sind. Besonders vorteilhaft können Nanotransportsysteme eingesetzt werden, welche mindestens aus einem dendritischen Kern und mindestens zwei Schalen bestehen. Vorzugsweise weisen die Schalen unterschiedliche Polaritäten auf, somit wird ein Polaritätsgradient erreicht, um welchen sowohl unpolare als auch polare Wirkstoffe oder Kombinationen von Wirkstoffen eingeschlossen werden können. Die vorteilhaften Nanotransportsysteme weisen daher vorteilhafterwei- se eine mehrschalige unimolekulare Struktur auf. Durch die Kombination der verschiedenen Schalen ist es sehr gut möglich, immer wieder neue auf den Wirkstoff und dessen Verwendung abgestimmte Nanotransportsysteme zu kreieren. Für ein derartiges Nanotransportsystem können sowohl Dendrimere als auch hyperverzweigte Polymere eingesetzt werden. Vorteilhaft ist somit auch der Einsatz von hyperverzweigten Polymeren, wodurch vorteilhafterweise der Syntheseaufwand und auch die Kosten herabgesetzt werden können. In einer bevorzugten Ausführungsform besteht dero. g. dendritische Kern aus Polyglycerin, Polyamid, Polyamin, Polyether oder Polyester. Diese Verbindungen können innerhalb der dendritischen Architektur auch weiter modifiziert werden. Der dendritische Kern kann somit gemäß seiner Modifikation polarisiert sein. Es war völlig überraschend, dass derartige Mittel besonders gut bei der Applikation durch die Haut eingesetzt werden können. Sie sind ca. viermal so gut geeignet, Partikel in die Haut zu applizieren, wie anderen Lipid- Nanopartikel.

Ein weiteres transdermales therapeutisches System mit erhöhtem Wirkstofffluss ist in der DE 10 2006026578 offenbart, welches ebenfalls in den Offenbarungsgehalt der Anmeldung mit aufgenommen ist. Dieses ebenfalls bevorzugte transdermale therapeutische System kann beispielweise als transdemnales Pflaster eingesetzt werden, welches eine wirkstoffhaltige Matrix aus den erfin- dungsgemäßen Mitteln aufweist. Die Matrix kann beispielsweise aus Kautschuk oder anderen synthetischen Polymeren bestehen, in die wasserlösliche oder wasserquellbare Einschlusskörper eingebettet sind, die mikronisierte oder nanoskalige Wirkstoffpartikel, die die erfindungsgemäßen Mittel umfassen, enthalten. Vorteilhafterweise ermöglicht dieses transdermale therapeutische Sys- tem eine verbesserte Stabilität und eine verbesserte Gleichmäßigkeit in der Bereitstellung eines erhöhten Wirkstoffflusses bei geringem Hilfsstoffaufwand gegenüber anderen Mitteln des Standes der Technik. Selbstverständlich ist es auch möglich, dass galenische Trägersubstanzen eingesetzt werden können, die selbst einen antitumoralen Effekt aufweisen und zur topischen Anwendung gelangen können, wie beispielsweise die Zusammensetzung gemäß der DE 03251 884 (EP 1 348441 ), die ebenfalls in den Offenbarungsgehalt der anmeldungsgemäßen Lehre mit aufgenommen ist.

Weiterhin kann es vorteilhaft sein, nanostrukturierte Lipidcarrier für die erfindungsgemäßen dermalen Anwendungen bereitzustellen. Aufgrund der speziellen Matrixstruktur der nanostrukturierten Lipidcarrier (NLC) wird die Beladungskapazität erhöht und es können Partikeldispersionen bereit-

gestellt werden, die über die Konsistenz einer Creme oder Paste verfügen. Insbesondere kann die feste Lipidmatrix der NLC die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel vor vorzeitigem Abbau schützen. Nach der dermalen Applikation bilden die NLC einen Film, der den Wasserverlust der Haut reduziert und zu erhöhter Hautfeuchtigkeit führen kann, wodurch eine verstärkte Penetration der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ermöglicht wird. Aber auch Mikrokapseln, die auf Liposomen basieren, wie z. B. Smarticles und Cagicles können vorteilhafterweise zum Einsatz kommen. Weiterhin kann es vorteilhaft sein, kolloidale Arzneiformen wie Nanoparts, Nanokapseln und Mizellen zu verwenden. Hierbei handelt es sich um stabile physiologische Mischmizellen, die bei bestimmten Tumoren vorteilhaft zum Einsatz kommen können. Aber auch unterstützende Wirkstoffe oder pharmakologische Träger aus der Komeotherapie können zum Einsatz kommen. Hierbei handelt es sich um eine sogenannte Outside-In-Therapie, für deren primäre Wirkung die Penetration durch die Hornschicht vorteilhaft ist. Hierbei wären die eigentlichen erfindungsgemäßen Wirksubstanzen, beispielsweise im Zusammenhang mit Ceramiden, Proteinen und ihren synthetischen Analoga oder Peptiden, eingesetzt. Vorteilhafterweise können derartige Verbindungen in Kombination mit Liposomen und Nanopartikeln den individuellen Voraussetzungen und den spezifischen Tumoren angepasst werden. Dem Fachmann sind die galenischen Voraussetzungen für die Komeotherapie bekannt, so dass ersieh auf die erfindungsgemäße Lehre anwenden kann.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel als Gel, Puder, Pulver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufguss- formulierung, Tropfen, Konzentrat, Granulat, Sirup, Pellet, BoIi, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat zubereitet und angewendet

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Salbe ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Unguentum leniens (Kühlsalbe), Unguentum emulsificans (Hydrophile Salbe), Unguentum emulsificans aquosum (wasserhaltige hydrophile Salbe), Unguentum cetomacrogolis, Unguentum cetylicum cum aqua (Celylsalbe), Unguentum Alcoholum Lanae bzw. Unguentum adeps lanae (Wollwachsalkoholsalbe, Eucerin) Unguentum molle (weiche Salbe) und/oder Unguentum Zinci (Zinksalbe).

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsfomn der Erfindung liegt das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95,0, besonders bevorzugt von 20,0 bis 80,0 Gew.-% in einer Zubereitung vor.

Das heißt, die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, zum Beispiel Tabletten, Pillen, Granulaten und anderen, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden. Die Wirkstoffmenge, das heißt die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die mit den Trägermaterialien kombiniert wird, um eine einzige Dosierungsform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der besonderen Verabreichungsart variieren können. Nach Besserung des Zustandes eines Patienten kann der Anteil der wirksamen Verbindung in der Zubereitung

so geändert werden, dass eine Erhaltungsdosis vorliegt. Anschließend kann die Dosis oder Frequenz der Verabreichung oder beides als Funktion der Symptome auf eine Höhe verringert werden, bei der der verbesserte Zustand beibehalten wird. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung aufhören. Patienten können jedoch eine Be- handlung mit Unterbrechung auf Langzeitbasis nach beliebigem Wiederauftreten von Erkrankungssymptomen benötigen. Demgemäß ist der Anteil der Verbindungen, das heißt ihre Konzentration, in der Gesamtmischung der pharmazeutischen Zubereitung ebenso wie ihre Zusammensetzung oder Kombination variabel und kann vom Fachmann aufgrund seines Fachwissens modifiziert und angepasst werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Organismus, bevorzugt einem Menschen oder einem Tier, auf verschiedenen Wegen in Kontakt gebracht werden können. Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass insbesondere die pharmazeutischen Mittel in verschiedenen Dosierungen appliziert werden können. Die Applikation sollte hierbei so erfolgen, dass die tumorale Erkrankung möglichst effektiv bekämpft wird bzw. der Ausbruch einer solchen Krankheit in einer prophylaktischen Gabe verhindert wird. Die Konzentration und die Art der Applikation kann vom Fachmann durch Routineversuche eruiert werden. Bevorzugte Applikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind neben der dermalen die orale oder andere Applikation in Form von Pulver, Tabletten, Saft, Tropfen, Kapseln oder ähnlichem, die rektale Applikation in Form von Zäpfchen, Lösungen und ähnlichem, parenteral in Form von Injektionen, Infusionen und Lösungen, Inhalation von Dämpfen, Aerosolen und Stäuben und Pflastern sowie lokal in Form von Salben, Pflastern, Umschlägen, Spülungen und ähnlichem. Bevorzugt erfolgt das In-Kontakt-Bringen der erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch oder therapeutisch. Bei einer prophylaktischen Gabe soll die Etablierung eines Tumors verhindert werden. Bei einem therapeutischen In-Kontakt-Bringen liegt bereits eine Tumorerkrankung vor und die bereits im Körper befindlichen Krebszellen sollen entweder abgetötet oder in ihrer Vermehrung gehemmt werden. Weitere hierfür bevorzugte Applikationsformen sind beispielsweise die subkutane, die sublinguale, die intravenöse, die intramuskuläre, die intraperitoneale und/oder die topische.

Die Eignung der gewählten Applikationsformen wie auch der Dosis, des Applikationsschemas, der Adjuvanzwahl und dergleichen kann beispielsweise durch Entnahme von Serum-Aliquoten aus dem Patienten oder bildgebenden Verfahren im Verlauf des Behandlungsprotokolls bestimmt werden. Alternativ und begleitend hierzu kann der Zustand der Leber, aber auch die Menge von T- Zellen oder anderen Zellen des Immunsystems, auf herkömmliche Weise begleitend bestimmt werden, um einen Gesamtüberblick über die immunologische Konstitution des Patienten und insbesondere die Konstitution von stoffwechselwichtigen Organen, insbesondere der Leber, zu erhal- ten. Zusätzlich kann der klinische Zustand des Patienten auf die gewünschte Wirkung, insbesondere die antitumorale Wirkung hin beobachtet werden. Da Tumorerkrankungen mit weiteren, beispielsweise bakteriellen oderfungiziden Infektionen assoziiert sein können, ist es auch möglich, den Verlauf dieser begleitenden Infektionen zusätzlich klinisch mit zu verfolgen. Wenn eine unzureichende antitumorale Effektivität erzielt wird, kann der Patient mit erfindungsgemäßen Mitteln

oder anderen bekannten Medikamenten modifiziert und weiterbehandelt werden, von denen eine Verbesserung der Gesamtkonstitution erwartet werden kann. Selbstverständlich ist es auch möglich, die Träger oder Vehikeln des pharmazeutischen Mittels zu modifizieren oder den Verabreichungsweg zu variieren. Neben der dermalen Aufnahme kann es dann zum Beispiel vorgesehen sein, dass Injektionen beispielsweise intramuskulär oder subkutan oder in die Blutgefässe ein weiterer bevorzugter Weg für die therapeutische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind. Zeitgleich kann auch die Zufuhr über Katheter oder chirurgische Schläuche angewendet werden.

Typischerweise gibt es ein optimales Verhältnis der erfindungsgemäßen Verbindungen) unterein- ander und/oder mit anderen therapeutischen oder wirkungssteigernden Mitteln (wie Transportinhibitoren, Stoffwechselinhibitoren, Inhibitoren für die Nierenausscheidung oder Glukuronidation, wie Probeneeid, Acetaminophen, Aspirin, Lorazepan, Cimetidin, Ranitidin, Colifibrat, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen etc.), in dem die Wirkstoffe in einem optimalen Verhältnis vorliegen. Ein optimales Verhältnis ist als das Verhältnis definiert, bei dem die erfindungsgemäße(n) Verbin- dung(en) mit einem anderen therapeutischen Mittel oder Mitteln so ist, dass die therapeutische Gesamtwirkung größer ist als die Summe der Wirkungen der einzelnen therapeutischen Mittel. Das optimale Verhältnis findet man üblicherweise, wenn die Mittel im Verhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10,20 : 1 bis 1 : 20,100 : 1 bis 1 : 100 und 500 : 1 bis 1 : 500 vorliegen.

Gelegentlich wird eine verschwindend geringe Menge eines therapeutischen Mittels genügen, um die Wirkung eines oder mehrerer anderer Mittel zu steigern. Zusätzlich ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombinationen besonders nützlich, um das Risiko der Re- sistenzentwicklung der Tumoren herabzusetzen. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit anderen bekannten antitumoralen Mitteln verwendet werden. Dem Fachmann sind derartige Mittel bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kön- nen demgemäß mit allen herkömmlichen Mitteln, insbesondere anderen Arzneimitteln, verabreicht werden, die für die Verwendung im Zusammenhang insbesondere mit Tumor-Arzneimitteln verfügbar sind, entweder als einzelne Arzneimittel oder in Kombination von Arzneimitteln. Sie können allein verabreicht werden oder in Kombination mit diesen.

Bevorzugt ist es, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den anderen bekannten phar- mazeutischen Mitteln im Verhältnis von etwa 0,005 zu 1 verabreicht werden. Bevorzugt ist es, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit insbesondere tumorhemmenden Mitteln im Verhältnis von 0,05 bis etwa 0,5 Teilen zu etwa 1 Teil der bekannten Mittel zu verabreichen. Hierbei kann es sich auch um antibakterielle oder andere Mittel handeln. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Substanz oder als wässrige Lösung vorliegen zusammen mit anderen Materialen wie Konservierungsmitteln, Puffersubstanzen, Mitteln die zur Einstellung der Osmolarität der Lösung vorgesehen sind etc.

Die Ausnutzung der Endocytose für die zelluläre Wirkstoffaufnahme antitumoraler Verbindungen ist zwar für einige, besonders langlebige Substanzen sehr wirkungsvoll, lässt sich aber nur sehr schwer auf eine allgemeinere Anwendung übertragen. Eine Alternative hierzu bildet das dem Fachmann allgemein bekannte Prodrug-Konzept. Definitionsgemäß enthält ein Pradrug seinen Wirkstoff in Form eines nicht aktiven Vorläufer-Metaboliten. Man kann zwischen teilweise mehrteiligen Canier-Prodrug-Systemen und Biotransformations-Systemen unterscheiden. Letztere enthalten den aktiven Wirkstoff in einer Form, die eine chemische bzw. eine biologische Metabolisierung erfordert. Dem Fachmann sind solche Prodrug-Systeme bekannt. Carrier-Prodrug-Systeme enthalten den Wirkstoff als solchen, gebunden an eine Maskierungsgruppe, die sich durch einen möglichst einfachen kontrollierbaren Mechanismus abspalten lässt. Die erfindungsgemäße Funktion von Maskierungsgruppen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Neutralisierung der Ladung zur verbesserten Zellaufnahme. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Maskierungsgruppe verwendet werden, kann diese zusätzlich auch andere pharmakologische Parameter beeinflussen, wie zum Beispiel die orale Bioverfügbarkeit, die Gewebeverteilung, die Pharmakokinetik sowie die Stabilität gegenüber unspezifischen Phosphatasen. Die verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs kann außerdem einen Depoteffekt mit sich bringen. Weiterhin kann eine modifizierte Metabolisierung eintreten, wodurch eine höhere Wirkstoffeffizienz oder organische Spezifität erreicht wird. Im Falle einer Prodrug-Formulierung werden die Maskierungsgruppe oder eine Linkergruppe, die die Maskierungsgruppe an den Wirkstoff bindet, so ausgewählt, dass das Prodrug eine ausreichende Hydrophilie aufweist, um im Blutserum gelöst zu werden, eine ausreichende chemische und enzymatische Stabilität besitzt, um zum Wirkort zu gelangen sowie eine solche Hydrophilie besitzt, dass diese für einen drffusionskontrollierten Membrantransport geeignet ist. Weiterhin soll sie eine chemisch oder enzymatisch induzierte Freisetzung des Wirkstoffs innerhalb eines sinnvollen Zeitraums ermöglichen und selbstverständlich sollen die freige- setzten Hilfskomponenten keine Toxizität aufweisen. Im Sinne der Erfindung kann jedoch auch die Verbindung ohne eine Maske bzw. einen Linker und eine Maske als Prodrug aufgefasst werden, welches durch enzymatische und biochemische Vorgänge zunächst aus der aufgenommenen Verbindung in der Zelle bereitgestellt werden muss.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße phar- mazeutische Mittel in Gesamtmengen von 0,05 bis 500 mg pro kg, bevorzugt von 5 bis 100 mg pro kg Körpergewicht, je 24 Stunden eingesetzt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Zubereitung oral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal und/oder topisch gesetzt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Mittel, die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel sowie der erfindungsgemäße Kit zur Sekundärprophylaxe von Tumoren eingesetzt.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. der erfindungsgemäßen Moleküle gemäß der allgemeinen Formeln 1 bis 16 als Leitstruktur für die Entwicklung von Polymerase-Hemmern.

Die anmeldungsgemäße Lehre zeichnet sich durch folgende Merkmale aus: - Abkehr vom technisch üblichen

- neue Aufgabenstellung

" Vorliegen eines seit langem ungelösten dringenden Bedürfnisses für die Lösung des mit der Erfindung gelösten Problems

bisheriges vergebliches Bemühen der Fachwelt - die Einfachheit der Lösung spricht für erfinderische Tätigkeit, insbesondere da sie kompliziertere Lehren ersetzt

Entwicklung der wissenschaftlichen Technik ging in eine andere Richtung

- eniwicklungsstraffende Leistung

- Fehlvorstellungen der Fachwelt über die Lösung des entsprechenden Problems (Vor- urteil)

technischer Fortschritt, wie z. B.: Verbesserung, Leistungssteigerung, Verbilligung, Ersparnis an Zeit, Material, Arbeitsstufen, Kosten oder schwer beschaffbaren Rohstoffen, erhöhte Zuverlässigkeit, Beseitigung von Fehlem, Qualitätshebung, Wartungsfreiheit, größere Effektivität, höhere Ausbeute, Vermehrung der technischen Möglichkeiten, Be- reitstellung eines weiteren Mittels, Eröffnung eines zweiten Weges, Eröffnung eines neuen Gebietes, erstmalige Lösung einer Aufgabe, Reservemittel, Alternativen, Möglichkeit der Rationalisierung, Automatisierung oder Miniaturisierung oder Bereichung des Arzneimittelschatzes

- glücklicher Griff, da aus einer Vielzahl von Möglichkeiten eine bestimmte gewählt wur- de, deren Ergebnis nicht vorausgesagt werden konnte, daher handelt es sich um ein patentwürdigen glücklichen Griff)

- Irrtümer in der Fachliteratur bzw. sehr widersprüchliche Darstellung zum Erfindungsgegenstand

- junges Gebiet der Technik

- Kombinationserfindung, d.h. mehrere bekannte Elemente werden zu einer Kombination zusammengeführt, die einen überraschenden Effekt aufweist

- Lizenzvergabe

- Lob der Fachwelt und wirtschaftlicher Erfolg.

Insbesondere die vorteilhaften Ausführungsformen der Erfindung weisen mindestens einen oder mehrere der genannten Vorteile auf.

Im Folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.

Substanz 10 (HM-1) zeichnet sich durch eine starke zytotoxische Wirkung auf nicht kontaktge- hemmte (Fig. 1) und kontaktgehemmte (Tab. 1) Tumorzellen (SCC-25-Zellen) aus. Dies ist stärker als bei primären Keratinozyten (Kc). Daraus resultiert eine selektive Schädigung des Hauttumors.

Als besonderer Vorteil von BuP-OH ist der besonders starke antiprolrferative Effekt auf Tumorzellen (SCC-25) zu nennen, der den von HM-1 und HM-1-Oxim übertrifft (Fig.2).Für Tumorzellen besteht eine gewisse Selektivität, die Wirkung ist stärker als auf primäre Keratinozyten und Ha- CaT-Zellen (Fig. 3, Tab. 1).

Tab. 1 : -Ig IC 50 Werte [M] + SEM ermittelt aus dem MTT-Test (48 h Stimulation). Die maximale Inhibition wurde berechnet als lnhibition max = 100 - E; E = Aktivität bei 10 4 M in Prozent, n.d. = not determinable

Die getesteten Wirkstoffe hemmen in bestimmten Konzentrationen Tumorzellen nichtkutanen Ursprungs in niedrigen Konzentrationen und stärker als SCC-25- und SCC-4-Zellen. Dies gilt z.B. für die Brustkrebszelllinie MCF-7 und die Kolonkarzinomlinie HT-29. Bei einer Erhöhung der Konzentration der getesteten Wirkstoffe zeigte sich weiterhin auch eine gute Wirkung auf Hautkrebse, insbesondere den hellen Hautkrebs. Der Fachmann kann durch änderungen der Konzentration eine Wirkung auf alle beanspruchten Tumoren in In-vitro- und ln-vivo-Versuchen erreichen. Die vorgestellten Ergebnisse zeigen lediglich einen Ausschnitt der Versuche bei einer definierten Konzentration. Dem Fachmann ist bekannt, dass er die Konzentration von pharmazeutischen Wirkstoffen in Abhängigkeit der Erkrankung, des Alters des Patienten und seines Zustandes in be- stimmten Bereichen frei ändern kann. Wenn ein Mittel bei einer bestimmten Konzentration keine Wirkung zeigt, kann er beispielsweise routinemäßig neue Trägersubstanzen testen oder das Mittel mehrfach oder in kürzeren Zeitabständen applizieren.

Von höchstem Interesse ist die hohe Selektivität der Guanosin-Phosphonat-Analoga mit nur partieller Zuckerstruktur. Vertreter dieser Substanzgruppe 8 zeichnen sich nicht nur durch eine starke Hemmwirkung auf Tumorzellen aus, sondern hemmen normale Keratinozyten (NHK) und die

Keratinozyten-Zelllinie HaCaT in keiner Weise. Auch ergaben für diese Substanzen parallel durchgeführte Molecular Modeling Berechnungen eine besonders hohe Affinität zur Bindungsstelle. Vorteilhafterweise hat sich gezeigt, dass Substanzen, die auch auf dermale Fibroblasten zytotoxisch wirken können, mittels der bevorzugten Trägersysteme so modifiziert werden können, dass die toxische Wirkung abgemindert wird, wenn die verwendeten Trägersysteme solche sind, die auf eine Anreicherung des Arzneistoffes in der Epidermis zielen.

Tab.2. Maximale Viabilitätsabnahme bestimmt im MTT-Test bei Inkubation mit Testsubstanzen (in Auswahl) in einer Konzentration von 10 4 M. (-: nicht untersucht)

Trägersysteme.

Verglichen mit einer konventionellen Creme erhöhen Feste Lipidnanopartikel (150-170 nm) und dendritische Kem-Schale-Nanotransporter (20-30 nm) die epidermale Penetration 3-6-fach resp. 8-13-fach. Der Penetrations-fördernde Effekt resultiert aus dem günstigen Verhältnis Oberfläche (=Kontaktfläche) zu Volumen, Lipidpartikel mischen sich zudem mit den epidermalen Lipiden und fördern so die Hautpenetration.

Die LogP-Werte der Guanosin-Analogen (Gruppe 6) und Guanosin-phosphonat-Analogen (Gruppe 8) liegen in der gleichen Größenordnung wie die von Glucocorfjcoiden (Prednisolon, Prednicar- bat), vor allem dem langfristig stabil integrierbaren Prednicarbat (s. Tab. 3, [C. Santos Maia, W. Mehnert, M. Schaller, H.C. Körting, A. Gysier, A. Haberland, M. Schäfer-Körting, Drug targeting by solid lipid nanoparticles fordermal use. J Drug Targeting 10 (2002)489^951]) und eröffnen daher überraschend gute Voraussetzungen für die Herstellung von Lipidnanopartikeln hoher Stabilität. Damit eigenen sie sich besonders gut für die Arzneimittelherstellung.

Tab. 3: LogP-Werte der Polymerasehemmer und von ausgesuchten Glucocorticoiden. Die Figuren veranschaulichen folgende Sachverhalte:

Fig. 1. Wirkung von Substanz 10 (HM-1) und BuPOH auf die Tumorzelllinie SCC-25 und primäre Keratinozyten isoliert aus Vorhaut. Die Wirkung von HM-1 auf SCC-25-Zellen ist stärker als bei den beiden Vergleichssubstanzen 5-Fluoruracil und Aphidicolin.

Fig. 2: Viabilität (MTT-Test) nach 48-stündiger Exposition von SCC-25 Zellen gegenüber BuP-OH (□), HM-1 (O) und HM-1 Oxim (δ).

Fig. 3: Viabilität (MTT-Test) von HaCaT-Zellen (■), Keratinozyten (•) und SCC-25 Zellen ( A)nach 48-stündiger Exposition gegenüber BuP-OH.

Fig.4: Penetrationsverstärkung der Modellsubstanz Nilrot bei Beladung von Festen Lipidnanopar- tikeln (SLN) bzw. dendritische Kern-Schale Nanotransportem verglichen mit einer Creme; Applika- tionsdauerß h.

Die Herstellung bzw. die Synthese der erfindungsgemäßen Antitumormittel für die topische Anwendung ist in Figur 7 gezeigt. Die synthetisierten Produkte 6, 9, 12 15, 23, 28, 33, 37, 42, 46 und/oder 51 sind beispielsweise besonders gut als Antitumormittel topisch dermal anwendbar.