Gallensäuren bzw. deren Salze sind natürtiche Detergentien und haben eine wichtige physiologische Funktion bei der Fettverdauung und bei der Fettresorption. Als End- produkte des Cholesterinstoffwechsels werden sie in der Leber synthetisiert, in der Gallenblase gespeichert und von dort als Bestandteile der Galle in den Darm abgege- ben, wo sie ihre physiologische Wirkung entfalten. Der gröl3te Teil (ca. 85-90%) der sezemierten Gallensäuren (ca. 16 g/Tag) wird über den enterohepatischen Kreislauf vorzugsweise im terminalen tteum wieder von der Darmwand resorbiert und in die Leber zurücktransportiert, also recycliert. Nur 10-15 % der Gallensäuren werden mit den Faeces ausgeschieden. In der Leber kann über ein Regelkreissystem eine Verringerung der Gallensäuremenge durch Nachsynthese von Gallensäuren aus Cholesterin bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden. Eine Verringerung des Lebercholesterinspiegels führt zur Steigerung der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blutserum und senkt somit den Cholesterinspiegel im Blutserum. Letztlich kann also durch eine Unterbindung der Gallensäure-rückresorption durch geeignete Inhibitoren oder Gallensäureadsorber im Darm der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und infolgedessen der Serumcholesterinspiegel im Blut gesenkt werden. Ein zu hoher Serumcholesterinspiegel gilt in der Medizin als bedenklich, weil er zu Atherosklerose führt und damit das Herzinfarktrisiko steigt.

Es gibt viele Therapieansätze zur Behandlung der sogenannten Hypercholesterinämie.

Einer dieser Ansätze ist die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Mit diesem Ansatz können ferner alle Krankheiten therapiert werden, bei denen eine Inhibierung der Gallensäurerückresorption im Dünndarm wünschenswert erscheint. Zur

Bindung von Gallensäuren werden seit geraumer Zeit nicht resorbierbare Polymere therapeutisch genutzt. Insbesondere werden hierzu unlösliche zumeist vernetzte Polymere eingesetzt, die quaternisierte Stickstoffzentren enthalten. Polymere mit quaternisierten Phosphorzentren sind ebenfalls beschrieben. Derartige Verbindungen wirken ähnlich wie Anionenaustauscher. Sie binden einen Teil der im Darm vor- kommenden Gallensäureanionen über vorwiegend ionische Wechselwirkungen und transportieren sie aus dem Darm ab.

In der US 5,427,777 sind beispielsweise verträgliche polymere Phosphoniumsalze beschrieben, in denen quaternisierte Phosphorzentren in einer Polymermatrix vorliegen. Die Phosphoratome sind an vier Alkylgruppen gebunden und durch Gegen- ionen neutralisiert. Als Anwendung wird die Behandlung der Hypercholesterinämie vorgeschlagen.

In der JP-A 56/122 803 sind Anionenaustauscherharze auf der Basis von Polyvinyl- chlorid beschrieben. Polyvinyichlorid wird mit Natriumazid und sodann mit einem Phosphin umgesetzt, so daß im Produkt Phosphiniminstrukturen vorliegen.

Serum-Cholesterinspiegel senkende Copolymere von Diethylentriamin und 1-Chlor-2,3- epoxypropan werden unter der Bezeichnung Colestipol vertrieben. Das Chlorid eines quartäre Ammoniumgruppen enthaltenden Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisats, das als Anionenaustauscher zur Bindung von Gallensäuren bei Gallenstauung und Hypercholesterinämie wirksam ist, wird unter der Bezeichnung Cholestyramin vertrieben.

Die bekannten Verbindungen weisen Nachteile auf, die ihren Einsatz in der Therapie erschweren. Sie müssen in einer hohen Dosierung von etwa 10 bis 30 g pro Tag angewendet werden aufgrund der geringen Bindungsrate bzw. einer teilweisen Wieder- freisetzung der adsorbierten Gallensäuren im isotonen Darmmedium. Zudem weisen sie häufig einen fischartigen Geruch und einen sandartigen unangenehmen Geschmack verbunden mit einer sandigen Konsistenz auf. Teilweise müssen mehr als 50 Gew.-% des eingesetzten Arzneimittels an geschmacks-und geruchsverbessernden Additiven zugesetzt werden. Hierdurch wird wiederum die Tagesdosis des Adsorbermedikaments erhöht.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Polymeren, die gegen- über den bekannten Mitteln verbesserte Eigenschaften bei der Behandlung von Hyper- cholesterinämie aufweisen und die Nachteile der bekannten Präparate vermeiden.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Bereitstellung eines Polymers, enthal- tend an das Polymer gebundene Reste der allgemeinen Formel (I) in der R bis R unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C2-12-Alkenyl, C7-13-Aralkyl,oderR1undR2,R3undR4,R5C4-8-Cycloalkyl,C6-12-Ar yl, und R6 unabhängig voneinander zusammen C3-7-Alkylen, das durch-0-,- NH-oder-N (C1-4-Alkyl)- unterbrochen sein kann, Z NH, N (C1-20-Alkyl), CH2 oder CH(C1-20-Alkyl), X geradkettiges oder verzweigtes C1-30-Alkylen, bei dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Halogene vorzugsweise Fluor ersetzt sein können, das durch 1 bis 3 nicht unmittelbar benachbarte Reste-0-,-S-,- COO-, -NR7-,-NH-CO-,-NR7-CO-,-NH-CO-NH-,-CO-NR7-,NH-, -NH-CO-O-,N+R7R8-B-,-P+R7R8R9R9a-B-mitR7-CO-NH-,-O-CO-NH-, bis R9a unabhängig voneinander C1 6-Alkyl,-C-C-, oder-CH=CH-, Phe- nylen, Cyclohexylen, Cyclopentylen, die substituiert sein können, unter- brochen sein kann, bedeuten, und B-das Anion einer Säure ist.

Die Art des Polymers ist dabei in weiten Grenzen unkritisch. Das Polymer sollte physiologisch verträglich sein und im Magen oder Dünndarm während der normalen Verweilzeit nicht wesentlich verändert oder abgebaut werden. Zudem sollte das Polymer vorzugsweise wasserunlöslich oder schwer löslich sein, da dann sichergestellt ist, daß es in vollem Umfang wieder ausgeschieden wird.

Als geeignete Polymere kommen beispielsweise natürliche Polymere in Betracht, wie Polysaccharide, beispielsweise Stärke, Cellulose, Amylose, Pektine. Es kann sich auch um Proteine oder Polypeptide handeln wie Globulin, Keratin, Collagen, Casein. Die natürlichen Polymere können dabei chemisch modifiziert sein. So können Stärken beispielsweise in Form von Stärkeestern oder Stärkeethern vorliegen.

Es sind auch anorganische Polymere denkbar, wie Poiyphosphazene oder Kieselgele.

Zudem können synthetische Polymere erfindungsgemäß eingesetzt werden. Hierzu zählen Polymere, die durch Polymerisation, Polyaddition oder Polykondensation zugänglich sind. Beispiele geeigneter Stoffklassen sind Polyester, Polyether, Polyamide, Polyimide, Polyharnstoffe, Polyurethane, Polysulfide. Die Polymere können auch funktionelle Gruppen tragen, wie es beispielsweise bei Polyalkoholen und Polycarbonsäuren der Fall ist.

Bevorzugt sind Polymere, die sich von ethylenisch ungesättigten Monomeren ableiten.

Beispiele dafür sind Vinylverbindungen wie Polyvinylacetate, Polyvinylchloride, Poly- vinylalkohole, Polyvinylamine, Polyvinylphosphonsäuren, Polyvinylsulfonsäuren, Poly- acrylate, Polymethacrylate, Polyacrylamide, Polymethacrylamide oder Polystyrole.

Besonders bevorzugt sind Polymere auf Basis von Acrylsäure, Methacrylsäure, deren Derivaten sowie Polymere auf Basis von Styrol. Die Polymere können dabei linear, verzweigt oder vernetzt sein. Vorzugsweise liegen sie dabei in einem solchen Polymeri- satonsgrad oder Verzweigungs-bzw. Vernetzungsgrad vor, daß das Polymer nicht oder nur schwer in physiologischen Salziösungen oder in Wasser iöstich ist. Die Polymere können dabei als Homopolymere oder Copolymere vorliegen, die sich aus Copolymerisationen, Copolyadditionen und Copolykondensationen ableiten. Die Reste der allgemeinen Formel (I) können dabei durch geeignete Umsetzungen funktio-

nalisierter Verbindungen, die Reste der allgemeinen Formel (I) aufweisen, in die Polymere eingebracht werden. Zudem können die Reste der allgemeinen Formel (I) als funktionelle Gruppe von Monomeren vorliegen, die zum Polymer polymerisiert werden.

Es kann sich dabei um Homopolymere dieser mit Resten der allgemeinen Formel (I) funktionalisierten Monomere oder um Copolymere handeln, in denen nicht- funktionalisierte Comonomere oder weitere Monomere eingesetzt werden, die eine ähnliche oder geringere Gallensäure bindende Potenz besitzen. Vorzugsweise weist das Polymer einen hohen Gehalt an Gallensäure bindenden Resten der aligemeinen Formel (I) auf. Besitzen die Comonomere ebenfalls eine Gallensäure bindende Potenz, so kann die Zusammensetzung des Copolymers in weiten Grenzen schwanken.

Vorzugsweise ist der eingesetzte Monomertyp dabei gleich bzw. ähnlich, d. h. es werden vorzugsweise von Acrylsäure, Methacrylsäure oder Styrol abgeleitete Monomere eingesetzt. Comonomere, die ebenfalls Gallensäure bindende Gruppen enthalten, können beispielsweise als funktionelle Gruppen quartäre Ammoniumzentren mit hydrophoben Anteilen aufweisen. Die einsetzbaren Copolymere können Blockcopolymere oder statistische Copolymere sein. Ebenfalls können Pfropf- copolymere eingesetzt werden. Bei ethylenischen Monomeren können sich isotaktische, ataktische und syndiotaktische Polymere ergeben. Das Molekulargewicht der erfindungsgemäß eingesetzten Polymere kann in weiten Grenzen schwanken. Für lösliche Polymere liegt die Obergrenze des Molekulargewichtes (Mn) bei etwa 1.000.000, die Untergrenze bei etwa 1.000. Bevorzugt sind Bereiche von 1.000 bis 1.000.000 für Mn. Diese Werte gelten für wasserlösliche und bevorzugte schwer oder nicht wasserlösliche Polymere.

Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß Polymere mit Tetrakisdialkylamino- phosphoniumgruppen ein ausgezeichnetes Bindeverhalten gegenüber Gallensäuren aufweisen. Dieses Bindevermögen macht die Polymere zur Herstellung von Arzneimitteln einsetzbar, die zur Behandlung der Hypercholesterinämie dienen.

Im folgenden werden unterschiedliche Herstellungsverfahren für die bevorzugten Tetrakisdialkylaminophosphoniumgruppen aufweisenden Polymere angegeben.

Beispielsweise kann man, wie bereits vorstehend ausgeführt, Polymere mit reaktiven Gruppen wie Polychlormethylstyrol mit Tris (dialkylamino) iminophosphoranen zu den

gewünschten Produkten umsetzen. Dabei bilden sich Strukturen der allgemeinen Formel (I), indem die Gruppe Z an eine reaktive Gruppe des Polymers gebunden wird.

Die Abgangsgruppe des Polymers ist vorzugsweise ein Halogenatom, Tosylat oder ähnliches, das an eine Methylengruppe gebunden ist. Die Umsetzung ist dabei mit allen geeigneten Polymeren möglich, die eine derartige Austrittsgruppe tragen. Man kann auch bereits fertig ausgebildete Tetrakisdialkylaminophosphoniumgruppen an ein Polymer binden, wenn eine der Alkylgruppen in einem der Dialkylaminoreste eine dafür notwendige geeignete funktionelle Gruppe trägt. Beispielsweise kann eine derartige Alkylgruppe ein Halogenid oder Tosylat tragen.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäß. en Potymere Grundbausteine, die sich von Monomeren der allgemeinen Formel (II) ableiten. in der R'bis R6, Z, X und B-die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Y eine Einfachbindung,-O-,-COO-,-O-CO-,-NR12-CO-, -NH-,-CO-NR,-CO-NH-,-CO-NR, oder -N(C1-6Alkyl)-CO-und R, R Wasserstoff oder C1-4-Alkyl bedeuten.

Die Polymerisation folgt dabei nach üblichen Methoden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl beschrieben sind. Sie kann thermisch, durch Radikalstarter, kationisch oder anionisch eingeleitet werden. Vorzugsweise wird die Polymerisation radikalisch durchgeführt. Als Lösungsmittel können dabei die für Polyme. isationen üblichen Lösungsmittel eingesetzt werden. Auch Wasser kann als Lösungsmittel eingesetzt werden, wenn die Ausgangsstoffe wasserlöslich sind. Bei der radikalischen Polymeri- sation empfehlen sich Azoinitiatioren wie 2,2'-Azobis (2- (2-imidazolin-2-

yl) propan) dihydrochlorid, die bei der Spaltung wasserlösliche ungiftige Bruchstücke<BR> liefern.

Die Polymerisation selbst erfolgt bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen.

Zum reibungslosen Ablauf der Polymerisation sollte diese unter Schutzgas durchgeführt werden.

Für die Herstellung von Copolymeren gilt Entsprechendes. Geeignete vinylische Comonomere sind beispielsweise Acrylate, Methacrylate, Styrol, substituierte Styrole, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinylformamid,Vinylpyr-Vinylacetat, rolidon,Vinylimidazol, Vinylpyridin, Allylammoniumverbindungen, Vinylsulfonsäuren, Vinylphosphonsäuren, Diallylammoniumverbindungen, N, N-Diallylvinylamine und andere derartige Monomere. Auch die Verwendung von vernetzenden Monomeren, die mindestens zwei polymerisierbare Gruppen aufweisen, ist möglich. Auf diese Weise sind insbesondere schwer oder nicht wasserlösliche Polymere erhältlich.

Die Aufarbeitung der erhaltenen Polymere kann durch Filtration oder im Falle von wasserloslichen Produkten durch Ultrafiltration erfolgen. Die Trocknung erfolgt durch geeignete Verfahren wie Gefriertrocknung.

Zur Herstellung der polymerisierbaren Monomere eignen sich eine Vielzahl von Reaktionen. So lassen sich Imino-tris-dialkylaminophosphorane mit Alkylhalogeniden zu Tatrakisdialkylaminophosphoniumsalzen alkylieren, siehe R. Schwesinger, J.

Willaredt, H. Schlemper, M. Keller, P. Schmidt, H. Fritz, Chem. Ber. 1994,127,2435- 2454. Beispielsweise kann man Alkylierungsmittel mit einer olefinischen Gruppe wie Vinylbenzylchloride oder Allylhalogenide mit Tris (dialkylamino) iminophosphoranen umsetzen :

Die Alkylierungsreaktion kann auch mit Di-oder Polyhalogenalkanen vorgenommen werden, wobei nur ein Halogenatom zur Reaktion gebracht wird und eines oder mehrere der verbleibenden Halogenatome mit einem geeigneten olefinischen Partner verknüpft werden. Eine derartige Umsetzung kann beispielsweise wie folgt Es ist auch möglich, schon bei der Herstellung der Tris (dialkylamino) phosphorane aus Phosphorpentachlorid und Aminen eine oder mehrere polymerisierbare Gruppen ein- zuführen. Dabei kann durch Umsetzung von Phosphorpentachlorid und Dialkylaminen zunächst ein Trisdialkylaminophosphordichlorid hergestellt werden. Dieses kann sodann durch Umsetzung mit einem primären Amin, das im Rest eine polymerisierbare Einheit enthält, zu den Tris (dialkylamino) iminophosphoranen umgesetzt werden.

Setzt man anstelle von Phosphorpentachlorid Phosphorigsäuretrisdialkylamide ein, so kann man zu den Resten der allgemeinen Formel (I) gelangen, in denen Z eine Methylengruppe oder CH (C1-20-Alkyl) ist. Eine beispielhafte Umsetzung ist : Nachstehend werden geeignete Umsetzungen anhand der Reste der allgemeinen Formel (I) erläutert. Die Synthese kann dabei von Monomervorläufern der allgemeinen Formel (III) ausgehen, in der R'bis R6, Z und B-die vorstehend angegebene Bedeutung haben und B eine Abgangsgruppe, wie Halogen, Tosylat, Mesylat, Triflat, oder ein anderes geeignetes Perfluoralkylsulfonat, vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom ist. Diese Monomervorläufer sind herstellbar, insbesondere wenn Z N (C1-20-Alkyl) bedeutet, durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Verbindungen der allgemeinen Formel B- (C, 30-Alkylen)-B, wobei R'bis R6 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind, wie vorstehend beschrieben, durch Umsetzung von

Phosphorpentachlorid mit den Aminen R'R2NH, R3R4NH bzw. R5R6NH und anschließende Umsetzung mit H2N (C1-20-Alkyl) zugänglich.

Aus den Monomervorläufern der allgemeinen Formel (IV) können die Grundbausteine der allgemeinen Formel (II) in der R'bis R6, Z, X und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, -Y-eine Einfachbindung,-O-,-COO-,-0-CO-,-NH-COO-,-NH-CO-, -NR7-CO-,-NH-CO-NH-,-O-CO-NH-,-NH,-CO-NR7-,-CO-NH-, R7C1-6-Alkyl,oderPhenylen,Cyclohexylen,Cyclopentylen,-NR7-mi t die substituiert sein können, und R10 Wasserstoff oder Cl-4-Alkyl bedeuten, hergestellt werden.

Dazu werden Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) B-X-Y-CR10=CH2(V) umgesetzt, wobei R1 bis R6, R10, X, Y, B die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Vorzugsweise weisen die Reste der allgemeinen Formel (I) dabei folgende Merkmale bzw. folgende Bedeutungen für die Reste auf : -R1 bis R6 sind unabhängig voneinander C, 6-Alkylreste ;

Z ist N (C1-20-Alkyl) oder NH ; X ist C1-20-Alkylen, das durch 1 bis 3 der Reste-NH-,-N+R7R8-B-mit R7 und R8 unabhängig voneinander C1-4-Alkyl unterbrochen ist ; istHalogenid.-B- Vorzugsweise weisen die Reste der allgemeinen Formel (I) alle der vorstehenden Merkmale auf.

Die vorstehend angegebenen Alkyl-und Alkenylreste können linear oder verzweigt sein. Vorzugsweise handelt es sich um lineare Alkyl-und Alkenylreste.

Besonders bevorzugt sind R'bis R6 die gleichen CI-6-Alkylreste, insbesondere Methyl- oder Ethylreste. Z ist vorzugsweise ein N (C1-6-Alkyl) oder N (Clo-15-Alkyl), besonders bevorzugt ein N(C11-14-Alkyl).oder X ist vorzugsweise ein C1-20-Alkylenrest, der durch eine Phenylengruppe oder einen Rest-N+R7R8- B- mit R7 und R8 unabhängig voneinander C, 4-Alkyl, besonders bevorzugt C1-2-Alkyl, unterbrochen ist.

Ein ebenfalls besonders bevorzugter Rest X ist (C1-20-Alkylen)-N+R7R8-(C1-10-Alkylen) B- mit R7 = R8 = Methyl oder Ethyl. C1-20-Alkylen ist dabei vorzugsweise C4-ie-, insbesondere istdabeivorzugsweiseC1-5-Alkylen,beson-C1-10-Alkylen ders bevorzugt C1-3-Alkylen.

B ist vorzugsweise Chlor oder Brom, B-Bromid oder Chlorid.

Y in der allgemeinen Formel (II) ist vorzugsweise O-CO oder NH-CO. R'° ist dabei vorzugsweise Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl. Es handelt sich somit bei den Grundbausteinen der allgemeinen Formel (II) besonders bevorzugt um Methacrylamide.

Monomere der aligemeinen Formel (II), in der Z N (C1-20-Alkyl) und X

(C1-20-Alkylen)-N+R7R8-(C1-10-Alkylen) B- ist, werden vorzugsweise durch Umsetzung von Verbindungen der aligemeinen Formel (IV) wie sie vorstehend angegeben ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel B- (C-2o-Alkylen)-B und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der aligemeinen Formel (VI) R8R7N-(C1-10-Alkylen)-Y-CR10=CH2(VI) wobei R'bis R'°, Y und B die angegebene Bedeutung haben, hergestellt.

Die vorstehend beschriebenen Polymere können als Katalysatoren, insbesondere Phasentransferkatalysatoren, Adsorbermaterialien, lonenaustauscher, Membranen, Formulierungshilfsstoffe, Detergentien, Pflanzenschutzmittel, Bohrspülmittel, Hairconditioner, Filmbildner, Konservierungsstoffe, Lebensmittelzusatzstoffe oder Textil- hilfsmittel eingesetzt werden.

So können sie beispielsweise in der Halex-Reaktion, bei der ein mäßig aktiviertes aromatisches Chlor gegen Fluor ausgetauscht wird, Verwendung finden. Eine derartige Umsetzung ist beispielsweise die Umsetzung von p-Chlorbenzaldehyd zu p- Fluorbenzaldehyd.

Insbesondere werden die Polymere jedoch zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten neben den vorstehenden Polymeren in der Regel übliche Trägerstoffe, Hilfsmittel und/oder Zusatzstoffe. Bei diesen Trägerstoffen, Hilfsmitteln und Zusatzstoffen handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche Stoffe.

Insbesondere werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie und allgemeiner zur Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufes der Gallensäuren eingesetzt. Weitere Einsatzgebiete der pharmazeutischen Zusammensetzung sind die Beeinflussung der Lipidresorption, die Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels, die Hemmung der Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt und die Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.

Insbesondere werden die Polymere zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammen- setzungen zur Behandlung von Hypercholesterinämie verwendet.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Medikamente können zudem weitere Lipidsenker enthalten. Sie können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, vorzugsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten bzw. Aufschlämmungen.

Die Messung der Adsorptionsaktivität der erfindungsgemäßen Polymere in bezug auf Gallensäure kann in einem in vitro Modell vorgenommen werden. Dazu wird die Substanz in einer wäßrigen Salziösung, die den Verhältnissen im Dünndarm nahe- kommt, mit Glyko-und Taurocholsäure für eine bestimmte Zeit gerührt oder geschüttelt, und nach Filtration oder Zentrifugation werden die in der Lösung verbliebenen Mengen an Gallensäuren mittels HPLC bestimmt. Durch Rühren des Rückstandes mit wäßriger Satztösung und Bestimmung der freigesetzten Gallensäuren in der Satztösung mittels HPLC wird die Festigkeit der Adsorption bestimmt. Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.

BEISPIELE Beispiel 1 5,0 g (17,2 mMol) Tris (diethylamino) ethyliminophosphoran und 3,1 g (20 mMol) Vinyl- benzylchlorid (Gemisch der 3-und 4-lsomeren im Verhältnis 7/3) werden in 20 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag werden nochmals 1 g Benzylverbindung und etwas Hydrochinon zugegeben. Es wird weitere 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert und der ROck- stand mit Ethylacetat und viel Hexan gerührt. Der Überstand wird abdekantiert und das Öl noch 2 mal mit viel Hexan ausgerührt. Der dunkle Sirup wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet.

Ausbeute : 6 g (ÖI) 'H-NMR : (DMSO D6) d = 7,2-7,6 (m, 4H, Aromat), 6,6-6,8 (m, 1 H, Olefin), 5,8-5,9 (m, 1 H, Olefin), 5,2-5,4 (m, 1 H, Olefin), (m, 2H, CH2-Aromat), 3,0-3,2 (m, 14H, N- CH2), 1,0-1,2 (m, 21 H, CH3) ppm.

31P-NMR : (DMSO D6) = 45 ppm (bs).

6,0 g 01 aus Stufe 1 werden in 40 ml Wasser ge ! öst und bei 45°C gerührt. Dann werden 200 mg 2,2'-Azobis (2- (2-imidazolin-2-yl) propan)-dihydrochlorid zugegeben. Nach 2 Stunden wird auf 50°C erwärmt, und weitere 200 mg initiator werden zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird auf 60°C erwärmt, und weitere 200 mg Initiator werden zugegeben. 4 Stunden später wird abgekühlt und eine Ultrafiltration durchgeführt, bis im Permeat kein Edukt mehr nachzuweisen ist. Der Rückstand wird gefriergetrocknet.

Ausbeute : 4,4 g 3'P-NMR : (DMSO D6) = 45 ppm (bs).

Beispiel 2 6,6 g (32,6 mMol) Tris (diethylamino) ethyliminophosphoran und 32,8 g (100 mMol) Dibromdodecan werden in 10 mi Acetonitril gelöst. Es wird 6 Stunden bei 50-60°C und dann 9 Stunden bei 80°C gerührt. Das Acetonitril wird abdestilliert und der Rückstand mit Hexan verrührt. Der unlösliche Rückstand wird mit 20 ml DMF und 6,8 g (40 mMol) N- (3-N, N-Dimethylaminopropyl) methacrylamid versetzt. Nach 12 Stunden Rühren bei 60-70°C wird das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird 2mal mit Ether und 6mal mit Essigsäureethylester verrührt. Nach Trocknen im Vakuum werden 10 g Sirup erhalten. Nach einer Säulenchromatographie erhält man 6 g Produkt.

'H-NMR (CDCl3) d = 8,1 (m, 1H, NH), 5,4 und 5,8 (2s, 2H, olefin. H), 3,0-3,6 (3 m, 6H, CH2-N), 3,2 (s, 6H, N-CH3,3,2 (m, 16H, N-CH2), 2,0 (s, 3H, CH3), 1,2-2,1 (4m, 43H, aliphat. CH2) ppm 31P-NMR (CDCl3) d = 45 ppm (bs) 4,5 g von Stufe 1 werden in 30 ml H20 gelöst und bei 70-80°C durch portionsweise Zugabe von 200 mg 2,2'-Azobis (2- (2-imidazolin-2-yl) propan) dihydrochlorid innerhalb

von 4 Stunden polymerisiert. Nach Zugabe von 50 ml Kochsalzlösung wird ultrafiltriert bis der Test auf Chlorid im Eluat negativ ausfällt. Der Rückstand wird gefriergetrocknet.

1, 7 g.

Beispiel 3 70 g (210 mMol) Dibromdodecan und 13,3 g (70 mMol) Tris (dimethylamino) methylimi- nophosphoran werden in 70 ml Acetonitril gelost und auf 50°C geheizt. Nach 6 Stunden Rührzeit wird abgekOhIt und der Niederschlag abgesaugt, das Filtrat eingeengt und in 150 ml Wasser gelost. Es wird 3mal mit Hexan extrahiert. Das Hexan wird verworfen.

Die wä#rige Phase wird 5mal mit Dichlormethan extrahiert. Das Methylenchlorid wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute : 35 g 'H-NMR (DMSO D6) d = 3,4 (t, 2H, CH2-Br), 3,0 (m, 2H, N-CH2), 3,8-3,9 (2d, 21 H, N- CH3), 1,2-1,8 (4m, 20H, aliphat, CH2) ppm.

2,0 g (3,8 Mol) des Produktes werden in 20 ml DMF gelöst. Nach Zugabe von 0,65 g (3,8 mMol) N- (3-N, N-Dimethylaminopropyl) methacrylamid wird auf 80°C geheizt. Nach 8 Stunden Rührzeit werden nochmals 0,65 g (3,8 mMol) Amid zugegeben. Es wird 4

Stunden bei 100°C und 4 Stunden bei 120°C gerührt. Das DMF wird an der Olpumpe abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird in 20 ml Dichlormethan gelöst und in ca.

200 ml Aceton langsam eingerührt. Weitere 500 ml Hexan werden zugegeben. Nach 30 Minuten Rührzeit wird der klare Überstand abdekantiert und verworfen, der Rückstand in 20 ml Dichlormethan gelost und nochmals gefällt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und 10mat mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichiormethan wird verworfen. Die wäßrige Phase wird durch Chromatographie über eine XAD-1 6-Säule (Rohm & Haas) gereinigt. Zum Eluieren benutzt man zunächst Wasser, dem man steigende Mengen Isopropanol zusetzt.

Ausbeute : 1,0 g 'H-NMR (D20) d = 5,5 und 5,8 (2s, 2H, Olefin H), 2,9-3,4 (3m, 8H, N-CH2), 3,1 (s, 6H, N-CHs), 2,7-2,8 (2d, 21H, N-CH3), 1,9 (s, 3H, CH3,1,3-2,1 (4m, 22H, aliphat. CH2) ppm.

Die Substanz wird wie in Beispiel 2 beschrieben polymerisiert und gereinigt.

Ausbeute : 0,8 g Das Produkt ist löslich in H20.

H-NMR (D20) d = 3,2-3,4 3,0-3,2,2,8-3,0 (3m, 14H, N-CH2 und N-CH3), 2,6-2,8 (2d, 12H, N-CH3), 0,9-2,0 (5m, 27H, aliphat. H) ppm.

31P-NMR (D20) d = 44 ppm Analysenwerte für C28 H63 N6 P 0 C12 + 4H20 berechnet C 49,9 H 10, 6 N 12,5 P 4,6 % gefunden C 49, 3H 9,7 N 12,3P 4,9 % Beispiel 4 17,3 g Phosphorpentachlorid werden in 80 mi Dichlormethan suspendiert. Bei-30°C<BR> <BR> <BR> werden 22,5 g Dimethylamin (flüssig) vorsichtig zugetropft. Nach 2 Stunden ist die Zugabe beendet und die Mischung wieder dünnflüssig. Nach 30 Minuten Nachrührzeit <BR> <BR> <BR> täßt man auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 Stunde werden 46,3 g Dodecylamin in 50 ml Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die Temperatur steigt auf 40°C an. Nach 1 Stunde werden 57 g 50% ige Natronlauge zugetropft. Nach dem Abkühlen wird die Methylenchloridphase abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird 2mal mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Einengen erhält man 74 g Rohprodukt. Es wird in 50 ml 50% ige Natronlauge gegeben und 3mal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und bei 0,1 mm destilliert. Bei ca. 148- <BR> <BR> <BR> 170°C erhält man 17,6 g farbloses Produkt.<BR> <BR> <BR> <P>14,6 g werden in 50 ml Acetonitril vorgelegt. Dann werden bei-60°C 44,3 g Dibromdodecan in Portionen zugegeben. Dann äßt man auf Raumtemperatur kommen. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur gießt man in 1 I Hexan und decantiert <BR> <BR> <BR> vom Rückstand. Der Rückstand wird mehrfach mit Hexan digeriert und getrocknet. 25 g Ausbeute.

Der gesamte Rückstand wird in 80 ml DMF gelöst und mit 6,5 g N- (3- (Dimethylami- no) propyl) methacrylamid 8 Stunden bei 70°C gerührt. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und in 1 I Hexan eingerührt.

Das ausgefällte Produkt wird über eine XAD-1 6-Säule (Rohm & Haas) gereinigt. Eluent : Wasser, das allmählich mit Isopropanol bis zum Verhältnis 7 : 3 verdünnt wird. Die Produktfraktionen werden eingeengt und gefriergetrocknet.

Ausbeute : 25,5 g 01.

'H NMR : (CDC13 d = 8,2 (t, 1 H, NH), 5,4 und 6,0 (2s, 2H, olefin. H), 3,3 (s, 6H, CH3-N) 3,0,3,5 und 3,7 (3m, 10H, CH2-N), 2,8 (2d, 18H, CH3-N), 2,0 (s, 3H, CH3), 1,2-2,3 (5m, 42H, aliphat. CH2), 0,9 (t, 3H, CH3) ppm.

Beispiel 5 10 g Acrylat aus Beispiel 4 in 50 ml Wasser werden wie in Beispiel 2 beschrieben bei 50-60°C mit 2 Portionen Starter von jeweils 100 mg polymerisiert und aufgearbeitet.

Ausbeute : 6,4 g Die Substanz ist wasserlöslich.

Analysenwerte für C39 H8s N6 0 P C12 + 6H20 berechnet C 54,2 H 11,5 N 9,7 P 3,6 % gefunden C 54, 8H 11, 3N 9, 8 P 3, 5 %

Beispiel 6 21 g Phosphorpentachlorid werden in 100 ml Dichlormethan suspendiert. Bei-25°C <BR> <BR> <BR> werden 25 g Dimethylaminhydrochlorid portionsweise zugegeben. Bei-30°C werden anschließend 83 ml Triethylamin vorsichtig zugetropft. Nach 2 Stunden ist die Zugabe beendet und die Mischung wieder dünnflüssig. Nach 30 Minuten Nachrührzeit faßt man auf Raumtemperatur kommen. Nach 1 Stunde werden 19 g Dodecylamin und 33 ml Triethylamin zusammen gelöst in 50 ml Dichlormethan innerhalb von 30 Minuten <BR> <BR> <BR> zugetropft. Die Temperatur steigt auf 40°C an. Nach 1 Stunde werden 57 g 50% ige Na- tronlauge zugetropft. Nach dem Abkühlen wird die Methylenchloridphase abgetrennt.

Die wäßrige Lösung wird 2mal mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Einengen wird in 40% ige Natronlauge gegeben und 3mal mit Diethylether extrahiert. Die organische

Phase wird getrocknet, eingeengt und bei 0,1 mm destilliert. Bei ca. 148-153°C erhält man 26 g farbloses Produkt.<BR> <P>26 g werden in 90 ml Acetonitril vorgelegt. Dann werden bei Raumtemperatur 59 g Dibromhexan in Portionen zugegeben. Nach 8 Stunden bei 60-70°C wird das Acetonitril abdestilliert und der Rückstand mit Hexan gerührt. Anschließend decantiert man vom Rückstand. Der Rückstand wird mehrfach mit Hexan digeriert und getrocknet. 40 g Ausbeute. <BR> <P>Der gesamte Rückstand wird in 150 ml DMF gelöst und mit 15 g N- (3- (Dimethylami-<BR> no) propyl) methacrylamid und 1 g Hydrochinon 8 Stunden bei 70°C gerührt. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diisopropylether gerührt.

Das ausget6llte Produkt wird mehrfach mit Diisopropylether gerührt, bis es fest wird.

Ausbeute : 37 g.

Die Verbindung 16flt sich aus Ethylacetat/Aceton umkristallisieren.

'H NMR : (CDCl3 d = 8, 2 (t, 1 H, NH), 5,4 und 6,0 (2s, 2H, olefin. H), 3,3 (s, 6H, CH3-N) 3,0,3,5 und 3,7 (3m, 10H, CH2-N), 2,8 (2d, 18H, CH3-N), 2,0 (s, 3H, CH3), 1,2-2,3 (5m, 42H, aliphat. CH2), 0,9 (t, 3H, CH3) ppm.

Beispiel 7

11 g Acrylat aus Beispiel 6 in 80 ml Wasser werden wie in Beispiel 2 beschrieben bei 50-60°C mit 2 Portionen Starter von jeweils 150 mg polymerisiert und aufgearbeitet. <BR> <BR> <BR> <P>Ausbeute : 6 g<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Analysenwerte für C32 H67 N6 0 P C12 +3H20 berechnet C 54,3H 10,4N 11,9 gefunden C 54,7 H 10, 2N 11,5 Beispiel 8 Herstellung von 4-Fluorbenzaldehyd aus 4-Chlorbenzaldehyd In einem 500 ml Vierhalskolben, der mit Thermometer, Ankerrührer und Rückflußkühler <BR> <BR> <BR> mit Blasenzähler bestückt ist, werden 140 g 4-Chlorbenzaldehyd, 58 g Kaliumfluorid<BR> <BR> <BR> und 5 g Katalysator (Verbindung aus Beispiel 1) vorgefegt. Anschließend erhitzt man unter Rühren auf 190°C und lä#t über 20 Stunden reagieren. Nach Beendigung der Umsetzung ! äßt man abkühlen, löst das Reaktionsgemisch in Chlorbenzol, filtriert unlösliche Bestandteile ab und reinigt das Produkt durch fraktionierte Destillation unter reduziertem Druck.

Ausbeute : 65% Selektivität : 85% Vergleichsbeispiel V8 Man arbeitet wie in Beispiel 8 beschrieben, jedoch ohne Katalysatorzusatz.

Ausbeute : 48% Selektivität : 55% Beispiel 9 Herstellung von 4-Fluornitrobenzol aus 4-Chlornitrobenzol

In einem 500 ml Vierhalskolben, der mit Thermometer, Ankerrührer und Rückflußkühler mit Blasenzähler bestückt ist, werden 157 g 4-Chlornitrobenzol, 58 g Kaliumfluorid, 8 g Katalysator (Verbindung aus Beispiel 1) in 30 ml Sulfolan 20 Stunden bei 180°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion ! äßt man abkühlen und reinigt wie in Beispiel 9 beschrieben.

Ausbeute : 80% Selektivität : 85% Verqleichsbeispiel V9 Man arbeitet wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ohne Zusatz von Katalysator.

Ausbeute : 62% Selektivität : 81 % Beispiel 10 20,8 g Phosphorpentachlorid werden unter Stickstoff in 100 ml Dichlormethan bei- 30°C vorgelegt. Eine Mischung aus 31 ml Diethylamin und 42 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan wird bei-30°C unter guter Kühlung zugetropft. Nach dem Zutropfen läßt man auf Zimmertemperatur kommen. Eine Stunde wird bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird eine Lösung von 53 g Dodecylamin und 14 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und 30 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 140 g KOH (85% ig) in 90moi Wasser zugetropft.

Danach wird 30 Minuten gerührt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird eingeengt und destilliert.

Kp : 167-173 °C bei 0,2 mm.

Ausbeute 17,8 g =41,3 % 'H-NMR : (CDCI 3) 8= 2,8-3,2 (2m, 14H, N-CH2), 1,0-1,8 (4 m, 38 H, aliphat. CH2 und CH 3), 0,9 (t, 3H, CH 3) ppm.

Beispiel 11 Es werden 8,6 g aus Beispiel 10 und 14,6 g Dibromhexan in 20 ml Acetonitril gelost.

Es wird 2 Tage bei 60°C gerührt und das überschüssige Dibromhexan im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird 2x mit Hexan zur Entfernung von überschüssigem Dibromhexan ausgerührt. Der ölige Rückstand ergab nach dem Trocknen 11,0 g Sirup.

Der Sirup wird zusammen mit 5g N- [3- (Dimethylamino) propyl]-methacrylamid und 100 mg Hydrochinon in 30 ml DMF gelöst. Unter Stickstoff wird 2 Tage bei 60°C gerührt. Das DMF wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in wenig Aceton ge ! öst und 2 mal durch Zugabe von Diisopropylether gefällt. Der ölige Niederschlag wird im Vakuum getrocknet und ergibt 10,8 g.

'H-NMR : (CDC13) 8= 8,2 (m, 1H, NH), 6,0 und 5,4 (2s, 2H, olefin. H), 2,9-3,8 (6m, 28H), 1,2bis 2,2 (5m, 48H, CH2), 2,0 (s, 3H, CH3), 0,8 (t, 3H, CH3) ppm. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Die 10,8 g werden in 40 ml Wasser gelost. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca. 60°C geheizt und 100 mg 2,2'-Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben. Nach 5 Minuten fallt Polymer aus. Nach 30 Minuten werden nochmals 100 mg Starter und 20 ml Wasser zugegeben und mit dem Ultrarührer durchgerührt.

Die Suspension wird weitere 4 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird langsam unter Rühren 20 ml gesättigte NaCI-Lösung zugegeben, wobei ein Klumpen ausfällt, der sich bei Methanolzugabe löst. Es wird ultrafiltriert bis das Permeat NaCI-frei ist (anfangs MeOH/Wassergemisch später Wasser). Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage =6,5 g Beispiel 12 21 g Phosphorpentachlorid werden unter Stickstoff in 200 mi Dichlormethan bei<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 30°C vorgelegt. Es werden 25 g Dimethylaminhydrochlorid bei-20°C zugegeben.

Nach 15 Minuten werden 83 ml Triethylamin bei-30°C unter guter Kühlung zugetropft. Nach dem Zutropfen ! äßt man auf Zimmertemperatur kommen. Eine Stunde wird bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird eine Lösung von 19 g Dodecylamin und 33 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen werden 140 g 60% ige KOH zugetropft.

Danach wird 15 Minuten gerührt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird eingeengt und mit Hexan verrührt. Der Überstand wird eingeengt und destilliert.

Kp : 152-160 °C bei 0,05mm.

Ausbeute 31,1 g Beispiel 13 34,6 g Phosphorverbindung aus Beispiel 12 und 122 g Dibromhexan werden bei 0°C zusammengegeben und dann 4 Stunden bei 10°C gerührt. Anschließend wird noch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß von Dibromhexan wird nach 24 Std. abdestilliert und der Rückstand 3x mit Hexan ausgerührt. Die Hexanphasen werden verworfen. Der Rückstand wird an der Olpumpe getrocknet.

Auswaage 61,3 g.

Die 61,3 g Rückstand werden mit 0,5 g Hydrochinon und 27,3 g N- [3- (Dimethylamino) propyl]-methacrylamid in 20 ml Acetonitril gerührt. Die anfangs leicht exotherme Reaktion wird nach 4 Tagen bei Raumtemperatur 18 Std. auf 30-35°C erwärmt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in Diisopropylether eingerührt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Diisopropyläther gewaschen.

Anschließend wird er aus Aceton umkristallisiert.

Auswaage 44,3 g = 58,2 %

'H-NMR : (CDC13) 8 = 5,6 und 6,0 (2s, 2H, olefin. H), 3,6-3,8 (m, 4H, NCH2), 3,4-3,6 (m, 2H, NCH2), 3,3 (s, 6H, NCH3), 2,9-3,1 (d, 18H, NCH3), 2,0 (s, 3H, CH3), 1,8-2,2 (ms, 30H, CH2), 0,9 (t, 3H, CH3) ppm.

Beispiel 14 Es werden 10 g Zwischenprodukt aus Beispiel 13,2,5 g Dimethylaminoethylacrylat und 50 mg Hydrochinon in 40 ml DMF gelöst. Unter Stickstoff wird 12 Stunden bei 60-70°C gerührt. Das DMF wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in wenig Aceton gelöst und 2 mal mit Diisopropylether gefällt. Der zähe Rückstand wird in wenig Aceton gelöst und in heißes Ethylacetat eingerührt. Nach Abkühlen fallut ein zäher Niederschlag aus. Dieser wird im Vakuum getrocknet und ergibt 7,8 g.

XH-NMR : (CDC13) 8= 5,9-6,5 (m, 3H, olefin. H), 4,7 (m, 2H, OCH2), 3,9-4,2 (2m, 4H, NCH2), 3,5 (s, 6H, NCH3), 2,9-3,1 (m, 4H, NCH2), 2,8 (d, 18H, NCH3), 1,2- 2,0 (ms, 28H, CH2), 0,8 (t, 3H, CH3) ppm.

Die Verbindung wird in 50 ml Wasser gelöst. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca. 60°C geheizt und 100 mg 2,2'-Azobis (2- (2-imidazolin-2-yl) propan) dihydrochlorid zugegeben. Nach 30 Minuten werden weitere 100 mg Initiator und 20 ml Wasser zugegeben und mit einem Ultrarührer durchgerührt. Die Suspension wird weitere 4 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird langsam unter Rühren 20 ml ges. NaCI-Lösung zugegeben. Es wird ultrafiltriert bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage : 6,5 g

Beispiel 15 n=9 21 g Phosphorpentachlorid werden unter Stickstoff in 200 ml Dichlormethan bei-<BR> <BR> 30°C vorgelegt. Es werden 25 g Dimethylaminhydrochlorid bei-20°C zugegeben.

Nach 15 Minuten werden 83 ml Triethylamin bei-30°C unter guter Kühlung zugetropft. Nach dem Zutropfen läßt man auf Zimmertemperatur kommen. Eine <BR> <BR> Stunde wird bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird eine Lösung von 18,9 g

Decylamin und 33 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 80 g KOH (85% ig) in 60 ml Wasser zugetropft. Danach wird 15 Minuten gerührt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird eingeengt und mit Hexan verrührt. Die Hexanphase wird eingeengt und destilliert.

Kp : 125-130 °C bei 0,05mm.

Ausbeute 25,6 g =80 %.

25,6 g Iminophosphoran und 78 g Dibromhexan werden bei 0°C zusammengegeben und dann 1 Stunde bei 1 0°C gerührt. Anschließend wird noch 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelasse. Der Überschuß von Dibromhexan wird abdestilliert und der Rückstand 2x mit Hexan ausgerührt. Die Hexanphasen werden verworfen. Der Rückstand wird an der Olpumpe getrocknet.

Auswaage 41,8 g.

Die 41,8 g Rückstand werden mit 0,3 g Hydrochinon und 17 g N- [3- (Dimethylamino) propyl]-methacrylamid in 40 ml Acetonitril 30 Std. bei 40-50°C gerührt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in Diisopropylether eingerührt. Der Überstand wird verworfen und der ölige Rückstand wird in Aceton gelost und mit Ethylacetat gefällt.

Auswaage 37 g 37 g werden in 120 ml Wasser gelöst. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca.

60°C geheizt und 100 mg 2,2'-Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben. Nach 25 Minuten fällt Polymer aus. Nach 30 Minuten werden nochmals 100 mg Starter und 50 ml Wasser zugegeben und mit dem Ultrarührer durchgerührt.

Die Suspension wird weitere 4 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird langsam unter Rühren 50 ml ges. NaCI-Lösung zugegeben, wobei ein Klumpen ausfällt, der bei Methanolzugabe löslich wird. Es wird ultrafiltriert bis das Permeat frei von

Natriumchlorid ist (anfangs MeOH/Wassergemisch später Wasser). Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage =23 g Beispiel 16 n=13

21 g Phosphorpentachlorid werden unter Stickstoff in 200 ml Dichlormethan bei- 30°Cvorgelegt. Es werden 25 g Dimethylaminhydrochlorid bei-20°C zugegeben.

Nach 15 Minuten wird 83 ml Triethylamin bei-30°C unter guter Kühlung zugetropft.

Nach dem Zutropfen lä#t man auf Zimmertemperatur kommen. Eine Stunde wird bei <BR> <BR> <BR> Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird eine Lösung von 25,6 g Tetradecylamin und 33 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und es wird 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 80 g KOH (85% ig) in 60 ml Wasser zugetropft. Danach wird 15 Minuten gerührt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird eingeengt und mit Hexan verrührt. Die Hexanphase wird eingeengt und destilliert.

Kp : 190-195 °C bei 0,05mm. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Ausbeute 26,6 g =71 %<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17,6 g Iminophosphoran und 61 g Dibromhexan werden bei 0°C zusammengegeben und dann 1 Stunde bei 10°C gerührt. Anschließend wird noch 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß von Dibromhexan wird abdestilliert und der Rückstand 3x mit Hexan ausgerührt. Die Hexanphasen werden verworfen. Der Rückstand wird an der Ölpumpe getrocknet.

Auswaage 27,4 g.

Die 27,4 g Rückstand werden mit 0,3 g Hydrochinon und 12,7 g N- [3- (Dimethylamino) propyl]-methacrylamid in 20ml Acetonitril 3 Tage bei 40°C gerührt.

Nach dem Einengen wird der Rückstand in Diisopropylether heiß eingerührt. Der ausgefallene 6lige Rückstand wird nochmals in Aceton gelöst und mit Ethylacetat gefällt. Der feine Niederschlag wird abgesaugt.

Auswaage 14,7 g 14,7 g werden in 100 ml Wasser gelöst. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca.

60°C geheizt und 200 mg 2,2'-Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben. Nach 3 Minuten fällt Polymer aus. Nach 10 Minuten werden nochmals 200 mg Starter und 50 ml Wasser zugegeben und mit dem Ultrarührer durchgerührt.

Die Suspension wird weitere 4 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird langsam unter Rühren 50 ml gesättigte NaCI-Lösung zugegeben, wobei ein flockiger Niederschlag ausfällt. Es wird ultrafiltriert, bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage =12,6 g Beispiel 17 21 g Phosphorpentachlorid werden unter Stickstoff in 200 mi Dichlormethan bei-<BR> <BR> 30°C vorgelegt. Es werden 25 g Dimethylaminhydrochlorid bei-20°C zugegeben.

Nach 15 Minuten wird 83 ml Triethylamin bei-30°C unter guter Kühlung zugetropft.

Nach dem Zutropfen lä#t man auf Zimmertemperatur kommen. Eine Stunde wird bei <BR> <BR> Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird eine Lösung von 15,5 g Octylamin und 33 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und es wird 2 Stunden gekocht.

Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 80 g KOH (85% ig) in 60 ml Wasser zugetropft. Danach wird 15 Minuten gerührt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird eingeengt und mit Hexan verrührt. Die Hexanphase wird eingeengt und destilliert.

Kp : 115-120 °C bei 0,05mm. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Ausbeute 13,5 g =47 %<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 13,5 g Iminophosphoran und 45,4 g Dibromhexan werden bei 0°C zusammengegeben und dann 1 Stunde bei 10°C gerührt. Anschließend wird noch 9 Stunden bei RT gerührt und über Nacht stehen gelassen. Der Überschuß von Dibromhexan wird abdestilliert und der Rückstand 2x mit Hexan ausgerührt. Die Hexanphasen werden verworfen. Der Rückstand wird an der Ölpumpe getrocknet.

Auswaage 24 g.

Die 24 g Rückstand werden mit 0,2 g Hydrochinon und 11,5 g N- [3- (Dimethylamino) propyl]-methacrylamid in 25 ml Acetonitril 1 Tag bei 40-50°C gerührt.

Nach dem Einengen wird der Rückstand in Diisopropylether eingerührt. Der unlösliche ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und mit Ethylacetat gefällt. Der feine Niederschlag wird abgesaugt. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Auswaage 16,4 g<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 16,4 g werden in 80 ml Wasser gelöst. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca.

60°C geheizt und 200 mg 2,2'-Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben. Nach 24 Minuten fallut Polymer aus. Nach 30 Minuten werden nochmals 200 mg Starter und 50 ml Wasser zugegeben und mit dem Ultrarührer durchgerührt.

Die Suspension wird weitere 4 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird langsam unter Rühren 50 ml ges. NaCI-Lösung zugegeben, wobei ein zäher Niederschlag ausfällt der bei Methanolzugabe löslich wird. Es wird ultrafiltriert bis das Permeat NaCl-frei ist (anfangs MeOH/Wassergemisch später Wasser). Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage =10,3 g

Beispiel 18 n=15

21 g Phosphorpentachlorid werden unter Stickstoff in 200 ml Dichlormethan bei-<BR> 30°C vorgelegt. Es werden 25 g Dimethylaminhydrochlorid bei-20°C zugegeben.

Nach 15 Minuten werden 83 ml Triethylamin bei-30°C unter guter Kühlung zugetropft. Nach dem Zutropfen täßt man auf Zimmertemperatur kommen. Eine <BR> <BR> Stunde wird bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird eine Lösung von 29 g<BR> <BR> Hexadecylamin und 33 ml Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zugetropft und es

wird 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 80 g KOH (85% ig) in 60 ml Wasser zugetropft. Danach wird 15 Minuten gerührt. Anschlie#end wird die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird eingeengt und mit Hexan verrührt. Die Hexanphase wird eingeengt und destilliert.

Kp : 187-195 °C bei 0,05mm. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Ausbeute 26,2 g<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 26 g Iminophosphoran und 73 g Dibromhexan werden bei 0°C zusammengegeben und dann 1 Stunde bei 10°C gerührt. Anschile#end wird noch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß von Dibromhexan wird abdestilliert und der Rückstand 2x mit Hexan ausgerührt. Die Hexanphasen werden verworfen. Der Rückstand wird an der Olpumpe getrocknet.

Auswaage 36,7 g.

Die 36,7 g Rückstand werden mit 0,3 g Hydrochinon und 15 g N- [3- (Dimethylamino) propyl]-methacrylamid in 20 ml Acetonitril 18 Std. bei 40°C gerührt.

Nach dem Einengen wird der Rückstand in hei#em Diisopropylether eingerührt. Die ausgefallene ölige Phase wird in Aceton gelöst und mit Ethylacetat gefällt.

Auswaage 19,8 g <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 19,8 g werden in 120 ml Wasser gelöst. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca.

60°C geheizt und 300 mg 2,2'-Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben. Nach 5 Minuten fällt Polymer aus. Nach 30 Minuten werden nochmals 300 mg Starter und 50 ml Wasser zugegeben und mit dem Ultrarührer durchgerührt.

Die Suspension wird weitere 4 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird langsam unter Rühren 50 ml ges. NaCI-Lösung zugegeben, wobei ein Klumpen ausfättt, der mit dem Ultrarührer zerkleinert wird. Es wird ultrafiltriert bis das Permeat NaCI-frei ist.

Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage =17,2 g Beispiel 19

11 g p-Dibromxylol werden in 200 ml DMF unter Erwärmen gelöst. 7,6 g<BR> <BR> Iminophosphoran aus Beispiel 12 werden bei 0°C innerhalb von 10 Minuten

zugegeben. Dann wird noch 25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wird abdestilliert und der Rückstand 2x mit Hexan und 2x mit Methyl-tert.-butylether ausgerührt. Die organischen Phasen werden verworfen. Der Rückstand wird an der Olpumpe getrocknet.

Auswaage 5 g.

Die 5 g Rückstand werden mit 50 mg Hydrochinon und 2 g N- [3- (Dimethylamino) propyl]-methacrylamid in 25 ml Acetonitril 24 Stunden bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit Methyl-tert.-butylether verrührt. Der 6lige Niederschlag wird mit Methanol gerührt und das Unlösliche abgetrennt. Das Filtrat wird eingeengt und getrocknet.

Auswaage 4,7 g. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>4,7 g werden in 40 ml Wasser gelost. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca.

60°C geheizt und 100 mg 2,2'-Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben. Nach 15 Minuten ist alles polymerisiert. Es werden weitere 100 mg 2,2'- Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben und 4 Stunden bei 60- 70°C gerührt. Dann wird MeOH bis zur Lösung und dann 50 ml ges. NaCI-Lösung zugegeben. Es wird ultrafiltriert bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage =3,1 g Beispiel 20

31,2 g Phosphorpentachlorid werden unter Stickstoff in 500 ml Dichlormethan bei- 30°C vorgelegt. Eine Mischung aus 63 ml Pyrrolidin und 102 mi Triethylamin wird bei -30°C unter guter Kühlung zugetropft. Nach dem Zutropfen täßt man auf Zimmertemperatur kommen. Eine Stunde wird bei Raumtemperatur und kurz bei Rückfluß weitergerührt. Dann wird eine Lösung von 27,9 g Dodecylamin in 60 ml Dichlormethan zugetropft und 4 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird eine Lösung von 125 g KOH (85% ig) in 85 ml Wasser zugetropft. Danach wird 15

Minuten gerührt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird eingeengt und destilliert.

Kp : 190-200 °C bei 0,02mm. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Ausbeute 41 g =64 %<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 41 g Iminophosphoran und 73,2 g Dibromhexan werden bei 0°C zusammengegeben und dann 1 Stunde bei 10°C gerührt. Anschießend wird noch 8 Stunden bei RT gerührt und über Nacht stehen gelasse. Der Überschuß von Dibromhexan wird abdestilliert und der Rückstand 2x mit Hexan ausgerührt. Die Hexanphasen werden verworfen. Der Rückstand wird an der Ölpumpe getrocknet.

Auswaage 63 g.

Die 63 g Rückstand werden mit 0,3 g Hydrochinon und 24 g N- [3- (Dimethylamino) propyl]-methacrylamid in 50 ml Acetonitril 8 Stunden bei 40-50°C gerührt und 60 Std. stehen gelasse. Nach dem Einengen wird der Rückstand in Methyl-tert.-Butylether eingerührt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt und mit Methyl-tert.-Butylether gewaschen. Anschließend wird er aus Aceton umkristallisiert. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Auswaage 39,5 g = 50,1 %<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 27 g werden in 250 ml Wasser gelost. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca.

60°C geheizt und 100 mg 2,2'-Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben. Nach 40 Minuten fällt Polymer aus. Nach 30 Minuten werden nochmals 100 mg Starter zugegeben und der Ansatz mit dem Ultrarührer durchgerührt. Die Suspension wird weitere 4 Stunden bei 60°C gerührt. Es wird langsam unter Rühren 20 ml ges. NaCI-Lösung zugegeben, wobei ein Klumpen ausfällt, der bei Methanolzugabe iöstich wird. Es wird ultrafiltriert bis das Permeat NaCI-frei ist (anfangs MeOH/Wassergemisch später Wasser). Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage =24,3 g Beispiel 21

6,4 g Iminophosphoran (Stufe 1 aus Beispiel 20) und 5,4 g Allylbromid werden bei 0°C zusammengegeben und noch 4 Stunden bei RT gerührt und über Nacht stehen gelasse. Der Überschuß von Allylbromid wird abdestilliert und der Rückstand mit Hexan ausgerührt. Die Hexanphasen werden verworfen. Der Rückstand wird an der Ölpumpe getrocknet.

Auswaage 7,7 g.

7,7 g werden in 40 ml Wasser gelöst. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca.

60°C geheizt und 100 mg 2,2'-Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben. Nach 30 Minuten werden nochmals 100 mg Starter zugegeben. Nach 30 Minuten werden nochmals 500 mg Starter zugegeben. Es wird weitere 8 Stunden bei

60°C gerührt. Dann wird langsam unter Rühren 30 ml ges. NaCI-Lösung zugegeben.

Es wird ultrafiltriert bis das Permeat NaCl-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage =5,0 g Beispiel 22

6,4 g Iminophosphoran aus Beispiel 20 (Stufe 1) und 6,9 g 4-Vinylbenzylchlorid werden bei 0°C zusammengegeben und noch 4 Std. bei RT gerührt und 24 Std. stehen gelasse. Der Überschuß von 4-Vinylbenzylchlorid wird abdestilliert und der Rückstand mit Hexan ausgerührt. Die Hexanphasen werden verworfen. Der Rückstand wird an der Olpumpe getrocknet.

Auswaage g.

10 g werden in 50 ml Wasser gelöst. Nach Durchleiten von Stickstoff wird auf ca.

60°C geheizt und 100 mg 2,2'-Azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propan] dihydrochlorid zugegeben. Nach 15 Minuten ist alles geleeartig. Es wird weitere 4 Stunden bei 60°C gerührt. Dann wird MeOH/Wassergemisch zugegeben. Es wird ultrafiltriert bis das Permeat NaCI-frei ist. Das Retentat wird gefriergetrocknet.

Auswaage =7,0 g

Gallensäureadsorption Versuchsbedingungen 1 : Herstellung der Salz-Lösung a) Stammlösung : NaCl 160 g <BR> <BR> <BR> KCI 4 g<BR> <BR> <BR> Na2HP04,2H20 28 g gKH2PO44 auf 1 # H20 b) Gebrauchslösung-Standard Die Stammlösung wird 1 : 20 mit Wasser verdünnt und die Gallensäuresalze werden zugegeben.

Gallensäuresalze : 8 mmol/I Na-Glycocholat/Na-Taurocholat = 2/1 Na-Glycocholat (bCA) 2,60 g/I 5,33 mmol/l Na-Taurocholat (TCA) 1,43 g/I 2,67 mmol/l NaCI 8,00 g/l 137 mmol/I KCI 0,20 g/I 2,7 mmol/I Na2HP04,2H20 1,40 g/l 8,0 mmol/I g/l1,45mmol/lKH2PO40,20 2 : Adsorption Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so da# man eine Konzentration von 5 mg Polymer/ml Standard hat.

(10mg/2ml) Die Lösungen werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Danach werden die Lösungen filtriert (0,2 pm) Vergleich:Colestyramin Der pH-Wert vom Filtrat wird überprüft.

3 : HPLC-Messung Saule : RP 18 Licrospher 5pm (250 x 4 mm) Eluent : 900 ml Acetonitril 1100 ml H20 6,8 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat Durchfluß : 1 ml/min Detektion : 210 nm Injektionvolume : Sp ! Retentionszeit : GCA 4 min TCA5 min Standard und Proben werden 3 mal eingespritzt.

4 : Berechnung Fläche Standard-Fläche Probe Ads%*100# Fläche Standard

Gallensäuredesorption Versuchsbedingungen 1 : Gebrauchslösungen a : Standardlösung : wie bei der Adsorptionsbestimmung b : Satztösung : Standardlösung ohne Gallensäuren NaCI 8,00 g/l 137,00 mmoi/i KCI 0,20 g/i 2,70 mmol/l Na2HP04,2H20 1,40 g/l 8,00 mmol/I KH2PO4 0,20 g/l 1,45 mmol/l 2 : Durchführung Die Polymerprobe wird gewogen und die Standardlösung zugegeben, so daß man eine Konzentration von 5 mg Probe/ml Standardlösung hat. (50 mg/10mi).

Diese Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Danach wird sie filtriert über Membranfiltration (0,45um).

A : Filtrat : Adsorptionbestimmung B : Filterkuchen Filter mit Filterkuchen in ein Glasgefäß geben.

Gleiche Volumina Salzlosung wie Standardtösung zugeben.

2 Stunden bei Raumtemperatur rühren.

Danach filtrieren über Membranfiitration. a : Filtrat : Desorptionbestimmung b : Filterkuchen : Vorgang wiederholen wie B.

Manche Polymerproben lassen sich schwer filtrieren oder kleben an der Wand. In diesem Fall wird die Lösung bei 4500 U/min zentrifugiert anstatt filtriert.

3 : Gallensäurebestimmung GCA und TCA Nachweis über HPLC Messung (siehe Adsorptionsbestimmung) 4 : Adsorption Flache Standard-Flache Filtrat A Ads% = 100 Flache Standard 5 : Desorption Flache a * 100 Des% = Flache Standard-Flache Filtrat A Bei diesen Messungen ergaben sich folgende Werte : SiiBe !H ! Bei SP.... : : T. :....... : 5 82% 92% 14% 7% 7 86% 94% 11% 7% GCA : Glykocholsäure TCA : Taurocholsäure