达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶型物， 更具体地说， 涉及达沙替尼的多晶 型物， 另外， 本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物 组合物。

背景技术

达沙替尼， 商品名 SPRYCEL™, 是由 BMS公司研发的一种口服的酪氨 酸激酶抑制剂， 用于成人慢性髓性白血病 （CML ) , 还可用于治疗费城染色 体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。 其化学名称为 N-(2-氯 -6-曱基苯 基) -2-[[6-[4-(2-羟乙基) -1-哌嗪基 ]-2-曱基 -4-嘧啶基]氨基] -5-噻唑曱酰胺， 化学 结构如下：

布里斯托尔 -迈尔斯 ·斯奎布公司在中国专利申请 _申请号

CN200580011916.6文件（公开日为 2007年 6月 13日）中记载了达沙替尼的 五种晶态形式并披露了相应晶态形式的制备方 法。 该文件中教导的制备方法 为：

一水合物： 加入 48g达沙替尼、 1056ml (22ml/g ) 乙醇及 144ml水加热到 75 °C溶解净化过滤转移到接收器中。用 43ml乙醇和 5ml水的混合物冲洗溶解 反应器和转移管线。 加热溶液到 75 ~ 80°C使其完全溶解， 加热 384ml水并使 溶液温度保持在 75 ~ 80°C之间。 冷却至 75°C加入一水合物晶种（优选）， 冷 却至 70°C保温 lh, 在 2h内冷却至 5°C并在 0 ~ 5°C之间保温 2h, 过滤淤浆， 用 96ml乙醇和 96ml水的混合物洗涤滤饼， ≤50°C减压干燥得 41g。

丁醇溶剂合物： 在回流（116 ~ 118°C ) 下， 在约 lg/25ml溶剂的浓度下 将达沙替尼溶解在 1-丁醇中， 制得达沙替尼的结晶丁醇溶剂合物。 当冷却时 该丁醇溶剂合物从溶液中结晶出来。 过滤， 用丁醇洗涤， 后干燥。 乙醇溶剂合物： 向 100ml 圓底烧瓶中加入 4g (lO.lmmol)的 5D, 6.6g (50.7mmol)的 7B, 80ml正丁醇和 2.61g (20.2mmol)的 DIPEA。 将所得淤浆加 醇 (2x10ml)洗涤，得白色结晶产物。将所得湿滤饼� ��回到 100ml反应器中， 装 入 56ml(12ml/g)的 200度（proof ) 乙醇。 在 80 °C再加入 25ml乙醇， 向此混合 物中加入 10ml水使其快速溶解。 除去加热， 在 75 ~ 77°C观察结晶。 将结晶 淤浆进一步冷却至 20°C接着过滤。 湿滤饼用 10ml乙醇:水 (1 :1)洗涤一次， 接 着用 10ml正庚烷洗涤一次。在 60 °C /30 in Hg下干燥 17小时得 3.55g仅含 0.19% 水的物质。

纯形式的 N-6: 向化合物 5D (175.45,0.445mol)和羟基乙基哌嗪 (289.67g, 2.225mol)在 NMP(1168ml)中的混合物中加入 DIPEA (155ml, 0.89匪 ol)。 将 悬浮液在 110°C加热 25min获得溶液， 然后冷却至约 90°C。 将所得热溶液滴 加到热水 (80°C,8010ml)中在 80°C保温搅拌 15分钟，后緩慢冷却至室温。真空 过滤收集固体，用水 (2x1600ml)洗涤，在 55 ~ 60 °C下真空中干燥，得到 192.45g 化合物。

纯形式的 T1H1-7 (纯形式及药学上可接受的载体）： 将达沙替尼一水合 物在高于脱水温度下进行加热而制得。

由于达沙替尼几乎不溶于水或曱醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丁醇、 戊醇 等有机溶媒， 即使在加热情况下溶解也需要使用百倍以上的 大量的溶媒， 溶 解十分困难， 不利于工业化规模制备； 另外， 申请文件 CN200580011916.6 教导的方法无法有效地在晶型制备过程中降低 产品中的有关物质以提高产品 的质量。

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具 有不同的化学和物理特性， 包括熔点、 化学稳定性、 表观溶解度、 溶解速率、 光学和机械性质、 蒸汽压 和密度。 这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或 生产， 并且会影响制 剂的稳定性、 溶解度和生物利用度。 因此， 药物的多晶型对于药物制剂的质 量、 安全性和有效性具有重要的意义。 对于达沙替尼而言， 本领域存在着这 样的需求： 适于工业化规模生产、 理化性能优异的新多晶型。 发明内容

本发明的发明人经大量的研究， 令人惊奇地发现了新的达沙替尼多晶型 物， 成功地解决了现有技术存在的不足， 其具有理化性质优异、 稳定性好、 更适于工业化规模制备等优点。

本发明的目的是提供新的达沙替尼多晶型物。

本发明的另一个目的是提供上述新多晶型物的 制备方法。

本发明的第三个目的是提供含有上述新多晶型 物的药物组合物。

具体地说， 本发明提供了一种含一分子结晶水且不含其它 有机溶剂的达 沙替尼多晶型物 I, 如图 1所示。

本发明所提供的达沙替尼一水合物的多晶型物 I, 在使用 Cu-Ka辐射测 得的 X-射线粉末衍射（ XRPD )图中具有以度表示的 2Θ在 9.1±0.2和 19.4±0.2 的衍射峰。 所述达沙替尼一水合物的多晶型物 I在所述 X-射线粉末衍射图中 还可以具有在 9.1±0.2、 11.1±0.2、 13.7+0.2, 15.1±0.2、 17.8+0.2, 19.4+0.2, 及 23.0±0.2中的一个或多个（以任意组合， 包括两个以上， 或者全部） 的衍 射峰。 所述达沙替尼一水合物的多晶型物 I的 X-射线粉末衍射图的示例如图 2所示。

本发明提供的达沙替尼多晶型物 I的 XRPD图衍射峰如下: 峰编号 2Θ Flex宽度 d-值 强度 L/LO

1 4.520 0.188 19.5333 2322 14

2 9.060 0.235 9.7527 9061 54

3 11.100 0.212 7.9645 8989 53

4 13.260 0.141 6.6716 2361 14

5 13.640 0.259 6.4865 16278 96

6 14.580 0.188 6.0704 1155 7

7 15.100 0.235 5.8625 9371 56

8 16.100 0.235 5.5005 2594 16

9 17.440 0.165 5.0808 1298 8 10 17.820 0.235 4.9733 5443 32

11 18.280 0.259 4.8492 1295 8

12 19.380 0.259 4.5764 17013 100

13 20.040 0.212 4.4271 1157 7

14 21.560 0.212 4.1183 1641 10

15 22.000 0.353 4.0369 1720 11

16 22.940 0.400 3.8736 5828 35

17 23.540 0.235 3.7762 4597 28

18 24.280 0.235 3.6628 1489 9

19 25.680 0.329 3.4662 2926 18

20 26.200 0.165 3.3985 1128 7

21 27.860 0.282 3.1997 3236 20

22 28.360 0.400 3.1444 3833 23

23 30.040 0.188 2.9723 1169 7

24 32.260 0.282 2.7726 1455 9

25 32.980 0.424 2.7137 1485 9

26 33.980 0.353 2.6361 1136 7

27 34.420 0.471 2.6034 1461 9

28 35.000 0.329 2.5616 2299 14

29 39.460 0.212 2.2817 1118 7 本发明所提供的达沙替尼一水合物的多晶型物 I在差示扫描量热（ DSC ) 图中， 可以具有约在 100 ~ 130°C之间， 特别是在 120 °C左右的第一个吸热峰； 以及在 284 ~ 290°C之间，特别是约在 286.50°C的第二吸热峰即最大吸热转变。 本发明的达沙替尼一水合物的多晶型物 I的 DSC图谱的例子见图 4-1。 本发 明的达沙替尼一水合物的多晶型物 I的热重分析（ TGA )图谱的示例如图 4-2 所示。

此外， 本发明的达沙替尼一水合物的多晶型物 I在用 KBr压片测得的红 外吸收（IR )图谱中，可以具有在约： 3462.42cm" ¹ , 3210.67cm- ¹ , 3003.96cm" ¹ , 2954.14 cm 2823.49cm" ¹ , 1682.15 cm 1629.58 cm 1612.25 cm 1583.84cm" ¹ , 1305.47 cm" ¹ , 1290.91cm- ¹ , 1000.19cm- ¹ , 及 1040.60cm- ¹ 处的吸 收峰。 所述达沙替尼一水合物的多晶型物 I的红外吸收图谱的示例如图 3所 示。

本发明的达沙替尼一水合物的多晶型物 I在固体核磁共振碳语中碳的特 征位移可以为： 16.75±0.2ppm、 24.92±0.2ppm、 41.72±0.2ppm、 43.23±0.2ppm、 44.28±0.2ppm、 54.01±0.2ppm、 55.48±0.2ppm、 57.53±0.2ppm、 58.70±0.2ppm、 62.23±0.2ppm、 63.20±0.2ppm、 84.66±0.2ppm、 127.92±0.2ppm、 128.81±0.2ppm、 132.70±0.2ppm 、 137.68±0.2ppm 、 139.00±0.2ppm 、 157.17±0.2ppm 、 162.07±0.2ppm、 163.54±0.2ppm、 166.84±0.2ppm、 及 167.58±0.2ppm。 所述达 沙替尼一水合物的多晶型物 I的固体核磁共振碳语的示例如图 5所示。

在本发明的实施方案中， 本发明提供了本发明的达沙替尼一水合物的多 晶型物 I的制备方法， 该方法包括如下步骤：

( 1 )将达沙替尼加入二曱基亚砜（DMSO )或者二曱基曱酰胺（DMF ) 中。 其中： 二曱基曱酰胺与达沙替尼的体积与重量比可以 是通常 1 :1至 200:1

( ml: g ) ； 优选地， 选自： 二曱基曱酰胺与达沙替尼的体积与重量比 2:1至 200:1 ; 最优选地， 选自： 二曱基曱酰胺与达沙替尼的体积与重量比为 3.5:1 至 4:1。 其中： 二曱基亚砜与达沙替尼的体积与重量比可以是 通常为 1 :1 至 200:1 ;优选地，选自：二曱基亚砜与达沙替尼的体� �与重量比为 1.5:1至 200:1 ; 最优选地， 选自： 二曱基亚砜与达沙替尼的体积与重量比为 2.5:1至 3:1。

( 2 )在搅拌下加热使其溶解。 其中， 加热温度可为室温至二曱基亚砜 ( DMSO )或者二曱基曱酰胺（DMF ) 的回流温度； 优选地选自： 加热温度 可为 40°C至 100 °C ; 最优选地选自： 加热温度可为 50°C至 80°C。

( 3 )滴加纯水与有机溶媒的混合溶剂； 其中， 所述有机溶媒为达沙替尼 不溶或微溶的一种或两种以上混合溶剂。其中 ，优选地，温度在为 40°C至 100 °C下； 最优选地选自： 温度为 50°C至 80°C：。 其中， 纯水和有机溶媒的混合溶 剂体的体积与二曱基曱酰胺或二曱基亚砜的体 积比通常为 1 :1至 200:1 ; 优选 地， 选自： 水和有机溶媒的混合溶剂体的体积与二曱基曱 酰胺或二曱基亚砜 的体积比为 2： 1至 200： 1； 最优选地， 选自： 水和有机溶媒的混合溶剂体的体 积与二曱基曱酰胺或二曱基亚砜的体积比为 3:1至 200:1。 其中， 所述有机溶 媒为达沙替尼不溶或微溶的一种或两种以上混 合的溶剂， 优选地， 选自乙腈、 环己烷、 1,2-二氯乙烯、 1,2-二曱氧基乙烷、 二氧六环、 2-乙氧基乙醇、 乙二 醇、 正己烷、 2-曱氧基乙醇、 曱基丁基酮、 曱基环己烷、 N-曱基吡咯烷酮、 吡啶、 四氢化萘、 四氢呋喃、 曱苯、 1,1,2-三氯乙婦、 二曱苯、 丙酮、 曱氧基 苯、 正丁醇、 仲丁醇、 乙酸丁酯、 叔丁基曱基醚、 异丙基苯、 曱醇、 乙醇、 丙醇、 乙酸乙酯、 乙醚、 曱酸乙酯、 正庚烷、 乙酸异丁酯、 乙酸异丙酯、 乙 酸曱酯、 3-曱基 -1-丁醇、 丁酮、 曱基异丁基酮、 异丁醇、 正戊烷、 正戊醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙酸丙酯、 1,1-二乙氧基丙烷、 1,1-二曱氧基曱烷、 2,2-二 曱氧基丙烷、 异辛烷、 异丙醚、 曱基异丙基酮、 曱基四氢呋喃、 石油醚； 最 优选地， 选自 ICH规定的 3类或 3类以上的有机溶媒， 如： 丙酮、 曱氧基苯、 正丁醇、 仲丁醇、 乙酸丁酯、 叔丁基曱基醚、 异丙基苯、 乙醇、 曱醇、 丙醇、 乙酸乙酯、 乙醚、 曱酸乙酯、 正庚烷、 乙酸异丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸曱酯、 3-曱基 -1-丁醇、 丁酮、 曱基异丁基酮、 异丁醇、 正戊烷、 正戊醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙酸丙酯、 1,1-二乙氧基丙烷、 1,1-二曱氧基曱烷、 2,2-二曱氧基丙 烷、 异辛烷、 异丙醚、 曱基异丙基酮、 曱基四氢呋喃、 石油醚等中的一种或 两种以上， 使得混合溶剂体系为由水和有机溶媒组成的二 元或二元以上混合 体系。 其中水与上述有机溶媒的重量比例通常大于 10%, 优选地， 选自： 水 与上述有机溶媒的重量比例大于 20%, 最优地， 选自： 水与上述有机溶媒的 重量比例大于 30%;

( 4 ) 滴加完毕， 保温后在搅拌下緩緩降温至 0 ~ 5°C使固体析出完全并 养晶。 其中， 保温时间可在 10分钟以上， 优选 1小时以上； 最优选在 2小时 以上； 养晶时间可在 10分钟以上， 优选 1小时以上； 最优选在 2小时以上；

( 5 ) 过滤收集固体， 并干燥。 其中， 优选地， 用五氧化二磷助干， 在 50 °C , -0.095MPa减压真空干燥 12小时以上。 在本发明的实施方案中， 本发明提供了另一种不含结晶水的达沙替尼有 机溶媒化物多晶型物 II, 如图 14 A和 B所示。

本发明所提供的达沙替尼的多晶型物 II, 在使用 Cu - Ka辐射测得的 X- 射线粉末衍射图中具有以度表示的 2Θ在 5.7±0.2和 14.5±0.2的衍射峰。 所述 达沙替尼的多晶型物 II在所述 X-射线粉末衍射图中还可以具有在 5.7±0.2、 11.5+0.2, 12.3+0.2, 14.5+0.2, 17.2+0.2, 18.2+0.2, 22.2+0.2, 22.6+0.2, 24.7+0.2, 及 25.2±0.2中的一个或多个（以任意组合， 包括两个以上， 或者全部） 的衍 射峰。 所述达沙替尼的多晶型物 II的 X-射线粉末衍射图的示例如图 15-1和 15-2 所示。 这里， 所述的有机溶媒为二曱基亚砜（DMSO )或二曱基曱酰胺 ( DMF )与达沙替尼不溶的或微溶的溶剂一种或两种� �上混合溶剂的混合物。 所述达沙替尼不溶的或微溶的溶剂， 优选地， 选自乙腈、 三氯曱烷、 环己烷、 1,2-二氯乙烯、 二氯曱烷、 1,2-二曱氧基乙烷、 二氧六环、 2-乙氧基乙醇、 乙 二醇、 正己烷、 曱醇、 2-曱氧基乙醇、 曱基丁基酮、 曱基环己烷、 N-曱基吡 咯烷酮、 吡啶、 四氢化萘、 四氢呋喃、 曱苯、 1,1,2-三氯乙婦、 二曱苯、 丙酮、 曱氧基苯、 正丁醇、 仲丁醇、 乙酸丁酯、 叔丁基曱基醚、 异丙基苯、 乙醇、 乙酸乙酯、 乙醚、 曱酸乙酯、 正庚烷、 乙酸异丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸曱酯、 3-曱基 -1-丁醇、 丁酮、 曱基异丁基酮、 异丁醇、 正戊烷、 正戊醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙酸丙酯、 1,1-二乙氧基丙烷、 1,1-二曱氧基曱烷、 2,2-二曱氧基丙 烷、 异辛烷、 异丙醚、 曱基异丙基酮、 曱基四氢呋喃、 石油醚； 最优选地， 选自： 丙酮、 曱氧基苯、 正丁醇、 仲丁醇、 乙酸丁酯、 叔丁基曱基醚、 异丙 基苯、 乙醇、 乙酸乙酯、 乙醚、 曱酸乙酯、 正庚烷、 乙酸异丁酯、 乙酸异丙 酯、 乙酸曱酯、 3-曱基 -1-丁醇、 丁酮、 曱基异丁基酮、 异丁醇、 正戊烷、 正 戊醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙酸丙酯、 1,1-二乙氧基丙烷、 1,1-二曱氧基曱烷、 2,2-二曱氧基丙烷、 异辛烷、 异丙醚、 曱基异丙基酮、 曱基四氢呋喃、 石油醚 等的一种溶剂或两种以上的混合溶剂； 更优选地， 所述的有机溶媒为二曱基 亚砜与丙酮或乙酸乙酯的混合物， 或者二曱基曱酰胺与丙酮或乙酸乙酯的混 合物。

本发明达沙替尼多晶型物 II的 XRPD图衍射峰如下：

5 14.860 0.165 5.9566 1571 7

6 15.940 0.282 5.5554 1821 8

7 17.240 0.259 5.1393 5961 26

8 18.200 0.235 4.8703 6730 29

9 18.980 0.235 4.6719 1476 7

10 20.440 0.235 4.3414 1527 7

11 21.180 0.212 4.1913 3249 14

12 22.160 0.235 4.0081 6002 26

13 22.560 0.212 3.9380 4970 22

14 23.140 0.235 3.8406 2388 11

15 24.120 0.235 3.6867 1177 5

16 24.740 0.259 3.5957 7961 34

17 25.240 0.235 3.5256 13052 56

18 25.600 0.188 3.4768 3701 16

19 26.320 0.235 3.3833 3072 13

20 26.940 0.165 3.3068 1379 6

21 27.180 0.188 3.2782 1469 7

22 27.520 0.188 3.2384 1659 8

23 27.940 0.329 3.1907 1668 8

24 28.560 0.282 3.1228 1194 6

25 29.300 0.235 3.0456 1665 8

26 33.340 0.235 2.6852 1437 7

27 35.120 0.282 2.5531 1248 6

28 38.000 0.329 2.3660 1202 6 本发明所提供的达沙替尼的多晶型物 II, 作为代表性地， 其二曱基曱酰 胺 /丙酮溶剂化物， 在 DSC图中可以具有在 160 ~ 210°C之间的两个吸热峰， 其中一个吸热峰是约在 193°C左右的较大的吸热峰； 还具有在 280 ~ 290°C之 间， 特别是约在 286.67 °C的第三个吸热峰即最大吸热峰。 本发明的达沙替尼 的多晶型物 II的 DSC图谱的示例如图 17-1所示， TGA图谱的示例如图 17-2 所示。

本发明所提供的达沙替尼的多晶型物 II, 代表性地， 其二曱基曱酰胺 /丙 酮溶剂化物， 在用 KBr 压片测得的红外吸收图谱中， 可以具有在约 3395.73cm" ¹ 、 3201.34cm" ¹ 、 3067.99cm" ¹ 、 2925.57 cm" ¹ 、 2842.67cm" ¹ 、 2822.19cm- ¹ 、 1716.01cm- ¹ 、 1619.56 cm 1578.34 cm 1537.01cm- ¹ 、 1315.41cm- ¹ , 1293.55 cm" ¹ , 1006.06 cm" ¹ , 984.74cm" ¹ , 及 1056.29cm- ¹ 处的吸 收峰。 所述达沙替尼的多晶型物 II的红外吸收图谱的示例如图 16所示。

本发明的达沙替尼的多晶型物 II, 代表性地， 其二曱基曱酰胺 /丙酮溶剂 化物， 在固体核磁共振碳语中碳的特征位移可以为： 18.80±0.2ppm、 26.22±0.2ppm、 27.60±0.2ppm、 30.99±0.2ppm、 36.57±0.2ppm、 43.62±0.2ppm、 51.57±0.2ppm、 52.50±0.2ppm、 55.09±0.2ppm、 56.98±0.2ppm、 62.51+0.2ppm, 83.08±0.2ppm 、 125.43±0.2ppm 、 126.61+0.2ppm 、 128.44±0.2ppm 、 129.33±0.2ppm 、 132.65±0.2ppm 、 139.50±0.2ppm 、 156.34±0.2ppm 、 161.15±0.2ppm、 162.96±0.2ppm、 164.68±0.2ppm、 165.47±0.2ppm、 及 203.49 ±0.2ppm。 所述达沙替尼的多晶型物 II的固体核磁共振碳语的示例如图 18所 示。

在本发明的实施方案中， 本发明提供了本发明的达沙替尼的多晶型物 II 的制备方法， 该方法包括如下步骤：

( 1 )将达沙替尼加入无水二曱基曱酰胺或无水二� �基亚砜中， 其中： 无 水二曱基曱酰胺或无水二曱基亚砜与达沙替尼 的体积与重量比通常为 1 :1 至 200: 1 ( ml: g )； 优选地， 选自： 无水二曱基曱酰胺或无水二曱基亚砜与达 沙替尼的体积与重量比为 2:1至 200: 1 ; 最优选地， 选自： 无水二曱基曱酰 胺或无水二曱基亚砜与达沙替尼的体积与重量 比为 3.5:1至 4:1 ; 在搅拌加热 使其溶解。

( 2 )将上述溶液置于数倍于溶液体积的无水有机� �媒环境中， 其中， 所 述的有机溶媒为达沙替尼不溶或微溶的一种或 两种以上混合溶剂。 这里， 有 机溶媒与二曱基曱酰胺或二曱基亚砜体积比通 常为 1~200:1； 优选地， 选自有 机溶媒与二曱基曱酰胺或二曱基亚砜体积比大 于 3~200:1 , 最优选地， 选自有 机溶媒与二曱基曱酰胺或二曱基亚砜体积比 5~200:1。 这里， 所述的有机溶媒 为达沙替尼不溶 ' 的一种或两种以上混合溶剂， 优选地， 选自乙腈、 三 氯曱烷、 环己烷、 1,2-二氯乙烯、 二氯曱烷、 1,2-二曱氧基乙烷、 二氧六环、 2-乙氧基乙醇、 乙二醇、 正己烷、 曱醇、 2-曱氧基乙醇、 曱基丁基酮、 曱基环 己烷、 N-曱基吡咯烷酮、 吡啶、 四氢化萘、 四氢呋喃、 曱苯、 1,1,2-三氯乙烯、 二曱苯、 丙酮、 曱氧基苯、 正丁醇、 仲丁醇、 乙酸丁酯、 叔丁基曱基醚、 异 丙基苯、 乙醇、 乙酸乙酯、 乙醚、 曱酸乙酯、 正庚烷、 乙酸异丁酯、 乙酸异 丙酯、 乙酸曱酯、 3-曱基 -1-丁醇、 丁酮、 曱基异丁基酮、 异丁醇、 正戊烷、 正戊醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙酸丙酯、 1,1-二乙氧基丙烷、 1,1-二曱氧基曱烷、 2,2-二曱氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、 曱基异丙基酮、 曱基四氢呋喃、石油醚； 最优选地， 选自： 丙酮、 曱氧基苯、 正丁醇、 仲丁醇、 乙酸丁酯、 叔丁基曱 基醚、 异丙基苯、 乙醇、 乙酸乙酯、 乙醚、 曱酸乙酯、 正庚烷、 乙酸异丁酯、 乙酸异丙酯、 乙酸曱酯、 3-曱基 -1-丁醇、 丁酮、 曱基异丁基酮、 异丁醇、 正 戊烷、 正戊醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙酸丙酯、 1,1-二乙氧基丙烷、 1,1-二曱氧 基曱烷、 2,2-二曱氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、 曱基异丙基酮、 曱基四氢呋喃、 石油醚等的一种溶剂或两种以上的混合溶剂。

( 3 M吏有机溶媒在室温至有机溶媒的回流温度下� �慢挥发至达沙替尼的 二曱基曱酰胺或二曱基亚砜溶液中。 这里， 有机溶媒挥发的时间可以至少为 数小时乃至数日； 优选地选自 24小时以上； 最优选地选自 72小时以上。

( 4 )过滤回收固体， 并干燥。 其中， 优选地， 在五氧化二磷存在条件下 助干， 50°C , -0.095MPa减压条件下干燥 12小时以上。

在本发明中， 本发明所涉及的 X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为： 阳极转靶 X-射线粉末衍射仪 D/max-2 ⁵ 00/PC型（日本理学）； 铜靶、 石墨单色 器、 管电压 40kv、 管电流 100mA、 发散狭缝与防散射狭缝均为 1。、 接收狭缝 为 0.3mm、 扫描速度 5 min、 扫描范围 3 ~ 40°。

本发明所涉及的 DSC测试仪器及测试条件为：美国 Perkin Elmer Diamond DSC; 以 10 °C/min速度加热， 从 25 °C至 300 °C。

本发明所涉及的 TGA测试仪器及测试条件为：美国 Perkin Elmer Thermal Analysis Pyris 1 TGA; 以 10 °C /min速度加热， 从 25 °C至 500 °C。

本发明所涉及的固体核磁共振测试仪器及测试 条件为：

仪器： BRUKER AVANCE III 400MHz宽腔固体核磁共振谱仪。

测试条件： CP-MAS; 方式： 转速 14000Hz; 扫描次数 1404次； 弛豫延 迟： 40s； 接触时间： 2ms； 13C 频率： 100.6234936MHz； 1H 频率： 400.1413530MHz

本发明所涉及的有关物质 （这里所述的有关物质是指除达沙替尼之外的 杂质）检测条件及方法为： 照高效液相色谱法（中国药典 2005年版二部附录 V D )测定。

色谱条件与系统适用性

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以 0.05mol/L磷酸二氢钾（ 0.2%三 乙胺， 用磷酸调节 pH值至 2.5 ) -曱醇（45:55 )为流动相； 检测波长 230nm; 理论塔板数按达沙替尼峰计算应不低于 2000。 达沙替尼峰与相邻杂质峰的分 离度应符合要求。

测定法 取样品， 加流动相溶解并制成每 1ml中含 0.5mg的溶液， 量取 20μ1, 分别注入液相色语仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的 6倍。 达沙替尼一水合物的多晶型物 I的特性

一、 溶解性： 参照中国药典 2000年版二部凡例进行试验。

方法： 精密称取达沙替尼一水合物的多晶型物 I适量， 緩慢加入一定量 的溶剂，每隔 5分钟强力振摇 30秒，观察 30分钟内的溶解情况，结果见表 1。

达沙替尼一水合物的多晶型物 I溶解度试验

O.lmol/LHCl溶液 0.0100 80 1:8000 完全溶解 极微溶解 乙腈 0.0106 100 1:9434 完全溶解 极微溶解 不能完全

甲醇 0.0106 120 1:11321 几乎不溶 溶解 二、 稳定性

1、 光照试验

将达沙替尼一水合物的多晶型物 I均匀分摊至敞口培养亚中，厚度≤5mm, 调节距离， 使光照强度为 4500±500Lx, 分别于 5, 10天取样检测， 并与 0天 的结果进行对照。 结果见表 2。 10天的 X-射线粉末衍射图见图 6; 达沙替尼 一水合物的多晶型物 I强光照射 10天的 DSC图见图 7。

光照试验 ( 4500±5001x )

注： 温度变化 23~26°C; 相对湿度变化 56%

2、 高温试马全

将达沙替尼一水合物的多晶型物 I原料放置于密封洁净玻璃瓶中， 置于 60°C恒温干燥箱中， 分别于 5, 10天取样检测， 并与 0天的结果进行对照。 结 果见表 3。 60°C考察 10天的 X-射线粉末衍射图见图 8; 60°C考察 10天的 DSC 图见图 9-1, TGA图见图 9-2。

表 3 高温试验 (60°C )

注： 相对湿度变化 54 % ~ 62% 3 、 高湿试验

将达沙替尼一水合物的多晶型物 I原料均勾分摊至敞口培养亚中， 厚度 <5mm, 置于室温（25 °C左右）， 相对湿度为 75±5 %的恒温恒湿培养箱中， 分 别于 5, 10天取样进行测定， 并与 0天的结果进行对照。 结果见表 4。 相对湿 度为 75±5 %高湿 10天的 X-射线粉末衍射图见图 10; DSC图见图 11-1 ; TGA 图见 11-2。

表 4 高湿试验（室温， 相对湿度、 75±5% )

注： 温度变化 23 ~ 26°C

4、 力口速试验

将达沙替尼一水合物的多晶型物 I的原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装, 置于 40±2°C , 相对湿度为 75±5 %的恒温恒湿培养箱中， 放置六个月， 分别于 1, 2, 3, 6个月末取样检测， 并与 0 月的结果进行对照。 结果见表 5。 6个月的 X-射线粉末衍射图见图 12; DSC图见图 13-1 ; TGA图见图 13-2。

表 5 加速试验（40°C , 相对湿度 75% )

实验结果表明， 本发明得到的达沙替尼一水合物的多晶型物 I在光照条 件下多晶型物 I的有关物质会有少量增加，含量有所下降。� �高温试验中（60 °C ), 外观无明显改变但含量有较少量的下降； 本发明多晶型物 I在高湿试验 中其外观和含量均没有明显变化， 吸湿性较小； 加速实验结果表明其理化性 质相对稳定。 本发明多晶型物 I在长期留样观察试验中， 没有观察到晶型发生变化； 有关物质有较少量的增加， 含量有较少量的下降。 试验表明此多晶型物 I的 结晶形态稳定， 适宜长期保存。

此外， 多晶型物 I的失重（水）过程发生在 70°C至 150°C之间， 根据达 沙替尼一水合物的多晶型物 I 的 TGA图 （图 4-2 )计算失重 3.60%; 且该化 合物经过检测有机溶媒残留量符合 ICH规定的限度要求； 卡氏水分法测定的 水分值为 3.59%; 综合上述实验结果分析表明本发明的达沙替尼 多晶型物 I 确为一水合物。

通过进一步的实险发现， 本发明的多晶型物 I在置于强脱水剂的密闭环 境中 （如变色硅胶、 五氧化二磷等）会逐步失去（部分直至全部） 结晶水， 但将该失去部分结晶水的多晶型物露置于空气 环境中一段时间后又会逐步回 复至本发明多晶型物 I一个结晶水的状态。 达沙替尼多晶型物 II的特性：

一、 溶解性： 参照中国药典 2000年版二部凡例进行试验。

方法： 精密称取达沙替尼多晶型物 II适量， 緩慢加入一定量的溶剂， 每 隔 5分钟强力振摇 30秒， 观察 30分钟内的溶解情况， 结果见表 6。

表 6 达沙替尼多晶型物 II的溶解度试验

二、 稳定性 1、 光照试验

将达沙替尼多晶型 Π原料均勾分摊至敞口培养 jnr中，厚度 _≤5mm ,调节距 离， 使光照强度为 4500±500Lx, 分别于 5, 10天取样检测， 并与 0天的结果 进行对照。 结果见表 7。 光照 10天的 X-射线粉末衍射图见图 19, 光照 10天 的 DSC图见图 20。

表 7 光照试验 ( 4500±5001x )

注： 温度变化 23 ~26°C; 相对湿度变化 56 % ~ 63%

2、 高温试马全

将达沙替尼多晶型物 II原料放置于密封洁净玻璃瓶中， 置于 60°C恒温干 燥箱中， 分别于 5, 10天取样检测， 并与 0天的结果进行对照。 结果见表 8。 高温 10天的 X-射线粉末衍射图见图 21; 高温 10天的 DSC图见图 22。

表 8 高温试验 (60°C )

注： 相对湿度变化 54 % ~ 62%

3、 高湿试验

将达沙替尼多晶型物 _π 原料均勾分摊至敞口培养 jnr中，厚度 mm,置于 室温（25°C左右）， 相对湿度为 75±5%的恒温恒湿培养箱中， 分别于 5, 10天 取样进行测定， 并与 0天的结果进行对照。 结果见表 9。 高湿实验 10天的 X- 射线粉末衍射图见图 23, 高湿实验 10天的 DSC图见图 24-1, 高湿实验 10 天的 TGA图见图 24-2。

表 9 高湿试验（室温， 相对湿度、 75±5%) 时间 考察项目

(天） 外观 水分（％ ) 含量 ( % ) 熔点分解（ V )

0 白色粉末 0.57 99.8 % 286.67°C

5 白色粉末 3.63 99.7 % 1

10 白色粉末 3.72 99.8 % 288.50°C

注： 温度变化 23 ~ 26°C

4、 力口速试验

将达沙替尼多晶型物 II原料用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装， 置于 40±2 °C , 相对湿度为 75±5 %的恒温恒湿培养箱中， 放置六个月， 分别于 1, 2, 3, 6 个月末取样检测， 并与 0月的结果进行对照。 结果见表 10。 40°C加速 6个月 的 X-射线粉末衍射图见图 25, 40°C加速 6个月的 DSC图见图 26-1 , 40°C加 速 6个月的 TGA图见图 26-2。

表 10加速试验 ( 40°C , 相对湿度 75% )

由上述结果可知， 本发明得到的达沙替尼」 晶型物 II在光照试验外观无 较大改变， 有关物质有所增长， 含量有所下降 在高温（60°C )试验中， 外 观和含量均无较大改变， 说明其性质相对稳定 本品在高湿试验中其外观和 含量均没有明显变化， 但显示有较小的吸湿性 加速实验表明其性质相对稳 定。

在本发明的另一种实施方案中， 本发明提供了一种药物组合物， 所述药 物组合物含有上述二种达沙替尼多晶型物 I和 II中的一种或两种以及药用赋 形剂。优选地，该药物组合物含有达沙替尼多 晶型物 1 ~ 500mg,特别优选地， 含有约 20、 50、 70、 或 100毫克的本发明的达沙替尼多晶型物。 本发明的药 物组合物可制成各种的剂型， 并选择适宜的药用赋形剂。 例如， 根据待治疗 疾病和对象， 本发明的药物组合物， 可以是通过口服、 肠胃外（例如肌肉内、 腹膜内、 静脉内、 ICV、 脑池内注射或灌注、 皮下注射或灌注）、 吸入喷雾、 鼻、 阴道、 直肠、 舌下或局部给药途径给药的药物组合物； 优选地， 为口服 药物组合物， 特别是， 口服片剂、 胶嚢或颗粒剂。 本领域的普通技术人员可 根据现有技术的教导对口服药物组合物进行包 衣， 例如中国专利申请 CN 101170996A (公开日为 2008年 4月 30曰）。

本发明的包含达沙替尼多晶型物的药物组合物 ， 视需要还可含其它治疗 成分， 例如， 伊沙匹隆、 紫杉醇、 多烯紫杉醇、 顺铂、 卡铂、 贝伐单抗、 苯 达莫司汀、厄洛替尼、尼罗替尼、 Rituxima、地塞米松、 来那度胺、 卡培他滨、 依西美坦、 来曲唑、 达卡巴嗪、 凡德他尼和 Ipilimumab等其中的一种或者多 种。

本发明的药物组合物可以是每日一次或多次日 剂量而给药的， 日剂量约 为 5 ~ 1000毫克 /天， 更优选为约 10 ~ 500毫克 /天。 或者， 隔天给药， 约 10 ~ 250毫克 /天。

本发明的达沙替尼多晶型物可用于治疗疾病和 症状的例子包括但不限 于： 移植物排斥、 类风湿性关节炎、 多发性硬化症、 肠炎、 狼疮、 移植物抗 宿主病、 T-细胞介导的超敏性疾病、 牛皮癣、 桥本氏曱状腺肿、 癌症（包括 慢性髓性白血病 CML、 胃肠道间质瘤 GIST, 小细胞肺癌 SCLC、 非小细胞肺 癌 NSCLC、 卵巢癌、 黑素瘤、 肥大细胞增殖病、 生殖细胞瘤、 急性髓性白血 病 AML、 小儿肉瘤、 乳腺癌、 结肠直肠癌、 胰腺癌、 前列腺癌等）、 接触性 皮炎、 过敏性疾病、 哮喘、 糖尿病视网膜病变、 以及慢性阻塞性肺病等。 此 外， 在本发明的教导下， 本领域的技术人员根据现有技术， 可确定具体的方 法和剂量， 例如， 专利国际申请， 公布号 WO2004085388A2。

本发明的有益技术效果体现在：尽管现有技术 CN200580011916.6专利文 献的报导了达沙替尼多晶型物及其制备方法。 但 CN200580011916.6提供的制 备达沙替尼的多晶型物制备方法通过试验得知 该专利文献教导的转晶方法并 不适于规模化稳定生产。

现有技术 CN200580011916.6 专利文献其制备方法是将达沙替尼加入到 达沙替尼几乎不溶的醇类有机溶媒或醇类有机 溶媒和水的混合液中 (如： 醇 类溶剂曱醇、 乙醇、 丁醇等）加热溶解后在降温下析出晶体。 1、 由于达沙替尼几乎不溶于水或醇类有机溶剂中 ， 即使在加热情况下也 需要使用大量的溶剂， 所以转晶工艺繁瑣， 产品质量可控性差， 不适合规模 化稳定生产。

2、 以专利文件 CN200580011916.6中所述的结 （转） 晶方法不能使原产 品的有关物质显著降低， 从而提高产品质量；

3、 在专利文件 CN200580011916.6中按其条件所制备的晶型 A稳定性通 过实验得知相比于本发明制备的晶型物 I的稳定性表现差；

总之，专利文件 CN200580011916.6中教导的达沙替尼多晶型物的制� �方 法不适于规模化稳定生产。

然而， 本发明提供了适于工业化生产的二种达沙替尼 多晶型物， 克服了 现有技术中存在的问题。

本发明对达沙替尼的二种新的多晶型物， 其结晶条件充分考虑到达沙替 尼在绝大部分的溶剂中不溶解， 提纯十分困难的特点， 釆用了简便易行的制 备方法：

1、 本发明制备工艺简单， 十分易于操作， 工业化生产操作方便， 质量可 控， 收率平行。

2、 转晶方案很容易地去处了强极性的杂质使得有 关物质可显著降低；

3、本发明制备工艺所制得的多晶型物相比� �原方法的多晶型物可显著地 改善了产品的外观色泽的问题；

4、 本发明制备工艺所制得的多晶型物稳定性好， 适于长期贮放；

5、 本发明所公开的多晶型 I、 II 在水中的稳定性相比于专利 CN200580011916.6中公开的多晶型 A在破坏试验中的稳定性好，这使得本发 明的多晶型物更加有益于制剂工艺以及制剂长 期保存的要求； 此外， 经实验 证明， 本发明的达沙替尼多晶型物 I、 II在制成制剂后， 其晶型基本上保持不 变， 晶型的稳定性优秀， 且检测制剂中所含的原料药的有关物质没有增 长， 更适于用作药物。

6、本发明的多晶型的制备方法可大大降低转� �时有机溶剂使用量， 降底 了成本； 7、本发明的方法可选择性使用毒性低的 3类有机溶剂类制备本发明的多 晶型物， 在一定程度上降低了有机残留对人体的毒害的 潜在影响作用。

以上的优点使本发明有益于对产品的质量的显 著提高并且更适宜于工业 化生产。 附图概述

图 1 是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I的显微镜照片图。

图 2 是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I的典型的 XRPD图。

图 3 是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I 的红外吸收光谱图 （IR 图）。

图 4-1和图 4-2分别是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I的 DSC图 和 TGA图。

图 5 是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I的固体核磁共振碳语图。 图 6 是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I强光照射 10天的 XRPD 图。

图 7 是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I强光照射 10天 DSC图。 图 8 是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I的 60°C考察 10天 XRPD 图。

图 9-1和图 9-2分别是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I的 60 °C考察 10天 DSC图和 TGA图。

图 10是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I高湿考察 10天的 XRPD 图。

图 11-1和图 11-2分别是本发明达沙替尼一水合物的多晶型� � I高湿考察 10天 DSC图和 TGA图。

图 12是本发明达沙替尼一水合物的多晶型物 I置 40°C环境中考察 6月 XRPD图。

图 13-1和图 13-2分别是本发明达沙替尼一水合物的多晶型� � I置 40°C 6 月的 DSC图和 TGA图。

图 14 A和 B是本发明达沙替尼多晶型物 II的显微镜照片图。

图 15-1 是本发明达沙替尼（二曱基曱酰胺 /丙酮） 多晶型物 II的典型的 XRPD图。

图 15-2是本发明达沙替尼（二曱基亚砜 /乙酸乙酯） 多晶型物 II的典型 的 XRPD图。

图 16是本发明达沙替尼多晶型物 II的红外吸收光谱图 （ IR图）。

图 17-1和图 17-2分别是本发明达沙替尼多晶型物 II的 DSC图和 TGA 图。

图 18是本发明达沙替尼多晶型物 II的固体核磁共振碳语图。

图 19是本发明达沙替尼多晶型物 II光照射 10天的 XRPD图。

图 20是本发明达沙替尼多晶型物 II光照射 10天 DSC图。

图 21是本发明达沙替尼多晶型物 II的 60 °C 10天 XRPD图。

图 22是本发明达沙替尼多晶型物 II的 60 °C 10天 DSC图。

图 23是本发明达沙替尼多晶型物 II高湿 10天的 XRPD图。

图 24-1和图 24-2分别是本发明达沙替尼多晶型物 II高湿 10天 DSC图和 TGA图。

图 25是本发明达沙替尼多晶型物 II置 40°C6月留样 XRPD图。

图 26-1和图 26-2分别是本发明达沙替尼多晶型物 II置 40°C6月的 DSC 图和 TGA图。

图 27是本发明达沙替尼多晶型物 I和 II的 XRPD对比图。

图 28是本发明达沙替尼多晶型物 I和 II的红外吸收光语对比图。

图 29是本发明达沙替尼多晶型物 I和 II的 DSC对比图。

图 30是本发明达沙替尼多晶型物 I和 II的固体核磁共振碳语对比图。 图 31是本发明达沙替尼多晶型物 I的胶嚢配方 1的溶出曲线。

图 32是本发明达沙替尼多晶型物 I的胶嚢配方 2的溶出曲线。 图 33是本发明达沙替尼多晶型物 I的片剂配方 1的溶出曲线。 图 34是本发明达沙替尼多晶型物 I的片剂配方 2的溶出曲线。 本发明的较佳实施方式

实施例 1

多晶型物 I的制备：

A、在反应瓶中加入达沙替尼 10g,二曱基亚砜 40ml,搅拌下升温至 60~70 V , 待溶解后保温下加入 120ml水和丙酮 （1:1 ) 的混合液， 搅拌下析出晶体 后降温至 0°C养晶 10分钟。 抽滤， 滤饼用水淋洗后用水和丙酮（1:1 )的混合 液淋洗并抽干。 滤饼于 50°C左右减压 （-0.095MPa )干燥， 用五氧化二磷助

对方法 A所得产品进行了如下检测： 显微镜 -晶形 （见附图 1 ); XRPD 检测 （见附图 2 ); IR检测 （见附图 3 ); DSC-TGA检测 （见附图 4-1,4-2 ); 固体核磁共振碳谱检测 （见附图 5 )。

B、在反应瓶中加入达沙替尼 10g, 二曱基亚砜 40ml, 搅拌下緩慢升温至 60-70 °C , 溶解后在保温下加入乙醇:水 (1:1)的混合液 160ml, 搅拌下析出晶体 后降温至 0°C养晶 10分钟。 抽滤， 滤饼用乙醇:水 (1:1)的混合液淋洗。 滤饼于 50°C左右减压 （-0.095MPa )干燥， 用五氧化二磷助干。 得 8.7g 白色固体。 收率： 87%。

实施例 2

多晶型物 II的制备：

A、 在反应瓶中加入达沙替尼 10g, 二曱基曱酰胺 40ml, 升温至 60~70 °C搅拌下溶解； 将上述达沙替尼的二曱基曱酰胺溶液置于丙酮 的密闭体系环 境中， 丙酮的体积为 300ml。 让丙酮在室温至回流温度下挥发入达沙替尼的 二曱基曱酰胺溶液中。 历时数小时乃至数日后溶液中析出堆积状晶体 后再静 置数小时乃至数日。 抽滤， 滤饼用丙酮淋洗。 滤饼于 50°C左右 （-0.095MPa ) 减压干燥， 用五氧化二磷助干。 得 6.1g白色固体。 收率： 61%。

对方法 A所得产品进行了如下检测： 显微镜 -晶形 （见附图 14A及 B ); XRPD检测 （见附图 15-1 ); IR检测 （见附图 16 ); DSC-TGA检测 （见附图 17-1及 17-2 ); 固体核磁共振碳语检测 （见附图 18 )

B、 在反应瓶中加入达沙替尼 10g, 二曱基亚砜 40ml, 升温至 60~70°C搅 拌下溶解； 将上述达沙替尼的二曱基亚砜溶液置于乙酸乙 酯的密闭体系环境 中， 乙酸乙酯的体积为 300ml。 让乙酸乙酯在室温至回流温度下挥发入达沙 替尼的二曱基亚砜溶液中。 历时数小时乃至数日后溶液中析出堆积状晶体 后 再静置数小时乃至数日。 抽滤， 滤饼于 50°C左右 （-0.095MPa )减压干燥，

TGA失重 I I I 对方法 B所得产品进行了如下检测： XRPD检测 （见附图 15-2 ) 实施例 3

达沙替尼胶嚢剂的处方及制备工艺：

按下述方法用几种赋形剂将上述达沙替尼多晶 型物 I、 II, 或 I、 II的任 意比例混合物制成含 50mg的固体制剂。

含达沙替尼多晶型物 I、 II 或上述二种多晶型物的任意比例的混合物的 胶嚢剂的制造方法是将上述赋形剂中的前四种 与达沙替尼多晶型物 I、 II或 上述二种多晶型物的任意比例的混合物混合均 匀， 加水适量制得软材， 将软 材制成湿颗粒后进行干燥， 干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀后填入胶嚢 壳 即得到达沙替尼胶嚢剂。

溶出曲线：

胶嚢配方 1 (多晶型物 I )

胶嚢配方 1 ( 1#至6#批次）溶出曲线见图 31。

胶嚢配方 2 (多晶型物 I ) 时间 1# 2# 3# 4# 5# 6# 平均％ SD %

0 0 0 0 0 0 0 0.00 0.00

5 59.9 62.7 58.1 63.5 65.2 57.7 61.2 3.07

10 86.9 89.5 86.1 84.2 83.3 88.7 86.5 2.44

20 93.4 96.7 94.8 96.5 95.6 91.2 94.7 2.10

30 99.5 97.6 98.1 97.3 98.8 99.7 98.5 0.99

45 98.6 97.2 97.6 96.4 97.5 98.8 97.7 0.90

60 98.1 96.3 96.7 95.9 96.6 97.4 96.8 0.79 胶嚢配方 2 ( 1#至 6#批次）溶出曲线见图 32。

实施例 4

达沙替尼片剂的处方及制备工艺：

按下述方法用几种赋形剂将上述达沙替尼多晶 型物 I或 II, 或 I、 II 的任 意比例混合物制成含 50mg的片剂。

含达沙替尼多晶型物 I、 II或上述二种多晶型物的任意比例的混合物的� �� 剂的制造方法是将上述赋形剂中的前四种与达 沙替尼多晶型物 I、 II或上述二 种多晶型物的任意比例的混合物混合均勾， 加水适量制得软材， 将软材制成 湿颗粒后进行干燥， 干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均勾后压制片剂 ， 所得片 剂用欧巴代包衣料包裹薄膜衣即得到达沙替尼 片剂。

溶出曲线：

片剂配方 1 (多晶型物 I ) 10 75.9 78.8 74.2 79.4 77.3 76.8 77.1 1.91

20 88.9 86.4 88.2 87.1 87.7 91.7 88.3 1.86

30 95.5 94.1 93.3 94.9 96.7 97.8 95.4 1.66

45 98.7 97.9 97.4 96.9 98.3 99.4 98.1 0.90

60 97.1 97.2 96.8 96.7 97.5 98.2 97.3 0.55 片剂配方 1 ( 1#至6#批次）溶出曲线见图 33。

片剂配方 2 (多晶型物 I )

时间 1# 2# 3# 4# 5# 6# 平均％ SD %

0 0 0 0 0 0 0 0.00 0.00

5 40.8 38.6 39.4 37.2 42.9 45.9 40.80 3.17

10 72.5 70.3 68.4 71.6 67.8 72.3 70.48 2.01

20 85.1 86.7 82.2 80.5 83.9 84.5 83.82 2.19

30 92.6 93.8 91.2 95.7 92.4 91.1 92.80 1.74

45 96.3 97.9 96.7 99.5 98.1 97.2 97.62 1.15

60 96.0 97.3 95.8 98.2 97.4 96.6 97.60 0.92 同法可以制备含达沙替尼 20mg/70mg/80mg /100mg/140mg的胶嚢及片剂。 稳定性对比试验：

以 CN200580011916.6所公开方法制备达沙替尼多晶型� � A(以下简称为 "916.6多晶型物 A" )为代表， 与本发明的多晶型物 I和 II (以下简称为"多晶 型物 I和 II" )对比破坏实验的稳定性考察方法及结果：

表 16 "916.6多晶型物 A"与多

总杂: 0.06% 总杂: 0.06% 总杂: 0.06% lmol/L tR3.580 0.01% tR4.102 0.02% tR4.101 0.01% 酸破坏 tR4.106 0.02% tR4.987 0.01% tR4.993 0.01%

tR5.001 0.02% tR5.603 0.02% tR5.604 0.02% 总杂: 0.11% 总杂: 0.08% 总杂: 0.08%

tR4.107 0.01% tR4.130 0.02% tR3.580 0.01% lmol/L tR5.007 0.03% tR5.089 0.01% tR4.131 0.02% 碱破坏 tR5.351 0.03% tR5.501 0.02% tR5.092 0.01%

tR8.943 0.01% tR5.512 0.02%

tR9.424 0.01% 总杂: 1.89% 总杂: 1.28% 总杂: 1.36%

tR2.456 0.30% tR2.199 0.04% tR2.197 0.05% tR3.732 0.14% tR2.527 0.06% tR2.526 0.05% tR4.589 0.11% tR2.911 0.33% tR2.910 0.02% tR5.088 0.06% tR3.734 0.11% tR3.733 0.11% 光照破坏 tR5.503 0.19% tR4.119 0.04% tR4.116 0.04%

tR10.095 0.82% tR4.585 0.08% tR4.582 0.07%

tR5.089 0.03% tR5.084 0.02% tR5.502 0.14% tR5.496 0.15% tR5.996 0.08% tR5.990 0.06% tR10.096 0.66% tR10.084 0.78% 总杂: 0.08% 总杂: 0.05% 总杂: 0.06%

tR4.118 0.02% tR3.569 0.01% tR3.567 0.01% 面温破坏 tR5.081 0.03% tR4.120 0.02% tR4.117 0.01%

tR5.502 0.03% tR5.088 0.01% tR5.085 0.01%

tR5.520 0.02% tR5.507 0.02% 实验方法:

氧化破坏： 取样品 50mg, 精密称定， 置于 100ml量瓶中， 加入 30%双 氧水 10ml, 室温放置 2小时后， 用流动相稀释至刻度， 摇匀， 高效液相色谱 法检测。

酸破坏： 取样品 50mg, 精密称定， 置于 100ml量瓶中， 加 lmol/L的盐 酸溶液 10ml, 于 40°C放置 1小时后， 加入等量的 lmol/L的氢氧化钠溶液中 和， 再用流动相稀释至刻度， 摇匀， 高效液相色谱法检测。

碱破坏： 取样品 50mg, 精密称定， 置于 100ml量瓶中， 加 lmol/L的氢 氧化钠溶液 10ml, 于 40°C放置 1小时后， 加入等量的 lmol/L的盐酸溶液中 和， 再用流动相稀释至刻度， 摇匀， 高效液相色谱法检测

光照破坏： 取样品 50mg, 精密称定， 置于 100ml量瓶中， 用流动相溶 解并稀释稀释制成每 iml约含达沙替尼 0.5mg的溶液， 置 40001x光照下约 6 小时。 高效液相色语法检测。

高温破坏： 取样品 50mg, 精密称定， 置于 100ml量瓶中， 用流动相溶 解并稀释稀释制成每 1ml约含达沙替尼 0.5mg的溶液， 置 60 °C恒温水浴中 , 约 4小时后取出， 放冷。 高效液相色谱法检测。

有关物质测定检测方法：

色谱条件与系统适用性 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以 0.05mol/L磷酸二氢钾 ( 0.2%三乙胺， 用碑酸调节 pH值至 2.5 ) -曱醇（45:55 ) 为流动相； 检测波长 230nm; 理论塔板数按达沙替尼峰计算应不低于 2000。 达沙替尼峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求 。

测定法 取样品， 加流动相溶解并制成每 1ml中含 0.5mg的溶液， 量取 20μ1, 分别注入液相色语仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的 6倍。 供试 品溶液色谱图中如有杂质峰， 按峰面积归一化法计算总杂及单个杂质。

晶型在制剂中的稳定性

检测本发明实施例 3和 4中制备的胶嚢及片剂的 X-射线衍射图， 与本发 明实施例 1方法 Α制备的达沙替尼多晶型物 I的 XRPD特征峰进行对比， 列 表如下：

上述对比表中的对比结果数据表明， 本发明的达沙替尼多晶型物 I经制 剂工艺制成胶嚢或片剂后， 其晶型基本保持不变。

此外， 检测本发明实施例 3和 4中制备的胶嚢及片剂的有关物质， 与本 发明实施例 1方法 A制备的达沙替尼多晶型物 I的有关物质进行对比， 列表 下：

上述对比表中的对比结果数据表明， 本发明的达沙替尼多晶型物 I经制 剂工艺制成胶嚢或片剂后， 达沙替尼多晶型物 I稳定， 有关物质无明显的变 化。

工业实用性

本发明提供了达沙替尼的新多晶型物， 还提供了其制备方法， 以及包含 该达沙替尼的新多晶型物的药物组合物。 本发明所提供的达沙替尼多晶型物 理化性质优异且稳定性好， 更适于工业化规模制备， 并且适于长期贮放， 更 有益于满足制剂工艺以及制剂长期保存的要求 。 本发明所提供的达沙替尼多 晶型物的制备方法工艺简单、 十分易于操作、 工业化生产操作方便， 质量可 控且收率平行。 此外， 本发明所提供的制备方法可大大降低转晶时有 机溶剂 使用量， 降底了成本； 还可选择性使用毒性低的 3类有机溶剂类制备达沙替 尼多晶型物， 在一定程度上降低了有机残留对人体的毒害的 潜在影响作用。