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Patent Searching and Data


Title:
POLYVINYLPYRROLIDONE HYBRID POLYMER HAVING A BACKBONE GRAFTED WITH POLYVINYLPYRROLIDONE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2015/123713
Kind Code:
A1
Abstract:
The aim of the invention is to obtain a polyvinylpyrrolidone hybrid polymer having a backbone grafted with polyvinylpyrrolidone. To achieve said aim, it is proposed that the polyvinylpyrrolidone is grafted to a polyphosphazene according to structural formula (I).

Inventors:
TEASDALE, Ian (Altenberger Straße 39/15, Linz, A-4040, AT)
BRÜGGEMANN, Oliver (Talackerweg 12, Wilhering, A-4073, AT)
ROTHEMUND, Sandra (Pilgramsreuther Straße 55, Rehau, 95111, DE)
HENKE, Helena (Wienergasse 101, Perchtoldsdorf, A-2380, AT)
Application Number:
AT2015/050049
Publication Date:
August 27, 2015
Filing Date:
February 23, 2015
Export Citation:
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Assignee:
UNIVERSITÄT LINZ (Altenberger Str. 69, Linz, A-4040, AT)
International Classes:
C08G81/02; A61L27/18; C08G79/02; C08L51/08; C08L85/02; C08L87/00
Domestic Patent References:
WO2006113274A12006-10-26
Foreign References:
US20140030320A12014-01-30
FR2510128A11983-01-28
Attorney, Agent or Firm:
HÜBSCHER, Helmut et al. (411Spittelwiese 4, Linz, Linz, A-4020, AT)
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Claims:
Patentansprüche

1. Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer mit einem mit Polyvinylpyrrolidon gepfropften Rückgrat, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon an ein Polyphosphazen gemäß der Strukturformel

gepfropft ist, wobei X für O, NH oder S steht,

Ri aus einer (Ci bis Ci0)-Alkyl, (Ci bis Ci0)-Alkenyl, (Ci bis Ci0)-Alkynyl, (Ci bis Ci0)-Alkoxy, (Ci bis Ci0)-Alkenoxy, (Ci bis Ci0)-Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, A- ryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, (Ci bis Ci0)-Heteroalkyl, (Ci bis Ci0)-Heteroalkenyl, (Ci bis Cio)-Heteroalkynyl, (Ci bis Cio)-Heteroalkoxy, (Ci bis Cio)-Heteroalkenoxy, (Ci bis Cio)-Heteroacyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkenyl, Heteroaryl, Heteroa- rylalkenyl, Heteroarylalkyl und Polyalkylenoxid umfassenden Gruppe ausgewählt ist,

R2 entweder für das über R1 gepropfte Polyvinylpyrrolidon steht oder aus einer Al- kyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkoxy, Heteroal- kenoxy, Heteroacyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkenyl, Heteroaryl, Heteroa- rykalkenyl, Heteroarylalkyl, Polyalkylenoxide, Acryloyl, Styryl, Cinnamyl, Vinyles- ter, Vinylcarbonat, Aminosäure, Aminosäureester und Depsipeptid umfassenden Gruppe ausgewählt ist und wobei gilt m = 1 bis 10000 und n = 3 bis 10000.

2. Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Werte für m zwischen 1 und 1000 und für n zwischen 3 und 1000 lie- gen.

3. Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Werte für m zwischen 1 und 100 und für n zwischen 3 und 150 liegen.

4. Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer nach Anspruch einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon über Linker auf der

Basis einer Aminosäure an das Polyphosphazen gepfropft ist.

Description:
Polvvinylpyrrolidon-Hvbridpolvmer mit einem mit Polvvinylpyrrolidon gepfropften Rückgrat

Technisches Gebiet

Die Erfindung bezieht sich auf ein Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer mit einem mit Polyvinylpyrrolidon gepfropften Rückgrat.

Stand der Technik

Polyvinylpyrrolidon wird vor allem in kosmetischen und pharmazeutischen Bereichen eingesetzt, ist aber biologisch nicht abbaubar. Dadurch wird Polyvinylpyrrolidon mit hohem Molekulargewicht für bestimmte Anwendungen, beispielsweise zur wiederholten intravenösen Verabreichung eines Wirkstoffs, ungeeignet und kann darüber hinaus biologische und umwelttechnische Langzeitprobleme verursachen. Obwohl es möglich ist, Polyvinylpyrrolidon mit einem niedrigen Molekulargewicht unterhalb der renalen Clearance (ca. 20 kDa) einzusetzen, ist diese Begrenzung für viele Anwendungsfälle unbefriedigend, weil höhere Molekulargewich- te wesentlich für viele Eigenschaften polymerer Träger sind.

Darstellung der Erfindung

Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Polyvinylpyrrolidon- Hybridpolymer anzugeben, das nicht nur biologisch abbaubar ist, sondern auch die Schwierigkeiten vermeidet, die sich bei einem Polyvinylpyrrolidon mit einem hohen Molekulargewicht ergeben. Ausgehend von einem Polyvinylpyrrolidon-Hybridpolymer der eingangs geschilderten Art löst die Erfindung die gestellte Aufgabe dadurch, dass das Polyvinylpyrro- lidon an ein Polyphosphazen gemäß der Strukturformel

gepfropft ist, wobei

X für O, NH oder S steht,

R1 aus einer (Ci bis C 0 )-Alkyl, (Ci bis Ci 0 )-Alkenyl, (Ci bis Ci 0 )-Alkynyl, (Ci bis Cio)-Alkoxy, (Ci bis Cio)-Alkenoxy, (Ci bis Cio)-Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, A- ryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, (Ci bis Cio)-Heteroalkyl, (Ci bis Cio)-Heteroalkenyl, (Ci bis Ci 0 )-Heteroalkynyl, (Ci bis Ci 0 )-Heteroalkoxy, (Ci bis Ci 0 )-Heteroalkenoxy, (Ci bis Ci 0 )-Heteroacyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkenyl, Heteroaryl, Heteroa- rylalkenyl, Heteroarylalkyl und Polyalkylenoxid umfassenden Gruppe ausgewählt ist,

R2 entweder für das über R1 gepfropfte Polyvinylpyrrolidon steht oder aus einer Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, A- rylalkyl, Arylalkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkoxy, Hete- roalkenoxy, Heteroacyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkenyl, Heteroaryl, Heteroa- rykalkenyl, Heteroarylalkyl, Polyalkylenoxide, Acryloyl, Styryl, Cinnamyl, Vinyles- ter, Vinylcarbonat, Aminosäure, Aminosäureester und Depsipeptid umfassenden Gruppe ausgewählt ist und wobei gilt m = 1 bis 10000 und n = 3 bis 10000. Die Erfindung umgeht die Schwierigkeiten der bekannten Polyvinylpyrrolidon- Hybridpolymere, indem Polyvinylpyrrolidon-Oligomere mit einem niedrigen Molekulargewicht (vorzugsweise zwischen 200 und 2000 Da) vielfach an ein anorgani- sches Rückgrat aus Polyphosphazen gebunden werden. Die erhaltenen Hybridpolymere haben einen überwiegenden Anteil von beispielsweise 95 bis 99 mol% an Polyvinylpyrrolidon, sodass viele der chemischen Eigenschaften des reinen Po- lyvinylpyrrolidons erwartet werden können. Außerdem ist das Rückgrat aus Polyphosphazen hydrolytisch instabil, wodurch die erfindungsgemäßen Hybridpolyme- re in einer wässrigen Umgebung zu oligomerem Polyvinylpyrrolidon und einer pH neutralen Pufferlösung aus Phosphaten und Ammoniak abgebaut werden.

Da das Polyphosphazen zwei funktionale Gruppen je Wiederholungseinheit aufweist, müssen nicht beide funktionalen Gruppen durch Polyvinylpyrrolidon substituiert werden. Damit eröffnet sich ein weites Gebiet zum Einsatz von Co- Substituenten, die eine große Anzahl von Co-Polymeren mit einem weiten Bereich der Abbaurate ermöglichen.

Des Weiteren bietet die Grundstruktur der erfindungsgemäßen Hybridpolymere die Möglichkeit, die Geschwindigkeit des biologischen Abbaus der Polymere durch Einfügen eines Linkers zwischen den organischen und anorganischen Komponen- ten der Hybridpolymere einzustellen. Die Basis dieser Linker kann vorteilhaft durch eine Aminosäure gebildet werden.

Um in einfacher weise Polyvinylpyrrolidon-Oligomere mit monofunktionalen Endgruppen (Produkt 1 ) herstellen zu können, ist es bekannt, Vinylpyrrolidon einer RAFT Polymerisation, also einer speziellen Form einer kontrollierten freien radika- lischen Polymerisation, gemäß dem nachstehend skizzierten Verfahren anzuwenden.

Zur Herstellung von Poly(dichlorphosphazen) (Produkt 2) als Ausgangsprodukt für das Polyphosphazen-Rückgrat kann CI 3 PNTMS einer kationischen lebenden Polymerisation unterworfen werden. Durch das Ankoppeln der nucleophilen Endgruppe der monofunktionalen Polyvinylpyrrolidon-Oligomere (Produkt 1 ) an das Polyphosphazen-Rückgrat werden entsprechende Hybridpolymere (Produkt 3) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema erhalten.

Durch eine Variation von n und m kann nicht nur das Molekulargewicht der Polymere, sondern auch das Verhältnis der organischen und anorganischen Anteile zueinander eingestellt werden. Die Obergrenze für m und n wird bevorzugt mit 1000 angegeben werden, wobei sich besonders vorteilhafte Verhältnisse ergeben, wenn der höchste Wert für m 100 und für n 150 beträgt. Selbst mit niedrigen Werten von m kann ein hohes Verhältnis von Vinylpyrrolidon zu Phosphazen eingehalten werden, sodass die vielen nützlichen chemischen Eigenschaften von Vinylpyrrolidon genützt werden können. Wie bereits ausgeführt wurde, kann die hydrolytische Abbaurate der Hybridpolymere durch das Einfügen eines Linkers zwischen den organischen und anorganischen Komponenten geändert werden. So verbessert das Einfügen einer Aminosäure die Abbaurate der hydrophilen Po!yphosphazene. Das Einfügen eines Linkers kann beispielsweise nach dem nachstehenden Reaktionsschema erfolgen und führt zum Produkt 4.

1. DCC, DMAP,CH 2 CI 2 r.t, 24 h

2. TFA, CH 2 CI 2

R' kann dabei vorzugsweise aus einer Alanyl, Vaiinyl, Leucinyl, isoieucinyl, Proii- nyl, Pheny!a!aninyl, Tryptophanyl, ethioninyi, Glycin l, Serinyl, Threoninyl, Cys- teinyi, Tyrosinyl, AsparaginyL Glutainyl, Aspartoyl, Glutaoyl, Lysinyl, Ärgininyl und Histidinyl enthaltenden Gruppe ausgewählt sein, ist allerdings nicht auf diese Gruppe beschränkt.

Eine der beiden funktionellen Gruppen des Poly(dichlorphosphazens) kann auch durch ein Co-Polymer entsprechend dem folgenden Reaktionsschema substituiert werden, was sich ebenfalls auf die Abbaurate auswirkt.

2 Damit können vielfältige Co-Polymere hergestellt werden, wobei beispielsweise eine Co-Substitution mit zur Vernetzung fähigen funktionalen Gruppen, wie Vinyl, Acryloyl und dgl., zu bioabbaubaren Hydrogelen führt.

Ausführungsbeispiel ω-Hydroxylpolyvinylpyrrolidon (Produkt 1 ) Azobisisobutyronitril (AIBN) (0,075 g, 0,45 mmol), CTA S-1 -Cyanoethyl-O- ethyl-xanthat (0.75 g, 3,96 mmol) und N-Vinylpyrrolidon (NVP) (1 9,55 g, 175,9 mmol) wurden mit Argon entgast, erwärmt und in einem Ölbad bei 60 Q C während 6 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in Diethylether gefällt. Das ausgefilterte weiße Pulver wurde unter Vakuum getrocknet. Das Polymer wurde dann in deionisiertem Wasser H 2 0 (5 ml) gelöst und bei 40 Q C für 1 6 h gerührt. Die Lösung wurde dann gemeinsam mit Toluen unter Vakuum verdampft, in THF gelöst und in Diethylether gefällt. Das Pulver wurde gefiltert und unter Vakuum getrocknet, um ein weißes, hygroskopisches Pulver zu erhalten. Ausbeute: 7,6 g (39 %), 1 H NMR (300 MHz, D 2 O, δ): 3,6 (br, 1 H), 3,3 (br, 2H), 2,4 (br, 1 H), 2,3 (br, 2H), 2,0 (br, 2.8H) 1 ,7 (br, 2H), 1 ,27 (s, 0.7H) ppm.

Poly(dichlorophosphazen) (Produkt 2)

Das Monomer CI 3 P=N-SiMe 3 (0,45 g, 2,01 mmol) und der Initiator PCI 5 (0,02 g, 0,08 mmol) wurden in einer Glovebox in CH2CI2 gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 12 h wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Poly(dichlorophosphazen) wurde zur makromolekularen Substitution ohne weitere Reinigung genützt.

Quantitative Ausbeute: 31 P NMR (121 MHz, CDCI 3 , δ): -18 ppm. Polyphosphazen-Polyvinylpyrrolidon Hybridpolymer (Produkt 3) Es wurde eine Suspension von Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) (0,2 g, 5,0 mmol) in THF hergestellt und ω-Hydroxylpolyvinylpyrrolidon (Produkt 1 ) (3,5 g, 5,2 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor in THF (5 ml) gelöstes Poly(dichlorphosphazen) (Produkt 2) hinzugefügt und die Umsetzung für weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde gefiltert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das gefilterte Reaktionsgemisch wurde mittels Dialyse gegen H 2 O (24 h) und dann gegen Ethanol (48 h) gereinigt.

Ausbeute: 2,8 g (85 %). 1 H NMR (300 MHz, D 2 O, δ): 3,6 (br, 1 H), 3,3 (br, 2H), 2,4 (br, 1 H), 2,3 (br, 2H), 2,0 (br, 2.8H) 1 ,7 (br, 2H), 1 ,27 (s, 0,7H) ppm; 31 P NMR (121 MHz, D 2 O, δ): -7,5 ppm; SEC: M n = 90 8001 g/mol, M w = 102 600 g/mol, M w / M n = 1 ,2.

Polyphosphazen-Polyvinylpyrrolidon Hybridpolymer (Produkt 4)

Eine Mischung aus Boc-Val-OH (0,266 g, 1 ,1 eq) und DMAP (0,014 g, 0,1 eq) wurden in CH 2 CI 2 gelöst. ω-Hydroxylpolyvinylpyrrolidon (Produkt 1 ) (2 g, 1 ,1 mmol) wurde ebenfalls in CH 2 CI 2 gelöst und der Lösung zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und DCC (0,275 g, 1 ,2 eq) in CH 2 CI 2 hinzugefügt. Die Lösung wurde bei 0 °C für 30 min gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und die Lösung bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Die Lösung wurde gefiltert, das Lösungsmittel unter Vakuum reduziert und die Lösung wiederholt zweimal in Diet- hylether gefällt. Der Poly(dichlorophosphazen)-Vorläufer (Produkt 2) wurde in einer Glovebox bei Raumtemperatur vorbereitet. Das Monomer CI 3 PNSiMe 3 (0,05 g, 0,22 mmol) und der Initiator PCI 5 (1 ,9 mg, 0,01 mmol) wurden separat in wasser- freiem CH2CI2 gelöst und dann die Mischungen hinzugefügt und über Nacht gerührt. Die Entschützung des Polyvinylpyrrolidon-Val-boc-Polymers wurde in

CH2CI2 durchgeführt: TFA = 2 : 1 . Die Lösung wurde für 1 h gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und das Produkt zweimal in Diethylether gefällt. Das erhaltene Polyvinylpyrrolidon-Val-NH 2 (1 ,06 g, 0,56 mmol) wurde in THF und Et 3 N (0,06 g, 1 eq) gelöst und die Poly(dichlorophosphazen)-Vorläuferlösung hinzugefügt, wonach die Mischung für 24 h gerührt wurde. Die Lösung wurde gefiltert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Polymer wurde durch Dialyse (12 kDa Cutoff) in Ethanol für 120 h gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, das Polymer in CH2CI2 gelöst und in Diethylether gefällt, um im Lösungsmittel eingekapselte Reste zu entfernen.

Ausbeute: 0,28 g (33 %), 1 H NMR (300 MHz, D 2 O, δ): 0,90 (b, 6H), 1 ,32 (b, 17H), 1 ,58 (b, 31 H), 1 ,71 (b, 75H), 2,00 (b, 133H), 2,27 (b, 77H), 2,39 (b, 46H), 3,28 (b, 1 13H), 3,60 (b, 53H) 3,76 (b, 15H) ppm.

Kurze Beschreibung der Zeichnung

In der Zeichnung ist das Abbauverhalten erfindungsgemäßer Hybridpolymere anhand der zeitlichen Phosphatabnahme bei unterschiedlichen Abbaubedingungen veranschaulicht.

Weg zur Ausführung der Erfindung

Das Abbauverhalten der Polymere wurde anhand der Bestimmung der anorganischen Phosphate durch eine Überwachung mittels UV-Vis Spektroskopie beurteilt. Die Polymere wurden in TRIS-Puffer (pH 7,4) oder angesäuertem H2O (pH 2, ver- besserte Abbaubedingungen) in einer Konzentration von 4 mg/ml bei 37 °C während der Analysezeit inkubiert. Aliquote Anteile des Abbaumediums wurden in regelmäßigen Zeitintervallen genommen und mit einer Reagenzlösung aus Ammo- niummolybdat, Ascorbinsäure, Schwefelsäure und Kaliumantimonyltartrat gemischt. Eine UV-Vis Analyse der Mischungen wurde nach 15 min der Inkubations- zeit bei 885 nm durchgeführt. Die Konzentration der Phosphate wurde aus einer Eichkurve unter Verwendung von Kaliumdihydrogenphosphat berechnet und als Prozentsatz der theoretischen Phosphatmenge angegeben, die von der Polymerhauptkette gelöst werden kann. In der Zeichnung ist die prozentuale Phosphatabnahme über der Abbauzeit dargestellt. Die in einer vollen Linie gezeichnete Kurve 1 veranschaulicht die Abbaurate in einer TRIS-Puffersubstanz bei einem pH Wert von 7,4. Im Vergleich dazu ergeben sich gemäß der strichpunktiert dargestellten Kurve 2 erheblich verbesserte Abbaubedingungen, wenn das Hybridpolymer angesäuertem Wasser mit einem pH Wert von 2 ausgesetzt wird.