Die vorliegende Erfindung betrifft pulverförmige pharmazeutische Formulierungen, die einen partikelförmigen Wirkstoff und Trägerpartikel enthalten, an denen der Wirkstoff bevorzugt nur oberflächlich haftet, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen. Die Formulierungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie ein Mischelement enthalten, das in der Formulierung frei beweglich ist und eine Dispergierhilfe für den partikelförmigen Wirkstoff und die Trägerpartikel bildet. Alternativ dazu, dass das Mischelement in der Formulierung enthalten ist, kann das Mischelement in einem Abschnitt des Strömungskanals eines Inhalators angeordnet sein, z.B. frei beweglich in einer Kammer, die von Trägergas und pulverförmiger pharmazeutischer Formulierung durchströmt wird. Die Erfindung betrifft auch das Mischelement sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung und des Weiteren bevorzugte Trägerpartikel und Verfahren zu deren Herstellung.

Das Mischelement hat den Vorteil, bei Verwirbelung der Formulierung mittels eines Trägergases, z.B. bei der Erzeugung einer Partikelwolke bei der Inhalation, aus einer pulverförmigen Formulierung einen größeren Anteil an Feinpartikeln in dem Trägergas zu verteilen, die eine für das Eindringen in die Lunge geeignete Größe von z.B. maximal 5 gm oder darunter aufweisen.

Stand der Technik

Hickey, A., KONA Powder and Particle Journal 35 (2018) 3-13 beschreibt zur Inhalation pulverförmige pharmazeutische Formulierungen, die als Trägerpartikel Laktosekristalle, z.B. gemahlen und gesiebt, aufweisen und daran anhaftend separat sprühgetrockneten oder mikronisierten Wirkstoff.

Renner et al., International Journal of Pharmaceutics 20-29 (2017) beschreiben das aerodynamische Verhalten von interaktiven Pulvermischungen mit Glaskugeln als Trägerpartikeln, die als Modell für Trägerpartikel in pulverförmigen Formulierungen mit separat sprühgetrocknetem Wirkstoff dienten, der ohne weiteres durch Mischen oberflächlich an diesen Trägerpartikeln anhaftete.

Aufgabe der Erfindung

Der Erfindung stellt sich die Aufgabe, eine alternative pulverförmige pharmazeutische Formulierung und ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen. Die Formulierung soll bevorzugt beim Verteilen einen möglichst hohen Anteil an partikelförmigem Wirkstoff einer aerodynamischen Partikelgröße von maximal 5 pm erzeugen, um die Wirkstoffpartikel inhalierbar bzw. lungengängig zu machen. Eine weitere Aufgabe liegt in der Bereitstellung eines Mischelements, das zur Fluidisierung von partikelförmigem Wirkstoff einer Partikelgröße von maximal 5 pm, insbesondere aus einer pulverförmigen pharmazeutischen Formulierung im Trägergas ström geeignet ist, sowie in der Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens für solche Mischelemente.

Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung löst die Aufgabe mit den Merkmalen der Ansprüche und insbesondere mit einer pulverförmigen pharmazeutischen Formulierung, die zusätzlich zu Trägerpartikeln und partikelförmigem Wirkstoff, der bevorzugt an der Oberfläche der Trägerpartikel anhaftet, optional ein Mischelement enthält, wobei die im Trägergasstrom fluidisierte Formulierung das Mischelement enthalten kann. Die Trägerpartikel weisen bevorzugt ein und dieselbe Form und dieselbe Größe auf, so dass die Trägerpartikel in Form und Größe einheitlich sind. Bevorzugt ist die pulverförmige pharmazeutische Formulierung als eine Einzeldosis konfektioniert, z.B. als Einzeldosis in einen Behälter abgefüllt, z.B. in einer Kapsel.

Alternativ kann die Formulierung, die aus partikelförmigem Wirkstoff und Trägerpartikeln besteht, in einem Reservoir im Inhalator enthalten sein, aus dem vor dem Dispergieren bzw. Fluidisieren eine Einzeldosis abgeteilt wird.

Das Mischelement hat in einer ersten Dimension eine Größe von zumindest 1 mm, bevorzugt von zumindest 1,5 mm oder von zumindest 2 mm, z.B. bis 10 mm oder bis 9 mm oder bis 8 mm oder bis 7 mm, und in den beiden anderen Dimensionen eine Größe von zumindest 50%, bevorzugt zumindest 60%, zumindest 70%, zumindest 75%, zumindest 80% oder zumindest 90% der Größe, die es in der ersten Dimension aufweist.

Generell bevorzugt weist die Formulierung den Wirkstoff in Partikelgrößen der einzelnen Partikel von maximal 5 pm auf, wobei Partikel in der Formulierung agglomeriert sein können, z.B. an der Oberfläche von Trägerpartikeln anhaftend.

Bevorzugt weist das in der pulverförmigen pharmazeutischen Formulierung enthaltene Mischelement um einen Hohlraum angeordnete Wände auf, die zumindest eine zum Hohlraum offene Durchbrechung aufweisen. Die Wände umfassen die zumindest eine Durchbrechung und spannen zwischen sich einen Hohlraum auf, so dass der Hohlraum durch die zumindest eine Durchbrechung offen ist. Bevorzugt weist das Mischelement um den Hohlraum angeordnete Wände auf, die zumindest zwei an gegenüberliegenden Wänden angeordnete und zum Hohlraum offene Durchbrechungen aufweisen. Die Wände des Mischelements weisen zwischen ihrer Außenfläche und dem Hohlraum eine Dicke von z.B. maximal 20% oder von maximal 15% oder von maximal 10% der Größe des Mischelements in dieser Dimension auf. Die Wände können auf ihren dem Hohlraum gegenüberliegenden Flächen eine Gesamtfläche von maximal 50%, maximal 40%, maximal 30% oder maximal 20% oder maximal 10% der Gesamtfläche der zumindest einen Durchbrechung aufweisen, die von den Wänden aufgespannt wird. Dabei können die Wände zusammen eine gegenüber dem Hohlraum bestimmte Gesamtfläche einnehmen, die maximal 50% der von der zumindest einen Durchbrechung aufgespannten Fläche beträgt, so dass die Wände einen kleineren Anteil des Hohlraums überdecken, als die zumindest eine Ausnehmung den Hohlraum überspannt. Optional kann das Mischelement Wände aufweisen, die ein Abrollen, insbesondere ein kontinuierliches Abrollen, entlang Innenflächen eines Behälters erlauben, der eine Dispergierkammer oder Fluidisierungskammer sein kann, z.B. im Strömungsweg bzw. Strömungskanal eines Inhalators, oder ein Vorratsbehälter. Die Wände des Mischelements können z.B. auf ihren dem Hohlraum gegenüberliegende Flächen konvex gebogen sein. Dabei können die dem Hohlraum gegenüberliegenden Flächen der Wände, die die Außenflächen der Wände bzw. des Mischelements bilden, kontinuierlich oder abschnittsweise ausgebildet sein. Die kontinuierlich ausgebildeten, konvex gebogenen Flächen können sich z.B. über zumindest !4, 1/3 oder U des Umfangs erstrecken.

Es hat sich gezeigt, dass diese Ausführungsform des Mischelements bei der Verwirbelung der pulverförmigen Zusammensetzung mit einem Trägergas eine höhere Fluidisierung von Partikeln bewirkt, die kleiner als 5 pm sind, z.B. im Vergleich mit der Fluidisierung einer ansonsten gleichen Formulierung ohne Mischelement. Die höhere Fluidisierung kleiner Partikel wird gegenwärtig auf die dispergierende Wirkung des Mischelements auf die Formulierung zurückgeführt.

Dabei kann das Mischelement Wände aufweisen, die von einem oder von zumindest zwei miteinander verbundenen, jeweils in sich um eine Durchbrechung geschlossenen Wandabschnitten gebildet werden, die sich in zumindest zwei Ebenen erstrecken, die z.B. in einem Winkel von 45° bis 90° zueinander liegen.

Alternativ kann das Mischelement massiv mit einer in sich geschlossenen Oberfläche z.B. einer Kugel, Pyramide, eines Zylinders, eines dreidimensionalen Ovals, eines Quaders, Würfels, Kegels, Kegelstumpfs oder Vielflächners aufweisen. Bevorzugt weist ein massives Mischelement Vorsprünge auf. Vorsprünge können z.B. in einer gewölbten Ebene enden, die ein Abrollen des Mischelements entlang Innenflächen eines Vorratsbehälters erlaubt. Z.B. können die Enden der Vorsprünge Abschnitte einer gewölbten Ebene bilden, bzw. Auflagepunkte bilden, auf denen das Mischelement entlang der Innenfläche eines Vorratsbehälters abrollt.

Es hat sich gezeigt, dass ein Mischelement den Anteil der feinen Partikel einer Größe von maximal 5 pm erhöht, die mittels eines Trägergases aus der pharmazeutischen Formulierung in das Trägergas übergehen. Das Mischelement führt bei der Fluidisierung der pharmazeutischen Formulierung in dem Trägergas zu einer Erhöhung des Gehalts an feinen Partikeln einer Größe von maximal 5 pm und daher beim Inhalieren zum erhöhten Eintrag solcher Partikel in die Lunge. Bevorzugt führt das Mischelement zur Fluidisierung von feinen Partikeln, z.B. einer Größe von maximal 4 pm, maximal 3 pm oder maximal 2 pm, die in die peripheren Bereiche einer Lunge inhaliert werden können.

Bevorzugt wird das Mischelement mittels eines additiven Herstellungsverfahrens aus einer härtenden Masse hergestellt, was generell auch als 3D-Druckverfahren bekannt ist. Alternativ können Mischelemente durch gesteuerte strahlungsinduzierte Härtung, z.B.

Schmelzerstarrung oder Polymerisation, aus einer Vorläufermasse hergestellt werden, was generell auch als Photopolymerisation bzw. Laserlithographie bekannt ist.

Mischelemente können z.B. aus pharmazeutisch akzeptablem Kunststoff bestehen, der biologisch beständig ist oder der biologisch abbaubar ist.

Biologisch abbaubarer Kunststoff ist z.B. Polylactid, Polyglycolid, Polylactid-co-glycolid (PLGA). Ein biologisch beständiger Kunststoff ist z.B. EVA oder PMMA.

Bevorzugt weisen die Trägerpartikel der Formulierung eine einheitliche Größe von maximal 500 pm, z.B. 50 bis 500 pm oder bis 400 pm oder bis 350 pm in der längsten Erstreckung, und eine einheitliche Form auf. Dabei ist eine einheitliche Form generell jeweils eine identische dreidimensionale Gestalt. Es hat sich gezeigt, dass eine einheitliche Größe und Form der Trägerpartikel die Fluidisierung der Trägerpartikel und des Wirkstoffs, der an den Trägerpartikeln anhaften kann, durch einen Gasstrom und/oder die Freisetzung von partikelförmigem Wirkstoff von den Trägerpartikeln innerhalb der Atemwege verstärkt.

Die Trägerpartikel werden bevorzugt ebenfalls mittels eines additiven Herstellungsverfahrens hergestellt, z.B. durch ein 3D-Druckverfahren oder durch Photopolymerisation.

Die Trägerpartikel bestehen bevorzugt aus Material, das von einem menschlichen Körper abgebaut werden kann, z.B. nach Einbringen von Trägerpartikeln in die oberen Atemwege oder in die Lunge. Beispiele für Material, aus dem Trägerpartikel bestehen können, sind Polylactid, Polyglycolid, Polylactid-co-glycolid (PLGA), Zucker, insbesondere Glukose und Laktose, Zuckeralkohole, insbesondere Mannitol, Cellulose, Cellulosederivate, z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine, Alginat, Agarose, Carrageen, und Mischungen aus zumindest zweien dieser.

Die Trägerpartikel weisen bevorzugt einheitlich dieselbe Form und dieselbe Größe auf. Die Form kann eine sein, wie sie mit Bezug auf das Mischelement beschrieben ist, jedoch mit der Größe von maximal 500 pm, z.B. 50 bis 300 pm, in jeder Dimension. Bevorzugt werden die Trägerpartikel, die dieselbe Größe und Form bzw. die die identische Gestalt aufweisen, durch ein additives Herstellungsverfahren hergestellt, insbesondere mittels eine photolithographischen Verfahrens oder mittels eines 3D-Druckverfahrens.

Die Erfindung stellt auch einen Inhalator bereit, in dessen Strömungsweg, z.B. in einer Dispergierkammer darin, ein Mischelement enthalten ist. Dabei wird eine Formulierung aus Trägerpartikeln und Wirkstoff in dem Abschnitt des Strömungswegs, in dem das Mischelement enthalten ist, mit dem Mischelement in Kontakt gebracht. Dieser Abschnitt des Strömungswegs kann z.B. dessen Dispergierkammer sein. Das Mischelement ist generell in dem Abschnitt des Strömungswegs frei beweglich und wird z.B. durch eine Auslassöffnung mit einem Querschnitt zurückgehalten, der kleiner als das Mischelement ist.

Generell kann der Wirkstoff eine Kombination von zumindest zwei Wirkstoffen sein.

Bevorzugt wird die aerodynamische Größe von Partikeln wurde mit Apparat E gemäß European Pharmacopeia 9.0 bestimmt.

Die Erfindung wird nun genauer anhand eines Beispiels und mit Bezug auf die Figur 1 beschrieben, die beispielhafte Formen für Mischelemente und für Trägerpartikel zeigt.

Die Fig. 1 zeigt Formen für das Mischelement und für Trägerpartikel. Formen, die massiv sind bzw. keinen Hohlraum aufweisen, sind z.B. die Pyramiden 1 bis 4, die kugelförmigen Vielflächner 5 bis 20 sowie 43 bis 45 und 74 sowie 76, 58 sowie 79 oder 81, der Zylinder 21 sowie Zylinder 46 und 47 und 53 bis 54 mit gefasten Stirnflächen, die Würfel 22, 27 und 31 bis 33, der L-förmige Winkel 23, der U-förmige Winkel 24, deren Kantenlängen bevorzugt gleich lang sind, die Platten 25 und 26, die Zylinder mit zulaufenden Stirnflächen 37 bis 40 und 59 bis 63, die Quader 41 und 42 mit fünfeckiger oder mehreckigem Querschnitt und ebenen, parallelen Stirnflächen, Kegel und Kegelstümpfe 48 bis 52, massive Halbkugel 55, massive Viertelkugel 56, massive 2/3-Kugel 57, eine Kugelform mit Vorsprüngen 69 oder 70 oder Kugelform 72 mit Vorsprüngen, die Durchbrüche aufweisen, oder Kugelform 75 oder 85 mit stumpfen Vorsprüngen, ein halber Ring 73 mit z.B. rundem Querschnitt, Kugelform 77 oder 82 oder 86 und 87 mit nach außen stehenden Stacheln, kugelförmige Vielflächner 80 und 81, und kugelförmige Vielflächner 84 mit vorstehenden Kanten zwischen konkaven Ob erfl ächenab schnitten .

Formen, deren Wände einen Hohlraum umfassen, sind z.B. Hohlzylinder 29 und 30, Ringe 34 bis 36 und 88, optional mit zackenförmigen Vorsprüngen, Gitterkugeln 64 bis 67, die aus kugelschalenförmig angeordneten Wänden bestehen, die zwischen sich Durchbrüche aufspannen, und bevorzugt die Formen 28, 68, 78, 83, 89 und 90, die aus zumindest einem in sich verschlungenen Streifen bestehen, der sich in zumindest zwei in einem Winkel von 60 bis 90° aufeinander stehenden Ebenen erstreckt und dessen nach außen gewandte Flächen konvex gebogen sind und eine zumindest abschnittsweise, bevorzugt eine kontinuierliche kugelförmige Abrollfläche bilden, wobei der zumindest eine Streifen einen Hohlraum umfasst und Durchbrüche zwischen Abschnitten des Streifens aufspannt. Der in sich verschlungene Streifen kann einen runden oder eckigen Querschnitt aufweisen. Die Form 90 ist auch als rollender Knoten bekannt.

Beispiel: Fluidisierung von Salbutamolsulfat auf Laktose

Als Beispiel für einen Wirkstoff wurde Salbutamolsulfat, mikronisiert (SBS, Lusochimica S.p.A, Italien), in Mischung mit Laktose zur Inhalation (InhaLac 120, Meggle, Wasserburg, Deutschland) verwendet. Das Mischelement wurde aus fadenförmigem Polylactid oder Polyvinylalkohol (beide von Ultimaker B.V, Utrecht, Niederlande) durch Aufschmelzen und Dosieren der Schmelze nach vorbestimmtem Muster mittels 3D-Drucks oder durch ein photolithographisches Verfahren aus einer durch Licht polymerisierbaren Vorläufermasse der Polymere mit den Formen hergestellt, die als Nr. 88, Nr. 89 bzw. Nr. 90 in Fig. 1 gezeigt sind. Die Größe der Mischelemente entlang ihrer jeweils maximalen Erstreckung betrug 7 mm. Das Mischelement der Form 88 weist einen zentralen Hohlraum auf, der an zwei einander gegenüberliegenden Durchbrechungen offen ist. Das Mischelement der Form Nr. 90 weist zwischen bogenförmigen Wänden Hohlräume auf, die an mehreren Durchbrechungen, die von den Wänden eingefasst sind, offen sind. Die Mischelemente der Form Nr. 88 und Nr. 90 weisen Wände auf, deren dem Hohlraum gegenüberliegende Flächen konvex gebogen sind und ein Abrollen entlang einer Innenfläche z.B. einer Mischkammer fördern.

Das Mischelement der Form Nr. 89 weist von den Wänden eingefasst Hohlräume auf und Wände, deren den Hohlräumen gegenüberliegende Flächen konvex gebogen sind und ein Abrollen entlang einer Innenfläche z.B. einer Mischkammer fördern. Die konvex gebogenen Flächen der Mischelemente der Formen Nr. 90 und Nr. 89 sind dabei kontinuierlich.

Für die pharmazeutische Formulierung wurden bei 20-25°C, 30-65 % rel. Luftfeuchte die Laktose (InhLac 120) und der Wirkstoff durch ein Sieb mit 355 pm Maschenweite gegeben und anschließendes bei einer Geschwindigkeit von 500 Upm (Picomix, Hosokawa Alpine, Augsburg), zweimal je 60 s mit einmaligem Sieben (355 pm Maschenweite) dazwischen, gemischt.

Diese Mischung aus dem Wirkstoff und der Laktose wurde entsprechend einer Ausführungsform fluidisiert, wobei das Mischelement in die Dispergierkammer und damit in den Strömungsweg des Inhalators eingebracht war.

Von der Formulierung wurden je 20,0 mg ohne zugesetztes Mischelement in Kapseln (Vcaps Plus, Größe 3, Lonza, Basel) gefüllt. Die Kapseln wurden einzeln in einen Pulverinhalator, erhältlich unter der Bezeichnung „Twister“ von Aptar, Louveciennes, Frankreich, zum Messen des nach Fluidisierung erzeugten Feinanteils des Wirkstoffes eingebracht. Der Pulverinhalator wurde an einen Impaktor angesetzt, durch welchen ein mithilfe einer Vakuumpumpe erzeugter Luftstrom gezogen wurde, dessen Flussrate mittels eines digitalen Durchflussmessgeräts (Modell DFM3, Copley Scientific, Nottingham, England) auf die einem Druckabfall von 4 kPa über den Inhalator korrespondierenden Flussrate, bestimmt am Dosissammelrohr entsprechend Ph. Eur 9.0, eingestellt wurde. Ein gesteuertes Ventil wurde auf eine Öffnungszeit eingestellt, die bei der Strömungsgeschwindigkeit ein Luftvolumen von 4 L ergab, entsprechend Ph. Eur.

Die aerodynamische Größenverteilung von Partikeln wurde mittels eines Next-Generation- Pharmaceutical-Impactor (Apparat E gemäß European Pharmacopeia 9.0) bestimmt. Die abgeschiedene Wirkstoffmenge in den einzelnen Abschnitten des Apparats E wurde nach der Analyse mit Wasser gelöst und separat per HPLC (RP18-Säule, Detektion bei 220 nm, mobile Phase: 22% Acetonitril, 78% Puffer aus 2,87 g/L Natriumheptasulfonat, 2,50 g/L Kaliumhydrogenphosphat, pH 3,65, eingestellt mit 85% Orthophosphorsäure, 25°C, Flussrate 0,89 mL/min, 10 pL Probenvol.) auf den Gehalt an Wirkstoff analysiert. Mithilfe der Copley Inhaler Testing Data Analysis Software 3.0 (Copley Scientific Ltd.) wurden die Feinpartikelmasse und Feinpartikelfraktion (bezogen auf die abgegebene Dosis) aus der aerodynamischen Partikelgrößenverteilung (entsprechend PhEur) berechnet.

Es hat sich gezeigt, dass im Vergleich zur Formulierung ohne Mischelement eine erfindungsgemäße Formulierung, die mit einem Mischelement in der Dispergierkammer des Inhalators verwirbelt wurde, zu einem höheren Anteil von Wirkstoffpartikeln mit aerodynamischen Größen von 5 pm und einer Verschiebung der aerodynamischen Partikelgrößenverteilung hin zu einem höheren Anteil von Wirkstoffpartikeln < 3pm sowie < 2pm führt (Feinanteil der Dosis/Feinpartikelfraktion).

Die Tabelle zeigt die gemessenen Massen und Änderungen in % in Bezug auf die Formulierung ohne Mischelement.

VIMAD = massenmittlerer aerodynamischer Durchmesser

Der kleine Würfel hat eine Kantenlänge von 3,8 mm, der mittlere Würfel eine Kantenlänge von 4,8 mm und der große Würfel eine Kantenlänge von 5,8 mm.

Alternativ wurde der pulverförmigen pharmazeutischen Formulierung aus Laktose und Wirkstoff je ein Mischelement pro Kapsel zugesetzt und diese Kapsel wurde in die Dispergierkammer des Inhalators eingebracht und dort anschließend im Gasstrom fluidisiert.