Pulver mit hohem Gehalt eines essbaren öles und Verfahren zur deren Herstellung

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft tablettierbare Pulver mit einem hohen Gehalt eines essbaren öles, wobei die Pulver agglomerierte Partikel enthalten, ein Verfahren zur Herstellung dieser Pulver und Tabletten, die solche Pulver enthalten.

US 6,020,003 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung sprühgetrockneter, tablettierba- rer Pulver mit einem hohen Gehalt an Vitamin E Acetat. Die Pulver werden gemäß dem beschriebenen Verfahren in einem konventionellen Sprühtrockner ohne Wirbelbett und ohne Staubrückführung hergestellt, wobei kein Agglomerierungsschritt durchlaufen wird.

Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Pulver zur Verfügung zu stellen, die bei gleich hohen ölbeladungen, wie in US 6,020,003 beschrieben, zu Tabletten mit erhöhter Tablettenhärte führen. Weiterhin sollten die Pulver über gute Fließeigenschaften verfügen.

Diese Aufgabe wird durch ein agglomerierte Partikel enthaltendes Pulver, das Tröpfchen eines essbaren öles enthält, das mindestens 20 Gew.-% eines fettlöslichen Vitamins oder Mischungen davon oder einer konjugierten Linolensäure oder deren Ester enthält, umfassend:

65 bis 82 Gew.-% essbares öl,

15 bis 34 Gew.-% nichthydrolysierte Gelatine mit einer Bloom-Zahl von 30 bis

330,

0,5 bis 6,5 Gew.-% Puderungsmittel, und

0,5 bis 6,5 Gew.-% Wasser-Restfeuchte,

wobei sich die Gew.-%-Angaben auf das getrocknete, noch Restfeuchte enthaltende

Pulver beziehen und worin

das Gewichtsverhältnis von essbarem öl zu nichthydrolysierter Gelatine kleiner als 4,8 ist,

erhältlich nach einem Verfahren umfassend die Schritte

a) Auflösen der Gelatine oder einer Mischung aus den Gelatinen in Wasser;

b) Zusetzen des essbaren öls zu der Gelatine in Wasser, um eine Emulsion zu bilden;

c) Homogenisieren der Emulsion, die in Schritt (b) gebildet wird, bis die mittlere öl- tröpfchengröße kleiner als 5 μm ist;

d) Agglomerierendes Sprühtrocknen der homogenisierten Emulsion aus Schritt (c);

gelöst.

Unter einem agglomerierten Partikel wird erfindungsgemäß eine Assoziation von Ein- zelpartikeln verstanden.

Die Tröpfchen des essbaren öles im erfindungsgemäßen Pulver können je nach Zusammensetzung des öles bei 20 ⁰ C im flüssigen Zustand oder auch in einem erstarrten, das heißt einem festen Zustand vorliegen.

Das essbare öl enthält mindestens 20 Gew.-%, bevorzugt mindestens 80 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt mindestens 95 Gew.-%, insbesondere mindestens 98 Gew.-% eines fettlöslichen Vitamins oder Mischungen davon oder einer konjugierten Linolensäure oder deren Ester, bevorzugt eines fettlöslichen Vitamins oder Mischungen daraus, insbesondere ein Vitamin E Derivat.

Bei den fettlöslichen Vitaminen handelt es um die Vitamine A, D, E und K sowie Derivate derselben, die synthetischen oder natürlichen Ursprungs sein können. Bevorzugt sind die Vitamine A und/oder E sowie deren Derivate. Besonders bevorzugt ist Vitamin E und seine Derivate, insbesondere Vitamin E Acetat.

Die fettlöslichen Vitaminen selbst weisen für den Bereich der Humanernährung und in pharmazeutischen Anwendungen bevorzugt eine Reinheit von mindestens 96,5 % auf.

Das essbare öl kann neben den fettlöslichen Vitaminen oder der konjugierten Linolensäure oder deren Ester zum Verdünnen übliche Speiseöle wie beispielsweise Sonnenblumenöl, Distelöl, Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Leinöl, Maiskeimöl, Rapsöl, Weizen- keimöl oder Sesamöl enthalten. üblicherweise wird jedoch angestrebt, einen hohen Gehalt an den wirksamen Bestandteilen des essbaren öles einzustellen, wobei die wirksamen Bestandteile des essbaren öles die fettlöslichen Vitamine und/oder deren Derivate oder die konjugierte Linolensäure und/oder deren Ester sind.

Das erfindungsgemäße Pulver enthält 65 bis 82 Gew.-%, bevorzugt 70 bis 80 Gew.-%, insbesondere 74 bis 79 Gew.-% essbares öl, sowie 15 bis 34 Gew.-%, bevorzugt 16 bis 30 Gew.-%, insbesondere 17 bis 25 Gew.-% nichthydrolysierte Gelatine mit einer

Bloom-Zahl von 30 bis 330, bevorzugt 30 bis 300, besonders bevorzugt 200 bis 300, insbesondere 240 bis 300.

Gelatine wird üblicherweise durch ihre "Bloom-Festigkeit" charakterisiert. Der Begriff "Bloom" ist in diesem Dokument als das Gewicht in Gramm definiert, welches erforderlich ist, um einen Stößel mit einem Durchmesser von 38,1 mm (1 ,5 Inch) 4 mm in eine Gelatinelösung zu drücken, die 6 Prozent Feststoffe enthält und die bei 10 ⁰ C 17 Stunden lang gelatiniert wurde. Ein geeignetes Prüfverfahren zum Bestimmen des Bloom- Wertes wird in Industrial Engineering Chemistry, Analytical Edition, Bd. 2, Seite 348, und Bd. 17, Seite 64, aufgezeigt. Der maximale Bloom-Wert für Gelatine beträgt etwa 300. Gelatine mit einem Bloom-Wert von dreihundert (300) ist im Handel erhältlich. Unter einer "nichthydrolysierten Gelatine" wird in diesem Dokument eine Gelatine mit einer Bloom-Zahl zwischen 30 und 330 definiert. In Sonderfällen lassen sich Gelatinen Bloomzahlen von bis zu 330 herstellen. Diese sind derzeit nur eingeschränkt kommer- ziell verfügbar. Der Ursprung und die Gewinnung der Gelatine kann verschieden sein. Gelatine kann aus den Knochen oder der Haut von Rindern oder Schweinen gewonnen werden, und die Behandlung des Ausgangsstoffes für die Gelatine kann sauer oder basisch, gefolgt von Kochen in Wasser, sein. Jene Gelatinetypen, die mittels saurer Behandlung hergestellt werden, werden als Typ A bezeichnet, und jene Gelatinetypen, die mittels basischer Behandlung hergestellt werden, werden als Typ B bezeichnet. Alternativ sind aus Fisch oder aus Geflügel gewonnene Gelatinen im Handel erhältlich. Der Ursprung und die Gewinnung der Gelatine können unterschiedliche Eigenschaften, unterschiedliches Molekulargewicht, unterschiedliche Bloom-Festigkeit, unterschiedliche Viskositäten sowie unterschiedliche Emulsionsstabilisierungsfähigkeit zur Folge haben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Schweinegelatine Typ A, insbesondere mit einer Bloomzahl von 260 bis 290. Die Viskosität der bevorzugten Gelatine beträgt 3,3 bis 4,3 mPas.

Die Viskosität von Gelatine wird als dynamische Viskosität einer 6,67 %igen wässrigen Gelatine - Lösung bei 60 ⁰ C durch Messung der Auslaufzeit aus einer geeichten Pipet- te bestimmt. Bei der Pipette handelt es sich um eine Auslaufpipette nach Bloom (DIN 53260 (8/78) S.3 (Pipette A oder C)).

Das erfindungsgemäße Pulver enthält 0,5 bis 6,5 Gew.-%, bevorzugt 0,7 bis 4 Gew.-% Puderungsmittel. Das Puderungsmittel dient als Fließregulierungsmittel und/oder Ab- Sorbens. Geeignete Puderungsmittel sind beispielsweise feinteilige Feststoffe wie Fällungskieselsäuren, Silikate wie Aluminium- oder Calciumsilikate, pyrogene Kieselsäuren, Magnesiumcarbonat, Calciummonohydrogenphosphat oder Calciumphosphat. Die Puderungsmittel sind kommerziell erhältlich wie beispielsweise Sipernat® oder Aero- sil® von Degussa oder Syloid® von Grace Davison. Erfindungsgemäß bevorzugt wer- den als Puderungsmittel Fällungskieselsäuren oder Silikate wie Aluminium- oder Calciumsilikate mit einer mittleren Teilchengröße, die kleiner oder gleich 15 μm ist, oder pyrogene Kieselsäuren mit einer mittleren Primärteilchengröße von 1 bis 50 nm, bevor-

zugt von 5 bis 20 nm. Besonders bevorzugt sind pyrogene Kieselsäuren, insbesondere mit einer mittleren Primärteilchengröße von 5 bis 20 nm.

Das erfindungsgemäße Pulver kann auch Emulgatoren enthalten, die in ausgesuchten Fällen bevorzugt bei der Herstellung der Emulsion eingesetzt werden. Beispiele für Emulgatoren sind Ascorbylpalmitat, Polyglycerin-Fettsäureester, wie Polyglycerin-3- polyricinoleat (PGPR 90), Sorbitan-Fettsäureester, wie Sorbitanmonostearat (span 60), PEG(20)-Sorbitolmonooleat, Propylenglykol-Fettsäureester oder Phospholipide, wie Lecithin.

In dem erfindungsgemäßen Pulver ist das Gewichtsverhältnis von essbarem öl zu nichthydrolysierter Gelatine kleiner als 4,8, bevorzugt kleiner als 4,6, besonders bevorzugt kleiner als 4,4.

Das erfindungsgemäße Pulver, das agglomerierte Partikel enthält, ist nach einem Verfahren erhältlich, das die Verfahrensschritte (a), (b), (c) und (d) umfasst, wobei die einzelnen Verfahrensschritte jeweils unabhängig voneinander kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden können.

Das Auflösen der Gelatine oder einer Mischung aus den Gelatinen in Wasser wird bevorzugt in warmem oder heißem Wasser vorgenommen, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 30 bis 100 ⁰ C, ganz besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 40 bis 90 ⁰ C, insbesondere bei einer Temperatur von 50 bis 80°C.

Das Zusetzen des essbaren öls zu der Gelatine in Wasser, um eine Emulsion zu bilden, wird bevorzugt bei einer Temperatur durchgeführt, bei der das essbare öl und die wässrige Gelatinelösung flüssig sind, um problemlos das öl emulgieren zu können. Bevorzugt wird der Emulsionsschritt bei einer Temperatur von 30 bis 100 ⁰ C, insbesondere bei einer Temperatur von 50 bis 80 ⁰ C durchgeführt.

Das Homogenisieren der Emulsion, die in Schritt (b) gebildet wird, wird so lange durchgeführt, bis die mittlere öltröpfchengröße kleiner als 5 μm ist. Bevorzugt wird in dem Homogenisierungsschritt (c) eine mittlere öltöpfchengröße eingestellt, die kleiner als 2 μm, bevorzugt kleiner als 0,8 μm, besonders bevorzugt kleiner als 0,6 μm, ganz besonders bevorzugt kleiner als 0,5 μm, insbesondere kleiner als 0,4 μm ist, und die größer ist als 0,05 μm, bevorzugt größer als 0,1 μm, besonders bevorzugt größer als 0,2 μm, insbesondere größer als 0,3 μm ist.

Die homogenisierte Emulsion aus Schritt c) wird einer agglomerierenden Sprühtrock- nung unterworfen. Die erhaltenen agglomerierten Partikel weisen bevorzugt je nach eingesetzter Apparatur die Struktur einer Zwiebel, einer Himbeere, einer kompakten Traube oder einer lockeren Traube auf. Diese Agglomerat-Strukturtypen, die resultie-

renden Pulvereigenschaften sowie Agglomerationsverfahren werden beispielsweise von Ejnar Refstrup, „Recent Advances in Agglomeration during Spray Drying", in der „Zeitschrift für Lebensmitteltechnologie", ZFL 43 (1992), 10, Seite 576 bis 582 beschrieben. Die agglomerierten Partikel des erfindungsgemäßen Pulvers weisen beson- ders bevorzugt die Struktur einer Himbeere oder einer kompakten oder lockere Traube, insbesondere einer kompakten oder lockere Traube auf.

ähnliche Agglomeratstrukturen lassen sich in einem mechanischen Mischer erzeugen. Hier wird zunächst sprühgetrocknetes Pulver im Mischer vorgelegt und durch Eindüsen von Bindeflüssigkeit agglomeriert und anschließend im Mischer oder in einem weiteren Apparat getrocknet.

Das erfindungsgemäße Pulver besteht bevorzugt zu mehr als 50 Gew.-%, besonders bevorzugt zu mehr als 70 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt zu mehr als 90 Gew.-%, insbesondere zu mehr als 95 Gew.-% aus agglomerierten Partikeln. Bevorzugt sind mindestens 90 Gew.-% diese agglomerierten Partikel größer als 50 μm, bevorzugt größer als 100 μm, insbesondere größer als 180 μm, und kleiner als 3000 μm, bevorzugt kleiner als 1000 μm, insbesondere kleiner als 500 μm.

Die Größe der agglomerierten Partikel, der Aufbau der agglomerierten Partikel und die Größenverteilung der agglomerierten Partikel kann mittels rasterelektronenmikroskopi- scher oder lichtmikroskopischer Bildaufnahmen oder alternativer Bildaufnahmeverfahren und deren Auswertung bestimmt werden.

Bevorzugt wird ein erfindungsgemäßes Pulver, wobei das essbare öl mindestens 80 Gew-%, bevorzugt mindestens 90 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 95 Gew.- %, insbesondere 98 Gew.-% eines fettlöslichen Vitamins oder Mischungen daraus, bevorzugt eines Vitamin E Derivates, insbesondere von Vitamin E Acetat enthält.

Ebenfalls bevorzugt wird ein erfindungsgemäßes Pulver, wobei die nichthydrolysierte Gelatine eine Bloom-Zahl von 200 bis 300, bevorzugt 240 bis 300 aufweist.

Weiterhin bevorzugt wird ein erfindungsgemäßes Pulver, wobei das Puderungsmittel eine pyrogene Kieselsäure mit einer mittleren Primärteilchengröße von 1 bis 50 nm, insbesondere 5 bis 20 nm ist.

Bevorzugt wird außerdem ein erfindungsgemäßes Pulver, welches einen Flodex- Fließindex größer als 100, bevorzugt größer als 150, besonders bevorzugt größer als 180, ganz besonders bevorzugt größer als 200, insbesondere einen Flodex-Fließindex von 250 und eine Schüttdichte größer als 0,30 g/ml, bevorzugt größer als 0,35 g/ml, besonders bevorzugt größer als 0,38 g/ml aufweist. Der Flodex-Fließindex stellt ein Maß für die Rieselfähigkeit eines Pulvers dar, das heißt wie freifließend das betreffen-

de Pulver ist. Die FLODEX®-Rieselfähigkeitsprüfung wird in US 5,000,888, Spalte 7, Zeilen 55-70, Spalte 8, Zeilen 1-45, ausführlich beschrieben.

Das erfindungsgemäße Pulver zeichnet sich dadurch aus, dass daraus bevorzugt Tab- letten hergestellt werden können, die eine Tablettenhärte größer als 30 N, insbesondere größer als 35 N aufweisen, indem 387,5 Gewichtsteile des erfindungsgemäßen Pulvers mit 80,0 Gewichtsteilen Avicel PH 102 (FMC), 11 ,5 Gewichtsteilen Syloid 244 FP (GraceDavison), 6,3 Gewichtsteilen Microcel-C und 7,7 Gewichtsteilen Aerosil 200 (Degussa) homogen vermischt werden, und aus diesem Pulvergemisch Tabletten (1 1 mm konkave, 495 - 500 mg) auf einer Tablettenpresse (Rundläuferpresse Korsch Type PH 106 mit Stempel - Euronorm D (EuD oder Eu1") 1 1 mm konkav mit Gravur) unter einer Presskraft von 23 kN hergestellt werden.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Pulver, worin das essbare öl allein Vitamin E Acetat ist, das eine Reinheit von mehr als 96,5 Gew.-% aufweist, der Gewichtsanteil des essbaren öles im Pulver zwischen 74 und 79 % beträgt, die nichthydrolysierte Gelatine eine Bloom-Zahl von 240 bis 300, insbesondere 260 bis 290 und bevorzugt eine Viskosität von 3,3 bis 4,3 mPas aufweist, das Verhältnis von essbarem öl zu nichthydrolysierter Gelatine kleiner als 4,4 ist und das agglomerieren- de Sprühtrocknen in einem Sprühtrockner mit integriertem oder nachgeschalteten, externen Wirbelbett durchgeführt wird.

Diese ganz besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Pulver zeichnen sich dadurch aus, dass daraus Tabletten hergestellt werden können, die eine Tabletten härte größer als 40 N aufweisen, indem 387,5 Gewichtsteile des erfindungsgemäßen Pulvers mit 80,0 Gewichtsteilen Avicel PH 102 (FMC), 11 ,5 Gewichtsteilen Syloid 244 FP (GraceDavison), 6,3 Gewichtsteilen Microcel-C und 7,7 Gewichtsteilen Aerosil 200 (Degussa) homogen vermischt werden, und aus diesem Pulvergemisch Tabletten (11 mm konkav, 495 - 500 mg) auf einer Tablettenpresse (Rundläuferpresse Korsch Type PH 106 mit Stempel - Euronorm D (EuD oder Eu1") 1 1 mm konkav mit Gravur) unter einer Presskraft von 23 kN hergestellt werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines vorangehend beschriebenen, erfindungsgemäßen, agglomerierte Partikel enthal- tenden Pulvers, das Tröpfchen eines essbaren öles enthält, das mindestens 20 Gew.- % eines fettlöslichen Vitamins oder Mischungen davon oder einer konjugierten Linolensäure oder deren Ester enthält, worin das Pulver

65 bis 82 Gew.-% essbares öl, 15 bis 34 Gew.-% nichthydrolysierte Gelatine mit einer Bloom-Zahl von 30 bis

330, 0,5 bis 6,5 Gew.-% Puderungsmittel, und

0,5 bis 6,5 Gew.-% Wasser-Restfeuchte enthält,

wobei sich die Gew.-%-Angaben auf das getrocknete, noch Restfeuchte enthaltende Pulver beziehen und worin

das Gewichtsverhältnis von essbarem öl zu nichthydrolysierter Gelatine kleiner als 4,8 ist,

umfassend die Schritte

a) Auflösen der Gelatine oder einer Mischung aus den Gelatinen in Wasser;

b) Zusetzen des essbaren öls zu der Gelatine in Wasser, um eine Emulsion zu bilden;

c) Homogenisieren der Emulsion, die in Schritt (b) gebildet wird, bis die mittlere öl- tröpfchengröße kleiner als 5 μm ist;

d) Agglomerierendes Sprühtrocknen der homogenisierten Emulsion aus Schritt (c).

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Auflösen der Gelatine oder einer Mischung aus den Gelatinen in Wasser bevorzugt in warmem oder heißem Wasser vorgenommen, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 30 bis 100 ⁰ C, ganz beson- ders bevorzugt bei einer Temperatur von 40 bis 90 ⁰ C, insbesondere bei einer Temperatur von 50 bis 80°C.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Zusetzen des essbaren öls zu der Gelatine in Wasser, um eine Emulsion zu bilden, bevorzugt bei einer Temperatur durchge- führt, bei der das essbare öl und die wässrige Gelatinelösung flüssig sind, um problemlos das öl emulgieren zu können. Bevorzugt wird der Emulsionsschritt bei einer Temperatur von 30 bis 100 ⁰ C, insbesondere bei einer Temperatur von 50 bis 80°C durchgeführt.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Homogenisieren der Emulsion, die in Schritt (b) gebildet wird, solange durchgeführt, bis die mittlere öltröpfchengröße kleiner als 5 μm ist. Die Homogenisierung wird mit dem Fachmann bekannten Apparaturen durchgeführt. Durch kräftiges Rühren oder Verwendung einer Rotor-Stator-Einheit kann eine Grobemulsion hergestellt werden. Mit einem Homogenisator kann eine Fein- emulsion hergestellt werden, bei der eine durchschnittliche Tröpfchengröße von weniger als 1 μm erreicht werden kann. Bevorzugt wird zunächst eine Grobemulsion hergestellt, die anschließend in eine Feinemulsion umgewandelt wird.

Bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren im Anschluss an Schritt ( c) eine weitere Menge Gelatine der homogenisierten Emulsion zugegeben, und die Emulsion wird nochmals homogenisiert, bevor Schritt (d) durchgeführt wird.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die homogenisierte Emulsion aus Schritt c) einer agglomerierenden Sprühtrocknung unterworfen. Wie bereits vorangehend beschrieben können je nach Ausführung des Verfahrensschrittes (d) die agglomerierten Partikel des erfindungsgemäßen Pulvers unterschiedliche Formen der Agglomeration zeigen.

Die agglomerierende Sprühtrocknung kann beispielsweise in einem Sprühtrockner mit integriertem und/oder nachgeschaltetem, externen Wirbelbett durchgeführt werden, wobei solche Anlagen beispielsweise kommerziell von Niro (FSD™, MSD oder IFD™) oder Anhydro angeboten werden. Weiterhin ist es möglich, die agglomerierende Sprühtrocknung in einem konventionellen Sprühtrockner (Sprühturm) ohne Wirbelbett jedoch mit Staubrückführung in die feuchte Sprühzone im Turm durchzuführen, oder indem man in einem konventionellen Sprühtrockner durch Einsatz von zwei oder mehreren Zerstäubern (Rotationszerstäuber oder Sprühdüse) die Agglomeration in der Sprühne- belwolke herbeiführt. Schließlich kann die agglomerierende Sprühtrocknung auch in der Wirbelschicht eines Sprühgranulators oder eines Fließbettagglomerators/- granulators durchgeführt werden. Dabei wird entweder nicht oder wenig agglomeriertes Feinmaterial, das beispielsweise in einem konventionellen Sprühtturm gewonnen wurde, mit der Lösung eines Binders, wie beispielsweise einer Gelatinelösung, oder mit Wasser oder mit einer Dispersion, zum Beispiel der vorangehend beschriebenen Feinemulsion des essbaren öls in der wässrigen Gelatinelösung besprüht, oder die Agglo- merate enthaltenden Pulver werden ausschließlich in der Wirbelschicht eines Sprühgranulators direkt ausgehend von einer Dispersion hergestellt, wobei im zweiten Fall das Anfahren mit oder auch ohne Vorlage möglich ist.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Schritt (d) bevorzugt in einem Sprühtrockner mit integriertem und/oder nachgeschaltetem, externen Wirbelbett durchgeführt. Besonders bevorzugt wird Schritt d) in einem Sprühtrockner mit integriertem Wirbelbett durchgeführt.

Bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren während Schritt (d) das Puderungsmittel zugegeben. Das Puderungsmittel kann sowohl im Kopfteil des agglomerierenden Sprühtrockners als auch in die integrierte oder nachgeschaltete Wirbelschicht zugegeben werden. Im Fall des integrierten Wirbelbetts wird das Puderungsmittel be- vorzugt oberhalb der Wirbelschicht zugegeben.

Die einzelnen Verfahrensschritte (a), (b), (c) oder (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens können prinzipiell unabhängig voneinander kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung des erfindungsgemäßen Pulvers als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln und Nahrungsergän- zungsmitteln sowie pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Tierfuttermittel, Lebensmittel und Nahrungsergänzungsmittel sowie pharmazeutische und kosmetische Mittel, die das erfindungsgemäße Pulver enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Pulvers zur Herstellung von Tabletten. Beispielsweise lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Pulver auf Grund des hohen Anteils an Wirkstoff besonders kleine Tabletten herstellen, die von den Konsumenten leichter geschluckt werden können. Es können Tabletten hergestellt werden, die nur den im Pulver vorhandenen Wirkstoff beinhalten, oder auch Multivitamin-Mineral-Tabletten.

Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Tabletten, die als Bestandteil das erfindungsgemäße Pulver enthalten.

Das erfindungsgemäße Pulver erlaubt die Herstellung von Tabletten mit einer höheren Tablettenfestigkeit als dies mit bekannten Pulvern, die einen vergleichbar hohen Anteil an essbarem öl aufweisen, möglich war.

Weiterhin lässt sich das erfindungsgemäße Pulver auf Grund seiner guten Fließeigenschaften gut in einer Tablettenpresse verarbeiten.

Die Erfindung wird durch folgende, die Erfindung jedoch nicht einschränkende Beispie- Ie erläutert.

Allgemeine Angaben:

Bestimmung der Teilchengröße der Pulverteilchen:

Die mittlere Partikelgröße D[4,3] wird gemäß des Mastersizer Reference Handbook, Preliminary Manual Chapter 2, Seite 22-23, Malvern Instruments Ltd zum Mastersizer S Serial No. 32734-08, Certificate No P 1261 , Mai 1995 angegeben. D[4,3] wird als „the volume weighted mean diameter" angegeben.

Bestimmung der öltröpfchengröße in der Emulsion:

Die öltröpfchengröße in der Emulsion wird mit einem Malvern Mastersizer S® gemessen, welcher nach dem Prinzip der Laserlichtbeugung funktioniert. Für die Messungen wird die 300RF-Linse mit einem aktiven Strahl von 2,4 mm verwendet. Die verwendeten Brechungszahlen sind (1 ,49, 0,00) für das Vitamin-E-öl und (1 ,33, 0,00) für das Dispergierwasser. 1 - 2 ml einer Vitamin-E-Emulsion werden in etwa 25 ml 1 %ige Gelatinelösung (240 Bloom A in demineralisiertem Wasser, ca. 60 ⁰ C) gegeben und intensiv gemischt. Diese Dispersion wird langsam in das Wasser der Small Volume Disper- sion Unit (MS1 ) (ca. 100ml) pipettiert, bis die Trübung einen Wert von ca. 15 % erreicht. Die Messung wird zügig durchgeführt und anhand des Polydisperse Models auf dem Malvern Mastersizer® ausgewertet.

Bestimmung des Flodex-Fließindexes nach dem FLODEX®-Verfahren (Dow-Lepetit):

Eine Pulverprobe wird in einen glatten Zylinder (FLODEX®-Gerät, Modell 211 ) mit einem runden Loch im Boden eingefüllt. Das Loch ist während des Befüllens geschlossen. Sobald die gesamte Menge Pulver eingefüllt worden ist, wird das Loch im Boden geöffnet. Ein Pulver mit einer guten Rieselfähigkeit rieselt durch ein kleines Loch, wo- hingegen ein Pulver mit schlechter Rieselfähigkeit ein großes Loch benötigt, um den Zylinder zu verlassen. Der FLODEX®-Wert ist der Kehrwert des Durchmessers in Millimetern mal 1000 des kleinsten Loches, durch welches die Probe durchtritt. Die maximale Rieselfähigkeit wird in dieser Probe durch Verwendung einer Rieselflussscheibe mit einer öffnung von vier Millimetern Durchmesser erreicht. In diesem Fall wird der erzielte Rieselfluss als gleich einem Wert von 250 berichtet. Einschlägig versierte

Fachleute sind sich darüber im klaren, dass der Wert von 250 eine höhere Rieselfähigkeit bedeuten könnte, da die standardmäßige Rieselflussscheibenöffnung nur bis 250 misst.

Bestimmung der Schüttdichte:

Die Werte für die Schüttdichte der unterschiedlichen Pulver wurden folgendermaßen bestimmt. Ein 200 ml Glaszylinder wurde mit exakt 200 ml Pulver befüllt, wobei die Pulvermenge sorgfältig abgemessen werden muss, und dabei kein Druck auf das PuI- ver ausgeübt werden darf. Die Massendifferenz zwischen gefülltem und leerem Glaszylinder wurde bestimmt. Die angegebene Schüttdichte ist der Quotient aus der Massendifferenz (Masse von 200 ml Pulver in g) zum befüllten Volumen in ml (200 ml).

Bestimmung der Stampfdichte:

Die Stampfdichte wurde in Anlehnung an DIN EN ISO 787-1 1 bestimmt. 200 bis 240 ml Pulver wurden in einen 250 ml Glaszylinder eingefüllt. Der Glaszylinder wurde vor der

Füllung und nach der Füllung mit Pulver gewogen. Der gefüllte Glaszylinder wurde in die Halterung des "Stampfvolumeters" eingesetzt und das Gerät für etwa 1250 Umdrehungen der Nockenwelle eingeschaltet. Anschließend wird das Volumen in ml notiert. Die Stampfdichte ist der Quotient aus der Masse des Pulvers in g zum gemessenen Volumen nach Stampfen in ml.

Bestimmung der Tablettenhärte:

Die Tablettenhärte wird mit dem Gerät Krämer HT-TMB-CI-12F bestimmt. Zur Ermitt- lung der angegebenen Tablettenhärte, die einen Durchschnittswert darstellt, werden die Werte für 20 Tabletten bestimmt und daraus der Wert für die angegebene Tablettenhärte ermittelt.

Beispiele

Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel):

Pulverherstellung:

694 g Schweinegelatine 240 Bloom A wurden in 2213 g Wasser gelöst. 1453 g von dieser Lösung wurden in einem separaten Gefäß vorgelegt. 1546 g Vitamin E-Acetat öl wurden zur vorgelegten Lösung gegeben und eingerührt. Die entstandene grobe Emulsion wurde über eine FrymaKoruma Einheit (Disho V 60/10) gefahren, um eine Voremulsion zu erzeugen, die eine mittlere Tropfengröße von D[4,3] = 660 nm besaß. Zusätzliches Wasser (260 g) wurde zugegeben, um die Viskosität der Voremulsion zu vermindern.

Ausgehend von 2000 g dieser Voremulsion wurde ein Hochdruckhomogenisator (Niro Soavi NS1001 L P2K) bei 850 bar in Kreislauffahrweise betrieben, um eine Feinemulsion mit einer Tropfengröße von D[4,3] = 370 nm zu erzeugen. Während der einzelnen Passagen wurden 445 g Wasser zugegeben, um die Viskosität der Feinemulsion zu vermindern.

1835 g dieser Feinemulsion wurden abgetrennt und weitere 302 g Wasser zugegeben, um den Feststoffgehalt der sprühfertigen Feinemulsion unmittelbar vor dem Trocknungsschritt einzustellen. Während der Trocknung wurden weitere 100 bis 200 g Wasser der Sprühvorlage zugegeben. Die Feinemulsion wurde in einem Sprühturm von Niro Atomizer (Typ Minor Hi-Tec) unter Einsatz einer Zweistoffdüse (Druckluft/Emulsion), einer Temperatur der sprühfertigen Emulsion von 65 ⁰ C, einer Trocknungsgaseintrittstemperatur von 180 ⁰ C, einer Trocknungsgasaustrittstemperatur von 55 bis 65°C, einer Sprührate an fertiger Emulsion von 14 g/min sprühgetrocknet. Um Verbackungen zu vermeiden wurden 20 bis 40 g/h Sipernat 22 S in die Sprühkammer als Fließhilfsmittel dosiert.

Pulverproben wurden an zwei Stellen entnommen. Pulver 1 a wurde kontinuierlich am Zyklon der Trocknungseinheit abgetrennt. Pulver 1a ergab nicht zufriedenstellende

Tabletten, da diese beim Tablettieren deckelten. Folglich wurde keine weitere Charakterisierung dieser Tabletten durchgeführt.

Pulver 1 b wurde am Ende des Versuchs aus der Sprühkammer als lockere Ablagerung abgetrennt.

Tablettenherstellung:

387,5 Gewichtsteile des Pulvers 1 b wurden mit 80,0 Gewichtsteilen Avicel PH 102 (FMC), 1 1 ,5 Gewichtsteilen Syloid 244 FP (GraceDavison), 6,3 Gewichtsteilen Micro- cel-C und 7,7 Gewichtsteilen Aerosil 200 (Degussa) homogen vermischt, und aus die- sem Pulvergemisch wurden Tabletten (1 1 mm konkave, 495 - 500 mg) auf einer Tablettenpresse (Rundläuferpresse Korsch Type PH 106 mit Stempel - Euronorm D (EuD oder Eu1") 1 1 mm konkav mit Gravur) unter einer Presskraft von 23 kN hergestellt.

Beispiel 2 (erfindungsgemäß):

Pulverherstellung:

26,3 kg Schweinegelatine 240 Bloom A wurden in 64,2 kg Wasser gelöst. 69,5 kg Vitamin E-Acetat öl wurden zu dieser Lösung gegeben. Diese Mischung wurde über eine FrymaKoruma Einheit (Typ DIL 11/140) gefahren, um eine Voremulsion mit einer Trop- fengröße von D[4,3] = 1050 nm zu erzeugen. Während der Herstellung der Voremulsion wurde Wasser (39,6 kg) zur Absenkung der Viskosität zugegeben. Die Voremulsion wurde in zwei Passagen über einen Homogenisator (Microfluidics M- 21 OB-EH) bei einem Druck von 600 bar gefahren, um eine Feinemulsion mit einer Tropfengröße von D[4,3] = 370 nm zu erzeugen. Diese Feinemulsion wurde in einem agglomerierenden Sprühtrockner Niro-FSD

(FSD™-12,5) getrocknet. Dabei wurde eine Einstoffdüse (Spraying Systems ST 80/10) verwendet und bei 75 bar betrieben. Die Temperatur der Feinemulsion betrug unmittelbar vor FSD 80 ⁰ C, die Trocknungsgaseintrittstemperatur lag bei 180 ⁰ C und die Gasaustrittstemperatur bei 100 ⁰ C. Die Sprührate lag bei 25 kg/h. Die Zulufttemperatur des internen Wirbelbetts betrug 68°C. Um Anbackungen zu vermeiden und die Fließfähigkeit des Pulvers zu verbessern, wurde bezogen auf fertiges Trockenpulver 1 ,5 Gew.-% von Aerosil 200 pharma, Degussa, als Fließhilfsmittel in die Sprühkammer dosiert. Die pneumatische Rückführung des Feinguts zwischen Zyklon und Sprühkammer war unterbrochen und abgebaut, so dass zwei Pulverqualitäten im Versuch gewonnen wur- den.

Eine feine, leicht agglomerierte Produktqualität (Pulver 2a) wurde direkt unterhalb des Zyklons gewonnen. Eine zweite, agglomerierte Produktqualität (Pulver 2b) wurde im FSD mit integriertem Wirbelbett erzeugt und über das interne Wirbelbett ausgetragen.

Tablettenherstellung:

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben wurden aus den Pulvern 2a und 2b Tabletten hergestellt.

Beispiel 3 (erfindungsgemäß)

Pulverherstellung: 20,0 kg Schweinegelatine 280 Bloom A wurden in 70,4 kg Wasser gelöst. 74,8 kg Vitamin E-Acetat öl wurden zu dieser Lösung gegeben. Diese Mischung wurde über eine FrymaKoruma Einheit (Typ DIL 11/140) gefahren, um eine Voremulsion mit einer Tropfengröße von D[4,3] = 1320 nm zu erzeugen. Während der Herstellung der Voremulsion wurde Wasser (40,3 kg) zur Absenkung der Viskosität zugegeben. Die Voremulsion wurde in zwei Passagen über einen Homogenisator (Microfluidics M- 21 OB-EH) bei einem Druck von 600 bar gefahren, um eine Feinemulsion mit einer Tropfengröße von D[4,3] = 360 nm zu erzeugen.

Diese Feinemulsion wurde in einem agglomerierenden Sprühtrockner Niro-FSD (FSD™-12,5) getrocknet. Dabei wurde eine Einstoffdüse (Spraying Systems ST 80/10) verwendet und bei 60 bar betrieben. Die Temperatur der Feinemulsion betrug unmittelbar vor FSD 80 ⁰ C, die Trocknungsgaseintrittstemperatur lag bei 180 ⁰ C und die Gasaustrittstemperatur bei 100 ⁰ C. Die Sprührate lag bei 24 kg/h. Die Zulufttemperatur des internen Wirbelbetts betrug 59°C. Um Anbackungen zu vermeiden und die Fließfähig- keit des Pulvers zu verbessern wurde bezogen auf fertiges Trockenpulver 1 ,5 Gew.-% von Aerosil 200 pharma, Degussa, als Fließhilfsmittel in die Sprühkammer dosiert. Die pneumatische Rückführung des Feinguts zwischen Zyklon und Sprühkammer war unterbrochen und abgebaut, so dass zwei Pulverqualitäten im Versuch anfielen. Eine feine, leicht agglomerierte Produktqualität (Pulver 3a) wurde direkt unterhalb des Zyklons gewonnen. Eine zweite, agglomerierte Produktqualität (Pulver 3b) wurde im FSD mit integriertem Wirbelbett erzeugt und über das interne Wirbelbett ausgetragen.

Tablettenherstellung:

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben wurden aus den Pulvern 3a und 3b Tabletten hergestellt.

Beispiel 4 (erfindungsgemäß)

Pulverherstellung: 16,0 kg Schweinegelatine 280 Bloom A wurden in 58,5 kg Wasser gelöst. 74,7 kg Vitamin E-Acetat öl wurden zu dieser Lösung gegeben. Diese Mischung wurde über eine FrymaKoruma Einheit (Typ DIL 11/140) gefahren, um eine Voremulsion mit einer Tropfengröße von D[4,3] = 1250 nm zu erzeugen. Während der Herstellung der Voremulsion wurde Wasser (41 ,7 kg) zur Absenkung der Viskosität zugegeben. Die Voremulsion wurde in einer Passage über einen Hochdruckhomogenisator (Niro Soavi NS3006L) bei einem Druck von 1300 bar gefahren, um eine erste Feinemulsion mit einer Tropfengröße von D[4,3] = 560 nm zu erzeugen.

Eine zweite Gelatinelösung wurde angesetzt, indem 4,0 kg Schweinegelatine 280 Bloom A in 25,0 kg Wasser gelöst wurden. Diese zweite Gelatinelösung wurde mit der ersten Feinemulsion gemischt (Mischungsverhältnis 152 g dieser zweiten Gelatinelösung zu 1 kg der beschriebenen ersten Feinemulsion) und diese Mischung in einer weiteren Passage über den Hochdruckhomogenisator (Niro Soavi NS3006L) bei einem Druck von 1000 bar gefahren, um eine zweite Feinemulsion mit einer Tropfengröße von D[4,3] = 360 nm zu erzeugen.

Diese zweite Feinemulsion wurde in einem agglomerierenden Sprühtrockner Niro-FSD (FSD™-12,5) getrocknet. Dabei wurde eine Einstoffdüse (Spraying Systems ST 80/10) verwendet und bei 40 bar betrieben. Die Temperatur der Feinemulsion betrug unmittelbar vor FSD 80 ⁰ C, die Trocknungsgaseintrittstemperatur lag bei 180 ⁰ C und die Gasaustrittstemperatur bei 101 ⁰ C. Die Sprührate lag bei 20 kg/h. Die Zulufttemperatur des internen Wirbelbetts betrug 75°C. Um Anbackungen zu vermeiden und die Fließfähigkeit des Pulvers zu verbessern wurde bezogen auf fertiges Trockenpulver 1 ,5 Gew.-% von Aerosil 200 pharma, Degussa, als Fließhilfsmittel in die Sprühkammer dosiert. Die pneumatische Rückführung des Feinguts zwischen Zyklon und Sprühkammer war unterbrochen und abgebaut, so dass zwei Pulverqualitäten im Versuch anfielen. Eine feine, leicht agglomerierte Produktqualität (Pulver 4a) wurde direkt unterhalb des Zyklons gewonnen. Eine zweite, agglomerierte Produktqualität (Pulver 4b) wurde im FSD mit integriertem Wirbelbett erzeugt und über das interne Wirbelbett ausgetragen. Nur das Pulver 4b war von Interesse und wurde untersucht.

Tablettenherstellung:

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben wurden Tabletten aus Pulver 4b hergestellt.

Charakterisierung der Pulver und der hergestellten Tabletten