Dérivés activateurs de PPARs , procédé de préparation et application en thérapeutique .

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide phénoxyisobutyrique activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (récepteur activé de la prolifération des peroxysomes ou PPAR) alpha et gamma, ainsi qu'un procédé pour leur préparation.

L'invention concerne également l'utilisation de ces dérivés dans des compositions pharmaceutiques utiles en thérapeutique humaine ou animale, notamment pour le traitement du diabète de type II, de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose.

Parmi les médicaments utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose, on connaît les fibrates, qui se lient à un récepteur, le PPAR-α, présent dans le foie et impliqué dans la dégradation des acides gras. En se liant à ce récepteur, ils permettent de stimuler l'activité des PPAR-α et ainsi de favoriser son action hypo- lipidémiante .

Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE) , sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes

(appelés les RXRs) .

On distingue actuellement trois sous-types de PPAR, nommés respecli vtMiiυnl les PPλR-α, les PPAR- β et les PPAR-γ, caractérisés par des différences de localisation, d'expression tissulaire et d'activation par des ligands structurel- lement différents.

Les PPAR-α sont principalement exprimés dans le foie, les PPAR-β/δ sont exprimés de façon ubiquitaire, tandis que les PPAR-γ sont principalement exprimés dans le tissu adipeux, et permettent la différenciation adipocytaire in vitro par l'induction de l'expression de plusieurs gènes importants pour le stockage des lipides et pour 1 ' adipogénèse .

L'utilisation des fibrates, tels que le fénofibrate, en tant qu' activateurs des récepteurs de sous-type PPAR-α est

déjà connue. On peut citer notamment l'article intitulé "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", B. STAELS et al., Circulation, 1998, 98, 2088.

Des dérivés de fibrates utilisables en tant qu'acti- vateurs des récepteurs de sous-type PPAR-α ont également été décrits dans les documents WO 0296894 et WO 0296895. Il s'agit de dérivés de l'acide propanoïque comprenant des groupes oxazole ou thiazole.

Toutefois, la structure de ces composés implique que leur synthèse soit particulièrement complexe, car elle nécessite le passage par un nombre d'intermédiaires important .

On connaît également, du document US 4 788 330, des composés comprenant un noyau phényle substitué d'une part par une fonction acide et d'autre part par une chaîne alkyle. Ces composés sont présentés comme possédant une activité hypocholestérolémiante et anti-athérosclérose, tout comme d'autres composés dont le noyau phényle est substitué d'une part par une chaîne alkyle, et d'autre part par une chaîne comprenant une fonction amide.

Le document WO 2006022442 décrit des composés comportant deux noyaux phényles substitués reliés par une chaîne alcyne, utiles pour le traitement du cancer et de certaines allergies. Par ailleurs, le document JP 03290406 et les publi- cations suivantes : Srebrodolskaya I. et al, Zhurnal Organisheskoi Khimii (1970), 6(7), 1444-7 ; Hayashi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991), 39(11), 2029-30 ; M. Bonnet el al, Journal of Molecular caLalysis A : Chemical 143 (1999) 131-136, décrivent des composés comprenant une partie phényle ou phénoxy substituée d'une part par une fonction acide ou ester et d'autre part par une fonction alkyle ou alcool. Ces composés ne sont toutefois pas présentés comme pouvant être utilisés en tant qu' activateurs des récepteurs de type PPAR. La principale indication thérapeutique des agonistes de PPARγ, les glitazones, est le traitement du diabète de type II, mais on sait qu'ils diminuent également les concentrations plasmatiques de triglycérides, cholestérol et acides

gras libres. Certains augmentent aussi légèrement le choles- térol-HDL.

L'athérosclérose est une maladie artérielle silencieuse et chronique dont la progression est due à une réponse inflammatoire. En dehors de leur rôle bénéfique sur le métabolisme général des lipoprotéines, il apparaît maintenant clairement que les agonistes des PPAR (fibrates ou glita- zones) interfèrent avec la réponse inflammatoire et les différents processus qui conduisent à l'athérosclérose. Le but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés d'acide phénoxyisobutyrique pouvant être utilisés comme activateurs des PPARs, de structure telle que leur synthèse ne nécessite qu'un nombre d'étapes restreint.

A cet effet, l'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) suivante :

dans laquelle :

Ri et R ₂ , identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor (par exemple un groupement -CF ₃ ) , soit un groupe -UR dans lequel R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou Ri et R ₂ forment ensemble un cycle hydrocarboné comprenant de 3 à C atomes de carbone ;

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;

R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou un groupe tel que -CF ₃ , -OCH ₃ , -CH ₃ , -SCH ₃ ;

X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe - (CH ₂ ) - ;

Y représente un groupe -(CH ₂ CH ₂ ) -ou un groupe -CH=CH- ;

Zi représente un atome d'oxygène ou un groupe -(NR ₆ )- dans lequel R ₆ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; Z ₂ représente un groupement carbonyle -(C=O)-, un groupement thiocarbonyle -(C=S)- ou un groupement sulfonyle -(SO ₂ )- ;

Z ₃ représente un groupe R ₅ , -NH-R ₅ ou -OR5, dans lequel R ₅ représente un groupe cycloalkyle de 5 à 7 chaînons ou un groupe [- (CH ₂ ) _m -aryle] , avec m = 0 ou 1, ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué.

Par groupe aryle, on entend de préférence un système mono- ou polycyclique possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle. Le groupe aryle (préfé- rentiellement phényle) peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou parmi les groupes -OCH ₃ , -CF ₃ , -CH ₃ ou -SCH ₃ .

Ri et R ₂ peuvent représenter un groupe méthyle, éthyle, ou former ensemble un groupe cyclopropyle .

En particulier, Ri et R ₂ peuvent représenter un groupe méthyle . Selon une réalisation, X représente un atome d'oxygène.

Egalement selon une réalisation, Y représente un groupe -(CH ₂ CH ₂ )-.

Zi peut représenter en particulier un groupe -(NH)-, ou un atome d'oxygène. Z ₂ peut représenter en particulier un groupement carbonyle, ou un groupement -(C=S)-, ou un groupement -(SO ₂ )-.

R ₃ peut représenter un groupe isopropyle ou tert-butyle.

Avantageusement, X représente un atome d'oxygène, tandis que R ₃ et R ₄ représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ri et R ₂ représentent chacun un groupe méthyle.

Selon une variante, X représente un atome d'oxygène, Ri, R ₂ et R ₃ représentent chacun un atome d'hydrogène, et R ₄ représente un atome d'halogène.

Selon une autre variante, X représente un atome de soufre .

Selon une réalisation, Y représente un groupe - (CH ₂ ) ₂ -, Zi représente un groupe - (NH) - et Z ₂ représente un groupement carbonyle.

En variante, Y représente un groupe - (CH ₂ ) ₂ -, Zi représente un groupe -(NH)- et Z ₂ représente un groupement -(C=S)-.

Selon une autre variante, Y représente un groupe - (CH ₂ ) ₂ - ₁ Zi représente un groupe -(NH)- et Z ₂ représente un groupement -(SO ₂ )-.

Y peut aussi représenter un groupe - (CH ₂ ) ₂ -, tandis que Zi représente un atome d'oxygène et Z ₂ représente un groupement carbonyle. Egalement selon une réalisation, Z ₃ représente un groupe -(NH-R ₅ ) dans lequel R ₅ représente un groupe cyclohexyle ou un groupe [- (CH ₂ ) _n -phényle] , avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi -CH ₃ , -OCH ₃ , -SCH ₃ ou -CF ₃ .

En variante, Z ₃ représente un groupe R ₅ , R ₅ représentant un groupe [-CH ₂ ) _n -phényle] , avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi -OCH ₃ , -SCH ₃ , -CH ₃ , -CF ₃ .

Selon une réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Ia) suivante :

Dans la formule (Ia) ci-dessus, Ri, R ₂ , R ₄ , R ₅ sont définis comme indiqué ci-dessus, et Z ₂ représente un groupement carbonyle -(C=O)- ou un groupement thiocarbonyle -(C=S)-.

Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z ₂ représente -C=O et R ₁ =R ₂ =-CH ₃ , on peut citer l'acide 2- { 4- [3- (3-cyclohexyl- urée) -phényléthyl] -phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- méthyl-2-{4- [3- (3-phénylurée) -phényléthyl] -phénoxy}-propanoï- que, l'acide 2- { 4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{ 3- [3- (4-méthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (2, 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (3, 5-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (3, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (2, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl propanoïque, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-difluorophényl) - urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(3, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (3, 5-difluorophényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(3, 4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- ( 4-trifluorométhyl- phényl ) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, 1' acide 2-méthyl-2- [4- { 4- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl} -phénoxy] -propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- [4- { 3- [3- (2-trifluorométhylphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] - propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- [4- { 3- [3- (4-méthylthiophé- nyl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -propanoïque .

Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z ₂ représente -C=O, et Ri et R ₂ forment ensemble un groupe cyclopropyle, on peut citer l'acide 1- [4-{3- [3- (2, 4-diméthoxyphényl-urée) -phényléthyl } -phénoxy] -cyclopropanccαrboxylique .

Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z ₂ représente -C=O et Ri=R ₂ =H, on peut citer l'acide 2- [2-chloro-4- { 3- [3- (4- trifluorométhylphényl) -urée] -phényléthyl) -phénoxy] -acétique . Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z ₂ représente -C=S et Ri=R ₂ =-CH ₃ , on peut citer l'acide 2-méthyl-2- { 4- [3- (3- phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque, l'acide 2- méthyl-2-{4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy} -pro-

panoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (3-trifluorométhylphényl) -thio- urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .

Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Ib) suivante

Dans la formule (Ib) ci-dessus, Ri, R ₂ , R ₄ et R ₅ sont définis comme indiqué ci-dessus.

Parmi les composés (Ib), on peut citer l'acide 2-méthyl- 2- [4- (3-phénylacétylamino-phényléthyl) -phénoxy] -propanoïque, l'acide 2- [4- (3-benzoylamino-phényléthyl) -phénoxy] -2-méthyl- propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- { 4- [3- (4-trifluorométhyl- benzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [4- (2, 4-difluorobenzoyl- amino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- {4- [3- (2, 4-dichlorobenzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-diméthoxybenzoyl- amino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .

Selon une autre réalisation, les composés, selon l'invention, répondent à la formule générale (Ic) suivante :

Dans la formule (Ic) ci-dessus, Ri, R ₂ , R ₄ et R ₅ sont définis comme indiqué ci-dessus.

Parmi les composés (Ic), on peut citer l'acide 2-méthyl- 2- { 4- [3- (4-méthylbenzenesulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy}- propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- { 4- [3- (4-trifluorométhyl- benzènesulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque.

Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Id) suivante :

Dans la formule (Id) ci-dessus, Ri, R ₂ , R4, R ₅ , sont définis comme indiqué ci-dessus.

Parmi les composés (Id), on peut citer l'acide 2-méthyl- 2-{4- [3- (4-trifluorométhylphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] - phénoxy} -propanoïque et l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-diméthoxyphényl- carbamoyloxy) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .

Des essais réalisés par la demanderesse ont montré que des composés répondant à la formule générale (I) consti- tuaient des ligands sélectifs du sous-type réceptoriel α et γ.

Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention sont décrites plus en détail dans l'exemple C) ci-après.

L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention et un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Une telle composition pharmaceutique peut être administrée sous les formes pharmaceutiques usuelles, telles que par exemple comprimés, gélules, capsules pour voie orale, ou solutions administrables par voie injectable, ou en patches transdermiques.

L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des hyper.li pi demi es p.t de l'athérosclérose . DR façon générale, la préparation des composés selon l'invention utilise en tant que produit de départ le 3- ou 4-aminophénylacétylène commercial de formule générale (VI) ci-dessous, ou bien l' hydroxyphénylacétylène de formule (VII) ci-dessous .

(VI) (VIi;

Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ia), (Ib), ou (Ic), on fait réagir le composé (VI) avec le dérivé iodé de formule (V) ci-dessous, en présence de CuI, de Pd (PPH ₃ ) ₂ CI ₂ et de la base Et ₃ N, dans un solvant approprié (de type THF ou DMF) .

Les proportions utilisées sont de préférence les suivantes : 1,5 équivalent du composé (VI), un équivalent du composé (V), 0,1 équivalent de Pd (PPh ₃ ) ₂ C1 ₂ , 0,1 équivalent de CuI.

On obtient ainsi l'aminé acétylénique de formule générale (IV) ci-dessous.

Le composé (IV) est ensuite transformé en aminé de formule (III) ci-dessous, par réaction avec le dihydroxyde de Palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène, dans les proportions suivantes : un équivalent du composé (IV) pour 3 équivalents de Pd(OH) ₂ /C 20%.

La fonction (Z ₃ Z2) est ensuite introduite sur le composé (III) , de sorte à le transformer en composé de formule (II) ci-dessous .

En particulier, si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ia), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec un équivalent de l'isocyanate (ou isothiocyanate) commercial approprié dans du CH ₂ Cl ₂ distillé sur P ₂ Os . On obtient de la sorte le composé de formule générale (lia) ci-dessous.

Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ib), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec 1,25 équivalent du chlorure d'acide approprié, en présence de triéthylamine, dans du CH ₂ Cl ₂ , de sorte à obtenir le composé de formule générale (Hb) ci-dessous.

Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ic), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec 1 équivalent du chlorure de sulfonyle approprié, en présence de pyridine, de sorte à obtenir le composé de formule générale (Hc) ci-dessous.

:nc)

Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Id) , on effectue la même suite de réactions en remplaçant l'aminé aromatique (VI) par le phénol (VII), de sorte à obtenir le composé (Hd) ci-dessous.

Puis le composé (Ia/Ib/Ic/Id) est obtenu en faisant réagir le composé (Ha/IIb/IIc/IId) avec de l'acide trifluo- roacétique, dans du dichlorométhane distillé sur P ₂ Os . Les proportions utilisées sont les suivantes : un équivalent du composé (Ha/IIb/IIc/IId) pour 20 équivalents d'acide trifluoroacétique .

Une variante de ce procédé peut également être envisagée, pour la préparation des composés de formules générales (Ia-d). Selon cette variante, on introduit tout d'abord la fonction (Z ₃ Z ₂ ) sur le composé de départ (VI), puis on introduit la partie fibrate sur le produit obtenu.

A cet effet, pour la préparation d'un composé (Ia) pour lequel X=O, on fait tout d'abord réagir un équivalent du composé (VI) avec un équivalent de l'isocyanate commercial approprié dans du CH?.C1 ₂ distillé sur P ₂ O ₅ . On obtient de la sorte l'alcyne de formule générale (VIIIa) ci-dessous.

(VIIIa)

Le composé (VIIIa) est mis à réagir avec le produit iodé de formule générale (V) présenté ci-dessus, en présence de CuI, Pd(PPh ₃ J ₂ Cl ₂ et d'une base Et ₃ N, dans un solvant approprié (de type THF ou DMF) .

Les proportions utilisées sont les suivantes : 1,5 équivalent du composé (VIIIa) , un équivalent du composé (V) , 0,1 équivalent de Pd(PPh ₃ J ₂ Cl ₂ , 0,1 équivalent de CuI.

On obtient le composé acétylénique de formule (IXa) présenté ci-dessous.

Les produits obtenus sont ensuite transformés en composés de formule générale (lia) décrits ci-dessus, par réaction avec le dihydroxyde de palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène, les proportions suivantes étant appliquées : un équivalent du composé (IXa) et 3 équivalents de Pd(OH) ₂ /C 20%.

Puis le composé (Ia) est obtenu en faisant réagir le composé (lia) avec de l'acide trifluoroacétique, dans du dichlυrυméthane distillé sur P ₂ O ₅ . Les proportions utilisées sont les suivantes : un équivalent du composé (lia) pour 20 équivalents d'acide trifluoroacétique . Les composés (Ib-d) peuvent également être préparés en utilisant cette variante. En relation avec les formules ci-dessus, on décrit à présent, à titre illustratif, la préparation d'exemples précis de composés de type (Ia/Ib/Ic/Id) , selon l'invention.

A) Composés (I) préparés selon la méthode générale:

Al) Préparation de composés de formule générale (V)

Exemple 1 ester 2- (4-iodophénoxy) -2-méthylpropanoate de tert-butyle Dans un bicol de 50 mL, on solubilise à température ambiante le p-iodophénol (2,2 g ; 10 mmol ; 1 éq.) dans 8 mL de DMF. On introduit le K ₂ CO ₃ (1,5 g ; 11 mmol, 1,1 éq.) puis l'α-bromoisobutyrate de tert-butyle à l'aide d'une seringue. Le mélange est porté à 7O ⁰ C par un bain d'huile. Après 24 heures puis 48 heures, on rajoute une quantité de K ₂ CO ₃ et d' α-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le mélange est laissé sous agitation à 7O ⁰ C pendant 2 jours. Une fois revenu à température ambiante, il est dilué dans 20 mL d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois au dichlorométhane . Après séchage sur MgSO-i, filtration et évaporation sous pression réduite, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP, 0:100-10:90). L'ester désiré est obtenu sous forme d'une pâte blanchâtre (3,1 g ; rendement 83%). Caractérisation (C ₁₆ Hi ₉ IO ₃ ) IR (KBr) v _max : 3065 (C-H Aromatique) ; 2979 (C-H alcane) ; 1723 (C=O) ;1584 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH ₃ ) ; 1241 ; 1136 cm ^'1 . RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,62 (6H, s) ; 6,64 (2H, d, J _AB = 7,8 Hz) ; 7,47 (2H, d, J _AB = 7,8 Hz).

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,9 (CH ₃ ) ; 79,7(C) ; 82,0 (C) ; 120,98 (CH) ; 138,0 (CH) ; 155,7 (C); 173,1 (C).

Exemple 2 2- (4-iodophénoxy) -4-bromobutanoate de méthyle

Dans 50 mL de DMF est dissous le p-iodophénol (15 mmol ; 3,3 g ; 1 éq.) ainsi que le 2, 4-dibromobutanoate de méthyle (15 mmol ; 2,1 mL ; 1 éq.). A cette solution est ajouté le K ₂ CO ₃ (18,4 mmol ; 2,5 g ; 1,1 éq.) et le mélange est agité à température ambiante pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 30 mL d'une solution d'acide chlorhydrique IN

et la phase aqueuse est extraite par trois fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage sur MgSO ₄ , filtration et évaporation sous pression réduite, le brut est chromatographié sur colonne de silice (100 % EP) . Le composé désiré est obtenu sous la forme d'huile incolore (4,04 g ; rendement 67%). Caractérisâtion (C ₁₁ H ₁₂ O ₃ BrI) RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 2,02-2,50 (2H, m) ; 3,53-3,59 (2H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 4,81-4,85 (IH, m) ; 6,68 (2H, d, J∞ = 8,8 Hz) ; 7,55 (2H,d, J _AB = 8,8 Hz).

Exemple 3 1- (4-iodophénoxy) cyclopropanecarboxylate de méthyle A une solution de 2- (4-iodophénoxy) -4-bromobutanoate de méthyle (9,6 mmol ; 3,84 g ; 1 éq.) dans 140 raL de THF fraîchement distillé, est ajouté à température ambiante le tBuOK (1,4 g ; 28,7 mmol ; 3 éq.). Après 20 heures sous agitation magnétique, le brut est versé dans 50 mL d'une solution d'acide chlorhydrique IN puis est extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO ₄ , filtration et évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur colonne de silice (100 % éther de pétrole) . Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile incolore (2,2 g ; rendement 71%) . Caractérisâtion (C ₁₁ H ₁₁ O ₃ I)

IR (CHCl ₃ ) υ _max : 2950, 2844 (CH al canes) ; 1725 (C=O) ; 1579, 1481, 1439 (C=C aromatique) ; 1340 ; 1278 ; 1155 ; 820 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,25-1,31 (2H, m) ; 1,58-1,86 (2H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 6,68 (2H, d, J _AB = 8,8 Hz) ; 7,5 (2H, d, J _AB = 8,8 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) ô ppm : 17,1 (CH ₂ ) ; 52,6 (C) ; 58,1 (CH ₃ ) ; 83,9 (C) ; 117,6 (CH) ; 138,1 (CH) ; 157,2 (C) ; 172,2 (C) .

Exemple 4 2-chloro-4-iodophénol

Le 2-chlorophénol (7,8 mmol ; 0,8 mL ; 1 éq.) est dissous dans 20 mL de méthanol. L'iodure de sodium (7,8 mmol ; 1,16 g ; 1 éq.) ainsi que l'hydroxyde de sodium

(7,8 mmol ; 0,31 g ; 1 éq.) sont ajoutés à la solution, puis le mélange est refroidi par un bain de glace. Une solution d' hypochlorite de sodium est ajoutée lentement (1,2 g d'une solution à 5%), puis le mélange est laissé sous agitation à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 18 heures. L'excès d' hypochlorite est détruit par une solution de thiosulfate de sodium à 30%. Le mélange est ensuite ajusté à pH = 4 par une solution d'acide chlorhy- drique IN. Après extraction par de l'éther, séchage sur MgSO ₄ , filtration et évaporation, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOET/EP, 10 : 90) . Le composé iodé est obtenu sous la forme de cristaux blancs (1,5 g ; rendement 77%) . Caractérisâtion (C ₆ H ₄ ClOI) Rf : 0.63 (AcOEt/EP, 30:70)

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 5.51 (IH, slarge) ; 6.67 (IH, d, J = 8.7 Hz) ; 7.34 (IH, d, J = 8.7 Hz) ; 7.52 (IH, s).

Exemple 5 ester 2- (2-chloro-4-iodophénoxy) acétate de tert-butyle Le 2-chloro-4-iodophénol (2,9 mmol ; 0,74 g ; 1 éq.) est dissous dans 8 mL de DMF. Le K ₂ CO ₃ (11,6 mmol ; 1,6 g ; 4 éq.) ainsi que le bromoacétate de tert-butyle (4,9 mmol ; 0,42 mL ; 1,7 éq.) sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité, sous atmosphère d'azote, à 4O ⁰ C pendant une heure. Le brut est extrait à l'aide d'un mélange AcOEt/Benzène (2:1), puis la phase organique est lavée par de l'eau et une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage sur MgSO ₄ , filtration et évaporation, le brut est chromatographié our gel de silice (AcOEt/EP, 10:90). L' «s 1er: est obtenu sous la forme de cristaux blancs (1,06 g ; rendement 88%). Caractérisâtion Ci ₂ Hi ₄ ClIO ₃ Rf : 0.46 (AcOEt/EP, 10:90)

RMN ¹ H, 300 MHz, (CDCl ₃ ) δ ppm:l,39 (9H, s);4,49 (2H, s); 6,48 (IH, d, J = 8,7 Hz) ; 7, 39 (IH, d, J = 8,7 Hz) ; 7, 60 (IH, s) .

A2) Préparation des aminés acétyléniques (IV)

Les aminés acétyléniques (IV) sont préparées selon la procédure donnée dans l'exemple 6.

Exemple 6 ester 2- { 4- [3-aminophényléthynyl] -phénoxy} -2-méthylpropanoate de tert-butyle

Dans un bicol de 100 mL, on solubilise à température ambiante le dérivé iodé 2- (4-iodophénoxy) -2-méthylpropanoate de tert-butyle préparé selon l'exemple 1 (2,7 mmol ; 1 g ; 1 éq.) dans 25 mL de THF anhydre. On introduit successivement le PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ (0,27 mmol ; 0,2 g ; 0,1 éq.), le CuI (0,27 mmol ; 0,05 g ; 0,1 éq.), la TEA (7,1 mmol ; 1 mL ; 2,6 éq.) et enfin le 3-aminophénylacétylène (4,12 mmol ; 0,46 g ; 1,5 éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 3 jours. Le brut est extrait par trois fois au CH ₂ Cl ₂ , puis la phase organique est lavée par une solution HCl IN. Après séchage sur MgSO ₄ , filtration et évaporation sous pression réduite, une purification par chromatographie flash (AcOEt/EP, 30:70) permet d'obtenir le composé désiré sous forme d'une huile marron (840 mg ; rendement 90%) . Caractérisation C ₂₂ H ₂₅ NO ₃

Rf : 0.56 (ACOEt/EP, 30:70)

IR (CHCl ₃ ) Vn _13x : 3453, 3391 (N-H) ; 1723 (C=O) ; 1581 (C=C

Aromatique) ;1370 (CH ₃ ) ; 1242 ; 1138 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,62 (6H, s) ; 3,71 (2H, slarge) ; 6,63 (IH, d, J = 7,8 Hz) ; 6,79 (2H, d,

J _AB = 8,8 Hz) ; 6,82 (IH, slarge) ; 6,90 (IH, d, J = 7,8 Hz) ;

7,11 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,39 (2H, d, J _λB = 8,8 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 79,6

(C) ; 82,0 (C) ; 88,7 (C) ; 115,2 (CH) ; 116,3 (C) ; 117,8 (CH) ; 118,2 (CH) ; 121,9 (CH) ; 124,2 (C) ; 129,3 (CH) ; 132,6 (CH) ; 146,3 (C) ; 155,8 (C) ; 173,1 (C) .

Exemple 7

2- { 4- [4-aminophényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle

Caractérisâtion (C ₂₂ H ₂₅ NO ₃ ) huile marron (429 mg ; rendement 61%)

Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 30:70).

IR (CHCl ₃ ) U _n13x : 3472, 3400 (NH) ; 2979, 2936 (CH alcane) ;

2211 (CsC) ; 1721 (C=O) ; 1621 ; 1609 (NH) ; 1520, 1477 (C=C aromatique) ; 1370 (CH ₃ ) ; 1281; 1138 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,42 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ;

3,80 (2H, s) ; 6,63 (2H, d, J _AB = 8,4 Hz) ; 6,78 (2H, d, J _AB =

8,8 Hz) ; 7,29 (2H, d, J _AB = 8,4 Hz) ; 7.37 (2H, d, J∞ =

8,8 Hz) . RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,3 (CH ₃ ) ; 27,7 (CH ₃ ) ; 79,5

(C) ; 81,9 (C) ; 87,1 (C) ; 109,6 (C) ; 116,7 (C) ; 117,1

(CH) ; 118,0 (CH) ; 132,3 (CH) ; 132,7 (CH) ; 145,6 (CH) ;

155,4 (C) ; 173,1 (C) .

Exemple 8 1- [4- (3-aminophényléthynyl) -phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle

Caractérisât ion (Ci ₉ H ₁₇ O ₃ N) huile marron (1,5 g ; rendement 80%) . Rf : 0,41 (AcOEt/EP, 40:60) .

IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3464, 3389 (NH) ; 2956 (CH alcane) ; 2212 (C≡C) ; 1732 (C=O) ; 1598, 1508 (C=C aromatique) cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,25-1,41 (2H, m) ; 1,56-1,66 (2H, m) ; 3,69 (2H, s) ; 3,73 (4H, s) ; 6,63 (IH, dd, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz) ; 6,83 (IH, s) ; 6,88 (2H, d, J _AB = 8,9 Hz) ; 6,93 (IH, slarge) ; 7,13 (IH, t, J = 7,9 Hz) ; 7,43 (2H, d, J _λ B = 8,9 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 17,5 (CH ₂ ) ; 52,8 (CH ₃ ) ; 58,2 (C) ; 88,5 (C) ; 115,2 (CH) ; 115,5 (CH) ; 116,6 (C) ; 117,8 (CH) ; 122,0 (CH) ; 124,2 (C) ; 129,3 (CH) ; 133,0 (CH) ; 146,4 (C) ; 157,4 (C) ; 172,6 (C) .

Exemple 9

2-{2-chloro-4- [3-aminophényléthynyl] -phénoxy} -acétate de tert-butyle

Caractérisâtion (C _2O H ₂₀ NO ₃ Cl) huile marron (662 mg ; rendement 74%)

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 3,70 (2H, slarge, NH ₂ ) ; 4,61 (2H, s) ; 6,64-6,69 (4H, m) ; 7,13 (IH, t, J= 7,8 Hz) ; 7,33-7,56 (3H, m). RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 28,1 (CH ₃ ) ; 66,5 (CH ₂ ) ; 82,9 (C) ; 87,3 (C) ; 89,6 (C) ; 13,2 (CH) ; 115,5 (CH) ; 117,6; (CH) ; 117,8 (C) ; 122,1 (CH) ; 123,2 (C) ; 123,8 (C) ; 129,4 (CH) ; 131,1 (CH) ; 133,6 (CH) ; 146,4 (C) ; 153,7 (C); 167,2 (C) .

A3) Préparation des aminés saturées (III)

Les aminés saturées (III) sont préparées selon la procédure donnée dans l'exemple 10.

Exemple 10

2- {4- [3-aminophényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle

Dans un ballon de 100 mL surmonté d'un ballon de baudruche gonflé d'hydrogène, on introduit à température ambiante l'ester 2-{ 4- [3-aminophényléthynyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé 3elon l'exemple 6, (0,37 mmol ; 130 mg ; 1 éq.), le Pd(OH) ₂ /C 20 % (1,1 mmol ; 156 mg ; 3 éq) et 15 mL d' AcOEt. Le montage est purge 3 fois puis on laisse réagir sous agitation magnétique à température ambiante pendant 3 heures. Après filtration sur célite et évaporation du solvant sous pression réduite, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt /EP, 30 :70). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile incolore (102 mg ; rendement 78%) . Caractérisâtion (C ₂₂ H ₂₉ NO ₃ ) RMN ¹ H, 300MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,77 (4H, slarge) ; 3,59 (2H, slarge) ; 6,46-6,49 (2H, m) ;

6,55 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,78 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,00- 7,05 (3H, m) .

RMN ¹³ C, 300MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,3 (CH ₃ ) ; 27,7 (CH ₃ ) ; 36,9

(CH ₂ ) ; 38,1 (CH ₂ ) ; 79,3 (C) ; 81,4 (C) ; 112,7 (CH) ; 115,2 (CH) ; 118,6 (CH) ; 118,9 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,1 (CH) ;

135.2 (C) ; 142,9 (C) ; 146,4 (C) ; 153,7 (C) ; 173,3 (C).

Exemple 11 ester 2- { 4- [4-aminophényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisât ion

(C ₂₂ H ₂₇ NO ₃ ) huile (583 mg ; rendement 82%) .

Rf : 0,24 (AcOEt/EP, 30:70)

IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3457, 3375 (NH) ; 2981, 2935, 2856 (CH alcane) ; 1726 (C=O) ; 1624 ; 1508 (C=C aromatiques) ; 1369

(CH ₃ ) ; 1297 ; 1138 cm ^'1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,51 (6H, s) ;

2,78 (4H, s) ; 3,50 (2H, slarge) ; 6,61 (2H, d, J∞ =

8,3 Hz) ; 6,80 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 6,97 (2H, d, J _AB = 8,3 Hz) ; 7,09 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz).

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,3 (CH ₃ ) ; 27,7 (CH ₃ ) ; 37,1

(CH ₂ ) ; 37,4 (CH ₂ ) ; 79,2 (C) ; 81,4 (C) ; 115,1 (CH) ; 118,7

(CH) ; 128,9 (CH) ; 129,2 (CH) ; 131,6 (C) ; 135,3 (C) ;

144.3 (CH) ; 153,3 (C) ; 173,3 (C) .

Exemple 12 ester 1- [4- (3-aminophényléthyl) -phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle

CdidcLérisation (Ci ₉ Hi ₉ O ₃ N) huile incolore (1,33 g ; rendement 95%).

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,29-1,36 (2H, m) ; 1,60-1,66 (2H, m) ; 2,77-2,90 (4H, m) ; 3,58 (2H, slarge) ; 3,75 (3H, s) ; 6,53-6,55 (2H, m) ; 6,63 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,87 (2H, d, J _AB = 8,8 Hz) ; 7,07-7,15 (3H, m). RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 17,3 (CH ₂ ) ; 36,8 (CH ₂ ) ; 38,1 (CH ₂ ) ; 52,5 (CH ₃ ) ; 58,1 (C) ; 112,7 (CH) ; 115,2 (CH) ;

118.6 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,8 (C) ; 143,1 (C) ; 146,4 (C) ;

155.4 (C) ; 172,8 (C) .

Exemple 13 ester 2- {2-chloro-4- [3-aminophényléthyl] -phénoxy} -acétate de tert-butyle

Caractérisation (C _2O H ₂₄ NO ₃ Cl) huile orange (525 mg ; rendement 82%) .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 2,75-2,85 (4H, m) ; 3,54 (2H, slarge) ; 4,57 (2H, s) ; 6,49-6,58 (3H, m) ; 6,73 (IH, d, J = 8,4 Hz) ; 6,96 (IH, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz) ; 7,06 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,21 (IH, d, J = 2,1 Hz) . RMN ¹³ C, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 28,1 (CH ₃ ) ; 36,7 (CH ₂ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ; 66,7 (CH ₂ ) ; 82,5 (C) ; 113,1 (CH) ; 113,7 (CH); 115,3 (CH) ; 118,8 (CH) ; 122,9 (C) ; 127,5 (CH) ; 129,3 (CH) ;

130.5 (CH) ; 136,3 (C) ; 142,6 (C) ; 146,5 (C) ; 151,8 (C) ;

167.7 (C) .

A4) Préparation des composés (lia)

Les composés (lia) (introduction de la fonction urée) sont préparés selon la procédure de l'exemple 14.

Exemple 14

2-méthyl-2- [4- {3- [3- (2-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl} -phénoxy] -propanoate de tert butyle

Dans un bicol de 100 mL, l'aminé 2-méthyl-2- { 4- [3- aminophényléthyl] -phénoxy} -propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (0,9 mmol ; 334 mg ; 1 éq.) est solubilisée à température ambiante dans 5,5 mL de dichlorométhane distillé sur P ₂ O ₅ . A cette solution on ajoute

IP 2-trifluorométhylphényl i socyanate (0,9 mmol ; 0,13 mL ; 1 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Après évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur gel de silice

(AcOEt/EP, 20:80), le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile jaune(434 mg ; rendement 85 %) .

Caractérisât ion

(C ₃₀ H ₃₃ N ₂ O ₄ F ₃ )

IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3346 (NH) ; 2979, 2939 (CH alcane) ; 1722

(C=O) ; 1668 (C=O) ; 1613 (NH) ; 1592, 1557, 1508 C=C aromatique) ; 1457 ; 1369 (CH ₃ ) ; 1322 (CF ₃ ) ; 1265 ; 1216 ;

1170 ; 1137 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;

2,70 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 6,92-7,65 (1OH, m); 7,78 (IH, d, J = 8,2 Hz) ; 8,06 (IH, s). RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 36,9

(CH ₂ ) ; 37,9 (CH ₂ ) ; 79,6 (C) ; 82,1 (C) ; 118,1 (CH) ; 119,4

(CH) ; 120,5 (CH) ; 123,8 (CH) ; 124,1 (CH) ; 126,2 (CH) ;

121,9 (CF ₃ , q, J = 33 Hz) ; 125,8 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,1

(CH) ; 132,3 (CH) ; 135,4 (C) ; 135,8 (C) ; 138,2 (C) ; 142,6 (C) ; 153,7 (C) ; 153,9 (C) ; 173,9 (C) .

Exemple 15

2-méthyl-2- [4- {4- [3- (4-trif luorométhylphényl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy] -propanoate de tert-biityle

Caractérisation (C ₃₀ H ₃₂ N ₂ O ₄ F ₃ ) poudre blanche (296 mg ; rendement 82 %) .

F : 187°C

IR (CHCl ₃ ) U _1H a _x : 3387, 3356 (NH) ; 3984, 2930, 2859 (CH alcane) ; 1703 (large, C=O) ; 1600 ; 1538, 1513 (C=C aromatiques) ; 1365 (CH ₃ ) ; 1326 (CF ₃ ) ; 1233 ; 1152 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,38 (9H, s) ; 1,46 (6H, S) ;

2,77 (4H, s) ; 6,70 (2H, d, JA ₃ = 8,5 Hz) ; 7,08-7,13 (4H, m) ; 7,35 (2H, d, J _AB = 8,4Hz) , 7,60-7,67 (4H, m) ; 8,72 (IH, s) ; 9,07 (IH, s) . RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH ₃ ) ; 27,4 (C) ; 36,4

(CH ₂ ) ; 36,6 (CH ₂ ) ; 78,8 (C) ; 81,1 (C) ; 117,7 (CH) ; 118,3

(CH) ; 118,4 (CH) ; 121,8 (CF ₃ , q, J = 32 Hz) ; 126,1 (CH) ;

126,4 (C) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,7 (C) ; 135,4 (C) ;

137,1 (C) ; 143,6 (C) ; 152,3 (C) ; 153,3 (C) ; 172,5 (C) .

Exemple 16 ester 2- [4- {3- [3- (4-méthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl propanoate de tert butyle

Caractérisation (C ₃₀ H ₃₆ N ₂ O ₅ ) : huile (378 mg ; rendement 97%) .

IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3337 (NH) ; 2937, 2837 (CH alcane) ; 1722

(C=O) ; 1652 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1557, 1511 (C=C aromatique);

1369 (CH ₃ ) ; 1300 ; 1216 ; 1139 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;

2,66 (4H, slarge) ; 3,60 (3H, s) ; 6,60-7,07 (12H, m) ; 7,83

(2H, slarge) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,3 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 36,8

(CH ₂ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ; 55,2 (CH ₃ ) ; 79,4 (C) ; 82,0 (C) ; 113,9 (CH) ; 117,5 (CH) ; 119,0 (CH) ; 120,0 (CH) ; 122,7 (CH) ;

123,1 (CH) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 131,2 (C) ; 135,4 (C);

138,6 (C) ; 142,5 (C) ; 153,3 (C) ; 154,7 (C) ; 155,8 (C) ;

173,9 (C) .

Exemple 17 ester 2- [4- {3- [3- (3 ,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle

Caractérisation (C _3I H ₃₈ N ₂ O ₆ ) poudre blanche (244 mg ; rendement 75 %) . IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3339 (NH) ; 2937, 2861, 2837 (CH alcane) ;

1721 (C=O) ; 1652 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1558, 1512 (C=C aromatique) ; 1466 ; 1369 (CII ₃ ) ; 1301 ; 1137 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;

2,73 (4H, s) ; 3,72 (3H, s) ; 3,74 (3H, s) 6,62-6,69 (3H, m) ; 6,74 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,86 (IH, s) ; 6,92 (2H, d,

J _AB = 8,6 Hz) ; 7,02 (IH, s) ; 7,07 (IH, t, J = 7,7 Hz) ;

7,18 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,70 (IH, s) ; 7,79 (IH, s).

Exemple 18 ester 2-[4-{3-[3-(3, 5-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle

Caractérisation (C _3I H ₃₈ N ₂ O ₆ )

huile jaune (281 mg ; rendement 74%) . Rf : 0,31 (AcOEt/EP, 30:70)

IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3350 (NH) ; 2938, 2859, 2838 (CH alcane) ; 1719 (C=O) ; 1663 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1557, 1508, 1480 (C=C aromatique) ; 1456 ; 1369 (CH ₃ ) ; 1216 ; 1154 cm ^'1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,68 (4H, s) ; 3,60 (6H, s) ; 6,08 (IH, t, J = 2,1 Hz); 6,56 (2H, d, J = 2,1 Hz) ; 6,74 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,77-6,81 (2H, m) ; 6,92 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,06 (IH, t, J = 7,7 Hz) ; 7,18-7,21 (IH, m) ; 7,87 (IH, s) ; 8,06 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 36,8 (CH ₂ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ; 55,1 (CH ₃ ) ; 79,6 (C) ; 82,2 (C) ; 95,7 (CH) ; 98,1 (CH) ; 117,7 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,2 (CH) ;123,5 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ; 135,5 (C) ; 138,4 (C) ; 140,5 (C) ; 142,6 (C) ; 153,3 (C) ; 153,9 (C) ; 161,0 (C) ; 174,1 (C) .

Exemple 19

2- [4- {4- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}-phénoxy] - 2-méthyl-proρanoate de tert-butyle Caractérisât ion

huile marron clair (251 mg ; rendement 77%) .

Rf : 0,31 (AcOEt/EP, 30:70)

IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3344 (NH) ; 2938, 2859 (CH alcane) ; 1721 (C=O) ; 166U (C=O) ; 1603 (NH) ; 1538, 1513 (C=C aromatique) ; 1370 (CH ₃ ) ; 1158 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;

2,77 (4H, s) ; 3,67 (3H, s) ; 3,72 (3H, s) ; 6,37-6,40 (2H, m) ; 6,76 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) , ^• 6,98-7,01 (4H, m) ; 7,22 (2H, d, J _A B = 8,5 Hz) ; 7,29 (IH, s) ; 7,50 (IH, s) ; 7,80

(IH, d, J = 8, 6 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,9 (CH ₃ ) ; 37,2

(CH ₂ ) ;37,4 (CH ₂ ) ; 59,6 (CH ₃ ) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 99,1

(CH) ; 104,1 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,5 (CH) ; 121,2 (C) ; 122,3 (CH) ; 128, 9 (CH) ; 135,2 (C) ; 136,6 (C) ; 136,9 (C) ;

150, 9 (C) ; 153,8 (C) ; 154,3 (C) ; 156,5 (C) ; 173,6 (C) .

Exemple 20 ester 2- [4- {3- [3- (3 ,4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl propanoate de tert butyle

Caractérisation (C29H32N2O4CI2) huile (491 mg ; rendement 90%) .

Rf : 0,16 (AcOEt/EP, 20:80)

IR (CHCl ₃ ) U _n13x : 3345 (NH) ; 2978, 2937, 2859 (CH alcane) ;

1715 (C=O) ; 1666 (C=O) ; 1591, 1548, 1508 (C=C aromatique) ; 1477 ; 1370 (CH ₃ ) ; 1302 ; 1138 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,50 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,68 (4H, slarge) ; 6,74 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,78-6,80 (2H, m) ; 6,92 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,04-7,18 (4H, m); 7,36 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 7,79 (IH, s) ; 8,12 (IH, s) . RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,9 (CH ₃ ) ; 36,8 (CH ₂ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ; 79,8 (C) ; 82,6 (C) ; 118,2 (CH) ; 119,2 (CH) ; 120,6 (CH) ; 121,5 (CH) ; 124,0 (CH) ; 119,4 (CH) ; 126,1 (C) ; 129,0 (CH) ; 129,3 (CH) ; 130,3 (C) ; 132,5 (CH); 135,7 (C) ; 137,8 (C) ; 138,3 (C) ; 142,7 (C) ; 153,0 (C) ; 153,8 (C) ; 174,4 (C) .

Exemple 21 ester 2- [4- { 3- [3- (3 , 4-dif luorophényl) -urée] -phényléthyl } - phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle

Caractérisation (C _2S iH ₃₂ N ₂ O ₄ F ₂ ) ; huile marron (682 mg ; rendement 93%) . Rf : 0,42 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHCl ₃ ) υ^ : 3347 (NH) ; 2978, 2937, 2859 (CH αlcαne) ;

1716 (C=O) ; 1661 (C=O) ; 1612 (NH) ; 1557, 1517 (C=C aromatique) ; 1441 ; 1370 (CH ₃ ) ; 1305 ; 1139 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,49 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ;

2,64-2,72 (4H, m) ; 6,74-7,09 (10H, m) ; 7,13-7,20 (IH, ddd,

J = 7,1 Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,5 Hz) ; 7,84 (IH, s) ; 8,11

(IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 36,0 (CH ₂ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ; 79,7 (C) ; 82,4 (C) ; 109,5 (CH, d, J = 21,1 Hz) ; 115,6 (CH, d, J = 3,4 Hz) ; 116,9 (CH, d, J = 17,9 Hz) ; 118,1 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,6 (CH) ; 123,9 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,1 (CH) ; 135,1 (C, dd, J = R, 7 Hz, J = 2,9 Hz) ;

135,6 (C) ; 137,9 (C) ; 142,7 (C) ; 146,3 (C, dd, J = 244,1 Hz, J = 12,7 Hz) ; 150,1 (C, dd, J = 246,4 Hz, J = 13,2 Hz) ;

153.2 (C) ; 154,1 (C) ; 174,3 (C) .

Exemple 22 ester 2- [4-{3- [3- (3,5-difluorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyle

Caractérisât ion (C ₂₉ H ₃₂ N ₂ O ₄ F ₂ ) huile marron (753 mg ; rendement 89%) . IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3347 (NH) ; 2984, 2938, 2859 (CH alcane) ;

1715 (C=O) ; 1668 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1559, 1508, 1478 (C=C aromatique) ; 1443 ; 1370 (CH ₃ ) ; 1309 ; 1139 ; 1117 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,54 (9H, s) ; 1,59 (6H, s) ;

2,71 (4H, slarge) ; 6,39 (IH, tt, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz) ; 6,80-7,22 (1OH, m) ; 7,88 (IH, s) ; 8,27 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 28,1 (CH ₃ ) ; 36,7

(CH ₂ ) ; 37,7 (CH ₂ ) ; 79,9 (C) ; 82,8 (C) ; 98,1 (CH, t, J =

25.8 Hz) ; 102,2 (CH, d, J = 15,9 Hz) ; 102,4 (CH, d, J =

15.9 Hz) ; 118,6 (CH) ; 119,1 (CH) ; 119,5 (CH) ; 124,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,8 (C) ; 137,5 (C) ;

141,1 (C, dd, J = 13,4 Hz, J = 25,9 Hz) ; 142,8 (C) ; 152,9 (C) ; 153,9 (C) ; 163,2 (C, dd, J = 245,4 Hz, J = 14,7 Hz) ;

163.3 (C, d, J = 245,6 Hz, J = 14,8 Hz) ; 174,7 (C) .

Exemple 23 ester 2- [4-{4- [3- (2 ,4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert-butyle

Caractérisation

(C ₂₉ H ₃₂ N ₂ O ₄ F ₂ ) poudre rosée (478 mg ; rendement 91%) . IR (KBr) υ _max : 3286 (NH) ; 2971, 2929, 2859 (CH alcane); 1729

(C=O) ; 1642 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1567, 1511 (C=C aromatique);

1368 (CH ₃ ) ; 1297, 1239; 1139 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,37 (9H, s) ; 1,45 (6H, s) ;

2,76 (4H, s) ; 6,69 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,00-7,11 (5H, m) ; 7,24-7,34 (3H, m) ; 8,05-8,13 (IH, m) ; 8,46 (IH, s) ; 8,91

(IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH ₃ ) ; 27,4 (CH ₃ ) ; 36,3

(CH ₂ ) ; 36,5 (CH ₂ ) ; 78,9 (C) ; 81,0 (C) ; 103,7 (CH, dd, J =

26,8 Hz, J = 24 Hz) ; 110,9 (CH, dd, J = 21,6 Hz, J = 3,3

Hz); 118,1, 118,4 (CH) ; 121,8 (CH, dd, J = 11,9 Hz, J = 3,1 Hz) ; 124,2 (C, dd, J = 10,7 Hz, J = 3,5 Hz) ; 129,0 (CH) ;

129,3 (CH) ; 134,7 (C) ; 135,2 (C) ; 137,2 (C); 152,1 (C, dd,

J = 244 Hz, J = 12,1 Hz) ; 152,3 (C) ; 153,3 (C) ; 156,8 (C, dd, J = 238 Hz, J = 11,5 Hz) ; 172,5 (C) .

Exemple 24 ester 2-méthyl-2- [4-{3- [3- (4-méthylthiophenyl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy] -propanoate de tert butyle

Caractérisation (C ₃₀ H ₃₆ N ₂ O ₄ S) huile (276 mg ; rendement 98%) . IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3340 (NH) ; 2925, 2859 (CH alcane) ; 1719

(C=O) ; 1659 (C=O) ; 1592, 1549, 1508, 1493 (C=C aromatique) ; 1434 ; 1370 (CH ₃ ) ; 1307 ; 1169 ; 1139 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;

2,42 (3H, s) ; 2,66 (4H, slarge) ; 6,72-7,24 (12H, m) ; 7,88 (IH, s) ; 8,02 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 16,8 (CH ₃ ) ; 25,4 (CH ₃ ) ; 27,9

(CH ₃ ) ; 36,8 (CH ₂ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ; 79,6 (C) ; 82,2 (C) ; 117,8

(CH) ; 119,1 (CH) ; 120,3 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123,5 (CH) ;

128,2 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ; 132,3 (C) ; 135,5 (C) ; 136,2 (C) ; 138,3 (C) ; 142,6 (C) ; 153,3 (C) ; 154,2 (C) ;

174,1 (C) .

Exemple 25 ester 1- [4-{3- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl } - phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle Caractérisation

C ₂ SH ₃ ON ₂ OO huile rosée (434 mg ; rendement 85%) .

Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 40:60)

IR (CHCl ₃ ) On _3x : 3341 (NH) ; 2955, 2936, 2838 (CH alcanes) ; 1732 (C=O) ; 1659 (C=O) ; 1537, 1508 (C=C aromatique) ; 1278;

1158 cm ^'1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,27-1,35 (2H, m) ; 1,55-1,64 (2H, m) ; 2,76 (4H, s) ; 3,69 (3H, s) ; 3,73 (6H, s) ; 6,38- 6,45 (2H, m) ; 6,75-6,83 (3H, m) ; 6,99 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz); 7,09-7,19 (3H, m) ; 7,40 (IH, s) ; 7,60 (IH, s) ; 7,88 (IH, d, J = 8,7 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 17,5 (CH ₂ ) ; 36,8 (CH ₂ ) ; 38,1 (CH ₂ ) ; 52,6 (CH ₃ ) ; 55,6 (CH ₃ ) ; 58,1 (C) ; 99,1 (CH) ; 104,1 (CH) ; 115,1 (CH) ; 117,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,3 (C) ; 122,1 (CH) ; 123,4 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 134,9 (C) ; 138,8 (C) ; 142,8, (C) ; 150,7 (C) ; 154,0 (C) ; 155,5 (C) ; 156,5 (C) ; 173,2 (C) .

Exemple 26

2- [2-chloro-4-{3- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy] -acétate de tert butyle Caractérisation C _2S H _2S N ₂ O ₄ ClF ₃ poudre blanche (280 mg ; rendement 91%) .

F : 115-118°C

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,52 (6H, s) ; 2,71 (4H, s) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,66-7,48 (12H, m) ; 7,75 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 28,2 (CH ₃ ) ; 36,5 (CH ₂ ) ; 37,6 (CH ₂ ) ; 66,9 (CH ₂ ) ; 83,4 (C) ; 113,8 (CH) ; 118,8 (CH); 119,1 (CH) ; 121,3 (CH) ; 122,5 (C) ; 122,9 (C) ; 124,5 (CH); 124,9 (CF ₃ , q, J = 32,6 Hz) ; 126,3 (CH) ; 127,8 (CH); 129,3 (CH) ; 130,9 (CH) ; 136,2 (C) ; 137,6 (C); 141,9 (C) ; 142,3 (C) ; 151,7 (C) ; 153,4 (C) ; 168,7 (C).

Exemple 27 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (3-phénylthiourόβ) -phenyléthyl] - phénoxy} -propanoate de tβrt-butylβ Dans un ballon de 50 mL, l'ester 2- { 4- L3-amino- phényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (1,17 mmol ; 0,41 g ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 8 mL de CH ₂ CI ₂ . A cette solution est ajouté le phénylisothiocyanate (2,4 mmol ; 0,3 mL ; 2éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 8 heures. Après évaporation du solvant, le brut est

chromatographié sur colonne de silice (AcOET/EP, 20:80). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile jaune

(535 mg ; rendement 94%) .

Caractérisation C ₂₉ H ₃₄ N ₂ O ₃ S

Rf : 0,13 (AcOEt/EP, 20:80)

IR (CHCl ₃ ) υ _ma χ : 3401, 3367 (NH) ; 2983, 2937 (CH alcane) ;

1721 (C=O) ; 1606 (NH) ; 1596, 1532, 1508 (C=C aromatique) ;

1447 ; 1369 (CH ₃ ) ; 1299 ; 1139 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;

2,79-2,91 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,99 (2H, d,

J _AB = 8,6 Hz) ; 7,04 (IH, d, J = 7,4 Hz) ; 7,15 (IH, s) ;

7,20-7,42 (7H, m) ; 8,10 (IH, s) ; 8,13 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 36,6 (CH ₂ ) ; 37,7 (CH ₂ ) ; 79,4 (C) ; 81,6 (C) ; 119,1 (CH) ; 122,8

(CH) ; 125,3 (CH) ; 126,9 (CH) ; 127,3 (CH) ; 128,9 (CH) ;

129,5 (CH) ; 134,6 (C) ; 137,1 (C) ; 137,4 (C) ; 143,7 (C) ;

153,9 (C) ; 173,4 (C) ; 179,7 (C).

Exemple 28 ester 2-méthyl-2-{4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] - phénoxy}-propanoate de tert-butyle

Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27, est obtenu sous la forme d'une huile jaune

(408 mg ; rendement 95%) . Caractérisation

C _2C )H ₃₄ N ₂ O ₃ S

IR (CHCl ₃ ) Um _a x : 3401, 3367 (NH) ; 2983, 2937 (CH alcane) ;

1721 (C-O) ; 1606 (NH) ; 1596, Ib32, 150ϋ (C^C aromatique) ;

1447 ; 1369 (CH ₃ ) ; 1299 ; 1139 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,46 (6H,s) ;

2,73-2,88 (4H, m) ; 6,70 (2H, d, J∞ = 8,6 Hz) ; 6,94 (2H, d,

JAB = 8,6 Hz) ; 7,11 (d, 2H, J _AB = 8,4 Hz) ; 7,17-7,24 (3H, m) ; 7,26-7,38 4H, m) ; 7,84 (2H, slarge) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,9 (CH ₃ ) ; 36,9 (CH ₂ ) ; 37, 6 (CH ₂ ) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 119,1 (CH) ; 125,3

(CH) ; 125,5 (CH) ; 127,1 (CH) ; 129,0 (CH) ; 129,6 (CH) ;

129,8 (CH) ; 134,7 (C) ; 134,9 (C) ; 137,3 (C) ; 141,2 (C) ;

154,1 (C) ; 173,5 (C) ; 180,1 (C) .

Exemple 29

2-méthyl-2- [4- {4- [3- (3-trifluorométhylphényl) -thiourée] - phényléthyl}-phénoxy]-propanoate de tert-butyle

Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27, est obtenu sous la forme d'une huile rosée

(507 mg ; rendement 96%) .

Caractérisâtion

Rf : 0,47 (AcOEt/EP, 30:70)

IR (CHCl ₃ ) U _max : 3363, 3294 (NH) ; 2983, 2938, 2861 (CH alcanes) ; 1720 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1525, 1509 (C=C aromatique) ;1453 ; 1369 (CH ₃ ) ; 1331 (CF ₃ ) ; 1168; 1135 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 1.45 (9H, s) ; 1.53 (6H, s); 2.77-2.93 (4H, m) ; 6.76 (2H, d, J^ = 8.6 Hz) ; 7.02 (2H, d, J _AB = 8.6 Hz) ; 7.10-7.30 (4H, m) ; 7.40-7.49 (2H, m); 7.64 (IH, s) ; 7.65-7.73 (IH, m) ; 8.05 (IH, s) ; 8.59 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ;

36,9 (CH ₂ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ; 79,6 (C) ; 81,4 (C) ; 119,3 (CH) ;

121,2 (q, J = 4 Hz, CH), 121,6 (q, J = 4 Hz, CH) ; 125,1

(CH); 128,2 (CH) , 129,4 (CH), 129,5 (CH) ; 130,4 (q, CF ₃ , J = 32 Hz) ; 135,1 (C), 136,9 (C), 140,1 (C), 141,1 (C); 154,6

(C) ; 173,2 (C) ; 181,1 (C) .

A5) Préparation des composés (Ub)

Les composés (Hb) (introduction de la fonction amide) sont préparés selon la procédure décrite pour l'exemple 30.

Exemple 30 ester 2-{4- [3-benzoylamino-phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoate de tert-butyle

Dans un bicol de 25 mL, l'ester 2-{ 4- [3-amino-phényl- éthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (0,23 mmol ; 182 mg ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 1 mL de CH ₂ Cl ₂ distillé sur P ₂ O ₅ et 0,05 mL de triéthylamine . A cette solution on ajoute le chlorure de benzoyle (0,34 mmol ; 0,04 mL ; 1,5 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Le brut est extrait par trois fois au dichlorométhane, puis la phase organique est

lavée par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après séchage sur MgSO ₄ , filtration et évaporation sous pression réduite, une purification par chromatographie flash

(AcOEt/EP, 20:80) permet d'obtenir le composé désiré sous la forme d'une huile incolore (76 mg ; rendement 71%) .

Caractérisâtion

(C ₂₉ H ₃₃ NO ₄ )

Rf : 0,68 (AcOEt/EP, 30:70)

IR (CHCl ₃ ) V _1113x : 3328 (N-H) ; 2979, 2934 (C-H alcane) ; 1720 (C=O) ; 1662 (C=O) ;1534, 1508 (C=C Aromatique) ; 1369 (CH ₃ ) ;

1138 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,43 (9H, s) / • 1, 57 (6H, s)

2,89 (4H, s) ; 6,76 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) 6, 92 (IH, d , J =

7,6 Hz) ; 7,01 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7, 22 ( IH, t, J = 7 ,6 Hz) ; 7,40-7,53 (5H, m) ; 7,85 (2H, d, J = 6, 9 Hz) ; 8, 07

(IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,8 (CH ₃ ) 28 ,2 (CH ₃ ) ; 37 ,3

(CH ₂ ) ; 38,5 (CH ₂ ) ; 79,8 (C) ; 82,0 (C) ; 1 18, ,3 (CH) ; 119 ,4

(CH) ; 120,7 (CH) ; 125,1 (CH) ; 127,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,4 (CH) ; 132,1 (CH) ; 135,2 (C) ; 135,4 (C) ;

138,4 (C) ; 143,3 (C) ; 154,2 (C); 166,3 (C) ; 173.8 (C) .

Exemple 31 ester 2-méthyl-2- [4- (3-phénylacétylamino-phényléthyl) - phénoxy] -propanoate de tert-butyle Caractcrioation

C ₃₀ H ₃₅ NO ₄ huile incolore (108 mg ; rendement 66%) .

Rf : 0,75 (AcOEt/EP, 30:70).

IR (CHCl ₃ ) V _n13x : 3330 (N-H) ; 2991, 2930 (C-H alcane); 1721 (C=O) ; 1677 (C=O) ; 1533, 1508 (C=C Aromatique) ; 1369

(CH ₃ ) ; 1243 ; 1138 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,46 (6H, s) ;

2,70 (4H, s) ; 4,03 (2H, s) ; 6,68 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ;

6,76 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,89 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,06 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,16-7,30 (7H, m) ; 7,42 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,9 (CH ₃ ) ; 37,0

(CH ₂ ) ; 38,0 (CH ₂ ) ; 44,7 (CH ₂ ) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 117,6

(CH) ; 119,1 (CH) ; 119,9 (CH) ; 124,7 (CH) ; 127,6 (CH) ;

128,8 (CH) ; 129,0 (CH) ; 129,2 (CH); 129,5 (CH); 134,6 (C) ; 135,0 (C?) ; 137,8 (C) ; 142,8 (C?) ; 169,4 (C?); 173,5 (C?).

Exemple 32

2-méthyl-2-{4- [3- (4-trifluorométhylbenzoylamino) - phényléthyl] -phénoxy}-propanoate de tert-butyle

Caractérisation (C ₃₀ H ₃₂ NO ₄ F ₃ ) huile (268 mg ; rendement 80%) .

Rf : 0,48 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHCl ₃ ) v _max : 3323 (NH) ; 2938, 2859 (CH alcane) ; 1797 ;

1725 (C=O) ; 1660 (C=O) ; 1612 (NH) ; 1547, 1509, 1489 (C=C arom.) ; 1370 (CH ₃ ) ; 1326 (CF ₃ ) ; 1172 ; 1137 ; 1067 cm ^'1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ;

2,78 (4H, slarge) ; 6,73 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 6,92 (IH, d, J = 7,9 Hz) ; 6,95 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 7,17 (IH, t, J =

7,9 Hz) ; 7,44 (IH, s) ; 7,48 (IH, d, J = 7,9 Hz) ; 7,57 (2H, d, J _AB = 8,1 Hz) ; 7,88 (2H, d, J^= 8,1 Hz) ; 8,81 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) (δ ppm) : 25,3 (CH ₃ ) ; 27,5 (CH ₃ ) ; 37,3

(CH ₂ ) ; 38,4 (CH ₂ ) ; 79,4 (C) ; 81,7 (C) ; 118,2 (CH) ; 118,5 (CH) ; 120,9 (CH) ; 121,9 (CH) ; 125,2 (C) ; 125,4 (CH) ; 127,8 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,9 (CH) ; 133,1 (CF ₃ , q, J = 32,7

Hz) ; 134,9 (C) ; 137,7 (C) ; 138,2 (C) ; 142,8 (C) ; 153,7

(C) ; 165,1 (C) ; 173,5 (C) .

Exemple 33 2-méthyl-2-{4- [3- (2 ,4-diméthoxybenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-propanoate de tert-butyle

Caractérisation (C _3I H ₃₇ NO ₆ ) huile (413 mg ; rendement 93%) . Rf : 0,48 (AcOEt/EP, 20:80)

IR (CHCl ₃ ) v _max : 3369 (NH) ; 2979, 2942, 2842 (CH alcane); 1727

(C=O) ; 1660 (C=O) ; 1607 (NH) ; 1550, 1508 (C=C aromatique)

; 1369 (CH ₃ ) ; 1297 ; 1253 ; 1160 ; 1136 cm ^'1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,87 (4H, s) ; 3,83 (3H, s) ; 3,98 (3H, s) ; 6,50 (IH, d, J =

2,6 Hz) ; 6,64 (IH, dd, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz) ; 6,79 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,88 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,05 (2H, d, J _AB

= 8,6 Hz) ; 7,22 (IH, t, J ≈ I ₁ I Hz) ; 7,44 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,56 (IH, s) ; 8,24 (IH, d, J = 8,8 Hz) ; 9,66 (IH, s). RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 37,1 (CH ₂ ) ; 38,1 (CH ₂ ) ; 55,6 (CH ₃ ) ; 56,2 (CH ₃ ) ; 79,3 (C); 81,5 (C) ; 98,7 (CH) ; 105,7 (CH) ; 114,7 (C) ; 117,9 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,4 (CH) ; 124,1 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,6 (CH) ; 134,1 (CH) ; 135,1 (C) ; 138,8 (C) ; 138,6 (C) ; 142,8 (C) ; 153,9 (C) ; 158,5 (C) ; 163,1 (C) ; 163,7 (C) ; 173,4 (C).

Exemple 34 ester 2-{4- [3- (2.4-dichlorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl propanoate de tert-butyle

Caractérisation (C ₂₉ H _3I NO ₄ Cl ₂ ) huile (240 mg ; rendement 76%) . IR (CHCl ₃ ) V _n ^ : 3306 (NH) ; 2979, 2936, 2859 (CH alcane) ;

1722 (C=O) ; 1667 (C=O) ; 1612 (NH) ; 1589, 1548, 1508, 1489

(C=C aromatique) ; 1441 ; 1370 (CH ₃ ) ; 1304 ; 1139 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) (δ ppm) : 1,43 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ; 2,84 (4H, slarge) ; 6,76 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,94 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,01 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,18-7,27

(2H, m) ; 7,38 (IH, d, J =1,9 Hz) ; 7,42 (IH, s) /7,45 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,54 (IH, d, J = 8,3 Hz) ; 8,26 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) (δ ppm) : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ;

36,9 (CH ₂ ) ; 37,9 (CH ₂ ) ; 79,4 (C) ; 81,7 (C) ; 117,9 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,3 (CH) ; 125,2 (CH) ; 127,5 (CH) ; 129,0 (CH) ; 130,1 (CH) ; 131,1 (C) ; 131,7 (C) ; 133,8 (C); 134,9 (C) ; 136,9 (C) ; 137, b (C) ; 143,0 (C) ; 153,8 (C) ; 163,8 (C) ; 173,5 (C) .

Exemple 35 ester 2- {4- [3- (2 , 4-d±fluorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle

Caractérisation (C ₂₉ H ₃₁ NO ₄ F ₂ ) huile marron (104 mg ; rendement 91%) . Rf : 0,75 (AcOEt/EP, 30:70).

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) (δ ppm) : 1,48 (9H, s) ; 1,58 (6H, s) ; 2,91 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,92-

7,09 (5H, m) ; 7,28 (IH, t, J = 7,9 Hz) ; 7,48-7,53 (2H, m) ; 8,02-8,21 (IH, m) ; 8,42 (IH, d, J = 13,8 Hz).

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,1 (CH ₃ ); 27,8 (CH ₃ ); 36,9

(CH ₂ ); 37,9 (CH ₂ ); 79,4 (C); 81,5 (C); 104,3 (CH, dd, J = 28,8Hz, J = 25,9 Hz); 112,5 (CH, d, J = 21,3 Hz) ; 118,2 (CH)

; 119,1 (CH) ; 120,6 (CH) ; 125,1 (CH) ; 128,9 (CH) ; 133,8

(CH, d, J = 10,1 Hz) ; 134,5 (C) ; 137,6 (C) ; 142,9 (C) ;

153,8 (C) ; 160,5 (C) ; 160,7 (C, dd, J = 249,3 Hz, J = 12,4

Hz) ; 165,9 (C, dd, J= 255,7 Hz, J = 12,7 Hz) ; 173,4 (C).

Exemple 36

2-méthyl-2-{4-] 4- (2 , 4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -propanoate de tert-butyle

Caractérisâtion (C ₂₉ H ₃₁ NO ₄ F ₂ ) poudre beige (311 mg ; rendement 72%) . Rf : 0,50 (AcOEt/EP, 20:80). F : 131-132°C

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) (δ ppm) : 1,45 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,88 (4H, slarge) ; 6,78 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,90- 7,09 (4H, m) ; 7,15 (2H, d, J _AB = 8,4 Hz) ; 7,53 (2H, d, J _AB = 8,4 Hz) ; 8, 18-8,38 (2H, m) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,9 (CH ₃ ) ; 37,2 (CH ₂ ) ; 37,6 (CH ₂ ) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 25,9 Hz, J = 29,1 Hz) ; 112,8 (CH, dd, J = 21,2 Hz, J = 3,2 Hz) ; 118,1 (C, dd, J = 11,5 Hz, J = 3,7 Hz) ; 119,1 (CH) ; 120,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,2 (CH) ; 134,2 (CH, dd, J = 10,2 Hz, J = 3,5 Hz) ; 135,1 (CH) ; 135,5 (C) ; 138,7 (C) ; 154,0 (C) ; 160,3 (C) ; 160,4 (C) ; 160,9 (C, dd, J = 248,6 Hz, J = 12,1 Hz) ; 165,1 (C, dd, J = 255,8 Hz, J = 13,6 Hz) ; 173,6 (C) .

A6) Préparation des composés Uc

Exemple 37 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (4-méthylbenzène-sulfonylamino) - phόnyl-βthyl] -phénoxy} -propanoatθ de tert-butyle Dans un monocol de 25 mL, le chlorure d' arylsulfonyl e (1.40 mmol ; 0.27g ; léq.) est ajouté à température ambiante

à une solution de 2- {4- [3-amino-phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (1,40 mmol ; 0,5 g ; 1 éq.) dans 2 mL de pyridine. Après 24 heures d'agitation , les solvants sont évaporés puis le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP 20:80). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile marron

(630 mg ; rendement 89 %) .

Caractérisâtion

C ₂₉ H ₃₅ NO ₅ S IR (KBr) υ _ma χ : 3257 (NH) ; 2983, 2936 (CH alcane) ; 1722

(C=O) ; 1609 (NH) ; 1508 (C=C aromatique) ; 1468 ; 1384; 1370

(CH ₃ ) ; 1306 ; 1157 ; 1092 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;

2,35 (3H, s) ; 2,70-2,80 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,82 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 6,89-6,94 (4H, m) ; 7,07

(IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,21 (2H, d, J _AB = 8,1 Hz) ; 7,27 (IH, s) ; 7,68 (2H, d, J _AB = 8,1 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 21,6 (CH ₃ ) ; 25,5 (CH ₃ ) ; 27,9

(CH ₃ ) ; 36,8 (CH ₂ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 119,1 (CH) ; 121,6 (CH) ; 125,6 (CH) ; 127,4 (CH) ; 128,9 (CH) ;

129.1 (CH) ; 129,7 (CH) ; 134,7 (C) ; 136,2 (C) ; 136,7 (C) ;

143.2 (C) ; 143,8 (C) ; 153,9 (C) ; 173,5 (C) .

Exemple 38 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (4-trifluorométhyl- benzènβsulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoate de tert-butyle

Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 37, est obtenu sous la forme d'une huile marron (G14 mg ; rendement 94%). Caractérisation

C ₂₉ H ₃₂ NO ₅ SF ₃

IR (KBr) υ 3258 (NH) ; 2979, 2937, 2859 (CH alcane); 1722

(C=O) ; 1 609 (NH) ; 1592, 1509 (C=C aromatique) ; 1468 ; 1406 ; 1370 (CH ₃ ) ; 1323 (CF ₃ ) ; 1173 ; 1135 ; 1063 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) 3 ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 2,68-2,79 (4H, m) ; 6,76 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 6,87 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 6,93 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 6,86-6,96 (2H, m) ;

7,10 (IH, t, J = 1,1 Hz) ; 7,65 (2H, d, J _AB = 8,3 Hz) ; 7,87 (IH, s) ; 7,88 (2H, d, J _AB = 8,3 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 36,7

(CH ₂ ) ; 37,6 (CH ₂ ) ; 79,5 (C) ; 81,8 (C) ; 119,2 (CH) ; 119,5 (CH) ; 122,1 (CH) ; 126,1 (CH) ; 127,8 (CH) ; 128,9 (CH) ;

129,5 (CH) ; 134,3 (q, CF ₃ , J = 33 Hz) ; 134,7 (C) ; 136,1 (C)

; 142,7 (C) ; 143,2 (C) ; 153,8 (C) ; 173,6 (C) .

A7) . Préparation des composés (IId)

Exemple 39 ester 2- { 4- [3-hydroxyphényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoate de tert-butyle

Dans un bicol de 100 mL, on solubilise à température ambiante l'ester 2- (4-iodophénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 1 (2,8 mmol ; I g ; 1 éq.) dans 25 mL de THF anhydre. On introduit successivement le PdCl ₂ (PPh ₃ J ₂ (0,2 mmol ; 0,19 g ; 0,1 éq.), le iodure de cuivre CuI (0,2 mmol ; 0,053 g ; 0,1 éq.), la triéthylamine TEA (5,3 mmol ; 1 mL ; 2,6 éq.) et enfin le 3-hydroxy- phénylacétylène (3,6 mmol ; 0,42 g ; 1,3 éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 4 heures. Le brut est extrait par trois fois au CH ₂ Cl ₂ , puis la phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après séchage sur MgSO ₄ , filtration et évaporation, une purification par chromatographie flash (AcOEt/EP, 30:70) permet d'obtenir l'ester 2- { 4- [3-hydroxyphényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl-pro- panoate de tert-butyle sous la forme d'une huile marron (688 mg ; rendement 71%) . Caractérisâtion C22H24O4

Rf : 0,34 (AcOET/EP, 30:70)

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,59 (6H, s); 5,14 (IH, s) ; 6,77-6,82 (3H, m) ; 6,95 (IH, s) ; 7,07 (IH, d, J = 7,8 Hz) ; 7,19 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,39 (2H, d, J _AB = 8, 8 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,9 (CH ₃ ) ; 79,8 (C) ; 82,2 (C) ; 88,1, 89,4 (C) ; 115,6 (CH) ; 116,2 (C) ;

118.2 (CH) ; 118,4 (CH) ; 124,3 (CH) ; 124,9 (C) ; 129,7 (CH) ; 132,8 (CH) ; 155,5 (C) ; 156,1 (C) ; 173,4 (C).

Exemple 40 ester 2-{4- [3-hydroxyphényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoate de tert-butyle

Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6, est obtenu sous la forme d'une huile marron (387 mg ; rendement 94%) . Caractérisâtion C ₂₂ H ₂ SO ₄

Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 30:70)

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,79 (4H, m) ; 5,65 (1, s) ; 6,56 (IH, s) ; 6,63-6,71 (2H, m) ; 6,78 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,99 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,10 (IH, t, J = 7,8 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,9 (CH ₃ ) ; 36,9 (CH ₂ ) ; 37,9 (CH ₂ ) ; 7,7 (C) ; 81,9 (C) ; 113,1 (CH) ; 115,6 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,8 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 143,6 (C) ; 135,4 (C) ; 153,8 (C) ; 155,8 (C) ; 173,8 (C).

Exemple 41 ester 2-méthyl-2- { 4- [3- (4-trifluorométhylphénylcarbamoyloxy) - phényléthyl] -phénoxy} -propanoate de tert-butyle

Dans un ballon de 50 mL, le 2- { 4- [3-hydroxyphényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 40, (0,41 mmol ; 0,15 g ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 3 mL de CH ₂ CI ₂ . A cette solution est ajouté le p-trifluorométhyl-phénylisocyanate (0,41 mmol ; 0,08 g ; 60 μL ; 1 éq.) . On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. Après évaporation du solvant, le brut est chromatographié sur colonne de silice (AcOEt/EP, 20:80). Le 2-méthyl-2- { 4- [3- ( 4-trifluorométhyl-phénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] -phénoxy } -propanoate de tert-butyle est obtenu sous la forme d'une huile jaune (167 mg ; rendement 76%). Caractérisâtion C ₃₀ H ₃₂ NO ₅ F ₃ Rf : 0,44 (AcOEt/EP, 20:80)

IR (CHCl ₃ ) D _max : 3427, 3326 (NH) ; 2984, 2936 (CH alcane) ; 1732 (C=O); 1614 (C=O) ; 1532, 1509 (C=C aromatique) ; 1412 ;1370 (CH ₃ ) ; 1327 (CF ₃ ) ; 1216 ; 1167 ;1139 ; 1069 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,79-2,88 (4H, m) ; 6,79 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,88 (IH, s) ; 6,99 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,00-7,03 (2H, m) ; 7,26 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,50-7,56 (4H, m) ; 7,69 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,5 (CH ₃ ) ; 27,9 (CH ₃ ) ; 36,8 (CH ₂ ) ; 37,7 (CH ₂ ) ; 79,6 (C) ; 81,9 (C) ; 118,4 (CH) ; 119,1 (CH) ; 119,4 (CH) ; 121,7 (CH) ; 122,4 (C) ; 125,7 (CF ₃ , q, J = 32,6 Hz) ; 126,3 (CH) ; 126,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,4 (CH); 134,9 (C) ; 140,9 (C) ; 143,7 (C) ; 150,3 (C) ; 151,8 (C) ; 153,9 (C) ; 173,7 (C) .

Exemple 42 ester 2- { 4- [3- (2 , 4-Diméthoxyphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyle

Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 41, est obtenu sous la forme d'une huile rosé

(239 mg ; rendement 83 %) . Caractérisâtion

C ₃ IH ₃₇ NO ₇

Rf : 0,34 (AcOEt/EP, 20:80)

IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3425 (NH) ; 2937 (CH alcane) ; 1736 (C=O) ;

1606 (C=O) ; 1529, 1508 -C=C aromatique) ; 1483 ; 1466 ; 1370 (CH ₃ ) ; 1215 ; 1181 ; 1142 cm ¹ .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;

2,82-2,90 (4H, m) ; 3,77 (3H, s) ; 3,85 (3H, s) ; 6,45-6,49

(2H, m) ; 6,78 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,98-7,02 (5H, m) ;

7,23-7,39 (2H, m) ; 7,98 (IH, m). RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 36,8

(CH ₂ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ; 55,6 (CH ₃ ) ; 55,8 (CH ₃ ) ; 79,5 (C); 81,6

(C) ; 98,7 (CH) ; 103,8 (CH) ; 119,1 (CH) ; 121,6 (CH); 125,7

(CH) ; 129,1 (CH) ; 118,9 (CH) ; 128,3 (CH) ; 129,1 (CH) ;

120,6 (C) ; 134,9 (C) ; 143,5 (C) ; 149,1 (C) ; 150,8 (C) ; 151,8 (C) ; 153,1 (C) ; 156,3 (C) ; 173,5 (C) .

A8) Préparation des composés (Ia-d)

A l'exception de l'exemple 54, les composés (Ila-d) sont hydrolyses selon la procédure donnée dans l'exemple 43

Exemple 43 acide 2- [4- {3- [3- (2-trifluorométhyl-phényl) -urée] - phényléthyl}phénoxy] - 2-méthyl-propanoique

Dans un monocol de 25 mL, on solubilise à température ambiante l'ester 2-méthyl-2- [4-{3- [3- (2-trifluorométhyl- phényl) -urée] -phényléthyl }phénoxy] -propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 14 (0,57 mmol ; 310 mg ; 1 éq) dans 9 mL de CH ₂ Cl ₂ distillé sur P ₂ O ₅ , puis on ajoute l'acide trifluoroacétique (11,4 mmol ; 0,84 mL ; 20 éq.) à température ambiante. Après 3 heures de réaction, les solvants sont évaporés. Le brut est chromatographié sur gel de silice avec comme éluant (AcOEt/EP, 40 :60) . L'acide désiré est obtenu sous la forme d'une huile marron (180 mg ; rendement 65%) . Caractérisation C ₂₆ H _2S N ₂ O ₄ F ₃

Rf : 0,20 (AcOEt/EP, 40:60)

IR (CHCl ₃ ) υ _max : 3500-2500 (OH) ; 3345 (NH) ; 2939, 2859 (CH alcane) ; 1714 (C=O) ; 1667 (C=O) ; 1611 (NH) ; 1592, 1538, 1508 (C=C aromatique) ; 1458 ; 1321 (CF ₃ ) ; 1287 ; 1170 ; 1121 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) 5 ppm : 1,51 (611, s) ; 2,01 (4H, m) ; 6,80 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 6,84 (2H, d, J = 7,6 Hz) ; 7,08 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 7,12-7,3 (7H, m) ; 8,13 (IH, d, J ≈ 8,2 Hz) ; 8,70 (IH, s) . RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C-O) δ ppm : 25, G (CHj) ; 37,6 (CIl ₂ ) ; 38,8 (CH ₂ ) ; 79,3 (C) ; 117,2 (CH) ; 119,7 (CH) ; 123,6 (CH); 124,2 (CH) ; 126,0 (CH) ; 126,6 (CH) ; 120,2 (CH) ; 120,5 (CF ₃ , q, J = 29,2 Hz) ; 126,7 (C) ; 129,5 (CH); 129,9 (CH) ;

133.6 (CH) ; 136,4 (C) ; 137,5 (C) ; 140,1 (C); 143,2 (C) ;

152.7 (C) ; 154,4 (C) ; 175,3 (CO).

Exemple 44 acide 2-[4-{4-[3- (4-trifluorométhyl-phényl) -urée] - phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque

Caractérisâtion

C ₂₆ H ₂₅ N ₂ O ₄ F ₃ poudre fine marron (175 mg ; rendement 93% Rf : 0,53 (AcOEt/EP, 50:50)

F : 190-192 ⁰ C

IR (KBr) Dmax : 3500-2500 (OH) ; 3374 (NH; 2923, 2852 (CH alcane) ; 1700 (large, C=O) 1604 (NH) 1557, 1512 (C=C aromatique) ; 1465 ; 1410 ; 1321 (CF ₃ ) 1239 ; 1185 ; 1157 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,83 (4H, m) ; 6,82 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,11 (2H, d, JAB = 6,5 Hz) ;

7,14 (2H, d, J _A B = 6,5 Hz) ; 7,43 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 7,60

(2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,75 (2H,d, J _A B = 8,6 Hz) ; 8,20 (IH, s) , 8,51 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 25,6 (CH ₃ ) ; 37,8 (CH ₂ ) ;

38,1 (CH ₂ ) ; 79,5 (C) ; 118,8 (CH) ; 119,6 (CH) ; 120,2 (CH) ;

123,8 (CF ₃ , q, J = 32 Hz) ; 126,8 (CH) ; 127,4 (C) ; 129,6

(CH) ; 129,9 (CH) ; 136,4 (C) ; 136,9 (C) ; 138,1 (C) ; 144,5 (CH) ; 152,9 (C) ; 154,6 (C) , 175,5 (C) .

Exemple 45 acide 2- [4- (3- [3- (4-méthoxyphényl) -urée] -phényléthyl }- phénoxy] -2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion

C ₂₆ H ₂₈ N ₂ O ₅ poudre blanche (236 mg ; rendement 84%)

F : 153-155°C IR (KBr) U _max : 3500-2500 (OH) ; 3343 (NH) ; 2999, 2919, 2858

(CH alcane) ; 1725 (C=O) ; 1649 (C=O) ; 1607 (NH) ; 1558,

1512 (C=C aromatique) ; 1315 ; 1289 ; 1247 ; 1156 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,79 (4H, s) ;

3,71 (6H, s) ; 6,75 (2H, d, J _λB = 8,5 Hz) ; 6,81 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 6,85 (2H, d, J^ ₅ = 8,9 Hz) ; 7,13 (2H, d, J _AB = 8,5

Hz) ; 7,15-7,32 (3H, m) ; 7,35 (2H, d, J _A3 = 8,9 Hz) ; 8,44

(IH, s) ; 8,50 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH ₃ ) ; 36,3 (CH ₂ ) ; 37,4

(CH ₂ ) ; 55,2 (CH ₃ ) ; 78,3 (C) ; 114,1 (CH) ; 115,8 (CH) ; 118,1 (CH) ; 118,6 (CH) ; 120,1 (CH) ; 121,8 (CH) ; 128,8 (CH) ;

129,1 (CH) ; 132,8 (C) ; 134,8 (C) ; 139,9 (C) ; 142,2 (C) ;

152,7 (C) ; 153,4 (C) ; 154,5 (C) ; 175,3 (C) .

Exemple 46 acide 2-[4-{3-[3-(3, 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque

Caractérisation

C27H30N2O6 huile (114 mg ; rendement 83%) .

RMN ¹ H, 300 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm 1,51 (6H, s) ; 2,78 (4H, s) ; 3,70 (3H, s) ; 3,72 (3H, s) 6,77-6,88 (5H, m) ; 7,06 (2H, d, J _AB = 8, 6 Hz) 7,11 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,25-7,32 (3H, m) ; 7,96 (IH, s) 7,99 (IH, s) .

RMN 13

¹ C, 75 MHz ((CDa) ₂ C=O) δ ppm : 25,3 (CH ₃ ) ; 37,3 (CH ₂ ) ;

38,5 (CH ₂ ) ; 55,7 (CH ₃ ) ; 56,3 (CH ₃ ) ; 79,3 (C) ; 105,5 (CH) ;

111,6 (CH) ; 113,3 (CH) ; 116,8 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,1 (CH) ; 129,9 (CH) ; 129,6 (CH) ; 134,1 (C) ; 136,2 (C) ; 140,4 (C) ; 143,1 (C) ; 150,2 (C) ; 153,5 (C) ; 154,3 (C) ; 175,3 (C) .

Exemple 47 acide 2- [4-{3- [3- (3,5-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion

C27H30N2O6 huile (183 mg ; rendement 80%) .

IR (CHCl ₃ ) U _11131x : 3500-2500 (OH) ; 3351 (NH) ; 2940, 2859 (CH alcane) ; 1708 (C=O) ; 1658 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1555, 1508 (C=C aromatique) ; 1455 ; 1158 cm ^'1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,81 (4H, s) ; 3,72 (6H, s) ; 6,15 (IH, t, J = 2,2 Hz) ; 6,78 (2H, d, J

= 2,2 Hz) ; 6,83-6,86 (3H, m) ; 7,09 (2H, d, J _A B = 8,6 Hz) ;

7,16 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,33 (IH, s) ; 7,36 (IH, s) ; 8,11 (IH, s) ; 8,18 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 25,3 (CH ₃ ) ; 37,2 (CH ₂ ) ;

38,4 (CH ₂ ) ; 79,2 (C) ; 55,1 (CH ₃ ) ; 94,9 (CH) ; 97,5 (CH) ;

117,1 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,1 (CH) ; 129,1

(CH) ; 129,6 (CH) ; 136,1 (C) ; 140,1 (C) ; 142,0 (C) ; 143,1 (C) ; 153,2 (C) ; 154,3 (C) ; 161,7 (C) ; 175,4 (C) .

Exemple 48 acide 2- [4- {4- [3- (2 ,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanolque

Caractérisation

C ₂₇ H ₃ ON ₂ Oe poudre beige (219 mg ; rendement 97%) F : 168-169 ⁰ C

IR (KBr) υ _ma χ : 3500-2500 (OH) ; 3369 (NH) ; 2993, 2938, 2838 (CH alcane) ; 1707 (C=O) ; 1660 (C=O) ; 1604 (NH) ; 1553 , 1512 (C=C aromatique) ; 1210 ; 1182 ; 1157 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,76 (4H, slarge) ; 3,72 (3H, s) ; 3,85 (3H, s) ; 6,47 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,61 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 6,73 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 7,09-7,12 (4H, m) ; 7,32 (2H, d, J^ = 8,4 Hz) ; 7,91 (IH, s) ; 7,93 (IH, d, J = 8,9 Hz) ; 9,07 (IH, s) . RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH ₃ ) ; 36,5 (CH ₂ ) ; 36,6 (CH ₂ ) ; 55,3 (CH ₃ ) ; 55,8 (CH ₃ ) ; 78,3 (C) ; 98,7 (CH) ; 104,1 (CH) ; 117,7 (CH) ; 118,6 (CH) ; 119,6 (CH) ; 121,9 (C) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,7 (C) ; 134,9 (C) ; 137,9 (C) ; 149,1 (C) ; 152,8 (C) ; 153,4 (C) ; 154,8 (C) ; 175,1 (C) .

Exemple 49 acide 2-[4-{3-[3- (3 , 4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque

Caractérisâtion C ₂₅ H ₂₄ N ₂ O ₄ Cl ₂ poudre blanche (265 mg ; rendement 65%) .

IR (KBr) iw : 2500-3500 (OH) ; 3289 (NH) ; 2987, 2937 (CH alcane) ; 1715 (C=O) ; 1631 (C=O) ; 1581, 1560, 1508 (C=C aromatique) ; 1475 ; 1374 ; 1275 ; 1231 ; 1154 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 1,54 (6H, s); 2,84 (4H, s); 6,83 (2H, d, J _AB =8,5 HZ); 6,87 (IH, d, J=I , 6 Hz); 7,12

(2H, d, J∞ =8,5 Hz); 7,18 (IH, t, J = 7,6 Hz); 7,33-7,45 (4H, m); 7,95 (IH, d, J = 2,2 Hz); 8,14 (IH, s); 8,35 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 25,6 (CH ₃ ); 37,6 (CH ₂ );

38,8 (CH ₂ ) ; 79,6 (C) ; 117,4 (CH) ; 119,2 (CH) ; 119,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 120,7 (CH) ; 123,7 (CH) ; 125,0 (CH) ; 129,5

(CH) ;129,9 (CH) ; 131,2 (C) ; 132 (C) ; 136,4 (C) ; 140,2 (C) ;

141,0 (C) ; 143,5 (C) ; 153,1 (C) ; 154,7 (C) ; 175,6 (C) .

Exemple 50 acide 2- [4- {3- [3- (3 , 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque

Caractérisâtion C25H24N2O4F ₂ poudre beige (400 mg ; rendement 95%) . IR (KBr) υ, _nax : 2500-3500 (OH) ; 3327 (NH) ; 2990, 2859 (CH alcane) ; 1670 (large, 2 C=O) ; 1612 (NH) ; 1559, 157 (C=C aromatique) ; 1438 ; 1307 ; 1209 ; 1150 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm :1,52 (6H, s) 2,83 (4H, slarge) ; 6,83-7,42 (1, m) ; 7,74-7,82 (IH, ddd, J = 7,1 Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,5 Hz) ; 8,66 (IH, s);8,91 (IH, s). RMN ¹³ C, 75 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 25,2 (CH ₃ ) ; 37,3 (CH ₂ ) ; 38,5 (CH ₂ ) ; 79,5 (C) ; 107,9 (CH, d, J = 22,3 Hz) ; 114,7(CH, d, J = 5,7 Hz) ; 116,9 (CH) ; 117,4 (CH, d, J = 17,9 Hz) ;

119.3 (CH) ; 120,3 (CH) ; 123,0 (CH) ; 129,1 (CH); 129,6 (CH) ; 136,3 (C) ; 137,8 (C, dd, J = 9,6 Hz, J = 2,7 Hz) ; 140,3 (C) ; 143,1 (C) ; 145,7 (C, dd, J = 239,8 Hz, J ≈ 12,9 Hz) ;

150.4 (C, dd, J = 242,6 Hz, J = 13,1 Hz); 153,1 (C) ; 154,1 (C) ; 175,7 (C) .

Exemple 51 acide 2- [4- { 3- [3- (3 , 5 -dif luorophényl) -urée] -phényléthyl } - phénoxy] -2-méthyl-propanoique

Caractérisât ion C25H24N2O4F2 poudre beige ( 244 mg ; rendement 30% ) .

IR (KBr) υ,n _a x : 3500-2500 (OH) ; 3360 (NH) ; 2922, 2852 (CH alcane) ; 1705 (C=O) ; 1657 (C=O) ; 1611 (NH) ; 1560, 1508, 1476 (C=C aromatique) ; 1432 ; 1155 ; 1113 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 1,57 (6H, s) ; 2,83 (4H, slarge) ; 6,56 (IH, tt, J = 9,2 Hz, J = 2.2 Hz) ; 6.85 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 6,88-6,90 (IH, m) ; 7,11 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz,) ; 7,15-7,37 (5H, m) ; 8,19 (IH, s) ; 8,50 (IH, s) . RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 25,2 (CH ₃ ) ; 37,2 (CH ₂ ) ; 38,3 (CH ₂ ) ; 79,2 (C) ; 97,2 (CH, t, J = 26,2 Hz) ; 101,6 (CH, d, J = 29,4 Hz) ; 117,2 (CH) ; 119,7 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 135,6 (C) ; 139,5 (C) ; 143,1 (C) ; 143,2 (C) ; 152,8 (C) ; 154,2 (C) ; 163,8 (C, dd, J = 243 Hz, J = 15,2 Hz) ; 175,5 (C) .

Exemple 52 acide 2- [4-{4- [3- (2 ,4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion

C ₂₅ H ₂₄ N ₂ O ₄ F ₂ poudre beige (374 mg ; rendement 98%

F : 180-181 ⁰ C

IR (KBr) U^a _x : 3b00-2b00 (OH) 3376 (NH) 2999, 2939 (CH alcane) ; 1714 (C=O) ; 1687 (C=O) ; 1609 (NH) 1566 1508

-1

(C=C aromatique) ; 1323 (C-F) ; 1252 ; 1196 ; 1156 cm ^" RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,77 (4H, s) ;

6,73 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,01-7,14 (5H, m) ; 7,26-7,35 (3H m) ; 8,05-8,46 (IH, m) ; 8,47 (IH, s) ; 8,93 (IH, s) .

RMN ¹³ C 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH ₃ ) ; 36,4 (CH ₂ ) ; 36,6

(CH ₂ ) ; 78,3 (C) ; 103,7 (CH, dd, J = 26,9 Hz, J = 23,1 Hz) ; 111,1 (CH, dd, J = 21,4 Hz, J = 3,3 Hz) ; 118,2 (CH) ; 118,6

(CH) ; 121,8 (C, dd, J = 9,3 Hz, J = 3,3 Hz) ; 124,2 (CH, dd, J = 10,4 Hz, J = 3,8 Hz) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,8

(C) ; 135,3 (C) ; 137,2 (C) ; 152,2 (C, dd, J = 244,3 Hz, J =

12,1 Hz) ; 152,3 (C) ; 153,4 (C) ; 156,8 (C, dd, J = 241,5 Hz, J= 12,1 Hz) ; 175,2 (C) .

Exemple 53 acide 2- [4- { 3- [3- (4-méthylthiophényl) -urée] -phényléthyl }- phénoxy] - 2-méthyl-propanoïque

Caractérisâtion

0 ₂₆ ^ ₂₈ ^ ₂ ^ ₄ S poudre blanche (98 mg ; rendement 43%). IR (KBr) υ _max : 3500-2500 (OH) ; 3393 (NH) ; 2922, 2852 (CH alcane) ; 1710 (C=O) ; 1662 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1592, 1535,

1509 (C=C aromatique) ; 1439 ; 1307 ; 1145 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,42 (3H, s) ; 2,81 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, Jp ₃ = 8,6 Hz) ; 6,84- 6,85 (IH, m) ; 7,12 (IH, d, J∞ = 8,6 Hz) ; 7,15 (IH, t, J =

7,6 Hz) ; 7,22 (2H, d, J^ = 8,7 Hz) ; 7,32-7,35 (2H, m) ; 7,47

(2H, d, JAB = 8,7 Hz) ; 8,11 (IH, s) ; 8,18 (IH, s) .

RMN ¹³ C 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 16,5 (CH ₃ ) ; 25,3 (CH ₃ ) ;

37,2 (CH ₂ ) ; 38,4 (CH ₂ ) ; 79,2 (C) ; 116,9 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,1 (CH) ; 128,6 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5

(CH) ; 131,5 (C) ; 136,1 (C) ; 138,1 (C) ; 140,1 (C) ; 143,1

(C) ; 153,2 (C) ; 154,2 (C) ; 175,3 (C) .

Exemple 54 acide 1- [4-{ 3- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -cyclopropane carboxylique

Dans un ballon de 25 mL, le 1- [4- { 3- [3- (2, 4-diméthoxy- phényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle (1 mmol ; 0,49 g ; 1 éq.) est solubilisé dans 3 mL

de THF/MeOH/H ₂ O (3 : 1 : 1) . A cette solution sont ajoutés 3 éq. de LiOH (3 mmol ; 0,124 mg ; 3 éq.) à température ambiante. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Le solide formé est filtré puis rincé à l'éther de pétrole. Après recristallisation dans un mélange EP/CH2CI2, l'acide désiré est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (147 mg ; rendement 31%) . Caractérisâtion

C27H28N2O6

IR (CHCl ₃ ) U _103X : 3500-2500 (OH) ; 3341 (NH) 2955, 2936, 2838 (CH alcanes ) ; 1732 (C=O) ; 1659 (C=O) , 1537, 1508 (C=C aromatique ) ; 1278 ; 1158 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,27-1,35 (2H, m) 1,55-1,64 (2H, m); 2,76 (4H, s); 3,69 (3H, s); 3,73 (6H, s); 6,38-6,45 (2H, m); 6,75-6,83 (3H, m); 6,99 (2H, d, J _AB =8,6 Hz); 7,09-

7,19 (3H, m); 7,40 (IH, s); 7,60 (IH, s); 7,88 (IH, d,

J=8,7 Hz) .

RMN 13 C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 17,5 (CH ₂ ) ; 36,8, 38,1 (CH ₂ )

52,6 (CH ₃ ) ; 55,6 (CH ₃ ) ; 58,1 (C) ; 99,1 (CH) ; 104,1 (CH) ;

115,1 (CH) ; 117,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,3 (C) ; 122,1,

123,4 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 134,9, 138,8, 142,8, (C) ; 150,7, 154,0, 155,5, 156,5 (C) ; 173,2 (C).

Exemple 55 acide 2- [2-chloro-4-{3- [3- (4-trifluorométhyl-phényl) -urée] - phényléthyl) -phénoxy] -acétique

Caractérisation C ₂ IH ₂₀ N ₂ O ₄ ClF ₃ poudre blanche ( 180 mg ; rendement 89% ; F : 173-175 °C

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 2,81 (4H, s) ; 4,75 (2H, s) ; 6,85 -6,92 (2H, m) ; 7,11-7,34 (5H, m) ; 7,60-7,67 (4H, m) ; 8,73 (IH, s) ; 9,07 (s, IH) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 35,6 (CH ₂ ) ; 37,1 (CH ₂ ) ; 65,1 (CH ₂ ) ; 113,4 (CH) ; 116,3 (CH) ; 117,9 (CH) ; 118,5 (CH) ; 120,9 (C) ; 121,8 (CF ₃ , q, J = 32,1 Hz) ; 122,5 (CH); 126,1 (CH) ; 126,4 (C) ; 127,9 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,9 (CH) ; 135,4 (C) ; 139,2 (C) ; 142,1 (C) ; 143,5 (C) ; 151,4 (C) ; 152,3 (C) ; 169,9 (C) .

Exemple 56 acide 2- {4- [3- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque

Caractérisât ion C ₂₅ H ₂₆ N ₂ O ₃ S huile marron (297 mg ; rendement 93%) .

RMN ¹ H, 300 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 1,53 (6H, s) ; 2,86 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, J ₁ ^, = 8,3 Hz) ; 7,04 (IH, d, J = 7,5

Hz) ; 7,11-7,60 (1OH, m) . RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 25,2 (CH ₃ ) ; 37,2 (CH ₂ ) ;

38.2 (CH ₂ ) ; 79,7 (C) ; 120,3 (CH) ; 122,2 (CH) ; 124,6 (CH) ;

12.3 (CH) ; 15,7 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 136,2 (C) ; 139,7 (C) ; 139,9 (C) ; 154,1 (C) ; 176,1 (C) ; 180,5 (C) .

Exemple 57 acide 2- { 4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy } -2- méthyl-propanoxque

Caractérisât ion C ₂₅ H ₂₆ N ₂ O ₃ S poudre jaune (315 mg ; rendement 97%) .

RMN ¹ H, 300 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : ; 7,04 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,11-7,60 (10H, m) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,2 (CH ₃ ) ; 36,9 (CH ₂ ) ; 37,5 (CH ₂ ) ; 79,8 (C) ; 120,7 (CH) ; 125,3 (CH) ; 125,5 (CH); 127,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,6 (CH) ; 129,7 (CH) ; 134,9 (C); 136,1 (C) ; 137,3 (C) ; 140,5 (C) ; 152,8 (C) ; 177,6 (C) ; 180,1 (C).

Exemple 58 acide 2- [4- {4- [3- (3-trifluorométhyl-phényl) -thiourée] - phényléthyl } -phénoxy ] -2-méthyl-propanoxque

Caractérisâtion huile jaune (260 mg ; rendement 81%) .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,88 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,13 (2H, d, J _m = 8,6 Hz) ; 7,24 (2H, d, J∞ = 8,4 Hz) ; 7,41-7,57 (6H, m) ; 7,83 (IH, d, J = 8 Hz) ; 8,06 (IH, s).

RMN ¹³ C 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 25,3 (C-3) ; 37,3, 37,6 (C- 5', C-6' ) ; 79,2 (C-2) ; 119,9 (C-2' ) ; 121,1, 121,5 (q, J = 4 Hz, C-15' , C-17' ) ; 124,9 (C-9' ) ; 128,1, 129,4, 129,6 (C3' , C-8', C-13' , C-14' ) ; 130,5 (q, CF ₃ , J = 32 Ez) ; 135,1, 137,1, 139,9, 141,1 (C-4', C-7' , C-10' , C-IT , C-I 6' ) ; 154,4 (C-I' ) ; 175,2 (C=O) ; 180,8 (C=S) .

Exemple 59 acide 2- { 4- [3-benzoylamino-phényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl- propanoique

Caractérisât ion

C ₂₄ H ₂₅ NO ₄ poudre beige (82 mg ; rendement 73%) .

Rf : 0,07 (AcOEt/EP, 30:70).

F : 150 ⁰ C IR (CHCl ₃ ) V _103x : 3268 (N-H) ; 3300-2800 (0-H) ; 2986, 2852 (C-

H alcane) ; 1716 (C=O) ; 1645 (C=O) ; 1584, 1537 (C=C

Aromatique) ; 1230 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CD ₃ OD) δ ppm : 1,41 (6H, s) ; 2,77 (4H, s) ;

6,70(2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 6,85 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,97 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 7,14 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,38-7,50

(5H, m) ; 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CD ₃ OD) δ ppm : 25,8 (CH ₃ ) ; 38,2 (CH ₂ ) ; 39,4

(CH ₂ ) ; 120,0 (CH) ; 120,9 (CH) ; 122,5 (CH) ; 126,1 (CH) ;

128,7 (CH) ; 129,7 (CH) ; 130,2 (CH) ; 132,9 (CH) ; 136,4 (C) ; 137,1 (C) ; 139,2 (C) ; 144,0 (C) ; 155,1 (C) ; 169,0

(C) ; 171,0 (C) .

SM-HR : [M-H+2Na] ⁺ masse théorique : 448,1501

(C ₂ SH ₂₄ NO ₄ Na ₂ ) masse trouvée : 448,1499

Exemple 60 acide 2-{4- [3-phénylacétylamino-phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoïque

Caractérisât ion C26H27NO4

Huile incolore (54 mg ; rendement 87%) .

IR (CHCl ₃ ) V _1113x : 3320 (N-H) ; 3300-2850 (O-H) ; 2928, 2859 (C- H alcane) ;1717 (C=O) ; 1673 (C=O) ; 1535, 1508 (C=C Aromatique) cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CD ₃ OD) δ ppm : 1,48 (6H, s) ; 2,70 (4H, s) ;

3,66 (2H, s) ; 6,71-7,29 (13H, m) ; 7,67 (IH, s, NH).

RMN ¹³ C, 75 MHz (CD ₃ OD) δ ppm : 25,6 (CH ₃ ) ; 37,3 (CH ₂ ) ; 38,3 (CH ₂ ) ; 44,9 (CH ₂ ) ; 79,9 (C) ; 118,1 (CH) ; 120,6 (CH); 120, 7

(CH) ; 125,4 (CH) ; 128,1 (CH) ; 129,2 (CH) ; 129,5 (CH) ;

129.7 (CH) ; 130,0 (CH) ; 134,8 (C) ; 135,0 (C); 136,5 (C) ;

137.8 (C) ; 143,0 (C) ; 153,2 (C) ; 170,3 (C) ; 175,2 (C).

Exemple 61 acide 2-{4- [3- (4-trifluorométhyl-benzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy } -2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion C ₂₆ H _2S NO ₄ F ₃ huile jaune clair (165 mg ; rendement 82%) . Rf : 0,46 (CH ₂ Cl ₂ /MeOH, 98:2)

IR (KBr) U _113x : 3500-2500 (OH) ; 3324 (NH) ; 2936, 2859 (CH alcane) ; 1716 (C=O) ; 1668 (C=O) ; 1611 (NH) ; 1538, 1508, 1489 (C=C aromatique) ; 1326 (CF ₃ ) ; 1172 ; 1136 ; 1067cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,88 (4H, m) ; 6,84 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 7,00 (IH, d, J - 1,1 Hz) ; 7,12 (2H, d, J _λB = 8,5 Hz) ; 7,26 (1, t, J = 7,7 Hz) ; 7,68- 7,72 (2H, m) ; 7,83 (2H, d, J∞ = 8,1 Hz) ; 8,19 (2H, d, J _A5 = 8,1 Hz) ; 9,71 (IH, s) . RMN ¹³ C, 75 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm 25,3 (CH ₃ ) j 37,3 (CH ₂ ) ;

38,4 (CH ₂ ) 79,2 (C) ; 118,5 (CH) 119,9 (CH) 120,8 (CH) ; 124,9 (CH) ¹ 125,9 (CH) ; 126,4 (C) ; 128,8 (CH) ; 129,1

(CH) 129,5 (CH) ; 132,8 (CF ₃ , q, J = 32,3 Hz) : 135,9 (C) ;

139,5 (C) ; 139,6 (C) ; 143,1 (C) ; 154,3 (C) ; 164,9 (C) ; 175,3 (C).

Exemple 62 acide 2-{4-[3-(2, 4-diméthoxybenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion

C27H29NO6 huile (291 mg ; rendement 81%) .

RMN ¹ H, 300 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=0) δ ppm : 1,56 (6H, s) ; 2,87 (4H, slarge) ; 3,85 (3H, s) ; 4,06 (3H, s) ; 6,65-6,69 (2H, m) ;

6,85 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,94 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,13

(2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,22 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,63-7,65

(2H, m) ; 8,12 (IH, d, J = 9,3 Hz) 9,83 (IH, s) .

HMN 13 C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm 25,3 (CH ₃ ) ; 37,2 (CH ₂ )

38,3 (CH ₂ ) 79,2 (C) ; 98,9 (CH) 106,5 (CH) ; 115,2 (C) 118,2 (CH) 199,9 (CH) ; 120,6 (CH) ; 124,2 (CH) ; 129,1

(CH) ; 129,5 (CH) ; 133,9 (CH) ; 136,0 (C) ; 139,6 (C) 143,1 (C) ; 154,3 (C) ; 159,4 (C) ; 163,4 (C) ; 164,4 (C) 175,3 (C) .

Exemple 63 acide 2-{4- [3- (2 ,4-dichlorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque

Caractérisâtion huile incolore (80 mg ; rendement 93%) .

IR (CHCl ₃ ) UMax : 3500-2500 (OH) ; 3420 (NH) ; 2922, 2859 (CH alcane) ; 1710 (C=O) ; 1673 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1589, 1532,

1508 (C=C aromatique) ; 1421 ; 1369 (CH ₃ ) ; 1145 cm -1

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 1,45 (6H, s) ; 2,83 (4H, slarge) ; 6,88-7,64 (HH, m) ; 9,54 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz ( (CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 25,1 (CH ₃ ) ; 37,3 (CH ₂ ) ; 38,4 (CH ₂ ) ; 79,3 (C) ; 117,8 (CH) ; 120,2 (CH) ; 124,8 (CH); 127,8 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,4 (CH) ; 129,9 (CH) ; 130,9 (CH) ; 132,3 (C) ; 136,1 (C) ; 136,4 (C) ; 139,4 (C) ; 139,5 (C) ; 143,3 (C) ; 153,7 (C) ; 164,5 (C) ; 174,1 (C).

Exemple 64 acide 2-{4-[3-(2.4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl-propanoïque

Caractérisâtion

C2 ₅ H ₂ 3NO4F2 huile incolore (71 mg ; rendement 85%) IR (CHCl ₃ ) V _1113x : 3500-2500 (OH) ; 3320 (N-H) ; 2928, 2859 (CH alcane) ; 1717 (C=O) ; 1673 (C-O) ; 1535, 1508 (C=C

Aromatique) ; 1230 ; 1140 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,37 (6H, s) ; 2,71 (4H, s) ;

6,56-6,94 (7H, m) ; 7,03 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,20-7,29 (2H, m) ; 7,89-7,97 (IH, m) ;8,16 (IH, ά, J = 14,2 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,1 (CH ₃ ) ; 37,1 (CH _? ) ; 37,9

(CH ₂ ) ; 79,5 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 25,9 Hz, J = 28,9 Hz) ;

112,9 (CH, dd, J = 21,2 Hz, J = 3,1 Hz) ; 117,9 (C, dd, J =

11,6 Hz, J = 3,7 Hz) ; 118,5 (CH) ; 120,6 (CH) ; 120,9 (CH) ; 125,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 133,9 (CH, dd, J =

10,2 Hz, J = 3,4 Hz) ; 136,3 (C) ; 137,4 (C) ; 142,9 (C) ;

152,8 (C) ; 160,8 (C, dd, J = 249,3 Hz, J = 12,4 Hz) ; 160,9

(C, d, J = 3,7 Hz) ; 165,2 (C, dd, J = 256,1 Hz, J = 13,1

Hz) ; 178,8 (C) . SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 462,14928

(C ₂₅ H ₂₃ N ₂ O ₄ F ₂ Na) masse trouvée : 462,1488

Exemple 65 acide 2- {4- [4- (2.4 -difluorobenzoylami.no) -phényléthyl] - phénoxy } -2 -méthyl-propanoxque

Caractérisât ion C25H2 ₃ NO4F2 huile incolore (209 mg ; rendement 95%)

F : 146-147°C

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,56 (6H, s) ; 2,88 (4H, s) ; 6,83-7,11 (8H, m) ; 7,50 (2H, d, JRB = 8,4 Hz) ; 8,17-8,25

(IH, m) ; 8,31 (IH, s) ; 8,36 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,1 (CH ₃ ) ; 37,2 (CH ₂ ) ; 37,5

(CH ₂ ) ; 79,9 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 26,3 Hz, J = 28,5 Hz) ;

112,8 (CH, dd, J = 21,4 Hz, J = 3,3 Hz) ; 117,9 (C, dd, J = 11,5 Hz, J = 3,8 Hz) ; 120,8 (CH) ; 120,9 (CH) ; 129,3 (CH) ;

129,5 (CH) ; 134,2 (CH, dd, J = 10,4 Hz, J = 3,8 Hz) ; 135,4

(C) ; 136,6 (C) ; 138,5 (C) ; 152,6 (C) ; 160,5 (C) ; 160,9

(C, dd, J = 248,6 Hz, J = 12,1 Hz) ; 165,3 (C, dd, J = 256,3

Hz, J = 13,2 Hz) ; 177,2 (C) .

Exemple 66 acide 2-{4- [3- (4-méthylbenzène-sulfonylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion C ₂₅ H ₂₇ NO ₅ S huile jaune (402 mg ; rendement 77%;

IR (KBr) Um _a x : 3500-2500 (OH) ; 3254 (NH) ; 2928 (CH alcane) ; 1717 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1508 (C=C aromatique) ; 1365 (CH ₃ ) ; 1331 ; 1293 ; 1092 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,34 (3H, s) ; 2,78 (4H, s) ; 6,80 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 6,87 (IH, à, J = 7,5 Hz) ; 6,99-7,13 (5H, m, 5H) ; 7,31 (2H, d, J _AB = 8,0 Hz) ; 7,66 (2H, d, J _A B = 8,0 Hz) ; 8,86 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 21,3 (CH ₃ ) ; 25,6 (CH ₃ ) ; 37,3 (CH ₂ ) ; 38,4 (CH ₂ ) ; 79,5 (C) ; 119,1 (CH) ; 121,5 (CH) ; 120,1 (CH) ; 125,5 (CH) ; 128,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129,7 (CH) ; 130,3 (C) ; 136 (C) ; 138,1 (C) ; 138,8 (C) ; 143,8 (C) ; 144,3 (C) ; 154,7 (C) ; 175,6 (C) .

Exemple 67 acide 2- { 4- [3- (4-trifluorométhyl-benzènesulfonylamino) - phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque

Caractérisâtion

C ₂₅ H ₂₄ NO ₅ SF ₃ huile (257 mg ; rendement 60%) . IR (KBr) Om _3x : 2500-3500 (OH) ; 3247 (NH) ; 2939, 2859 (CH alcane) ; 1699 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1591, 1508, 1469 (C=C aromatique) ; 1405 ; 1323 (CF ₃ ) ; 1173 ; 1138 ; 1063 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,75-2,82

(4H, m) ; 6,82 (2H, d, ,7 _λB = 8,5 Hz) ; 6,93 (IH, d, ,7 = 7,5 Hz) ; 7,02-7,16 (5H, m) ; 7,88 (2H, d, J _AB = 8,3 Hz) ; 7,99

(2H, d, J _AB = 8,3 Hz) ; 9,14 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 25,2 (CH ₃ ); 36,9 (CH ₂ ) ;

37,8 (CH ₂ ) ; 79,1 (C) ; 118,6 (CH) ; 119,8 (CH) ; 121,8 (CH) ;

122,2 (C) ; 125,9 (CH) ; 126,7 (CH) ; 128,5 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129,6 (CH) ; 133,9 (CF ₃ , q, J = 32,7 Hz) ; 135,6 (C) ;

137,5 (C) ; 143,7 (C) ; 144,1 (C) ; 154,2 (C) ; 175,3 (C) .

Exemple 68 acide 2- { 4- [3- (4-trif luorométhyl-phénylcarbamoyloxy) phényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion

C ₂₄ H ₂₄ NO ₅ F ₃ huile jaune (44 mg ; rendement 30 %)

IR (KBr) U _n13x : 2500-3500 (OH) ; 3309 (NH) ; 2938, 2861 (CH alcane) ; 1736 (C=O) ; 1702 (C=O) ; 1615 (NH) ; 1526, 1508 (C=C aromatique) ; 1438 ^' ; 1389 ; 1328 (CF ₃ ) ; 1237 ; 1165 ;

1118 ; 1069 ; 1039 ; 1015 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 1,40 (6H, s) ; 2,70-2,80

(4H, m) ; 6,69 (2H, d, J^ = 8,4 Hz) ; 6,88-7,01 (5H, m) ;

7,17 (IH, t, J = 1,1 Hz) ; 7,55 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 7,68 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 25,3 (CH ₃ ) ; 37,1 (CH ₂ ) ;

38,1 (CH ₂ ) ; 79,2 (C) ; 118,8 (CH) ; 119,7 (CH) ; 120,0 (CH) ;

122,3 (CH) ; 123,4 (C) ; 124,6 (CF ₃ , q, J = 32,4 Hz) ; 126,3

(CH) ; 126,7 (CH) ; 126,9 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,8 (C) ; 143,0 (C) ; 144,2 (C) ; 151,3 (C) ; 152,2 (C) ; 154,4 (C) ;

175,3 (C) .

Exemple 69 acide 2- { 4- [ 3- (2 , 4-diméthoxyphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion C ₂₇ H ₂₉ NO ₇ huile (185 mg ; rendement 97%)

IR (KBr) U _max : 3500-2500 (OH) ; 3425 (NH) ; 2941, 2859, 2838 (CH alcane) ; 1741 (C=O) ; 1706 (C=O) ; 1605 (NH) ; 1531, 1508 (C=C aromatique) ; 1484 ; 1215 ; 1182 ; 1036 ; 1017 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm : 1,56 (H, s) ; 2,83-2,93 (4H, m) ; 3,79 (3H, s) ; 3,90 (3H, s) ; 6,53 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,65 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 6,86 (2H, d, J _m = 8,6 Hz) ; 7,02-7,13 (5H, m) ; 7,30 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,83 (IH, slarge) ; 7,98 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 25,3 (CH ₃ ) ; 37,1 (CH ₂ ) ; 38,1 (CH ₂ ) ; 55,6 (CH ₃ ) ; 55,8 (CH ₃ ) ; 79,2 (C) ; 99,3 (CH) ; 104,6 (CH) ; 119,8 (CH) ; 121,3 (CH) ; 122,3 (CH) ; 125,9 (CH) ; 119,9 (CH) ; 121,0 (C) ; 129,5 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,9 (C) ; 143,9 (C) ; 151,0 (C) ; 151,8 (C) ; 152,4 (C) ; 154,4 (C) ; 157,5 (C) ; 175,3 (C).

B) Composés (I) préparés selon la variante:

Bl) Préparation des composés (VIIIa)

Les alcynes (VIIIa) sont préparés selon la procédure donnée dans l'exemple 70, à partir des isocyanates correspondants .

Exemple 70

3-cyclohexyl-l- (3-éthynylphényl) -urée

Dans un bicol de 100 mL, le 3-amino-phénylacétylène (5,5 mmol ; 0,56 mL ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 50 mL de dichlorométhane distillé sur P ₂ O ₅ . A cette solution on ajoute le cyclυhexylisυcydiidle (5,5 mmol ; 0,70 mL ; 1 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous ayibation magnétique, à tempéra Iure ambianle et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Le solide formé est filtré puis rincé à l'éther de pétrole. Après recristal- lisation dans un mélange CH ₂ C1 ₂ /EP, la 3-cyclohexyl-l- (3- éthynyl-phényl) -urée est obtenue sous la forme de cristaux beiges (905 mg ; rendement 75%) . Caractérisâtion Ci ₅ H ₁₈ N ₂ O F : 173-175°C

Rf : 0,11 (20% AcOEt/EP)

IR (KBr) V _1O3x : 3310 (N-H) ; 2937, 2855 (C-H alcane) ; 1632 (C=O) ; 1566 (C=C Aromatique) cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1 , 13-1, 80 (1OH, m) ; 3, 44 (IH, m) , -4, 11 (IH, s) ; 6,11 (IH, d, NH, J =7,8 Hz) ; 6,98 (IH, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz) ; 7,20 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,28 (IH, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz) ; 7,59 (IH, s) ; 8,4 (IH, s, NH) . RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 24 , 4 (CH ₂ ) ; 25, 3 (CH ₂ ) ; 32,9 (CH ₂ ) ; 47,7 (CH) ; 80,1 (CH) ; 83,8 (C) ; 118,2 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,9 (C) ; 124,2 (CH) ; 129,1 (CH) ; 140,8 (C) ; 154,3 (C) . SM : [MNa] ⁺ : 499 ; [2MNa] ⁺ : 975 ; [3MNa] ⁺ : 1452. SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 265,13168

(Ci ₅ Hi ₈ N ₂ ONa) masse trouvée : 265,1325

Exemple 71 1- (3-éthynylphényl) -3-phényl— urée Caractérisât ion

Ci ₅ H ₁₂ N ₂ O poudre blanche (970 mg ; rendement 99%) .

F : 179°C (décomposition)

Rf : 0,39 (AcOEt/EP, 30:70) IR (KBr) V _n ^ : 3295 (N-H) ; 1633 (C=O) ;1599, 1569 (C=C

Aromatique) cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm :4,23 (IH, s); 6,97 (IH, t, J =

7,5 Hz); 7,07 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,27 ( 2H, d, J = 8,5 Hz) ;

7,31 (IH, s) ; 7,39 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 7,67 (IH, s) ; 8,78 (IH, s, NH) ; 8,84 (IH, s, NH).

RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 80,7 (CH) ; 83,9 (C) ; 118,6

(CH) ; 119,2 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,3 (CH) ; 122,4 (CH) ;

125,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (C) ; 139,8 (C) ; 140,3 (C) ;

152,8 (C) .

Exemple 72

1- (2 , 4-diméthoxyphényl) -3- (3-éthynylphényl) -urée

Ca.t.aclériaation C ₁₇ Hi ₆ N ₂ O ₃ poudre blanche (1,33 g ; rendement 85%) . Rf : 0,08 (AcOEl/EP, 20:80) F : 186°C

IR (KBr) V _n13x : 3293 ; 3257 ; 2963, 2939 (C-H alcane) ; 1640 (C=O) ; 1566 (C=C Aromatique) ; 1369 (CH ₃ ) ; 1280 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 3,75 (3H, s) ; 3,86 (3H, s) ; 4,16 (IH, s) ; 6,49 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,4 Hz) ; 6,62 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 7,05 (IH, d, J = 7,4 Hz) ; 7,28 (IH, t, J = 7,4 Hz) ; 7,36 (IH, d, J = 7,4 Hz) ; 7,68 (IH, s) ; 7,92 (IH, d, J = 8,9 Hz) ; 8,03 (IH, s, NH) ; 9,27 (IH, s, NH) . RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 55,3 (CH ₃ ) ; 55,8 (CH ₃ ) ; 80,4 (CH) ; 83,7 (C) ; 98,8 (CH) ; 104,1 (CH) ; 118,5 (CH) ; 119,9 (CH) ; 120,6 (CH) ; 121,6 (C) ; 122,18 (C) ; 124,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 140,3 (C) ; 149,3 (C) ; 152,6 (C) ; 155,7 (C) . SM : [MNa] ⁺ : 319 ; [2MNa] ⁺ : 615.

Exemple 73 1- (2 , 4-dif luorophényl) -3- (3-éthynylphényl) -urée Caractérisât ion

C15H10N2OF2 poudre beige (791 mg ; rendement 98%)

F : 191°C

Rf : 0,49 (AcOEt/EP, 30:70). IR (KBr) V _n ^ _x : 3279 (≡C-H) ; 1639 (C=O) ; 1589 (C=C

Aromatique) ; 1424 ; 1208 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm:4,15 (IH, s); 7,00-7,40 (5H, m) ;

7,68 (IH, s); 8,06 (IH, m); 8,54 (IH, s, NH); 9,11 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 80,5 (CH); 83,7 (C); 104,1 (CH, dd, J = 27,1 Hz, J = 23,2 Hz) ; 110,9 (C) ; 111,3 (CH, dd, J

= 21,6 Hz, J = 3,4 Hz) ; 119,15 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,4 (CH, dd, J = 9,1 Hz, J = 2,8 Hz) ; 123,8 (C) ; 125,6 (CH) ; 129,6

(CH) ; 139,7 (C) ; 152,3 (C) ; 157,2 (C, dd, J = 250,5 Hz, J

= 12,5 Hz) ; 160,2 (C, dd, J = 248,2 Hz, J = 10,6 Hz) .

Exemple 74

3-benzyl-l- (3-éthynylphényl) -urée

Caractérisâtion Ci ₆ Hi ₄ N ₂ O poudre blanche (1,2 g ; rendement 96%) F : 144°C

Rf : 0,30 (AcOEt/EP, 30:70)

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 4,11 (IH, s) ; 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz) ; 6,68 (IH, s large) ; 6,99 (d, IH, J = 7,5 Hz) ; 7,21-7,35 (8H, m) ; 7,62 (IH, s) ; 8,70 (IH, s) . RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 43,0 (CH ₂ ) ; 80,4 (CH) ; 84,0 (C) ; 118,8 (CH) ; 120,8 (CH) ; 122,2 (C) ; 124,8 (CH); 127,1 (CH) ; 127,5 (CH) ; 128,7 (CH) ; 129,5 (CH) ; 140,5 (C) ; 140,9 (C) ; 155,5 (C) .

Exemple 75 1- (3-éthynylphényl) -3- (4-trif luorométhylphényl) -urée Caractérisât ion

Ci ₆ HnN ₂ OF ₃ poudre blanche (670 mg ; rendement 99%)

F : 204-205 ⁰ C

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 4,17 (IH, s) ; 7,11 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,31 (IH, t, J = 7,7 Hz) ; 7,43 (IH, d, J = 1,1 Hz)

; 7,58-7,72 (5H, m) ; 8,93 (IH, s) ; 9,17 (IH, s).

RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 80,8 (CH) ; 83,8 (C) ; 118,3

(CH) ; 119,5 (CH) ; 121,5 (CH) ; 122,0 (C) ; 122,5 (C) ;

125,8 (C) ; 126,4 (CH) ; 129,6 (CH) ; 139,9 (C) ; 143,6 (C) ; 152,6 (C) .

SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 327.07212 (Ci ₆ HnN ₂ OF ₃ Na) masse trouvée : 327.0729

B2) Préparation des composés (IXa)

Les composés (IXa) (introduction de la partie fibrate) sont préparés selon la procédure donnée dans l'exemple 6.

Exemple 76 ester 2-{4- [3- (3-cyclohexyl-urée) -phényléthynyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoate de tert-butyle

Caractérisâtion 0 ₂₉ H ₃₆ N ₂ O ₄ poudre rosé pâle (315 mg ; rendement 85%) . Rf : 0,75 (50% ACOEt/EP) F : 175-176°C.

IR (KBr) v _max : 3346 (N-H); 2929, 2853 (C-H alcane) ; 1725 (C=O) ; 1630 (C=O) ; 1566 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH ₃ ) ; 1249 ; 1140 cm ^'1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,01-1,91 (1OH, m); 1,43 (9H, s); 1,59 (6H, s); 3,59 (IH, slarge) ; 5,31 (IH, slarge, NH); 6,79 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz); 7,11 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,6 Hz); 7,23 (IH, s); 7,28 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,35 (2H, d, J _AB = 8,6 Hz); 7,44 (IH, s large, NH) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,0 (CH ₂ ) ; 25,5 (CH ₃ ) ; 25,6 (CH ₂ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 33,7 (CH ₂ ) ; 49,0 (CH) ; 79,7 (C) ; 82,2 (C) ; 88,4 (C) ; 89,3 (C) ; 116,3 (C) ; 118,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 122,6 (CH) ; 124,2 (C) ; 126,1 (CH) ; 129,1 (CH) ; 132,7 (CH) ; 139,4 (C) ; 155,5 (C) ; 155,9 (C) ; 173.4 (C) . SM : [MNa] ⁺ : 499 ; [2MNa] ⁺ : 975 ; [3MNa] ⁺ : 1452. SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 499,25728

(C ₂₉ H ₃₆ N ₂ O ₄ Na) masse trouvée : 499,2577

Exemple 77 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (3-phényl-urée) -phényléthynyl] - phénoxy} -propanoate de tert-butyle

Caractérisation

C ₂₉ H ₃₀ N ₂ O ₄ poudre orange (812 mg ; rendement 59%) F : 195-196°C

Rf : 0,58 (AcOEt/EP, 20:80)

IR (KBr) v _max : 3293 (N-H) ; 2213 (C=C) ; 1716 (C=O) ; 1645 (C=O) ; 1559 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH ₃ ) ; 1247 ; 1142 cm ^'1

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1,38 (9H, 3); 1,53 (6H, 3); 6,87 (2H, d, J=8,8 Hz) ; 7,17 (IH, d, J=7,2 Hz); 7,32-7,56 (8H, m) ;

7,79 (IH, s); 8,79 (s, IH, NH); 8,88 (s, IH, NH) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,6 (CH ₃ ) ; 79,6

(C) ; 81,9 (C) ; 88,7 (C) ; 89,2 (C) ; 115,3 (C) ; 118,4

(CH); 118,7 (CH) ; 118,8 (C) ; 120,8 (CH) ; 122,4 (CH) ; 123,2 (C) ; 125,1 (C) ; 129,1 (CH) ; 129,6 (CH) ; 132,9 (CH);

139,8 (C) ; 140,2 (C) ; 152,8 (C) ; 156,0 (C) ; 172,4 (C) .

SM : [M]- ⁺ : 470 ; [M-H] ⁺ : 469 ; [2M-H] ⁺ : 939.

Exemple 78 ester 2- (4-{3- [3- (2,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthynyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle

Caractérisation C ₃ iH ₃₄ N2θ6

mousse marron (774 mg ; rendement 64%) . Rf : 0,33 (ACOEt/EP, 30:70)

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ CO) δ ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,59 (6H, s) ; 3,77 (3H, s) ; 3,86 (3H, s) ; 6,50 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,58 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 6,88 (2H, d, J _RB = 8,8 Hz) ; 7,12-7,53 (5H, m) ; 7,73 (IH, s, NH) ; 7,86 (IH, s) ; 8,15 (IH, d, J = 8,8 Hz) ; 8,70 (IH, s, NH) . RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ CO) δ ppm : 27,4 (CH ₃ ) ; 29,6 (CH ₃ ) ; 57,4 (CH ₃ ) ; 57,9 (CH ₃ ) ; 81,9 (C) ; 84,2 (C) ; 99,7 (CH) ; 105,2 (CH) ; 117,5 (CH) ; 119,5 (CH) ; 120,8 (CH) ; 121,5 (CH) ; 122,8 (C) ; 24,6 (C) ; 126,1 (CH) ; 130,2 (CH) ; 133,8 (CH) ; 141,3 (C) ; 142,9 (C) ; 150,3 (C) ; 153,4 (C) ; 156,5 (C) ; 157,1 (C) ; 173,1 (C) .

Exemple 79 ester 2- (4-{3- [3- (2,4-difluorophényl) -urée] -phényléthynyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle

Caractérisâtion poudre beige (357 mg ; rendement 85%) Rf : 0,26 (ACOEt/EP, 20:80)

RMN ¹ H, 300 MHz (MeOD) δ ppm : 1,34 (9H, s) ; 1,47 (6H, s) ; 6,70-7,92 (13H, m) .

Exemple 80

2-méthyl-2- (4-{3- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthynyl}-phénoxy) -propanoate de tert-butyle

Caractérisâtion

C ₃ oH ₂ gN ₂ θ ₄ F ₃ mousse marron (386 mg ; rendement 89%)

Rf : 0,60 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHCl ₃ ) V _1113x : 3344 (N-H) ; 2215 (C≡C) ; 1716 (C=O); 1665

(C=O) ;1551 (C=C Aromatique) ; 1370 m (CH ₃ ) ; 1327 (CF ₃ );

1230; 1135 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,37 (9H, s) ; 1,49 (6H, s) ;

6,65-7,25 (12H, m) ; 7,85 (IH, s) ; 8,04 (IH, s). SM : [MNa] ⁺ : 561 ; [2MNa]+ : 1099 ; [3MNa] ⁺ : 1638.

Exemple 81 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (3-benzylurée) -phényléthynyl] - phénoxy} -propanoate de tert-butyle

Caractérisât ion C30H32N2O4 huile (360 mg ; rendement 82%) Rf : 0,38 (AcOEt/EP, 30:70)

IR (CHCl ₃ ) V _03x : 3311 (N-H) ; 3056 (C-H Aromatique) ; 1725 (C=O) ; 1632 (C=O) ; 1572 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH ₃ ); 1245; 1140 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,42 (9H, s) ; 1,56 ( 6H, s) ; 4,21 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,00 (IH, t, J = 5,7 Hz) ; 6,75- 7,34 (12H, m) ; 7,39 (IH, s) ; 7,58 (IH, s). SM : [MNa] ⁺ : 507 ; [2MNa] ⁺ : 991 ; [3MNa] ⁺ : 1475.

B3) Préparation des composés (lia)

La réduction des composés (IXa) en composés (lia) est effectuée selon la procédure donnée dans l'exemple 10.

Exemple 82 ester 2-{4- [3- (3-cyclohexylurée) -phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoate de tert-butyle

Caractérisâtion

C ₂₉ H ₄₀ N ₂ O ₄ huile incolore (239 mg ; rendement 94%) .

Rf : 0,45 (30% AcOEt/EP) IR (CHCl ₃ ) Vm _3x : 3364 (N-H) ; 2934, 2856 (C-H alcane) ; 1720

(C=O) ; 1651 (C=O) ; 1555 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH ₃ ) ; 1239

; 1139 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,05-1,87 (10H, m) ; 1,47 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 2,75 (4H, s) ; 3,61 (IH, slarge) ; 5,50 (IH, slarge, NH) ; C, 40 (IH, d, J = 7.9 Hz) ; 6,75 (2H, d, J _AB

= 8,5 Hz) ; 6,96 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 7,11 (IH, t, J = 7,9

Hz) ; 7,18 (IH, d, J = 7,9 Hz) ; 7,38 (IH, slarge, NH).

RMN ¹³ C, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,0 (CH ₂ ) ; 25,5 (CH ₃ ); 25,7

(CH ₂ ); 27,9 (CH ₃ ) ; 33,7 (CH ₂ ) ; 37,0 (CH ₂ ) ; 38,1 (CH ₂ ) ; 48,8 (CH); 79,5 (C) ; 82,5 (C) ; 117,5 (CH) ; 118,2 (CH) ; 118,9

(CH) ; 120,0 (CH) ; 122,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,4 (C);

139,3 (C) ; 142,7 (C) ; 153,6 (C) ; 155,8 (C) ; 173,9 (C) .

SM : [MNa]+ : 503 ; [2MNa]+ : 983.

SM-HR : [M+K] ⁺ masse théorique : 519,26252

(C ₂₉ H _4O N ₂ O ₄ K) masse trouvée : 519,2649

Exemple 83 ester 2-méthyl-2- { 4- [3- (3-phénylurée) -phényléthyl] -phénoxy }- propanoate de tert-butyle

Caractérisât ion

C ₂₉ H ₃₄ N ₂ O ₄ huile incolore (95 mg ; rendement 95%) Rf : 0,70 (AcOEt/EP, 30 :70)

IR (CHCl ₃ ) v _max : 3343 (N-H) ; 1719 (C=O) ; 1659 (C=O) ; 1556 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH ₃ ) ; 1216 ; 1139 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,49 (9H, s) ; 1,57 (6H, s) ;

2,71 (4H, s large) ; 6,71-7,32 (13H, m), 7,55 (IH, s, NH) ; 7,75 (IH, s, NH) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,8 (CH ₃ ) ; 28,3 (CH ₃ ) ; 37,3

(CH ₂ ) ; 38,3 (CH ₂ ) ; 79,9 (C) ; 82,6 (C) ; 116,6 (CH) ; 117,9

(CH) ; 119,0 (CH) ; 119,2 (CH), 122,0 (CH) ; 122,3 (CH) ;

127,8 (CH) ; 128,1 (CH) ; 134,4 (C) ; 137,4 (C) ; 137,6 (C) ; 141,5 (C) ; 152,2 (C) ; 153,0 (C) ; 173,0 (C) .

SM : [MNa] ⁺ : 497 ; [MHNa] ⁺ : 498 ; [2MNa] ⁺ : 971 ; [M-H] : 473.

SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 497,24163

(C ₂₉ H ₃₄ N ₂ O ₄ Na) masse trouvée : 497,2414

Exemple 84 ester 2- (4-{3- [3- (2,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle

Caractérisation

huile verte (204 mg ; rendement 98%) . Rf : 0,23 (AcOEt/EP, 30:70)

IR (CHCl ₃ ) v _max :3344 (N-H); 2939, 2859 (C-H alcane) ; 1712 (C=O);

1663 (C=O) ;1535 (C=C Aromatique) ; 1368 (CH ₃ ); 1137 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDC13) δ ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;

2,74 (4H, s) ; 3,67 (3H, s) ; 3,71 (3H, s) ; 6,35-6,39 (2H, m) ; 6,74-7,28 (8H, m) ; 7,41 (IH, s, NH) ; 7,63 (IH, s, NH);

7,86 (IH, d, J = 9,2 Hz) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDC13) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 36,9 (CH ₂ ) ; 55,5 (CH ₃ ) ; 79,5 (C) ; 81,8 (C) ; 98,8 (CH) ; 103,8 (CH) ; 117,7 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,1 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,0 (C) ; 123,3 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,9 (CH) ; 135,2 (C); 138,7 (C) ; 142,6 (C) ; 150,6 (C) ; 153,6 (C) ; 153,9 (C) ; 156,3 (C) ; 173,6 (C) .

Exemple 85 ester 2-(4-{3-[3- (2 ,4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisât ion C29H32N2O4F2 huile jaune (245 mg ; rendement 65%) .

Rf : 0,57 (AcOEt/EP, 30:70)

IR (CHCl ₃ ) V _1O3x : 3358 (N-H) ; 2978, 2860 (C-H alcane) ; 1718 (C=O) ; 1667 (C=O) ; 1553, 1508 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH ₃ );

1140 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;

2,74 (4H, s) ; 6,60-8,09 (13H, m).

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,3 (CH ₃ ) ; 27,8 (CH ₃ ) ; 36,8 (CH ₂ ) ; 37,9 (CH ₂ ) ; 79,6 (C) ; 82,3 (C) ; 103,4 (CH, dd, J =

26,3 Hz, J = 23,5 Hz) ; 110,9 (CH, dd, J = 2,5 Hz, J = 21,6

Hz) ; 117,8 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,4 (CH) ; 122,9 (CH, dd, J

= 10,7 Hz, J = 3,5 Hz) ; 123,7 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ;

135,4 (C) ; 138,0 (C) ; 138,2 (C) ; 142,5 (C) ; 153,3 (C) ; 153,3 (C, dd, J = 246,2 Hz, J = 12,1 Hz) ; 153,7 (C) ; 158,2

(C, dd, J = 244,9 Hz, J = 11,2 Hz) ; 174,2 (C) .

Exemple 86

2-méthyl-2- (4- {3- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisât ion

C ₃₀ H ₃₃ N ₂ O ₄ F ₃ huile jaune (242 mg ; rendement 69%)

Rf : 0,67 (AcOEt/EP, 40:60)

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,40 (s, 9H) ; 1,47 (s, 6H) ; 2,57 (s, 4H) ; 6,63-7,39 (m, 12H) ; 7,77 (s, IH) , 8,17 (s, IH) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,7 (CH ₃ ) ; 28,2 (CH ₃ ) ; 37,1 (CH ₇ ) ; 38,1 (CH ₂ ) ; 80,1 (C) ; 82,9 (C) ; 118,5 (CH) ; 119,4

(CH) ; 119,7 (CH) ; 121,1 (CH) ; 122,8 (C) ; 124,4 (CH) ; 125,1 (CF ₃ , q, J = 32 Hz) ; 126,5 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,6 (CH) ; 139,9 (C) ; 138,1 (C) ; 142,4 (C) ; 143,1 (C) ; 153,5 (C) ; 154,2 (C) ; 174,5 (C) SM : [MNa] ⁺ : 565; [MHNa] ⁺ : 566; [2MNa] ⁺ : 1107; [2MHNa] ⁺ : 1108. SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 565,22901

(C ₃₀ H ₃₃ N ₂ O ₄ F ₃ Na) masse trouvée : 565,2302

Exemple 87 ester 2-méthyl-2- { 4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy}- propanoate de tert-butyle

Caractérisâtion

C ₃₀ H ₃₆ N ₂ O ₄ huile incolore (270 mg ; rendement 79%) .

Rf : 0,51 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHCl ₃ ) V _1113x : 3354 (N-H) ; 1712 (C=O) ; 1650 (C=O); 1561

(C=C Aromatique) ; 1368 (CH ₃ ) ; 1230 ; 1137 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,45 (6H, s) ;

2,58 (4H, m) ; 4,12 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,11 (IH, t, J =

5,7 Hz) ; 6,62-7,15 (13H, m) ; 7,50 (IH, s) . RMN ¹³ C, 75 MHz (CDCl ₃ ) δ ppm : 25,8 (CH ₃ ); 28,2 (CH ₃ ) ; 37,3

(CH ₂ ); 38,5 (CH ₂ ); 44,1 (CH ₂ ); 79,9 (C); 82,4 (C); 117,6 (CH);

119,5 (CH); 120,1 (CH); 123,2 (CH); 127,4 (CH); 127,6 (CH);

128,8 (CH); 129,2 (CH); 129,5 (CH); 135,8 (C); 139,5 (C);

139,7 (C); 142,9 (C); 153,8 (C); 156,9 (C) ; 174,3 (C) . SM : [MNa] ⁺ : 511 ; [2MNa] ⁺ : 999.

B4) Préparation des composés (Ia)

L'hydroly3e de3 esters (IXa) est effectuée selon la procédure donnée dans l'exemple 43.

Exemple 88 acide 2-{4- [3- (3-cyclohexylurée) -phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoïque

Caractérisation

C ₂₅ H ₃₂ N ₂ O ₄ huile jaune (195 mg ; rendement 90%) .

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,09-1,68 (14H, m) ; 1,89 (2H, m) ; 2,82 (4H, s) ; 3,61 (IH, t, J = 10,3 Hz) ; 6,84 (2H, d,

J _λB = 8,5 Hz) ; 6,88-7,25 (6H, m, J^ = 8,5 Hz) .

RMN 13 C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 24,7 (CH ₂ ) 25,2 (CH ₃ ) ; 25,3 (CH ₂ ) ; 29,7 (CH ₂ ) ; 36,8 (CH ₂ ) ; 37,7 (CH ₂ ) ; 49,6 (CH); 79,5 (C) ; 120,4 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123,6 (CH) ; 126,0 (CH) ; 129,2 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,8 (C) ; 136,7 (C); 143,6 (C) ; 152,9 (C) ; 157,6 (C) ; 178,9 (C) . SM : [M-H] ⁺ : 423 ; [M] " ⁺ : 424 ; [2M-H] ⁺ : 847. SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 447,2260

(C ₂₅ H ₃₂ N ₂ O ₄ Na) masse trouvée : 447,2254

Exemple 89 acide 2- {4- [3- (3-phénylurée) -phényl-éthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoïque

Caractérisation

C ₂₅ H ₂₆ N ₂ O ₄ poudre beige (115 mg ; rendement 82%)

Rf : 0,30 (AcOEt/EP, 50:50)

F : 166°C

IR (KBr) V _1113x : 3345 (N-H) ; 3300-2900 (0-H) 1711 (C=O)

1651 (C=O) ;1558 (C=C Aromatique) ; 1238 cm -1

RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,80 (4H, s) ;

6,74 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 6,83 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,97

(IH, t, J ≈ 7,5 Hz) ; 7,12 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 7,18 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz) ; 7,29 (IH, s) ;

7,33 (IH, s) ; 7,45 (2H, d, J = 8,0 Hz) ; 8,60 (s, IH, NH) ; 8,64 (s, IH, NH) .

RMN "C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ) 36,5 (CH ₂ ) ; 37,7 (CH ₂ ) ; 78,6 (C) ; 115,8 (CH) ; 118,0 (CH) 118,1 (CH); 118,6

(CH) ; 121,7 (CH) ; 121,9 (CH) ; 128,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,1 (C) ; 139,9 (C) ; 140,1 (C) ; 142,5 (C) ; 152,8 (C) ; 153,7 (C) ; 175,5 (C) . SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 441,17903

(C ₂₅ H ₂₆ N ₂ O ₄ Na) masse trouvée : 441,1788

Exemple 90 acide 2- (4- { 3- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy) -2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion

C27H30N2O6 poudre beige (178 mg ; rendement 83%)

F : 159-160 ⁰ C

IR (CHCl ₃ ) V _1113x : 3377 (N-H) ; 3300-2850 (0-H) ; 2940, 2838 (C-

H alcane) ;1705 (C=O) ;1650 (C=O) ; 1557, 1508 (C=C

Aromatique); 1370 (CH ₃ ) ; 1232 ; 1178 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ CO) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,94 (4H, s) ; 3,77 (s, 3H) ; 3^86 (3H, s) ; 6,49 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J

= 2, G Hz) ; 0,58 (IH, d, J - 2,6 Hz) ) ;; 66 i,,8811 ( C3 JHH,, mm)) ; 7, Ib

(3H, m) ; 7,34 (IH, s) 7,39 (IH, s) ; 7,65 1 (IH, s, NH) ; 8,12 (IH, d, J = 8,8 Hz) 8,48 (IH s, NH) .

RMN 13

C, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 26,0 (CH ₃ ) ; 38,1 (CH ₂ ) ; 39 ,3 (CH ₂ ) ; 56,1 (CH ₃ ) ; 56,6 (CH ₃ ) ; 79,9 (C) ; 99,7 (CH) ; 105 ,2 (CH) ; 117,2 (CH) ; 119,6 (CH) ; 120,6 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123 ,3 (CH) ; 123,7 (C) ; 129,8 (C) ; 155,1 (C) ; 156,7 (C) ; 176,1 (C) . SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 501,20016

(C ₂₇ H ₃₀ N ₂ O ₆ Na) masse trouvée : 501,2001

Exemple 91 acide 2-(4-{3-[3-(2 , 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl} phénoxy) -2-méthyl-propanoique

Caractérisât ion C ₂₅ H ₂ 4N2O4F2 poudre blanche (123 mg ; 60%) . F : 128°C

IR (CHCl ₃ ) V _n13x : 3295 (N-H) ; 3300-2850 (0-H) ; 2941, 2845 (C- H alcane) ; 1713 (C=O) ; 1642 (C=O) ; 1572, 1506 (C=C Aromatique) ; 1232 cm ^"1 .

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ CO) δ ppm: 1,54 (6H, s) ; 2,87 (4H, s) ;

6,83 (2H, d, JΆB = 8,6 Hz) ; 6,85-7,39 (6H, m) ; 7,13 (2H, d, J _AB

= 8,6 Hz) ; 8,01 (IH, s) ; 8,18-8,32 (IH, m) ; 8,48 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ J ₂ CO) δ ppm : 26,0 (CH ₃ ) ; 38,1 (CH ₂ ) ; 39,2

(CH ₂ ) ; 79,9 (C) ; 104,4 (CH, dd, J=26,8 Hz, J=23,8 Hz) ; 111,9

(CH, dd, J=3,5 Hz, J=21,6 Hz) ; 117,3 (CH) ; 119,7 (CH) ; 120,6

(CH) ; 123,3 (CH, d, J=Il, 6 Hz) ; 123,8 (CH) ; 129,9 (CH) ; 130,3

(CH) ; 136,8 (C) ; 140,8 (C) , 140,9 (C) ; 143,8 (C) 153,4 (C);

155,1 (C) ; 155,8 (C, dd, J=246,2 Hz, J=12,l Hz) 159,2 (C, dd, J=244,9 Hz, J=Il, 2 Hz) ; 176,0 (C) .

SM-HR : [M+Na] ⁺ masse théorique : 477,16018

(C ₂₅ ^N ₂ O ₄ F ₂ Na) masse trouvée : 477,1625

Exemple 92 acide 2- (4- {3- [3- (4-trifluorométhyl-phόnyl) -urée] phényléthyl} -phénoxy) - 2-méthyl-propanoïque

Caractérisât ion

C ₂₆ H ₂₅ N ₂ O ₄ F ₃ poudre blanche (166 mg ; rendement 88%)

F : 146°C IR (KBr) V _n ^ : 3340 (NH) ; 3300-2850 (OH) ; 1724 (C=O); 1674

-1

(C=O) ; 1550 (C=C Aromatique) ; 1322 (CF ₃ ) ; 1240 cm

RMN ¹ H, 300 MHz ((CD ₃ J ₂ C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,85 :4H, s) ; 6,83 (2H, d, J _A3 = 8,5 Hz) ; 6,88 (IH, d, J = 7,6 Hz) ;

7,13 (2H, d, J _AB = 8,5 Hz) ; 7,19 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,36 (IH, s) ; 7,39 (IH, s) ; 7,61 (2H, d, J∞ = 8,6 Hz) ; 7,75

(2H, d, J _AB = 8,6 Hz) ; 8,15 (IH, s) ; 8,47 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz ((CD ₃ ) ₂ C=O) δ ppm: 25,3 (CH ₃ ); 37,4 (CH ₂ ); 38,5

(CH ₂ ); 79,3 (C); 117,1 (CH); 118,7 (CH); 119,5 (CH); 120,1

(CH); 123,3 (CH) ; 123,8 (CF ₃ , q, J = 32 Hz) ; 126,5 (CH); 127,1 (C); 129,2 (CH) ; 129,6 (CH); 136,1 (C) ; 140,1 (C) ; 143,2 (C);

144,3 (C); 152,8 (C); 154,4 (C); 175,3 (C) .

SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 509,16641

(C _2O H _2S N ₂ O ₄ F ₃ Na) masse trouvée : 509,1659

Exemple 93 acide 2- {4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoxqυe

Caractérisation

poudre blanche (145 mg ; rendemenl 88%)

F : 134-135°C

IR (KBr) V _103x : 3302 (N-H); 3300-2800 (0-H) ; 2994, 2932 (C-H alcane) ; 1711 (C=O) ; 1610 (C=O) ; 1567 (C=C Aromatique) ;

1241 cm ^"1 . RMN ¹ H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,52 (6H, s) ; 2,81 (4H, s) ;

4,33 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,62 (IH, s) ; 6,77-7,38 (13H, m) ;

8,52 (IH, s) .

RMN ¹³ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,4 (CH ₃ ); 36,6 (CH ₂ ); 37,8 (CH ₂ ); 43,1 (CH ₂ ); 78,7 (C); 115,7 (CH); 117,9 (CH); 118,9 (CH); 121,6 (CH); 127,1 (CH); 127,5 (CH); 128,6 (CH); 128,8 (CH); 129,3 (CH); 135,1 (C); 140,7 (C); 142,3 (C); 153,7 (C); 155,6 (C) ; 175,5 (C) .

C) Propriétés phaπnacologiques

Les études sont réalisées sur cellules COS-7 (dérivés de cellules de rein de singe) obtenues de l'ATCC (CRL-1651) , et maintenues dans les conditions standards de culture (Dulbecco's modified Eagle's minimal essential médium contenant 10% de sérum de veau fœtal à 37 ⁰ C en atmosphère humide 5% CO ₂ /95% air) .

Le milieu est changé tous les deux jours.

Les études consistent à tester l'effet des composés selon l'invention sur l'activité transcriptionnelle de PPAR grâce à des constructions de protéines chimériques (contenant le domaine de fixation à l'ADN Gal4 associé à la séquence codante du domaine de fixation du ligand PPAR) , selon le protocole décrit dans la publication de E. Raspe et al., J. Lipid Res., 1999 Nov, 40(11), 2099-110.

Les cellules COS-7 sont ensemencées en boîtes de 60 mm dans du DMEM contenant 10% de sérum de veau fœtal et incubées 16 heures à 37 ⁰ C avant transfection.

Les cellules sont transfectées dans du milieu OptiMEM sans sérum pendant 5 heures à 37°C, en utilisant de la polyéthylènimine, un vecteur rapporteur (pG5-TK-pGL3) , un vecteur d'expression (pGal4-hPPARα, γ) et un contrôle interne pCMVβGal. La transfection est arrêtée par addition de DMEM contenant 10%- de sérum de veau fœtal, les cellules sont ensuite maintenues dans ce milieu à 37 ⁰ C pendant 16 heures.

Les cellules sont trypsinées et ensemencées en plaques 96 puits dans du milieu DMEM contenant 0,2% de sérum de veau fœtal pendant 5 heures.

Les cellules sont ensuite incubées pendant 16 heures dans du DMEM contenant 0,2% de sérum de veau fœtal et des concentrations croissantes de composés à tester ou du contrôle (DMSO). A la fin de l'expérience, les cellules sont lavées avec du PBS puis lysées.

La luciférase et l'activité β-galactosidase sont mesurées, permettant de déterminer l'effet des produits. Le gène luciférase introduit dans les cellules code pour une protéine fluorescente, et la mesure de la fluorescence permet de mesurer directement le niveau de transcription du gène, et donc l'activité du promoteur le commandant. L'intensité de la fluorescence mesurée est proportionnelle à l'activité de la luciférase et représente l'effet agoniste.

Les activités sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Cinq concentrations de chaque composé, respectivement

1er ⁹ , 10 ^" 10 -7 10 ⁶ et 10 ^~5 M ont été testées comparativement à une concentration unique de chacun des deux produits de référence : le Wy 14643 (10 ^"5 M) et la rosiglitazone (10 ^"6 M) correspondant à chaque sous-type de récepteur (α et γ respectivement) .

L'effet maximal (E _max ) est exprimé en pourcentage, et est comparé à l'activité de chaque produit de référence. L'activité exprimée en terme EC50 (concentration donnant 50% de l'effet) est donnée en M.

Ces résultats montrent que des composés suivant l'invention ont une activité marquée de type PPλR α et γ. 113 sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement du diabète de type IT, des hyperlipidémies et de l'athérosclérose. r