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Title:
PREPARATION OF (-)-HUPERZINE A
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2015/007129
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to a method for preparing (-)-huperzine A. The method involves: allowing (±)- huperzine A mixture obtained from chemical synthesis and a chiral acid to form (±)-huperzine A chiral acid salt under suitable conditions; recrystallizing the chiral acid salt with an organic solvent and desalting with an alkali to obtain optical pure (-)-huperzine A. The method is convenient to operate and suitable for industrial production. The chemical purity and optical purity of the (-)-huperzine A obtained by the method are respectively greater than 99.5%, and the requirement for raw pharmaceutical purity in pharmaceutical industry is satisfied.

Inventors:
ZHAO SHOUMING (CN)
CHEN PING (CN)
PENG SHAOPING (CN)
ZHUANG YINQIANG (CN)
SHI RONGZHEN (CN)
XIE JINSHENG (CN)
XIE WEIHUA (CN)
Application Number:
PCT/CN2014/080092
Publication Date:
January 22, 2015
Filing Date:
June 17, 2014
Export Citation:
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Assignee:
ZHEJIANG WANBANG PHARMACEUTICAL PLC (CN)
International Classes:
A61K31/4748; C07D221/22; A61P25/28
Foreign References:
CN103570621A2014-02-12
CN103224467A2013-07-31
CN101130520A2008-02-27
CN102627605A2012-08-08
CN102675204A2012-09-19
CN1781907A2006-06-07
CN101130520A2008-02-27
CN101333190A2008-12-31
Other References:
HE, XUCHANG ET AL.: "Practical Tactics in Resolution of Racemates via Diastereomeric Salt Formation", CHINESE JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 25, 31 May 2007 (2007-05-31), pages 583 - 586, XP055308219
CHINESE J. MED. CHEM., vol. 2, no. 2, 1992, pages 1
Attorney, Agent or Firm:
BEIJING HUAKE UNION PATENT OFFICE(GENERAL PARTNERSHIP) (CN)
北京华科联合专利事务所(普通合伙) (CN)
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Claims:
权利要求书

1、 一种(-) -石杉碱甲的制备方法, 其特征在于, 所述方法包括以下歩骤:

1) 将 (i)-石杉碱甲与手性酸成盐, 得到 (-) -石杉碱甲手性酸盐;

2) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到 (-) 石杉碱甲;

其中步骤 1) 中所述手性酸选自: (D) -二苯甲酰酒石酸、 (D) -酒石酸、 (D) -苹果酸、 (D) -扁桃酸和 (D) -樟脑磺酸; 步骤 1) 所述成盐是将 (i)-石杉碱甲与手性酸在溶剂 中反应得到, 其中所述溶剂选自: 丙酮和水、 乙醇和水的混合溶剂。

2、 根据权利要求 1的制备方法, 其特征在于, 其中步骤 1) 中所述手性酸选自: (D) - 二苯甲酰酒石酸; 步骤 1) 中所述溶剂选自: 丙酮和水、 乙醇和水的混合溶剂, 其中, 丙酮和水的比例为 1:1-5:1; 乙醇和水的比例为 1:1-5:1, (: t)_石杉碱甲和手性酸摩尔 比范围为 1:0.5至 1:2。

3、 根据权利要求 2的制备方法, 其特征在于, 其中, 丙酮和水的比例为 1:1- 3:1; 乙醇 和水的比例为 1:1-3:1, (土)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:0.75至 1:1.5。

4、 根据权利要求 3的制备方法, 其特征在于, 其中, 丙酮和水的比例为 1:1; 乙醇和水 的比例为 1:1, (i)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:0.8-0.9。

5、 根据权利要求 1的制备方法, 其特征在于, 歩骤如下:

将(±)-石杉碱甲悬浮在丙酮 /水或乙醇 /水的混合溶剂中, 其中溶剂丙酮和水的比例为 1:1-5:1, 乙醇和水的比例为 1:1-5:1, (土) -石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:5-1:15, 然后加入 D- (-) -二苯甲酰酒石酸使成盐, (土) -石杉碱甲和 D- (-) -二苯甲酰酒石酸的摩 尔比为 1:0.5至 1:2, 成盐后, 经过滤、 洗涤、 干燥得到(- 石杉碱甲手性酸盐, 将该 盐加入到水中, 两者重量比例为 1:2-1 :8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节 pH 至 IJ: 9.0-9.3, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经干燥得 (-) -石杉碱甲。

6、 根据权利要求 1的制备方法, 其特征在于, 歩骤如下:

将 (±) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇 /水混合溶剂中, 乙醇和水的比例为 2.5:1 (i)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:10,然后加入 D- (-) -二苯甲酰酒石酸使成盐, (±) - 石杉碱甲和 D- (-) -二苯甲酰酒石酸的摩尔比为 1:1, 搅拌 1小时, 过滤, 固体经无水乙 醇重结晶, 得(-) -石杉碱甲 (D) -二苯甲酰酒石酸盐。 将 (-) -石杉碱甲 (D) -二苯甲 酰酒石酸盐加入到水中, 两者重量比例为 1:4, 以 40%氢氧化钠水溶液调节 pH 至

替换页(细则笫 26奈)

.0-9.3, 过滤, 固体真空干燥得(-) 石杉碱甲。

、 石杉碱甲手性酸盐, 选自:

(土) - 石杉碱甲 (D) -二苯甲酰酒石酸盐,

(+) - 石杉碱甲 (D) -酒石酸盐,

(+) - 石杉碱甲 (D) -苹果酸盐,

(+) - 石杉碱甲 (D) -扁桃酸盐,

(+) - 石杉碱甲 (D) -樟脑磺酸盐,

( ) -石杉碱甲 (D) -二苯甲酰酒石酸盐,

(-) -石杉碱甲 (D) -酒石酸盐,

(-) -石杉碱甲 (D) -苹果酸盐,

(-) -石杉碱甲 (D) -扁桃酸盐,

(-) -石杉碱甲 (D) -樟脑磺酸盐。

8、 权利要求 7的石杉碱甲手性酸盐在制备( ) -石杉碱甲中应用。

9、 一种(-) -石杉碱甲的纯品, 其特征在于,

1)用权利要求 1的方法制备, 其含量大于 99.5%;

2)用权利要求 1的方法制备,其中 I的含量在 0.01%至 0.03%之间.

杂质 I

10、 一种含有(-) -石杉碱甲的药物制剂, 其特征在于, 其中所述的(-) -石杉碱甲用权利 要求 1的方法制备; 所述药物制剂选自: 片剂, 胶囊剂, 颗粒剂, 滴丸剂, 口服液和注 射剂; 所述制剂有提高学习、记忆效率, 修复祌经元损伤的功能, 具有治疗重症肌无力, 精神分裂症, 老年痴呆, 良性记忆障碍的作用, 特别是对老年性健忘症和老年痴呆症有 效,对少儿记忆提高有效。

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Description:
一种 (-) -石杉碱甲的制备

技术领域

本发明属于药物化学领域, 具体涉及一种石杉碱甲的拆分方法, 该方法通过将消旋体石 说

杉碱甲制备成手性酸盐, 再通过重结晶、 游离进一歩制备成 (-) -石杉碱甲。

技术背景

石杉碱甲是从石松科植物千层塔 [Huperzia serrat书a (Thunb) Thev. ]中分离到的一种高 活性生物碱。 通常用其光学异构体 (-) -石杉碱甲作为药物活性成分, (-) -石杉碱甲 的结构式如下:

(-) -石杉碱甲, 其化学名称为: (5R, 9R, 11Ε) -5-氨基- 11-亚乙基 - 5, 6, 9, 10 四氢 -7-甲基- 5, 9-亚甲基环辛四烯并 [b]吡啶- 2- (1H) -酮。

(-) -石杉碱甲是一高效、 高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂, 具有提高学习、 记 忆效果的功能, 可用于多种神经精祌类疾病的治疗。

(-) -石杉碱甲片于 1995年在中国上市, 临床用于老年痴呆症(AD)和记忆障碍的治疗; 在国外石杉碱甲作为食品添加剂、 功能性饮料活性成分得到广泛使用, 主要用于改善老 年人记忆功能, 提高运动员大脑反应速度。 (-) -石杉碱甲制剂有提高学习、 记忆效率, 修复神经元损伤的功能, 主要应用于治疗重症肌无力, 精神分裂症, 老年痴呆, 良性记 忆障碍等病征, 特别是对老年性健忘症和老年痴呆症有效,对 少儿记忆提高有效。

天然(-) -石杉碱甲在石杉科植物千层塔中含量只有万 之一左右, ώ于千层塔系植物生 长周期长达 8-10年, 单纯的提取远远不能满足市场需求, 必须借助化学合成来提高市 场供应量。 (-) -石杉碱甲的化学制备主要有不对称合成和外 旋体拆分法两种方法, 现有不对称合 成技术制备 (-) -石杉碱甲均需要用到昂贵的金属钯催化剂, 以及与钯形成配位的相关 手性配体, ώ于钯催化剂回收困难, 加之手性配体的制备、 分离及纯化的成本、 难度也 非常大, 目前这些不对称合成的实验仅能在实验室内小 试, 不能实现放大生产, 更不可 能工业化为制药行业提供成本低廉、 生产便利的 (- ) -石杉碱甲样品。

除不对称合成外, 专利 CN101130520报道了一种外消旋体拆分制备 (-) -石杉碱甲的方 法。 何煦昌等人将化学合成得到的外消旋◦-甲基- 杉碱甲与酸性拆分剂(_) -2, 3-二苯 甲酰 -L-酒石酸形成非对映异构体盐, 经有机溶剂反复重结晶纯化, 再经游离、 脱保护 (-) -石杉碱甲, 其反应过程如下:

(-)-■« (+)-1

在该发明专利中, 经拆分后得到的 (-) -0-甲基石杉碱甲的中间体收率为 16%, 也就是 说, 在制备 (-) -石杉碱甲的过程中, 由于对拆分工作未进行创造性的系统研究, 导致 了 34%左右的终产物未能一次性得到; 虽然经过回收、 游离、 重新拆分可以进一步提高 中总收率,但由于需要增加繁琐的操作,而且 回收的物料质量很难稳定控制,不符合 GMP 生产的要求, 很难满足制药业 API生产的要求。 由于制备得到(±) - o-甲基石杉碱甲的路线长达 10步以上,通过这些步骤制备得到 甲基石杉碱甲的总收率已非常低 (<5%); 加上其中必须使用多种价格较贵的原料, 如起 始原料丙烯腈 O4000元 /公斤)、 甲基化试剂 Ag 2 C0 :! O6000元 /公斤)、 30% Pd/C ( > 1000 元 /公斤), 四氢铝锂(〉1900元 /公斤)等, (ί) -0-甲基石杉碱甲的生产成本己经非常高, 如果按照 CN101130520 中用来制备(i) -0-甲基石杉碱甲的参考文献 Chinese J. Med. Chem. 1992, 2 (2) , 1的收率计算, (土) -0-甲基石杉碱甲的生产成本已经超过 14万元 /公斤, 详细计算方式如下:

按照以上的成本计算, 如果在 (i) -0-甲基石杉碱甲这一步按照 16%的收率进行拆分, (-) -0-甲基石杉碱甲的物料成本直接从 28万元 /公斤 (按 50%的拆分收率计算) 上升至 87万元 /公斤!

鉴于拆分收率对终产物 (-) -石杉碱甲的生产成本具有决定性的影响, 选择恰当的拆分 步骤非常重要, 经重复试验发现, 在 (土) - 0-甲基石杉碱甲进行拆分确实收率偏低, 很难 进一步提高; 通过实验还发现, (土) -石杉碱甲的溶解度非常不好, 大部分溶剂难以很好 地溶解, 这可能也是至今未见在最后一步进行拆分报道 的原因。

以上实验的结果表明,对 (土) -石杉碱甲直接进行拆分是一项非常有挑战性 创造性的工 作。 本发明人通过对拆分溶剂、 拆分剂种类、 拆分过程进行了大量筛选工作后, 令人惊 奇地找到了一种可以以大于 70%的 (-) -石杉碱甲回收率拆分其异构体混合物的方法 直接以(土) -石杉碱甲与合适的手性酸在合适的溶剂中成 , 得到(土)-石杉碱甲手性酸 盐;再经重结晶、游离等过程可以得到高纯度 的(-) -石杉碱甲,目标构型回收率大于 70%, 由于收率的提高, 将 (-) -石杉碱甲的生产成本降低至现有技术的二分 一; 此外, 采 用本方法得到的目标产物光学纯度可大于 99.8%, 化学纯度大于 99.5%, 进一步重结晶 能达到 99.9%以上, 单一杂质含量均在 0.02%以下, 完全符合药用原料的需求。 发明内容

本发明公开了一种 (-) -石杉碱甲的制备方法, 所述方法包括以下步骤:

1) 将 (ί)-石杉碱甲与手性酸成盐, 得到(-) -石杉碱甲手性酸盐;

2) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-) -石杉碱甲。

其中步骤 1) 中(土) -石杉碱甲属于现有技术, 可以使用 CN101333190文献方法制备, 其 成本价格为: 150元 /克, 也可以购买得到。

所述手性酸选自任何一种能够和(i)-石杉碱 甲形成稳定盐并能够进一歩制备成(-) -石 杉碱甲的具有手性的酸, 如: 手性有机酸, 手性无机酸, 优选以下手性酸: (D) -二苯 甲酰酒石酸、 (D) -酒石酸、 (D) -苹果酸、 (D) -扁桃酸和 (D) -樟脑磺酸等。 所述成 盐是将 石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到, 其中, (土) -石杉碱甲和手性酸摩尔比 范围为 1:0.5至 1:2。 其中所述溶剂选自: 乙醇, 乙酸乙酯, 丙酮, 四氢呋喃, 水中的 一种或多种混合溶剂。 优选的溶剂为丙酮和水、 乙醇和水的混合溶剂, 丙酮和水的比例 为 1:1-5:1。 乙醇和水的比例为 1:1-5:1。

反应条件如下:

将 (i) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中, 两者比例为 1:5- 1:15,混合均匀后加 入手性酸, 搅拌 0.5- 2小时, 过滤, 固体经重结晶, 得(-) -石杉碱甲手性酸盐。

其中所述重结晶使用的溶剂选自: 丙酮, 乙醇, 乙酸乙酯, 水中的一种或多种混合溶剂。 其中歩骤 2) 所述脱盐, 方法如下:

将 (-) -石杉碱甲手性酸盐加入到水中, 两者比例为 1:2- 1:8,混合均匀后以氢氧化钠水 溶液调节 pH到: 9.0-10.0, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经干燥得 (-) -石杉碱甲。 本发明优选的制备方法如下:

一种 (-) -石杉碱甲的制备方法, 其特征在于, 所述方法包括以下步骤:

1) 将 (;)-石杉碱甲与手性酸成盐, 得到(-) -石杉碱甲手性酸盐;

细 2) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-) -石杉碱甲;

其中步骤 1) 中所述手性酸选自: (D) -二苯甲酰酒石酸、 (D) -酒石酸、 (D) -苹果酸、 (D) -扁桃酸和 (D) -樟脑磺酸; 歩骤 1) 所述成盐是将 (±)-石杉碱甲与手性酸在溶剂 中反应得到, 其中所述溶剂选自: 丙酮和水、 乙醇和水的混合溶剂。

优选的, 其中歩骤 1) 中所述手性酸选自: (D) -二苯甲酰酒石酸; 步骤 1) 中所述溶剂 选自: 丙酮和水、 乙醇和水的混合溶剂, 其中, 丙酮和水的比例为 1:1- 5:1; 乙醇和水 的比例为 1:1-5:1, (土)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:0.5至 1:2。 更优选的, 丙 酮和水的比例为 1:1-3:1; 乙醇和水的比例为 1:1-3:1, 石杉碱甲和手性酸摩尔比 范围为 1:0.75至 1:1.5。 最优选的, 丙酮和水的比例为 1:1; 乙醇和水的比例为 1:1, (土) -石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:0.8-0.9。

为此, 本发明更优选的制备方法如下:

将 石杉碱甲悬浮在丙酮 /水或乙醇 /水的混合溶剂中, 其中溶剂丙酮和水的比例为 1:1-5:1, 乙醇和水的比例为 1:1-5:1, (土)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:5-1:15, 然后加入 D- (-) -二苯甲酰酒石酸使成盐, (土) -石杉碱甲和 D- (-) -二苯甲酰酒石酸的摩 尔比为 1:0.5至 1:2, 成盐后, 经过滤、 洗涤、 干燥得到(-) -石杉碱甲手性酸盐, 将该 盐加入到水中, 两者重量比例为 1:2- 1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节 pH 到: 9.0-9.3, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经干燥得 (-) -石杉碱甲。

为此, 本发明最优选的制备方法如下:

将 (ί) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇 /水混合溶剂中, 乙醇和水的比例为 1:1 (i)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:10,然后加入 D- (-) -二苯甲酰酒石酸使成盐, (土)- 石杉碱甲和 D- (-) -二苯甲酰酒石酸的摩尔比为 1:1, 搅拌 1小时, 过滤, 固体经无水乙 醇重结晶, 得(-) -石杉碱甲 (D) -二苯甲酰酒石酸盐。 将 (-) -石杉碱甲 (D) -二苯甲 酰酒石酸盐加入到水中, 两者重量比例为 1:4, 以 40%氢氧化钠水溶液调节 pH 至 9.0-9.3, 过滤, 固体真空干燥得(-) -石杉碱甲。

本发明虽然发现使用手性酸作为拆分剂, 可以达到将 (土) - 石杉碱甲拆分得到(-) -石杉 碱甲的目的, 即用不同光学异构体在不同溶剂中的溶解度不 同的原理, 用拆分的方法可 以得到高纯度的 (-) -石杉碱甲, 但在生产过程中发现, 拆分剂, 拆分溶剂的选择对工业 生产至关重要, 同时需要严格控制反应条件才能达到本发明的 目的, 为此, 本发明对反 应条件进行了筛选, 以期得到适合工业化生产的反应条件。

本发明的筛选过程如下:

细 本发明首先制备了一系列的石杉碱甲手性酸盐 , 并通过 1H- NMR、 TGA等分析手段确定了 其结构, 测定了熔点、 溶解度等相关的物化性质。

在考察过程中我们发现: (-) -石杉碱甲手性酸盐和(+) -石杉碱甲手性酸盐的形成速度有 着明显不同, (-) -石杉碱甲与 D-二苯甲酰酒石酸在溶剂中成盐非常迅速, 1分钟左右开 始成盐析出, 1小时成盐完全。 (+) -石杉碱甲与 D-二苯甲酰酒石酸在溶剂中成盐较慢, 10分钟左右开始成盐析出, 3小时成盐完全。 (-) -石杉碱甲与 D-酒石酸在溶剂中成盐较 快, 1小时开始成盐析出, 2小时左右成盐完全。 (+) -石杉碱甲与 D-酒石酸在溶剂中成 盐较慢, 5小时开始成盐析出, 6小时左右成盐完全。

拆分剂详细的筛选过程:

我们筛选了多种常用、 便宜的拆分试剂, 拆分效果存在很大差异, 见表 1所示: 表 1 不同拆分剂效果比较

在具体实验中还发现, 采用苹果酸、 樟脑磺酸制备石杉碱甲盐时, 产物析出不完全, 纯 化困难, 收率低, 得到的盐光学纯度在 10%左右。 而二苯甲酰酒石酸产物收率高, 纯化 简单, 光学纯度高, 为此, 本发明中最优选的手性酸为二苯甲酰酒石酸, 即 D- (-) -二苯 甲酰酒石酸。

在考察过程中我们发现: (-) -石杉碱甲手性酸盐和(+) 石杉碱甲手性酸盐在不同溶剂中 的溶解度有着明显不同, 如表 2、 3所示:

石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐溶解度比较 (温度: 25度, g/100ml )

细 表 3 石杉碱甲酒石酸盐溶解度比较 (温度: 25度)

由于不同种类石杉碱甲手性酸盐的形成速度 、 溶解度有着明显的差异, 可以用来进行高 光学纯度石杉碱甲的拆分。

拆分溶剂详细的筛选过程: 我们尝试了多种常用拆分溶剂以及混合溶剂不 同比例, 发现 拆分效果也有明显差异, 如表 4所示:

表 4 不同拆分溶剂拆分效果比较

在具体实验中还发现, 溶剂对 (i) -石杉碱甲与手性酸的成盐完全度及成盐效率 响较 大。 采用多种单一溶剂成盐时, (±) -石杉碱甲溶解度较差, 成盐不完全, 直接影响产物 的光学纯度; 采用 DMF、 DMS0等多种极性非质子溶剂时, 产物析出差, 纯化困难, 导致 收率极低。 本发明中所用溶剂可选择水、 丙酮、 乙酸乙酯及乙醇等单一溶剂, 也可选择 由以上溶剂形成的混合溶剂, 更优选的溶剂为丙酮和水、 乙醇和水的混合溶剂。

细 (土) -石杉碱甲和手性酸摩尔比的详细的筛选过程 我们尝试了多种拆分剂与石杉碱甲 的多种比例, 发现拆分效果也有明显差异, 如表 5所示:

表 5 石杉碱甲与拆分剂不同比例拆分效果比较

在具体实验过程中发现, (ί)-石杉碱甲与手性酸的比例对拆分产物的 学纯度影响较 大, 减少手性酸用量时, 产物析出时间长, 收率低; 当手性酸用量超过一定量时, 所得 到的产物光学纯度显著降低。本发明优选 (i)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:0.5至 1:2。

经过筛选, 本发明提供的最优选的实验方法为: 将 石杉碱甲悬浮在丙酮 /水或乙醇 / 水的混合溶剂中,其中溶剂丙酮和水的比例为 1: 1-5: 1 ( V: V )。乙醇和水的比例为 1: 1-5: 1 (v:v) 0 (土) -石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:5- 1:15, 然后加入 D- (-) -二苯甲酰酒石 酸使成盐, (ί) 石杉碱甲和手性酸的摩尔比为 1:0.5至 1:2, 成盐后, 经过滤、 洗涤、 干燥得到(-) -石杉碱甲手性酸盐,将该盐加入到水中, 两者重量比例为 1:2-1:8,混合均 匀后以氢氧化钠水溶液调节 ρΗ到: 9.0-9.3, 析出结品后, 过滤, 得到固体, 经干燥得 (-) -石杉碱甲, 产物回收率大于 70%, 光学纯度大于 99.5%, 化学纯度大于 99.5%。 为此, 本发明提供一种 (-) -石杉碱甲的纯品, 用本发明的方法制备, 可以得到光学纯度 大于 99.5%, 化学纯度大于 99.5%的(-) -石杉碱甲的纯品。 本发明的纯品是以结晶形式 存在的, 为此本发明还提供一种 (-) -石杉碱甲的结晶, 其红外图谱和 X射线衍生图谱见 附图。 其熔点: 222-224°C。 颜色: 白色。

因采用本发明方法可以得到工业化规模的( -) -石杉碱甲, 而且该方法及其制备过程未见 报道, 为此本发明还提供一种本发明制备过程中得到 的中间体化合物, 石杉碱甲手性酸 盐, 优选的本发明的石杉碱甲手性酸盐是: 石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐、 石杉碱甲酒石 酸盐、 石杉碱甲苹果酸盐、 石杉碱甲扁桃酸盐和石杉碱甲樟脑磺酸盐。

由于这些盐以(土)-石杉碱甲手性酸盐形式 在, 也可以以(-) -石杉碱甲手性酸盐形式存 在, 因此这些盐都包括在本发明中。 中向体选自:

(土) - 石杉碱甲 (D) -二苯甲酰酒石酸盐,

(土) - 石杉碱甲 (D) -酒石酸盐,

(土) - 石杉碱甲 (D) -苹果酸盐,

(±) - 石杉碱甲 (D) -扁桃酸盐,

(土) - 石杉碱甲 (D) -樟脑磺酸盐,

(-) -石杉碱甲 (D) -二苯甲酰酒石酸盐,

(-) -石杉碱甲 (D) -酒石酸盐,

(-) -石杉碱甲 (D) -苹果酸盐,

(-) -石杉碱甲 (D) -扁桃酸盐,

(-) -石杉碱甲 (D) -樟脑磺酸盐。

为证明本发明得到的这些盐作为化合物的真 实存在, 本发明进行了结构确认如下: (-) -石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐, 其核磁数据如下:

Ή匪 R (400 MHz, DMSO do) δ 7.96 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7.79 (d, /= 9.6 Hz, 1H) , 7.61-7.65 (m, 1H), 7,47—7.51 (m, 2H) , 6.15 (d, = 9.6 Hz, 1H) , 5.68 (s, 1H), 5.41—5.46 (m, 2H), 3.56 (s, 1H) , 2.63—2.68 (m, 1H), 2.51—2.55 (m, 1H), 2.11—2.31 (m, 2H), 1.63 (d, ,/ = 6.4 Hz, 3H), 1. 9 (s, 3H) .

(-) -石杉碱甲酒石酸盐, 其核磁数据如下:

Ή NMR (400 MHz, D 2 0) δ 7.87 (d, 9.6 Hz, 1H), 6.63 (d, ./= 9.6 Hz, 1H), 5.63—5.64 (m, 1H), 5.51-5.56 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.04—3.10 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.68—2.72 (m, 1H), 2.53—2.57 (m, 1H), 1.82 (d, /= 6.4 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H).

(-) -石杉碱甲樟脑磺酸盐, 其核磁数据如下:

Ή NMR (400 MHz, D 2 0) δ 7.88 (d, /= 9.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J: 9.6 Hz, 1H), 5.62-5.66 (m, 1H), 5.52-5.57 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.81-2.85 (m, 1H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 3H), 2.21-2.23 (m, 1H) , 2.07-2.14 (m, 2H) , 1.83 (d, / = 6.4 Hz, 3H), 1.66—1.74 (m, 4H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.11 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) .

本发明还包括, 石杉碱甲手性酸盐在制备(-) -石杉碱甲中应用。

本发明还包括, 一种(-) -石杉碱甲的纯品, 用本发明涉及的方法制备, 光学纯度大于

细 99.5%, 化学纯度大于 99.5%。

通过本发明的方法获得的(-) -石杉碱甲, 具有比现有其他技术明显的优点, 具体如下: 1) 纯度高

本发明得到的 (-) -石杉碱甲的纯品, 其特征在于, 其含量大于 99.5%; 其中杂质 I的含

杂质 I

本发明优选方法得到的 (-) -石杉碱甲纯度均在 99.5%以上, 经进一步重结晶其纯度可 达 99.8%以上, 远远高于目前市售的石杉碱甲原料及药典规定 的石杉碱甲质量标准。 2) 质量稳定、 杂质谱清晰

通过对多批本发明终产品的杂质谱进行详细 的研究, 本发明人鉴定了其中超过 0.005% 的杂质结构, 分别为: WB0001; WB0002; WB0003; WB0004; WB0005; WB0006; 其结构如 下:

WB0001 VBOO02 WB0O03

为此,本发明提供的( ) -石杉碱甲,其特征还在于,含有杂质 WB0001; WB0002; WB0003; WB0004; WB0005; WB0006之和不多于 0.05%。

3) 成本低

由于提高了关键歩骤的拆分收率, 采用本发明制得的石杉碱甲的原料成本仅为现 有其他 技术的 1/3-1/2,极大地降低了患者的用药成本。 由于本发明生产的石杉碱甲质量远高于药典标 准和市场在售石杉碱甲原料, 且大生产成 本低、 质量稳定, 杂质谱清晰, 完全符合作为新一代石杉碱甲药用原料制备成 品制剂的 要求。

鉴于此, 本发明还提供一种含有以上质量 (-) -石杉碱甲的药物制剂, 本发明所述的药物 制剂, 其中的 (-) -石杉碱甲是用本发明的方法制备的, 可通过其与药学上可接受的惰性 载体结合将其配制成口服、 非胃肠使用或局部使用的固体、 半固体或液体药物制剂。 可 用于该目的的药学上可接受的惰性载体可为固 态或液态。可制备所述药物制剂包括但不 限于以下剂型: 片剂, 胶囊剂, 颗粒剂, 散剂, 栓剂, 透皮剂, 滴丸剂, 口服液, 喷雾 剂和注射剂以及各种缓释, 控释, 填埋剂型等。 当制备固体或半固体药物制剂时, 通常 使用固态载体。 可使用的固体载体优选为稀释剂、 调味剂、 增溶剂、 润滑剂、 悬浮剂、 粘合剂、 膨胀剂等中的一种或多种物质, 或可为包封物质。 在粉状制剂中, 在载体中含 有 5%- 70%的微粒化活性成分。 适宜的固体载体的具体实例包括聚乙二醇 6000、 聚乙二 醇 4000、 聚乙二醇 1500、 硬脂酸聚烃氧 (40 ) S旨、 碳酸镁、 硬脂酸镁, 滑石粉、 蔗糖、 乳糖、 果胶、 糊精、 淀粉、 明胶、 黄芪胶, 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 低沸点蜡、 可可脂等、 由于它们易于给药, 滴丸剂、 片剂、 散剂、 胶囊剂代表最有利吸收的口服固 体制剂。

液体制剂包括溶液、 悬浮液和乳液。 例如非肠胃道给药的可注射制剂, 可为水或水与乙 醇或丙二醇的混合溶液形式, 调节其等渗度, pH值等适于活体的生理条件。液体制剂还 可制成聚乙二醇水溶液中形式。可通过将活性 成分溶溶解在水中,再加入适当的着色剂、 调味剂、 稳定剂和增稠剂, 来制备口服水溶液。 可将微粒化的活性成分分散在粘性物质 如天然或合成胶、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中, 制备使用于口服 的水悬浮液。

为了易于给药及剂量均一, 将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有 利的。 制剂的 剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离 单位, 每个单位含有产生所期望的治疗效 果的计算好的预定量的活性成分。 这种剂量单位形式可为包装形式, 如片剂、 胶囊剂或 装在小管或小瓶中的散剂, 或装在管或瓶中的滴丸剂、 口服液。

虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以 变化, 但一般根据所选择活性成分的效力, 调节在 30— 200 范围内。

本发明优选的制剂包括: 片剂, 胶囊剂, 滴丸剂, 口服液和注射剂, 它们可以按照药剂 学常规技术制备, 也可以通过本发明人精心设计的制备方法制备 , 以达到最优良的技术

细 效果。

本发明人设计的制备方法如下:

其中片剂的制备方法如下:

将 (-) -石杉碱甲与 20至 100重量份溶剂经溶解成溶液, 然后按以下歩骤操作:

A、 通过分散喷加的方法将溶液加入到 60至 800重量份基质中, 搅拌均匀, 按湿法制粒 法制粒, 干燥, 压片; 或

B、通过制备固体分散物的方法将溶液加入到 20至 200重量份熔融的辅料基质中,冷却, 粉碎, 制成固体分散物, 所述固体分散物是使用(-) -石杉碱甲通过加溶剂溶解后, 加入 熔融的基质中, 搅拌均匀冷却, 粉碎, 制成均勾的固体分散物。 固体分散物再加入到 20 至 200重量份辅料基质中搅拌均匀, 按湿法制粒法制粒, 干燥, 压片;

其中所述的溶剂选自: 水、 稀盐酸、 乙醇、 甘油、 丙二醇、 丙酮;

所述的辅料基质选自: 聚乙二醇 6000、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 1500、 硬脂酸聚烃氧 ( 40 ) 酯、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚山梨酯 80、 木糖醇、 甘露醇、 乳糖、 蔗糖、 玉米淀粉、 糊精、 微晶纤维素、 滑石粉、 碳酸氢钠、 硬脂酸镁、 硬脂酸铝、 硬脂酸钠、 虫蜡、 蜂蜡、 硬脂醇、鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、羟丙基纤维素钠、聚乙烯吡咯垸 酮、 明胶, 黄芪胶, 桃胶, 阿拉伯胶, 海藻酸, 甲壳素及氨基葡萄糖。

其中胶囊剂的制备方法如下:

将 (-) -石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液, 然后按以下步骤操作:

A、 通过分散喷加的方法将溶液加入到 60至 800重量份基质中, 搅拌均匀, 按湿法制粒 法制粒, 干燥, 装胶囊;

B、 通过制备固体分散物的方法, 将石杉碱甲溶液加入到 20至 200重量份熔融的辅料基 质中, 冷却, 粉碎, 制成固体分散物, 所述固体分散物是使用(-) -石杉碱甲通过加溶剂 溶解后, 加入熔融的基质中, 搅拌均匀冷却, 粉碎, 制成均匀的固体分散物。 固体分散 物再加入到 20至 200重量份辅料基质中搅拌均匀, 按湿法制粒法制粒, 干燥, 填充成 胶囊剂;

其中所述的溶剂选自: 稀盐酸、 乙醇、 甘油、 丙二醇、 丙酮;

所述的辅料基质选自: 聚乙二醇 6000、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 1500、 硬脂酸聚烃氧 ( 40 ) S旨、 聚乙烯吡咯垸酮、 聚山梨酯 80、 木糖醇、 甘露醇、 乳糖、 蔗糖、 玉米淀粉、 糊精、 微晶'纤维素、 滑石粉、 碳酸氢钠、 硬脂酸镁、 硬脂酸铝、 硬脂酸钠、 虫蜡、 蜂蜡、 硬脂醇、鲸蜡醇、 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙基纤维素钠、聚乙烯吡咯垸酮、

细 明胶, 黄芪胶, 桃胶, 阿拉伯胶, 海藻酸, 甲壳素及氨基葡萄糖。

其中滴丸剂的制备方法如下:

将 1重量份(-) -石杉碱甲与 10至 100重量份溶剂经溶解成溶液, 通过分散滴加分散的 方法加入 200至 1500重量份熔融的基质中, 搅拌均匀, 按滴丸滴制法在冷却剂中滴制, 冷凝成丸, 擦除冷却剂, 干燥, 即得;

其中, 所述的溶剂选自: 稀盐酸、 乙醇、 甘油、 丙二醇;

所述基质选自: 聚乙二醇 6000、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 1500、 虫蜡、 硬脂酸钠、 硬 脂酸聚烃氧 (40 ) 酯、 聚山梨酯 80、 木糖醇、 甘露醇、 乳糖、 蔗糖、 淀粉、 糊精、 药用 植物油、 甘油明胶, 黄芪胶, 桃胶, 阿拉伯胶, 海藻酸, 氨基葡萄糖;

所述的冷却剂选自: 二甲基硅油, 液体石蜡, 食用植物油, 乙醇, 冰盐水。

其中注射剂的制备方法如下:

取 (-) -石杉碱甲与辅料混合配制而成, 其中辅料包括: 水溶性填充剂、 PH调节剂、 注射 用水、 滲透压调节剂等, 其中所述的注射剂包括冻干粉针、 小容量注射液和大容量注射 液。 其在水溶液状态下其 PH值为 5 - 9。

其中, 所述水溶性填充剂选自: 甘露醇、 低分子右旋糖苷、 山梨醇、 聚乙二醇、 聚山梨 酯 80、 葡萄糖、 乳糖或半乳糖 ·, PH调节剂选自: 枸橼酸、 磷酸、 盐酸等非挥发性的酸 以及氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠等生理可接受的有机或无机酸和碱及 盐; 滲透压调节剂选自氯化钠、 葡萄糖。

本发明注射剂举例如下:

(1)冻干注射剂

(-) -石杉碱甲 0. 05%- 0. 1%

水溶性填充剂 50% -90%

PH调节剂 0. 01%-0. 10%

滲透压调节剂 0. 1%-0. 5%

(2) 小容量注射液

(-) -石杉碱甲 0. 05%- 0. 1%

PH调节剂 0. 01%- 0. 05%

氯化钠 0. 1-0. 5%

注射用水 99. 5%— 99. 8%

(3)大容量注射液 (-) -石杉碱甲 0. 05%- 0. 1%

PH调节剂 0. 01%-0. 05%

氯化钠 0. 1%-0. 5%

注射用水 99. 5%-99. 8%

取 (-) -石杉碱甲和氷溶性填充剂、 滲透压剂等, 加入注射用水适量, 调节 PH值至 5-9 使其溶解, 加水至刻度, 加入 0. 1-0. 5%活性炭, 在 20-50Ό下搅拌 10-60分钟, 脱碳, 采用微孔滤膜过滤除菌, 滤液进行分装, 得到注射液。

本发明的优点如下:

1, 终产品纯度高, 化学纯度大于 99. 5%, 光学纯度大于 99. 5%。现有市售药品中所含石 杉碱甲的纯度均低于本发明产品。

2, 拆分回收率高, 大于 70%, 进一步保证了本发明产品的成本优势。

3, 生产成本低, 约为已报道路线的三分之一至二分之一, 具有非常大的成本优势和可 以预期的市场竞争力。

4, 本发明所涉及的拆分工艺生产过程简单, 所使用的溶剂和试剂均为环境友好型,生产 过程无温度、 压力等特殊环境要求, 适合工业化生产。

5, 产品纯度和质量高, 符合各种对原料药纯度要求高的制剂种类的生 产要求。

在已有的报道中, 含量大于 98%的高纯度(-) -石杉碱甲仅限于实验室方法才能够得到, 成本昂贵, 仅限于实验研究, 不可能大量生产和广泛应用, 采用本发明的方法, 应用较 简单的工艺即得到高纯度的(-) -石杉碱甲, 成本低廉, 实用性好。

和现有技术相比, 本发明的生产成本大大降低, 特别是采用常规的拆分方法, 大大节约 了生产成本,有关的实验数据如下:根据另外 的专利 CN101130520的方法:根据该方法, 可以获得 98%的(-) -石杉碱甲,但成本大大增加,约为 600元 /克。成本的计算方法如下: 通过不对称合成、 水解、 Curtis等步骤, 可得到(i) - 0-甲基石杉碱甲, 该中间体成本经 计算为 160元 /克; 但由于对 (土) _0-甲基石杉碱甲拆分的收率只有 16%,这一结果直接导 致终产品成本增加至约 600元 /克。

本发明获得 98%的(-) -石杉碱甲, 产物颜色为: 白色,熔点为: 222 224°C, 成本为 400 元 /克。 计算方法如下: 通过对前面步骤工艺进行优化, 很容易得到公斤级的(;) _ 石杉 碱甲, 成本约为 150元 /g,使用成本小于 100元 /kg的多种拆分剂进行拆分, 回收率高, 产品成本约为 400元 /克。

通过以上成本计算法计算, 通过会计师的审核, 证明上述计算具有客观公正性。

细 另外, 和现有技术相比, 本发明的产物化学纯度高, 光学纯度高, 而现有技术无论经过 多少次重结晶也无法达到本发明的纯度。

附图说明

附图 1 (-) -石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐 1 H-NMR

附图 2 (-) -石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐' -匪 R

附图 3 (-) -石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐 TGA

附图 4 (-) -石杉碱甲酒石酸盐 'H-NMR

附图 5 (-) -石杉碱甲酒石酸盐 TGA

附图 6 (-) -石杉碱甲樟脑磺酸盐 'H-NMR

附图 7 (-) -石杉碱甲 'Η- NMR

附图 8 (-) -石杉碱甲红外图谱

附图 9 (-) -石杉碱甲 X射线衍生图谱

附图 10是通过本发明制得的 (-) -石杉碱甲与市售 (-) -石杉碱甲的 HPLC对比图: 从上至下: 溶剂空白、 本发明样品、 市售样品

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明, 但不作为对本发明的限制。

实施例 1

(-) -石杉碱甲 -D 二苯甲酰酒石酸盐的制备

将 7.3 g (土) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混 合溶剂中, 两者比例为 1:1 (v/v) ,20"C下加入 8.9 gD- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以无水乙 醇重结晶, 得(-) -石杉碱甲- D-二苯甲酰酒石酸盐 8.5 go

收率: 82%; HPLC纯度: 99%(310nm); 光学纯度: 99.5%。 熔点: 175- 177°C

Ή NMR (400匪 z, DMS0 06) 57.96 (d, /= 7.6 Hz, 2H) , 7.79 (d, ./ = 9.6 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H) , 7.47—7.51 (m, 2H), 6.15 (d, /= 9.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.41—5.46 (m, 2H) , 3.56 (s, 1H) , 2,63—2,68 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.11-2.31 (m, 2H), 1.63 (d, / - 6.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H) .

实施例 2

(-) -石杉碱甲的制备

将 8.5 g (-) -石杉碱甲 -D-二苯甲酰酒石酸加入到 42.5ml 水中, 以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 9.0-9.3, 继续搅拌 1小时, 过滤, 固体以 10 mL水洗涤, 95%乙醇重结晶, 真空

细 干燥得 (-) -石杉碱甲 3.6 g。

收率: 74%; HPLC纯度: 99.6%(310nm); 光学纯度: 99.5%。 熔点: 217-219T

Ή NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 13.16 (br, 1H), 7.92 (d, /= 9.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J

= 9.6 Hz, 1H), 5.47-5.52 (m, 1H) , 5.41-5.43 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.88-2.93

(m, 1H), 2.74-2.78 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.69 (d, ./ = 6.8 Hz, 3H) , 1.56

(s, 3H).

实施例 3

(-) -石杉碱甲 -D-酒石酸盐的制备

将 6 g(+) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的 合溶剂中两者比例为:1:1 (v/v), 20°C下加入 3.1 g (D) -酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以无水乙醇重结晶, 得 (-) -石杉碱甲- D-酒石酸 4 g。

收率: 51%; HPLC纯度: 98%(310nm) ; 光学纯度: 95%。 熔点: 182-185

Ή NMR (400 MHz, D 2 0) δ 7.87 (d, J: 9.6 Hz, 1H) , 6.63 (d, ./= 9.6 Hz, 1H) , 5.63-5.64

(m, 1H), 5.51-5.56 (m, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.88 (s, 1H), 3.04—3.10 (m, 1H),

2.79—2.84 (m, 1H), 2.68—2.72 (m, 1H) , 2.53—2.57 (m, 1H), 1.82 (d, /= 6.4 Hz,

3H), 1.65 (s, 3H).

实施例 4

(-) -石杉碱甲 -D- ( + ) -苹果酸盐的制备

将 1 g(i) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的 合溶剂中,两者比例为: 1:1 (v/v), 20°C下加入 0.45 g D- (+)-苹果酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以无水乙醇重结 晶, 得(-) -石杉碱甲- D) -酒石酸 1 g。

收率: 79%; HPLC纯度: 98%(310nm) ; 光学纯度: 10%。

实施例 5

(-) -石杉碱甲- (+ ) -樟脑磺酸盐的制备

将 1 g (土) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的 合溶剂中, 两者比例为: 1:1 (v/v) , 20。C下加入 0.78 g ( + ) -樟脑磺酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以无水乙醇重结 晶, 得 (-) -石杉碱甲- (+ ) -樟脑磺酸盐 1.2 g。

收率: 75%; HPLC纯度: 98%(310nm); 光学纯度: 10%。

L H NMR (400 MHz, D,0) δ 7.88 (d, ./= 9.6 Hz, 1H) , 6.64 (d, ./= 9.6 Hz, 1H) , 5.62-5.66 (m, 1H), 5.52-5.57 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.05—3.11 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.81—2.85 (m, 1H), 2.68—2.72 (m, 1H), 2.45-2.57 (m, 3H) , 2.21-2.23 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 2H) , 1.83 (d, /= 6.4 Hz, 3H) , 1.66—1.74 (m, 4H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.11 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) .

实施例 6

将 7.3 g(i) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的 合溶剂中, 两者比例为:5:1 (v/v) ,20C下加入 8.9 gD- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以无水乙 醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 P H 至 9.0-9.3, 继续搅拌 1 小时, 过滤, 固体以 10 mL水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得(-) -石杉碱甲。

产量: 4.8 g, HPLC纯度: 99.5%(310nm) , 光学纯度: 99.5%。

实施例 7

将 7.3g (土) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的 合溶剂中, 两者比例为:3:1 (v/v) ,20C下加入 8.9 gD- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以无水乙 醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 9.0-9.3, 继续搅拌 1 小时, 过滤, 固体以 10 mL水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得(-) -石杉碱甲。

产量: 4.5 g, HPLC纯度: 99.7%(310nm) , 光学纯度: 99.5%。

实施例 8

将 7.3 g (土) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的 合溶剂中, 两者比例为:1:1 (v/v) ,20"C下加入 8.9 gD- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以无水乙 醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 9.0-9.3, 继续搅拌 1 小时, 过滤, 固体以 10 mL水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得(-) -石杉碱甲。

产量: 4.4 g, HPLC纯度: 99.8% (310™), 光学纯度: 99.5%。

实施例 9

将 7.3g (:) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的 合溶剂中, 两者比例为:1:1 (v/v) ,20"(:下加入 17.8 g D- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以无水 乙醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 P H 至 10.0-10.3, 继续搅拌 1小时, 过滤, 固体 以 10 mL水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得(-) -石杉碱甲。

产量: 5.0 g, HPLC纯度: 99.5%(310nm), 光学纯度: 99.5%。

实施例 10

将 7.3 g (;) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的 合溶剂中, 两者比例为:1:1 (v/v) ,20( 下加入 13.4 g D- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以无水 乙醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 10-10.3, 继续搅拌 1小时, 过滤, 固体以 10 mL水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得(-) -石杉碱甲。

产量: 4.8 g, HPLC纯度: 99.5%(310nm), 光学纯度: 99.5%。

实施例 11

将 7.3 g (土) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的 合溶剂中, 两者比例为:1:1 (v/v), 20"C下加入 7.1 gD- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以约无水 乙醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 P H 至 9.0-9.3,搅拌 1小时,过滤, 固体以 10 mL 水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得 (-) -石杉碱甲。

产量: 4.2 g, HPLC纯度: 99.8%(310nm), 光学纯度: 99.5%.

实施例 12

将 7.3 g(+) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在在丙酮和水 混合溶剂中, 两者比例 为: 1:1 (v/v), 20°(下加入4.45 g D- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体 以约无水乙醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 9.0-9.3, 搅拌 1小时, 过滤, 固 体以 10 mL水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得(-) -石杉碱甲。

产量: 3.5 g, HPLC纯度: 99.8%(310nm) , 光学纯度: 99.5%.

实施例 13

将 7 g (+) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇中, 40°C下加入 8.6 g D- (-) -二苯甲 酰酒石酸, 搅拌 1小时, 降温至 20"C, 继续搅拌 1小时, 过滤, 固体以约无水乙醇重结 晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 9.0-9.3, 搅拌 1小时, 过滤, 经 95%乙醇重结晶, 固体以 10 mL水洗涤, 真空干燥得(-) -石杉碱甲。

产量: 3.0 g, HPLC纯度: 99.9%(310nm), 光学纯度: 99.5%.

实施例 14

将 7 g(+) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的 合溶剂中, 两者比例为:1:1 (v/v) ,20C下加入 8.6 gD- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以约无水 乙醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 9.0-9.3,搅拌 1小时,过滤, 固体以 10 mL 水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得 (-) -石杉碱甲。

产量: 4.0 g, HPLC纯度: 99.7%(310nm), 光学纯度: 99.6%.

实施例 15

将 7 g(±) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的 合溶剂中, 两者比例为: 5:1 (v/v) ,20°C下加入 8.6 gD- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以约无水 乙醇重结晶,再以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 9.0-9.3,搅拌 1小时, 过滤, 固体以 10 mL 水洗搽, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得 (-) -石杉碱甲。

产量: 4.5 g, HPLC纯度: 99.5%(310nm) , 光学纯度: 99.5%.

实施例 16

将 7 g (+) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的 合溶剂中, 两者比例为:3:1 (v/v) ,20°C下加入 8.6gD- ( ) 二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以约无水 乙醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 9.0-9.3, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以 10 mL 水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得(-) -石杉碱甲。

产量: 4.3 g, HPLC纯度: 99.5%(310nm), 光学纯度: 99.5%.

实施例 Π

将 7 g (+) -石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的 合溶剂中, 两者比例为:2:1 (v/v) ,20"C下加入 8.6 gD- (-) -二苯甲酰酒石酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体以约无水 乙醇重结晶, 再以 40%的氢氧化钠调节 pH 至 10.0-10.3, 搅拌 1 小时, 过滤, 固体以 10 mL水洗涤, 经 95%乙醇重结晶, 真空干燥得(-) -石杉碱甲。

产量: 4.2 g, HPLC纯度: 99.5%(310nm), 光学纯度: 99.5%.

实施例 18

石杉碱甲片剂举例如下:

处方:

(-) -石杉碱甲 0.05g

乳糖 20.0g

淀粉 40.0g

羟丙纤维素 2.0g

10%聚维酮 适量

硬脂酸镁 0.5g

稀盐酸、 乙醇 适量

制法: 将石杉碱甲在溶剂中充分溶解, 搅拌均匀, 成为- (-) 石杉碱甲的分散液, 喷加 入已混合均匀辅料中, 20 目制粒后过筛整粒, 干燥、 加硬脂酸镁混合均匀, 压片制成 1000片。 ■

实施例 19

石杉碱甲口崩片举例如下:

细 处方

(-) -石杉碱甲 0. 05g

交联羧甲基纤维素钠 3. 0g

甲基纤维素 l. Og

枸橼酸 0. 5g

甘露醇 40g

阿司巴甜 0. 5g

硬酯酸镁 ig

聚山梨酯 80 0. lg

稀盐酸、 乙醇 20 ml

制成 1000片

制法: 将石杉碱甲在溶剂中充分溶解, 加入聚山梨酯 80, 搅拌均匀, 成为-(- )石杉碱 甲的分散液, 喷加入已混合均匀的交联羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 枸櫞酸、 甘露醇 及阿司巴甜组成的辅料中, 充分搅拌至均匀, 加硬脂酸镁混合均匀, 压片, 即得。 实施例 20

石杉碱甲胶囊剂制备方法如下:

处方:

(-) -石杉碱甲 0. 05g

乳糖 40. 0g

淀粉 60. 0g

羟丙纤维素 2. 0g

10%聚维酮 适量

稀盐酸、 乙醇 适量

将(-) -石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液, 加入上述成分混合搅拌均匀, 按湿法制粒法制粒 后, 过筛整粒, 干燥、 加微晶纤维素, 装胶囊制成 1000粒。

实施例 21

石杉碱甲胶囊剂制备方法如下:

处方:

(-) -石杉碱甲 0. 05g

乳糖 20. 0g

细 淀粉 60. Og

微晶纤维素 适量

10 %聚维酮 适量

稀盐酸、 乙醇 适量

将 (-) -石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液, 加入上述成分混合搅拌均匀, 按湿法制粒法制粒 后, 过筛整粒, 干燥、 加微晶纤维素, 装胶囊制成 1000粒。

实施例 22

石杉碱甲胶囊剂制备方法如下:

(-) -石杉碱甲 0. 10g

乳糖 50. Og

淀粉 40. Og

羟丙纤维素 4. 0g

10 %聚维酮 适量

微晶纤维素 适量

稀盐酸、 乙醇 适量

将 (-) -石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液, 加入上述成分混合搅拌均匀, 按湿法制粒法制粒 后, 过筛整粒, 干燥、 加微晶纤维素, 装胶囊制成 1000粒。

实施例 23

石杉碱甲滴丸剂制备方法如下:

处方:

(-) -石杉碱甲 0. 05g

聚乙二醇 4000 60. 0g

稀盐酸、 乙醇 适量

将(-) -石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液,加入上述成 熔融混合搅拌均匀, 于 5- 10°C液体 石蜡或二甲基硅油下滴制成丸, 擦油, 干燥, 制成 1000丸。

实施例 24

处方:

(-) -石杉碱甲 0. 05g

聚乙二醇 6000 60. 0g

稀盐酸、 乙醇 适量

细 取 (-) -石杉碱甲与适量溶剂溶解均匀, 加入己经融熔的聚乙二醇 6000中混合, 温度为 60-90 °C , 融化并搅拌均匀后, 移入滴丸机的滴灌中 (保温 70-9(TC ), 滴入 5- 17Ό的液 状石蜡或甲基硅油中,取出滴丸,除去液状石 蜡或甲基硅油,选丸,干燥,制得滴丸 1000 丸 (丸重 50-60mg)。

实施例 25

冻干注射剂制备方法如下:

(-) -石杉碱甲 0. 05%

甘露醇 50%

氯化钠 0. 5%

其余为注射用水。 (每单元瓶含- (-)石杉碱甲 30- 200 y g)

取上述原辅料, 加入注射用水适量, 调节 PH 值至 6-7 使其溶解, 加水至刻度, 加入 0. 1-0. 5%活性炭, 在 20-50Ό下搅拌 10-60分钟, 脱碳, 采用微孔滤膜过滤除菌, 滤液 进行分装, 采用冷冻干燥法, 制得白色疏松块状物, 封口即得。

实施例 26

小容量注射剂制备方法如下:

(-) -石杉碱甲 0. 05%

氯化钠 0. 5%

其余为注射用水 (每单元瓶含- (-)石杉碱甲 30- 200 y g)

取上述原辅料,加入注射用水适量,调节 PH值至 5-7使溶解,加水至刻度,加入 0. 1 -0. 5% 活性炭, 在 20-50°C下搅拌 10-60分钟, 脱碳, 精滤、 灌封到 1- 10ml安瓶、 灭菌。 实施例 27

大容量注射剂制备方法如下-

(-) -石杉碱甲 0. 1%

氯化钠 0. 5%

稀盐酸 适量

其余为注射用水 (每单元瓶含- (-)石杉碱甲 30-200 g)

取上述原辅料, 加入注射用水适量, 调节 PH 值至 5-7 使其溶解, 加水至刻度, 加入 0. 1- 0. 5%活性炭, 在 20- 50°C下搅拌 10- 60分钟, 脱碳, 精滤、 灌封到 100- lOOOtnl注射 用容器中、 灭菌。

实施例 28

细 1) 将 (;)-石杉碱甲与手性酸成盐, 得到 (-) -石杉碱甲手性酸盐;

2 ) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到 (-) -石杉碱甲。

其中歩骤 1) 中所述手性酸为二苯甲酰酒石酸。 所述成盐是将 (土) -石杉碱甲与手性酸在 溶剂中反应得到, 其中, ( -石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:0.5。 其中所述溶剂选 自: 乙醇, 反应条件如下:

将 (土) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中, 两者比例为 1:5,混合均匀后加入手性 酸, 搅拌 0.5小时, 过滤, 固体经重结晶, 得 (-) -石杉碱甲手性酸盐。

其中所述重结晶使用的溶剂选自: 丙酮。

其中步骤 2) 所述脱盐, 方法如下:

将 (-) -石杉碱甲手性酸盐加入到水中, 两者比例为 1:2,混合均匀后以氢氧化钠水溶液 调节 pH到: 9.0-9.3, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经 95%乙醇重结晶, 干燥得(-) - 石杉碱甲。

HPLC纯度: 99.5%(310nm), 光学纯度: 99.5%.

实施例 29

1) 将 (土) -石杉碱甲与手性酸成盐, 得到(-) -石杉碱甲手性酸盐;

2) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到 (-) -石杉碱甲。

其中步骤 1) 中所述手性酸选自酒石酸。 所述成盐是将 石杉碱甲与手性酸在溶剂中 反应得到, 其中, (土) -石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:2。 其中所述溶剂选自: 乙酸。 反应条件如下:

将 (i) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中, 两者比例为 1:15,混合均匀后加入手 性酸, 搅拌 2小时, 过滤, 固体经重结晶, 得(-) -石杉碱甲手性酸盐。

其中所述重结晶使用的溶剂选自: 乙醇。

其中步骤 2) 所述脱盐, 方法如下:

将 (-) -石杉碱甲手性酸盐加入到水中, 两者比例为 1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液 调节 pH到: 9.0-9.3, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经 95%乙醇重结晶, 干燥得(-) - 石杉碱甲。

HPLC纯度: 99.6%(310nm), 光学纯度: 99.5%.

实施例 30

1) 将 (土) -石杉碱甲与手性酸成盐, 得到 (-) -石杉碱甲手性酸盐;

2) 将(-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-) -石杉碱甲。

细 其中步骤 1) 中所述手性酸选自苹果酸。 所述成盐是将 (ί>-石杉碱甲与手性酸在溶剂中 反应得到, 其中, (土) -石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:1。 其中所述溶剂选自: 丙酮。 反应条件如下:

将 (ί) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中, 两者比例为 1:10,混合均匀后加入手 性酸, 搅拌.1小时, 过滤, 固体经重结晶, 得 (-) -石杉碱甲手性酸盐。

其中所述重结晶使用的溶剂选自: 乙酸乙酯。 其中步骤 2) 所述脱盐, 方法如下: 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐加入到水中, 两者比例为 1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液 调节 ρΗ到: 9.0-10.0, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经 95%乙醇重结晶, 干燥得 (-) - 石杉碱甲。

HPLC纯度: 99.5%(310nm) , 光学纯度: 99.5%.

实施例 31

1) 将 (土) -石杉碱甲与手性酸成盐, 得到 (-) -石杉碱甲手性酸盐;

2) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-) -石杉碱甲。

其中歩骤 1) 中所述手性酸选自扁桃酸。 所述成盐是将 石杉碱甲与手性酸在溶剂中 反应得到, 其中, (土) -石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:0.8。 其中所述溶剂选自: 四 氢呋喃。

反应条件如下:

将 (±) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中, 两者比例为 1:8,混合均匀后加入手性 酸, 搅拌 1.5小时, 过滤, 固体经重结晶, 得 (-) -石杉碱甲手性酸盐。

其中所述重结晶使用的溶剂选自: 水。 其中步骤 2) 所述脱盐, 方法如下:

将 (-) -石杉碱甲手性酸盐加入到水中, 两者比例为 1:6,混合均匀后以氢氧化钠水溶液 调节 pH到: 9.0-9.3, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经 95%乙醇重结晶, 干燥得(-) - 石杉碱甲。

HPLC纯度: 99.9%(310nm), 光学纯度: 99.8%.

实施例 32

1) 将 (土) -石杉碱甲与手性酸成盐, 得到(-) -石杉碱甲手性酸盐;

2) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到 (-) -石杉碱甲。

其中步骤 1) 中手性酸选自樟脑磺酸。 所述成盐是将 石杉碱甲与手性酸在溶剂中反 应得到, 其中, (i)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:1.5。 其中所述溶剂选自: 丙酮 和水的混合溶剂, 丙酮和水的比例为 1:1。 反应条件如下: 将 (±) 一 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中, 两者比例为 1:10,混合均匀后加入手 性酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体经重结晶, 得(-) -石杉碱甲手性酸盐。

其中所述重结晶使用的溶剂选自: 丙酮, 乙醇, 乙酸乙酯, 水中的一种或多种混合溶剂。 其中步骤 2) 所述 盐, 方法如下:

将 (-) -石杉碱甲手性酸盐加入到水中, 两者比例为 1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液 调节 ρΗ到: 9.0-9.3, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经 95%乙醇重结晶, 干燥得(-) - 石杉碱甲。

HPLC纯度: 99.5%(310nm) , 光学纯度: 99.5%.

实施例 33

1) 将 (土) -石杉碱甲与手性酸成盐, 得到 (-) -石杉碱甲手性酸盐;

2) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到 (-) -石杉碱甲。

其中步骤 1) 中手性酸选自樟脑磺酸。 所述成盐是将 石杉碱甲与手性酸在溶剂中反 应得到, 其中, (土) -石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:1.5。 其中所述溶剂选自: 丙酮 和水的混合溶剂, 丙酮和水的比例为 5:1。 反应条件如下:

将 (±) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中, 两者比例为 1:10,混合均匀后加入手 性酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体经重结晶, 得(-) -石杉碱甲手性酸盐。

其中所述重结晶使用的溶剂选自: 丙酮, 乙醇, 乙酸乙酯, 水中的一种或多种混合溶剂。 其中步骤 2) 所述脱盐, 方法如下:

将 (-) -石杉碱甲手性酸盐加入到水中, 两者比例为 1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液 调节 pH到: 9.0-10.0, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经 95%乙醇重结晶, 干燥得(-) - 石杉碱甲。

HPLC纯度: 99.5%(310nm) , 光学纯度: 99.5%.

实施例 34

1) 将 (土) -石杉碱甲与手性酸成盐, 得到(-) -石杉碱甲手性酸盐;

2) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-) -石杉碱甲。

其中步骤 1) 中手性酸选自樟脑磺酸。 所述成盐是将 (土) -石杉碱甲与手性酸在溶剂中反 应得到, 其中, (i)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:1.5。 其中所述溶剂选自: 乙醇 和水的混合溶剂, 乙醇和水的比例为 1:1。 反应条件如下:

将 (±) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中, 两者比例为 1:10,混合均匀后加入手 性酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体经重结晶, 得 (-) -石杉碱甲手性酸盐。 其中所述重结晶使用的溶剂选自: 丙酮, 乙醇, 乙酸乙酯, 水中的一种或多种混合溶剂。 其中步骤 2) 所述脱盐, 方法如下:

将 (-) -石杉碱甲手性酸盐加入到水中, 两者比例为 1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液 调节 pH到: 9.0-10.0, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经 95%乙醇重结晶, 干燥得(-) - 石杉碱甲。

HPLC纯度: 99.5%(310nm) , 光学纯度: 99.5%.

实施例 35

1) 将 (土) -石杉碱甲与手性酸成盐, 得到 (-) -石杉碱甲手性酸盐;

2) 将 (-) -石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-) -石杉碱甲。

其中步骤 1) 中手性酸选自樟脑磺酸。 所述成盐是将 (土) -石杉碱甲与手性酸在溶剂中反 应得到, 其中, (i) 石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为 1:1.5。 其中所述溶剂选自: 乙醇 和水的混合溶剂, 乙醇和水的比例为 5:1。 反应条件如下:

将 (土) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中, 两者比例为 1:10,混合均匀后加入手 性酸, 搅拌 1小时, 过滤, 固体经重结晶, 得 (-) -石杉碱甲手性酸盐。

其中所述重结晶使用的溶剂选自: 丙酮, 乙醇, 乙酸乙酯, 水中的一种或多种混合溶剂。 其中步骤 2) 所述脱盐, 方法如下:

将 (-) -石杉碱甲手性酸盐加入到水中, 两者比例为 1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液 调节 pH到: 9.0-10.0, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经 95%乙醇重结晶, 干燥得(-) - 石杉碱甲。

HPLC纯度: 99.5%(310nm), 光学纯度: 99.5%.

实施例 36

将 (土) -石杉碱甲悬浮在丙酮 /水的混合溶剂中, 其中溶剂丙酮和水的比例为 1:1 (v:v)o (土) -石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:5, 然后加入 D- (-) -二苯甲酰酒石酸使成盐, (土) - 石杉碱甲和手性酸的摩尔比为 1:0.5, 成盐后, 经过滤、 洗涤、 干燥得到(-) -石杉碱甲 手性酸盐,将该盐加入到水中, 两者重量比例为 1:2,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节 pH到: 9.0-10.0, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经干燥得(-) -石杉碱甲, 产物回收率 大于 70%, 光学纯度大于 99.5%, 化学纯度大于 99.5%。

实施例 37

将 (土)-石杉碱甲悬浮在丙酮 /水的混合溶剂中, 其中溶剂丙酮和水的比例为 5:1 (v:v)o (土) -石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:15,然后加入 D- (-) -二苯甲酰酒石酸使成盐, (土) -

细 石杉碱甲和手性酸的摩尔比为 1:2, 成盐后, 经过滤、 洗涤、 干燥得到(-) -石杉碱甲手 性酸盐, 将该盐加入到水中, 两者重量比例为 1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节 pH到: 9.0-10.0, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经干燥得 (-) -石杉碱甲, 产物回收率 大于 70%, 光学纯度大于 99.5%, 化学纯度大于 99.5%。

实施例 38

将 (±)-石杉碱甲悬浮在乙醇 /水的混合溶剂中, 其中溶剂乙醇和水的比例为 1:1 (v:v) 0 石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:5, 然后加入 D ( ) -二苯甲酰酒石酸使成盐, (i)- 石杉碱甲和手性酸的摩尔比为 1:0.5, 成盐后, 经过滤、 洗涤、 千燥得到(-) -石杉碱甲 手性酸盐,将该盐加入到水中, 两者重量比例为 1:2,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节 pH到: 9.0-10.0, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经干燥得 (-) -石杉碱甲, 产物回收率 大于 70%, 光学纯度大于 99.5%, 化学纯度大于 99.5%。

实施例 39

将 石杉碱甲悬浮在乙醇 /水的混合溶剂中, 其中溶剂乙醇和水的比例为 5:1 (v:v) 0 (土) -石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:15,然后加入 D- (-) -二苯甲酰酒石酸使成盐,(土)- 石杉碱甲和手性酸的摩尔比为 1:2, 成盐后, 经过滤、 洗涤、 干燥得到(-) -石杉碱甲手 性酸盐, 将该盐加入到水中, 两者重量比例为 1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节 pH到: 9.0-10.0, 析出结晶后, 过滤, 得到固体, 经干燥得 (-) -石杉碱甲, 产物回收率 大于 70%, 光学纯度大于 99.5%, 化学纯度大于 99.5%。

实施例 40

将 (土) - 石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇 /水混合溶剂中, 乙醇和水的比例为 2.5:1 (ν:ν) 石杉碱甲和溶剂的重量比例为 1:10, 然后加入 D- (-) -二苯甲酰酒石酸使成 盐, (i)_石杉碱甲和手性酸的摩尔比为 1:1, 搅拌 1小时, 过滤, 固体经无水乙醇重结 晶, 得 (-) -石杉碱甲 (D) -二笨甲酰酒石酸盐。 将 (-) -石杉碱甲 (D) -二苯甲酰酒石 酸盐加入到水中, 两者重量比例为 1:4, 以 40%氢氧化钠水溶液调节 pH 至 9.0-9.3, 过 滤, 固体真空干燥得 (-) -石杉碱甲。

产物回收率大于 90%, 光学纯度大于 99.8%, 化学纯度大于 99.8%。