一种 2-取代 -2H-1 , 2， 3-三氮唑衍生物的制备方法 技术领域 本发明涉及有机合成中间体制备技术领域，尤 其涉及 2-取代 -2H- 1,2,3- 三氮唑衍生物的制备方法。 背景技术

2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物是一类新型的具有巨大� �发价值的化 合物。 以三氮唑为母核的化合物具有广泛的潜在应用 价值， 是目前许多药 物、 除草剂和杀虫剂等化合物的重要中间体， 也是很多药物分子中主要的 药效基团。 发明内容 发明目的： 本发明的目的在于提供一种新型 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑 衍生物的制备方法。

技术方案： 为了实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下： 一种 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法， 其特征在于 2-取代 -2H-1,2,3-三氮唑衍生物具有如下结构：

R ₃ COORo

N H、 .N

N

I

Ri 式 I 其中， Rl表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基；

R2表示氢或 C1~C10垸基， 首选为氢或 C1~C4垸基， C1~C4垸基包 括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基；

R3 表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳 基垸基、 杂环垸基。

本发明所述的化合物式 I由化合物式 VI制备得到

Br. COOR

II W

N N

式 V] 其中， R1表示垸基、 芳基、 芳垸R NI基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基；

R2表示氢、 C1~C10垸基。

本发明所述的化合物式 VI与化合物 R3-Br， 其中， R3表示垸基、 芳 基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基， 按 摩尔比 1 : 1~2混合， 溶于 5~10倍体积的乙腈、 乙醇、 1， 4-二氧六环或 甲苯， 加入 2M碳酸钠溶液和硼酸， 在催化剂双 (三苯基磷:)二氯化钯存在 下， 加热至 50~100°C， 搅拌 3~10小时， 发生偶联缩合反应。 反应液经后 处理得到化合物式 I。

本发明所述的化合物式 VI与 2M碳酸钠溶液摩尔比为 1 : 2~5， 化合 物式 VI与硼酸的摩尔比为 1 : 1~2， 化合物式 VI与双 (三苯基磷:)二氯化钯 的摩尔比为 1 : 0.01-0.2, 首选为 h 0.05-0.1 o 本发明所述的化合物式 VI由化合物式 V制备得到

式 V 其中， Rl表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基。 本发明所述的化合物式 V溶于四氢呋喃， 冷却至 -78〜- 10°C， 加入格 式试剂异丙基氯化镁， 搅拌 0.5~2小时， 加入化合物 0.5~2 小时， 经后处理得到化合物式 VI。 其中， R2表示 C1~C10垸基。将该化合物溶解于甲醇中，加入 1~10% 摩尔比的氢氧化钠、 氢氧化钾或甲醇钠催化醇解， 化合物中的 C1~C10院 基转化为氢。

本发明所述的化合物式 V溶于四氢呋喃， 冷却至 -78〜- 10°C， 加入格 式试剂异丙基氯化镁，搅拌 0.5~2小时，通入二氧化碳气体约 10~30分钟， 经后处理得到化合物式 VI。 其中， R2表示氢。 本发明所述的化合物式 V与异丙基氯化镁的摩尔比为 1 : 0.8-1.5 , 首 选为 1.1， 化合物式 ¥与 _R ^、叉\：1或二氧化碳的摩尔比为 1 : 1-10, 首 选为 1 : 1.2。 化合物式 V与格式试剂异丙基氯化镁发生格式交换反应� �生成化合物 式 VII。

反应式如下所示：

V VI I

Br' Br

// W

N ,N 式 III 其中， Rl表示垸基、 芳基、 芳垸基、 环垸基、 环垸基垸基、 杂芳基、 杂芳基垸基、 杂环垸基； X表示氟、 氯、 溴、 碘。

本发明所述的化合物式 III与化合物 R1-X按摩尔比 1 : 1~5混合溶于 有机溶剂， 加入无机碱或有机碱， 在 -20~100°C， 反应 0.5~12小时， 得到 2-取代 -2H-4,5-二溴 -1,2,3-三氮唑 (式 V)和 1-取代 -4,5-二溴 -1Η-1,2,3-三氮唑 (式 IV)的混合物， 比例为 2.5~10： 1 NH

Br. Br

Br^ ^ ^Br II \\

Ν、 . Ν

Ν

D ζ Ν、 ', Ν

K1 Ν R 式 IV 式 V: 本发明所述的有机溶剂为 N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯垸酮、 乙腈、 甲基叔丁基醚、 丙酮或丁酮中的一种或两种以上任 意比例的混合， 首选为 N,N-二甲基甲酰胺。

本发明所述的无机碱为碱金属氢氧化物或碱金 属碳酸盐， 包括碳酸 钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸锂、 碳酸氢钠。 碳酸氢钾、 氢氧化钾、 氢氧化 钠、 氢氧化锂、 氢氧化钡， 首选为碳酸钾。

本发明所述的有机碱为二乙胺、三乙胺、三乙 撑二胺、二异丙基乙胺、 N-甲基吗啡啉、 吡啶、 4-甲基吡啶、 4-二甲胺吡啶。

本发明所述的 2-取代 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 (式 V)和 1-取代 -4,5-二 溴 -1H-1,2,3-三氮唑 (式 IV)的混合物， 经柱层析或用 C1~C4低级醇与水的 混合溶液进行重结晶，得到纯度 99%的 2-取代 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 (式 V)。

本发明所述的 C1~C4低级醇包括： 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇。 低级醇与水的比例为 1 : 0.5-10, 首选为 1 : 2.5。

将 ΝΗ N-溴代丁二酰亚胺或 4,5-二溴海因悬浮于水中， 在 0~50°C下滴加 1 ,2,3-三氮唑 (式 II), 加毕， 0~50°C下继续反应 1~5小时， 过滤， 水洗， <40 °C干燥， 得到化合物 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 (式 III)

Ν m、

Ν

Η 式 II。 本发明所述的 Ν-溴代丁二酰亚胺与 1,2,3-三氮唑的摩尔比为 0.8~1.2： 1， 首选为 1 : 1。

本发明所述的 4,5-二溴海因与 1,2,3-三氮唑的摩尔比为 0.5~1.0： 1， 首 选为 0.5 : 1。

化合物 4,5-二溴 -2Η- 1,2,3-三氮唑也可按照文献 J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1， 1996， 1341， 由 1,2,3-三氮唑与溴素反应得到。

反应式如下所示：

B

Ν、 . Ν

OR ₂ 具体实施方式 下面结合具体实施例对本发明做进一步的解释 <

实施例 1：

将 140.7 g (492 mmol) 二溴海因悬浮于 700 ml水中， 冷却至 10°C， 滴加 1,2,3-三氮唑 29 ml (495 mmol) , 保持温度<25°〇。 加毕， 继续搅拌 1 小时， 过滤， 用 200 ml水洗涤， <40°C真空干燥。 得到 4,5-二溴 -2H-1,2,3- 三氮唑固体 105 g， 收率 94%, 纯度 98.5%。

实施例 2 :

操作方法同实施例 1，将二溴海因替换为 175.1 g (985 mmol) N-溴代丁 二酰亚胺，得到 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑固体 102 g，收率 91%,纯度 99%。

实施例

Br r 将 22.7 g (100 mmol) 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 150 ml N,N-二甲基 甲酰胺中， 加入 13.8g (100 mmol) 碳酸钾， 冷却至 -10°C， 加入 14.2g (100 mmol)碘甲垸。 室温反应， 直至反应完毕。 加入 300 ml水， 用甲基叔丁 基醚萃取， 减压浓缩至 50 ml, 缓慢加入 150 ml正己垸， 有固体析出， 加 毕， 室温搅拌 1~2小时。过滤， 固体主要为 1-甲基 -4,5-二溴 -1H-1,2,3-三氮 唑。 滤液减压浓缩至干， 加入 80 ml异丙醇， 加热至 50~60°C， 缓慢滴加 200 ml水， 有固体析出， 冷却至室温， 继续搅拌 2~5小时， 过滤， 用少量 水洗涤， <40°C真空干燥。得到固体 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 10.8 g， 收率 45%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): 5 4.17 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz,

实施例 4:

r 将 22.7 g (100 mmol) 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 150 ml N,N-二甲基 甲酰胺中， 加入 13.8g (100 mmol) 碳酸钾， 冷却至 -10°C， 加入 10.9 g (100 mmol) 溴乙垸。 -5~5°C反应， 直至反应完毕。 加入 300 ml水， 用 300 ml 甲基叔丁基醚分 2次萃取， 有机相减压浓缩至干， 加入 200 ml异丙醇， 减压浓缩至 80~100 ml。 加热至 50~60°C， 缓慢滴加 200 ml水， 有固体析 出， 冷却至室温， 继续搅拌 2~5小时， 过滤， 用少量水洗涤， <40°C真空 干燥。得到固体 2-乙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 19.4g，收率 ό^/ο^Η ΝΜΙ (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 4.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 1.50 (t, J =7.5 Hz, 3H); ¹³ C NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 124.1, 51.9, 14.7。

实施例

操作方法同实施例 4， 将溴乙垸替换为 12.3 g (100 mmol) 1-溴丙垸， 得到固体 2-正丙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 21.5 g， 收率 80%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 4.34 (t, J = 8Hz, 2H)， 1.96(m, 2H), 0.91(t, / = 8Hz, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 124.0, 58.2, 22.9, 10.94。

实施例 6:

将 2.27g (10 mmol) 4,5-二溴 -2H- 1,2,3-三氮唑溶于 25 ml N,N-二甲基甲 酰胺中，加入 1.4g (0.01 mol)碳酸钾，冷却至 0°C，加入 1.5g (10 mmol) 溴 代环戊垸。 加毕， 室温搅拌过夜， 反应完毕。 加入 50 ml水， 用 100 ml 甲基叔丁基醚分 2次萃取， 有机相减压浓缩至干， 残余液柱层析， 得到 2- 环戊基 -4,5-二溴 -2H- 1,2,3-三氮唑 2.5g， 收率 86%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 4.92 (m, 1Η), 2.19-2.06 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 123.6, 67.9, 32.7, 24.3。

实施例 7:

将 2.27 g (10 mmol) 4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 25 ml N,N-二甲基甲 酰胺中，加入 1.4 g (0.01mol)碳酸钾，冷却至 0°C，加入 1.65g (10 mmol) 溴 代环戊垸。加毕， 50~60°C搅拌过夜， 反应完毕。加入 50 ml水， 用 100 ml 甲基叔丁基醚分 2次萃取， 有机相减压浓缩至干， 残余液柱层析， 得到 2- 环己基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 2.7g， 收率 88%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 4.39 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.71 (m, 1H) , 1.40 (m, 2H) , 1.26 (m, 1H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC13): δ 123.5, 66.0, 32.4, 24.9

实施例 8 :

将 10 g (44 mmol) 4,5-二溴 -2H- 1,2,3-三氮唑溶于 50 ml N,N-二甲基甲 酰胺中， 加入 6. lg (45 mmol)碳酸钾， 冷却至 -10°C， 加入 7.6g (45 mmol) 溴化苄。 -5~5°C反应， 直至反应完毕。 加入 100 ml水， 用 100 ml甲基叔 丁基醚分 2次萃取， 有机相减压浓缩至干， 加入 50 ml异丙醇， 减压浓缩 至 20~30 ml。 加热至 50~60°C， 缓慢滴加 200 ml水， 有固体析出， 缓慢冷 却至 0~5 °C， 继续搅拌 2~5小时， 过滤， 用少量水洗涤， <40°C真空干燥。 得到固体 2-苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1 ,2,3-三氮唑 9.4g，收率 68%。 NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.38-7.34 (m, 5H), 5.51 (s, 1H); ¹³ C NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 134.0, 129.1 , 129.0, 128.5, 124.9, 60.4。

实施例 9 :

操作方法同买施例 8， 将溴化苄替换为 8.2 g (45 mmol) 2-溴乙基苯， 得到 2-苯乙基 -4,5-二溴 -2H- 1 ,2,3-三氮唑 11.6 g， 收率 80%。 NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.28 (t, / = 8 Hz, 2H); ¹³ C NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 136.7, 128.9, 128.8, 127.2, 124.4, 57.7, 35.9。

实施例 10 :

操作方法同买施例 8， 将溴化苄替换为 9.1 g (45mmol) 1-溴甲基 -3-甲 氧基苯， 得到 2-(3-甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H- 1 ,2,3-三氮唑 11.4 g， 收率 75%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.32-7.27 (m, 1H), 6.94 (t, J = 12 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.5 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 159.9, 135.3, 130.1 , 124.8, 120.6, 114.3, 114.0, 60.2, 55.3。 实施例 l h

操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 10.7 g (45mmol) 4-三氟甲基溴 化苄， 得到 2-(4-三氟甲基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 13.7 g， 收率 81%。 ^ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.6 (ABq, / = 8·1 Hz, 2Η), 7.45 (ABq, J = 8.1 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H); ¹³ C NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 137.6, 131.1, 128.7, 126.0, 125.3, 124.9, 122.7, 59.6。

实施例 12:

操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 8.5 g (45mmol) 1-溴甲基 -4-氟 苯， 得到 2-(4-氟)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 11.3 g, 收率 77%。 ¾ NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.47 (s, 2H); ¹³ C NMR (500 MHz, CDC1 ₃ ): δ 163.0， 130.4, 129.7, 125.0, 116.0, 59.4。

实施例 13 :

操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 9.3 g (45 mmol) 1-溴甲基 -4-氯 苯， 得到 2-(4-氯)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 11.1 g, 收率 72%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.34 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (ABq, J = 8.4 Hz _: 2H), 5.47 (s, 2H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 135.0, 132.3, 129.8, 129.2, 125.1, 59.4。

实施例 14:

操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 11.25 g (45 mmol) 1-溴甲基 -4- 溴苯， 得到 2-(4-溴)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 12.7 g， 收率 72%。 ^! H NM (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.49 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC13): δ 132.8, 132.2, 130.1, 125.1, 123.2, 59.5。

实施例 15:

操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 9.1 g (45 mmol) 1-溴甲基 -4-甲 氧基苯， 得到 2-(4-甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 8.2 g， 收率 54% ^! H NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.30 (ABq, / = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 5.42 (s， 2H)， 3.78(s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 160.0, 130.0, 126.0, 124.6, 114.3, 59.8, 55.3。

实施例 16:

操作方法同实施例 8， 将溴化苄替换为 11.45 g (45 mmol) 1-溴甲基 -4- 三氟甲氧基苯， 得到 2-(4-三氟甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑 12.35 g， 收率 70%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.39 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 5.5 (s, 2H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC13): δ 149.6， 132.5 , 130.0, 125.1, 121.4, 120.4, 59.3。

实施例 17:

将 4.8 g (20 mmol) 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 50ml四氢呋 喃， 冷却至 -30〜- 20°C， 缓慢加入 11 ml (22 mmol) 2M异丙基氯化镁四氢呋 喃溶液， 加毕， 继续反应 0.5~1小时。 通入二氧化碳气体 30分钟， 温度 <-10°C。用 0.1M盐酸酸化后，用 100 ml乙酸乙酯萃取， 有机层再用 75 ml 0.1M氢氧化钠洗涤， 水层用 0.1M盐酸酸化至 pH<5， 再用 100 ml乙酸乙 酯萃取， 有机层经无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至 10 ml, 加入 50 ml正己 垸搅拌结晶。 过滤， 真空干燥， 得到 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 3.9 g， 收率 95%。 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.18 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 160.4, 137.6, 123.9, 42.8

实施例 18:

^Br \ ,Br 操作方法同实施例 17，将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 5.1g (20 mmol) 2-乙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-乙基 -2H-1,2,3-三 氮唑—4-羧酸 3.96 g，收率 90%。 NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 10.84 (br, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 160.7, 138.4, 125.1, 52.3, 14.6。

实施例 19:

操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 5.38g (20 mmol) 2-正丙基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-正丙基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 4.1 g，收率 88%。 NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 4.48 (t, / = 8 Hz, 2H)， 2.05 (m, 2H), 0.93 (t, / = 8 Hz, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 159.8, 137.5, 124.3, 57.7, 22.5, 10.24。

实施例 20:

操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2Η-1,2,3-三氮唑替换为 5.9 g (20 mmol) 2-环戊基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-环戊基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 4.6 g，收率 90%。 NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 5.12 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)； ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 159.9, 137.22, 124.1, 67.7, 32.4, 24.0 o 实施例 21 :

操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 6.2 g (20 mmol) 2-环己基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-环己基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 5.0 g，收率 91%。 NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 4.56 (tt, / = 11.01, 3.90 Hz, IH), 2.20 (dd, J = 12.43, 3.36 Hz, 2H), 1.98-1.78 (m, 4H), 1.81-1.65 (m, IH), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.41-1.24 (m, IH); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 159.9, 137.1, 124.0, 65.4, 32.1, 24.4

实施例 22:

操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 6.3g(20 mmol) 2-苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-苯甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 4.9 g，收率 87%。 ^ NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 7.41-7.35(m, 5Η), 5.71 (s, IH); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 160.7, 138.9, 135.5, 129.5, 125.7, 60.6。 'ZH ο·8 = ¾ev) 99'L XRZ ¾i ο·8 = ¾ev) 9 L 9： ( ^ε αοο3 ^ε αο ' n OOP)

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I0ll00/110ZN3/X3d S89tJ Z OAV 2H), 5.89 (s, 2H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 160.6, 139.6, 131.6 131.1, 130.0, 126.7, 126.6, 125.1, 59.9。

实施例 26:

Br

操作方法同实施例 17，将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 6.7g (20 mmol) 2-(4-氟)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-(4-氟)苯 甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 5.76 g， 收率 96%。 ¾ NMR (500 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): 7.51 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 5.72 (s, 2H); ¹³ C NMR (500 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 163.7, 160.7, 139.1, 131.7, 125.8, 116.5, 59.8。

实施例 27:

Br

操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 7.0 g (20 mmol) 2-(4-氯)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑。 得到 5-溴 -2-(4-氯) 苯甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 5.88 g， 收率 93%。 NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 7.46 (ABq, / = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (ABq, / = 8.8 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 160.6, 139.1， 139.1, 135.0, 134.3 131.2, 129.8, 125.9, 59.8。

实施例 28:

操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 7.9 g (20 mmol) 2-(4-溴)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-(4-溴) 苯甲基 -2H- 1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 6.8 g， 收率 94%。 NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): 7.60 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 160.5, 139.2, 139.1, 134.8, 132.8, 131.5, 125.8, 123.2, 59.8。

实施例 29:

操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 6.9 g (20 mmol) 2-(4-甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑，得到 5-溴 -2-(4- 甲氧基)苯甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 5.92 g， 收率 95%。 ¾ NMR (500 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 7.39 (ABq, / = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (ABq, / = 9.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H)， 3.79 (s, 3H); ¹³ C NMR (500 MHz, CD3COCD3): δ 161.0, 160.7, 138.8, 131.0, 127.3, 125.6, 115.0, 60.2, 55.6。

操作方法同实施例 17， 将 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑替换为 8.0 g (20 mmol) 2-(4-三氟甲氧基)苯甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑， 得到 5-溴 -2-(4-三氟甲氧基)苯甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 6.59 g， 收率 90%。

NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 7.60 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (ABq, J = 8.8 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H)， 3.79 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 160.7, 150.1 , 139.2, 134.6, 131.4, 126.0, 122.2, 121.4, 59.7。

实施例 31 :

Br. Br Br, COOCH ₃

^ )n(

N、 , N N、 , N

N N

I I 将 4.8g (20 mmol) 2-甲基 -4,5-二溴 -2H-1,2,3-三氮唑溶于 50 ml四氢呋 喃， 冷却至 -30〜- 20°C， 缓慢加入 11 ml(22 mmol) 2M异丙基氯化镁四氢呋 喃溶液， 加毕， 继续反应 0.5~1小时。 缓慢加入 2.27 g (24 mmol) 氯甲酸 甲酯， 温度 <-10°C。 加毕， 继续反应 0.5小时。 用 0.1M盐酸酸化后， 用 100 ml乙酸乙酯萃取，有机层再用 75 ml 0.1M氢氧化钠洗涤，水层用 0.1M 盐酸酸化至 pH<5，再用 100 ml乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至干。 残余液柱层析， 得到 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 甲酯 3.1 g， 收率 70% ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 4.23 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 159.8, 137.6, 125.0, 52.5, 43.1。

实施例 32:

Br\ COOCH3 Br, CO OH

N Υ、 . N ^ *" N、 . N

N N

I I 将 4.4g (20 mmol) 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯溶于 50 ml 甲醇， 冷却至 0〜- 5°C， 加入 0.11g (2 mmol) 甲醇钠， 加毕， 继续反应 5~6 小时。 反应完毕， 用 0.1M盐酸酸化后， 用 100 ml乙酸乙酯萃取， 有机层 再用 75 ml 0.1M氢氧化钠洗涤， 水层用 0.1M盐酸酸化至 pH<5， 再用 100 ml乙酸乙酯萃取， 有机层经无水硫酸钠干燥， 减压浓缩至 10 ml, 加入 50 ml正己垸搅拌结晶。 过滤， 真空干燥， 得到 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 3.9 g，收率 95% NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.18 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 160.4, 137.6, 123.9, 42.8。

实施例 33:

在氮气保护下， 将 2.1 g (10 mmol) 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧 酸溶于 20 ml甲苯， 分别加入 1.65 g (10 mmol) 2-溴噻吩， 20 ml 2M碳酸 钠溶液， 0.55 g (12 mmol) 硼酸， 0.35 g (0.5 mmol) 双 (三苯基磷)二氯化钯。 加热至 70~100°C， 反应 5~6小时。 反应完毕， 冷却至室温， 加入 10 ml 水， 过滤， 滤液用 20 ml甲基叔丁基醚或乙酸乙酯萃取， 水层用 0.1M盐 酸酸化至 pH<5， 再用 50 ml乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩， 加入 20 ml 正己垸搅拌结晶。 过滤， 真空干燥， 得到 2-甲基 -5- (噻吩 -2- 基) -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 1.8 g， 收率 87%。 NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 8.41 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.27 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 162.9, 146.1, 135.8, 131.3, 128.9, 127.2, 126.2, 42.6。

实施例 34:

操作方法同实施例 33， 将 2-溴噻吩替换为 1.57g(10mmol) 溴苯， 得 到 2-甲基 -5-苯基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 1.69 g， 收率 83%。 ^NMR^OO MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 8.74 (br, 1H), 7.90 (d, / = 6 Hz, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.28 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 162.6, 150.3 , 136.5, 130.8, 129.9 129.7, 128.9, 42.7。

实施例 35:

操作方法同实施例 33， 将 2-溴噻吩替换为 2.02 g (10 mmol)间溴硝基 苯，得到 2-甲基 -5-(3-硝基苯基) -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 2.33 g，收率 94%。 ¾ NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 8.86 (t, / =2 Hz, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 7.77 (t, / = 8 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 162.5, 149.1 , 148.1, 137.0, 136.0, 132.8, 130.4, 124.4, 42.9 o

实施例 36:

操作方法同实施例 33，将 2-溴噻吩替换为 1.75 g (10 mmol)对氟溴苯， 得到 2-甲基 -5-(4-氟苯基 )-2Η-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸 1.74 g， 收率 79%。

NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 7.97 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 4.28 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CD ₃ COCD ₃ ): δ 165.3 , 162.5, 149.4, 136.4, 132.1, 127.3, 115.8, 42.7。

实施例 37:

将 2.2 g (10 mmol) 5-溴 -2-甲基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯溶于 20 ml 甲苯， 分别加入 1.65 g (10 mmol) 2-溴噻吩， 20 ml 2M碳酸钠溶液， 0.55 g (12 mmol)硼酸， 0.35 g (0.5mmol) 双 (三苯基磷)二氯化钯。 加热至 70~100 °C， 反应 5~6小时。 反应完毕， 冷却至室温， 加入 10ml水， 过滤， 滤液 用 50 ml乙酸乙酯萃取，减压浓缩至干，经柱层析，� ��到 2-甲基 -5- (噻吩 -2- 基) -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯 1.78 g， 收率 80%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.30 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.96 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 161.7, 148.8, 134.8, 129.7, 127.8, 126.8, 125.3, 52.4, 42.4

实施例 38:

操作方法同实施例 37， 将 2-溴噻吩替换为 1.57 g (10 mmol) 溴苯， 得 到 2-甲基 -5-苯基 -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯 1.7 g， 收率 78%。 NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.82 (d,/ = 4.8 Hz, 2H), 7.46-7.26 (m, 3H), 4.27 (s, 3H) _: 3.92 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 161.6, 150.2, 135.4, 130.8, 129.2, 129.1, 128.2, 115.3, 52.3,42.4。

实施例 39:

操作方法同实施例 37， 将 2-溴噻吩替换为 2.02 g (10 mmol)间溴硝基 苯， 得到 2-甲基 -5-(3-硝基苯基) -2H-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯 2.22 g， 收率 85% ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 8.82 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 7.62 (t, / = 8 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 161.4, 148.1, 147.8, 135.8, 135.0, 131.0, 129.3, 124.3, 123.9, 52.7, 42.7。

实施例 40:

操作方法同实施例 37，将 2-溴噻吩替换为 1.75 g (10 mmol)对氟溴苯， 得到 2-甲基 -5-(4-氟苯基 )-2Η-1,2,3-三氮唑 -4-羧酸甲酯 1.62 g, 收率 69%。 ¾ NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 7.88-7.84 (m, 2H), 7.15-7.10(m, 2H), 4.28(s 3H), 3.93(s, 3H); ¹³ C NMR (400 MHz, CDC1 ₃ ): δ 164.6, 162.1, 149.3, 136.2， 131.1, 127.9, 125.4, 115.2, 52.4, 42.5