技术领域

本发明属于医药技术领域， 具体的涉及到一种阿戈美拉汀固体制剂的制备 方法。 背景技术

阿戈美拉汀片 （agomelatine tablets) 由法国施维雅公司开发， 规格是 25mg， 其商品名为 维度新， 商品名 Valdoxan®/Thymanax®。 主要用于成人抑郁症的治疗， 2009年 2月获得欧盟的 上市批准， 是世界上第一个褪黑激素受体激动剂抗抑郁药 。 其分子结构式如下：

阿戈美拉汀在 pH2.0的盐酸溶液， pH4.5的醋酸盐缓冲液， pH6.8的磷酸盐缓冲液和 水中几乎不溶， 因此在制剂工艺中需要提高其溶出度以增强其 生物利用度。

溶解性差的药物在制剂开发中带来了技术困难 ，主要是低溶出度导致吸收困难或生物利 用度下降， 因此需要解决溶解性差药物的溶出问题。

专利 CN102218050A公开了一种制备阿戈美拉汀片的制备 方法。其通过将阿戈美拉汀进 行微粉化以提高溶出度的效果， 特别是达到较小的颗粒度可以达到良好的溶出 效果。但是对 药物进行微粉化需要专用的气流粉碎设备， 生产上比较繁琐， 需要对药物进行颗粒度的质量 控制， 这都降低了生产效率。 发明内容

本发明提供了一种阿戈美拉汀固体制剂的制备 方法，首先将阿戈美拉汀与交联聚维酮通 过热熔制粒技术制备成组合物， 再将获得的组合物过筛后与药学上可接受的载 体混合， 压片 或灌装成胶囊。

交联聚维酮 （PVPP) 是一种白色到乳白色、 细分散， 自由流动， 几乎无味、 无臭或稍 有气味的粉末， 主要成分为 1-乙烯基 -2-吡咯烷酮均聚物。 根据本发明可选择市售的不同规 格的交联聚维酮， 例如 Kollidon CL, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL- 10 的交联聚维酮。 对于同一种药物， 一般而言， 无定形比结晶型具有更好的溶解性， 相对于含有结晶型 药物的制剂而言，含有无定形药物的制剂往往 具有更好的溶出速率，但是无定形属于高能态 ， 往往会在制剂制备和储存过程中转化为结晶型 ， 导致药物溶出速率降低， 进而影响药物的生 物利用度。

本发明将阿戈美拉汀与交联聚维酮混合， 加热使阿戈美拉汀熔融， 阿戈美拉汀以液态 形式分散到交联聚维酮孔隙中， 再冷却、 过筛。 由于阿戈美拉汀熔融后被交联聚维酮吸附， 分子间距增大， 冷却后得到无定形物， 又因为交联聚维酮网状分子结构的分隔作用， 抑制了 阿戈美拉汀结晶， 在制剂制备和储存过程中不会转变为结晶态， 保持了产品的晶型稳定， 进 而确保产品的溶出速率和生物利用度。

阿戈美拉汀与交联聚维酮经过热熔造粒后， 颗粒较为松散， 能轻松的过筛得到阿戈美 拉汀组合物， 不需要进行粉碎步骤。 且组合物流动性较好， 比较方便的进行后续的制剂工艺 处理。

本发明筛选了交联聚维酮与阿戈美拉汀的比例 。 发现交联聚维酮用量太少时， 形成的 组合物中， 阿戈美拉汀无法呈现无定形态。 当交联聚维酮与阿戈美拉汀的比例大于 2: 1的时 候， 能保证阿戈美拉汀以无定形态存在。 此时药物能有较好的溶解性能。 相对于结晶药物而 言， 溶解性能有所提升。 而交联聚维酮与阿戈美拉汀比例过高， 制备的片子胶囊重量较大。 因此根据本发明， 交联聚维酮与阿戈美拉汀的重量比为 2: 1至 10: 1， 优选 2: 1至 5: 1。此时片 剂或胶囊具有较好的质量和较为合适的重量。

由于阿戈美拉汀有多种结晶形式， 比如晶型 I， 其熔点约 98°C。 晶型 II， 其熔点约 108 V , 晶型 VI， 其熔点约 94°C， 因此本发明所指加热使阿戈美拉汀熔融是指加 热使物料温度 高于阿戈美拉汀的熔点， 例如根据阿戈美拉汀的晶型， 加热到 95°C， 100°C， 120°C或 150 °C。 具体温度选择需根据药物晶型不同而设定， 总之需保证药物能在此温度下熔融。

因为本发明是需要将药物进行熔融， 因此对于阿戈美拉汀的颗粒度没有严格要求， 这 对于制剂的工艺来说， 相对简单， 无需对阿戈美拉汀进行机械粉碎或气流粉碎， 节约了成本 和生产时间。

将本发明制备的阿戈美拉汀的组合物，在温度 40±2°C，相对湿度为 75 ± 5%的环境中， 放置 6个月， X射线衍射图谱表明， 这些组合物在放置 6月后， 依然以无定形状态存在， 说 明组合物中药物的晶型稳定。

根据本发明， 药学上可接受的添加剂包括稀释剂、 粘合剂、 润滑剂等。 制备组合物后， 再与下述辅料进行混合即可进行压片或灌装胶 囊， 进一步制备即得上述固体制剂。

适合本发明的阿戈美拉汀固体制剂的稀释剂包 括： 甘露醇、 乳糖、 微晶纤维素、 淀粉、 玉米淀粉、 部分预胶化淀粉、 蔗糖、 乳糖、 葡萄糖、 糊精、 磷酸氢钙、 磷酸二氢钙、 麦芽糖 醇。

适合本发明的阿戈美拉汀固体制剂的粘合剂包 括： 羟丙基纤维素， 聚维酮， 共聚维酮， 羟丙甲纤维素等。

适合本发明的阿戈美拉汀固体制剂的润滑剂包 括： 滑石粉、 硬脂酸镁、 硬脂富马酸钠、 微粉硅胶。

本发明提供的阿戈美拉汀的组合物质量稳定， 所得到固体制剂具有良好体外溶出性能， 并且制备的组合物的方法简单， 清洁， 适合工业化生产。 附图说明：

图 1为阿戈美拉汀原料药的 X-射线粉末衍射图谱；

图 2为实施例 2制备的阿戈美拉汀的组合物的 X-射线粉末衍射图谱；

图 3是实施例 2制备的阿戈美拉汀的组合物在 40度， 75%湿度下放置 6月。 的 X-射线 粉末衍射图谱。 具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明 ，但并不局限于下述的实施例。其中"％" 是指"重量％"。为证明该技术的优点，实施例 1-8所用的阿戈美拉汀具有基本相似的颗粒度。 实施例 1

阿戈美拉汀的组合物的制备：

称取晶型 II的阿戈美拉汀 10g和 20g交联聚维酮 （型号 Kollidon CL) 混合均匀后加入 至 IJ 160 °C烘箱中 10分钟， 取出过筛冷却即可。 实施例 2

阿戈美拉汀的组合物的制备：

称取晶型 VI的阿戈美拉汀 100g和 300g交联聚维酮（型号 Kollidon CL-M)加入到带夹 套的造粒机中进行造粒， 温度设为 105°C， 搅拌 5分钟， 取出过筛冷却即可。 实施例 3

阿戈美拉汀的组合物的制备: 称取晶型 II的阿戈美拉汀 10g和 40g交联聚维酮 （型号 Polyplasdone XL) 混合均匀后 加入到 140°C烘箱中 10分钟， 取出过筛冷却即可。 实施例 4

阿戈美拉汀的组合物的制备：

称取晶型 I的阿戈美拉汀 50g和 250g交联聚维酮（型号 Polyplasdone XL-10 )加入到带 夹套的造粒机中进行造粒， 温度设为 105 °C， 搅拌 5分钟， 取出过筛冷却即可。 实施例 5

阿戈美拉汀的组合物的制备：

称取晶型 I的阿戈美拉汀 10g和 100g交联聚维酮 （型号 Kollidon CL) 混合均匀后加入 至 IJ 160 °C烘箱中 10分钟， 取出过筛冷却即可。 实施例 6

阿戈美拉汀片和胶囊的制备， 处方如下：

阿戈美拉汀片 /胶囊的制备工艺： 称取阿戈美拉汀和交联聚维酮混合均匀后加入 到烘箱 中 10分钟或将阿戈美拉汀和交联聚维酮放入带夹� ��的造粒机进行热熔造粒， 取出过筛冷却 后与处方中余下辅料混合后压片或灌装胶囊 （处方 1， 2， 3压片， 处方 4， 5灌装胶囊） 。 对比实施例 7

将处方 1的物料按照处方比例直接混合， 压片。 对比实施例 8

将处方 5的物料按照处方比例直接混合， 灌装胶囊。 实施例 9

固体制剂溶出度实验：

片剂和胶囊， 在 pH=2.0溶出介质， 转速 50rpm， 桨法， 1000ml条件下测定溶出曲线， 结果如下：

实施例 10

阿戈美拉汀组合物晶型稳定性考察

检测阿戈美拉汀原料药、 实施例 2制备的阿戈美拉汀的组合物， 及放置 6个月后的 X- 射线粉末衍射图谱， 分别如附图 1、 2、 3所示。