一种碳青審烯抗生素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种碳青霉烯抗生素、 其药学上可接受盐、 或其水合物的制备方法， 更具体地说， 本发明涉及一种通过培南酯氢化制备碳青霉烯 抗生素、 其药学上可接受 盐、 或其水合物的方法。

背景技术

碳青霉烯抗生素是 20世纪 70年代发展起来的一类广谘抗生素， 在治疗感染中具 有重要作用。

碳青霉烯抗生素通常具有如下所示的结构，

确

认

本

其中， Ra为 H或 CH ₃ , Rd为各种适当的含氮取代基。

目前， 上市的碳青霉烯抗生素品种有 7 种： 亚胺培南（imipenem)、 帕尼培南 (panipenem)、 -美罗培南 (meropenem)、 比阿培南 (biapenem)、 厄他培南納 (ertapenem)、 多尼培南（doripenem)和泰比培南匹伏酯（tebipene m pivoxil), 它们的结构式如下：

亚胺培南 lmipenem

帕尼培南 panipenem

美罗培南 meropenem

比阿培南 biapenem 厄他培南納 ertapenem sodium

多尼培南 • doripenem

泰比培南匹伏醋 tebipenem pivoxil 现有技术通常是在一定溶剂体系的存在下通过 培南酯的氢化反应脱去保护基团 来制备碳青霉烯抗生素。

其中， Ra为 H或 CH ₃ ， Rd为各种适当的含氮取代基， Rc为羧基和 /或氨基被保 护的 Rd, Re为羟基保护基。

现有技术中使用的溶剂体系通常包括緩冲溶液 和 /或有机溶剂，例如 J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149; US6504027B 1 ; EP0126587A1 ; 中国药科大学学报 2007, 38(4), 305-310, 2.10; 和 CN1752090。 使用现有技术的溶剂体系的问题在于： （ 1 ) 现有的 溶剂体系会造成催化剂的溶解并且容易生成金 属络合物， 造成产品重金属超标； （2 ) 使用緩冲剂的现有的溶剂体系会产生较多的降 解物，反应结束后要除去緩冲剂和其他 杂质， 需要进行柱层析分离， 后处理麻烦， 不利于大规模生产； （3 ) 使用有机溶剂 的现有的溶剂体系受目前日益严格的环境保护 法律法规的制约。

本发明的目的在于克服现有技术中的上述缺陷 ， 提供一种简单、 经济、 安全且易 于工业化的改进的碳青霉烯抗生素、 其药学上可接受盐、 或其水合物的制备方法。 发明内容

本发明提供了一种制备碳青霉烯抗生素、其药 学上可接受盐、或其水合物的方法， 所述方法包括以培南酯为原料， 在碱和催化剂存在下， 以单一溶剂水为反应溶媒， 进 行氢化脱保护反应。

本发明采用单一溶剂水作为反应溶媒， 解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题， 且 不需经分液、萃取、减压蒸馏或除气技术等去 除有机溶剂步骤，也不需用离子对试剂、 多级反流离心萃取器等特殊试剂及设备， 反应完毕滤除催化剂后可直接进行纯化、 浓 缩等步骤， 降低了产品降解， 提高了产品纯度， 且经济、 安全、 环保， 更适合于工业 规模化操作。

具体实施方式

根据本发明， 提供了一种制备式 II的碳青霉烯抗生素、 其药学上可接受盐、 或其 水合物的方法， 所述方法包括以式 I的培南酯为原料， 在碱和催化剂存在下， 以单一 溶剂水为反应溶媒， '进行氢化脱保护反应。

I II

在一种实施方案中， 在式 I或式 II中：

Ra代表 H或 d~C ₄ 的烷基；

Rb代表羧基保护基， 优选地， Rb为苄基或烯丙基， 所述苄基或烯丙基任选地被 硝基、 氟、 氯、 溴、 碘、 C _r C ₆ 烷基或 d-C ₆ 烷氧基取代， 更优选地， Rb为对硝基苄 基；

Re代表 H或羟基保护基， 优选地， 羟基保护基为苄基或烯丙基， 所述苄基或烯 丙基任选地被硝基、 氟、 氯、 溴、 碘、 d-C ₆ 烷基或 C _r C ₆ 烷氧基取代；

Rd代表碳青霉烯衍生用的含氮取代基；

Rc代表 Rd或其中羧基和 /或氨基被保护的 Rd。

在一种实施方案中， 在式 I或式 II中：

当 Ra为 H时， Rc为 Rc!、 Rc ₂ , 相应地， Rd为 Rdi、 Rd ₂ ;

当 Ra为 CH ₃ 时， Rc为 Rc ₃ 、 Rc ₄ 、 Rc ₅ 、 Rc ₆ 或 Rc ₇ , 相应地， Rd为 Rd ₃ 、 Rd ₄ 、 Rd ₅ 、

, CH3SO3", N0 ₃ "; 或氨基保护基如 PNZ;

Rc ₇ R ₄ 为 H+、 金属阳离子如 Na+、 K ⁺ 或羧基保

护基如对硝基苄基;

R ₅ 是 H ⁺ 、 金属阳离子如 Na+、 K 在一种实施方案中，

Ra代表 H或 d~C ₄ 的烷基； ' Rb代表羧基保护基， 优选地， Rb为苄基或烯丙基， 所述苄基或烯 基任选地被 硝基、 氟、 氯、 溴、 碘、 -C ₆ 烷基或 C _r C ₆ 烷氧基取代， 更优选地， Rb为对硝基苄 基；

Re代表 H或羟基保护基， 优选地， 羟基保护基为苄基或烯丙基， 所述苄基或浠 丙基任选地被硝基、 氟、 氯、 溴、 碘、 d-C ₆ 烷基或 C C ₆ 烷氧基取代；

Rd代表碳青霉烯衍生用的含氮取代基，

Rc代表 Rd或其中羧基和 /或氨基被保护的 Rd，

其中，

ZtZOOO/ZlOZSD/lDd

OOO Z\D/工：) d Μεΐ Z OAV

在一种实施方案中， 单一溶剂水是任何含较少杂质的水， 其中杂质含量为小于 10wt%,例如小于 5wt%,例如小于 lwt%，优选地小于 0.1wt%,更优选地小于 0.01wt%, 还更优选地小于 0.001wt%。 所述杂质包括悬浮物质、 可溶物质、 不溶性物质， 例如 金属盐， 有机溶剂等。 当单一溶剂水包含有机溶剂时， 有机溶剂的含量应小于 lwt%, 优选地小于 0.1wt%, 更优选地小于 0.01wt%， 还更优选地小于 0.001wt%, 最优选地， 不含有机溶剂。 这里所述的有机溶剂为本领域技术人员众所周 知的有机溶剂， 包括醇 类、 醚类、 酯类、 取代烃类、 芳香烃类、 酮类、 酰胺类和腈类等物质， 例如， 醇类包 括曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 2-丁醇、 正戊醇等； 醚类包括四氢呋喃、 乙醚、 二噁烷、 苯曱醚等； 酯类包括乙酸曱酯、 乙酸乙酯、 乙酸正丙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸正丁酯、 乙酸仲丁酯、 乙酸异丁酯、 乙酸叔丁酯等； 取代烃类包括二氯曱烷、 氯 仿、 四氯化碳、 硝基曱烷等； 芳香烃类包括甲苯、 乙苯等； 酮类包括丙酮、 2-丁酮、 3-曱基 -2-丁酮、 2-戊酮、 4-曱基 -2-戊酮、 2-己酮； 酰胺类包括 Ν,Ν-二曱基曱酰胺、 Ν,Ν- 二曱基乙酰胺、 Ν-曱基吡咯烷酮、 Ν-乙基吡咯烷酮； 和腈类包括乙腈。 本文中所述的 水包括软水和硬水， 淡水和咸水， 地表水和地下水。 在一种实施方案中， 单一溶剂水 是经过纯化的水， 所述纯化包括沉淀物过滤、 硬水软化、 活性炭吸附、 去离子、 反渗 透、 电渗析、 超过滤、 蒸馏、 紫外线消毒、 生物化学处理、 正向渗透等本领域技术人 员熟知的方法。 例如， 单一溶剂水可以是自来水、 或者是如饮用水、 去离子水、 反渗 透水、 电渗析水、 超过滤水、 蒸馏水、 无菌水等本领域常用的纯化的水。 在一种实施 方案中， 溶剂水的用量为培南酯的 5~80倍， 优选为 15~40倍， 按重量比计。 在一种实施方案中， 碱选自无机碱、 有机碱， 或其任意组合。 碱可以以任何合适 的浓度存在。 在一种优选的实施方案中， 无机碱选自氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 磷酸氢二钠， 优选碳酸氢钠； 有机碱选自三乙胺、 吡啶、 2,6-二曱基吡啶、 3,5-二曱基 吡啶、 二异丙基乙胺、 二异丙胺、 氨水， 优选 2,6-二曱基吡啶。 在一种优选的实施方 案中， 碱的用量为培南酯的 0.5~5摩尔当量， 优选为 1~4摩尔当量。

在一种实施方案中， 催化剂选自钯碳或铂碳， 优选为 5~10%钯碳。 在一种实施方 案中， 催化剂的用量为培南酯的 5%~80% (重量比） ， 优选为 10%~50%。

在一种实施方案中， 所述方法在氢气气氛下进行。 在一种优选的方法中， 氢气压 力为 0.4~2.5Mpa, 优选为 1.0~2.0Mpa。

在一种实施方案中， 反应温度为 -10~40°C , 优选为 5~30°C。

在一种实施方案中， 反应时间为 15min~10h, 优选为 l~6h。

在一种实施方式中， 任选地， 在氢化反应后， 可以对产物进行后处理。 所述产物 的后处理可以通过本领域技术人员公知的方法 来进行， 例如纯化、 浓缩、 析晶或冻干 等， 得到最终产品。

本发明所用原料培南酯可参参照现有技术方法 进行制备， 如在本发明一种实施方 案中，所用培南酯可参照 J. Antibiot. 2006, 59 (4), 241-247、 Organic Process Research & Development, 2003, 7, 846-850、 WO201012453 K J. Org. Chem. 1998, 63, 8145-8149、 EP0126587. US4292436 , US4552873 等文献方法进行制备； 在本发明另一种实施方 案中， 所用培南酯可参照 CN101260108A、 CN101328180A、 CN101323616A、 CN101362757A, CN101323615A, CN101372489A, WO2009000210, CN101367808A CN101367810A, CN101367816A、 CN101450948A, CN101456861A, CN101613352A, CN10136781 1A, CN101357917A, CN101372488A, CN101357918A、 CN101367814A, CN101367817A、 CN101367812A, CN101357916A, CN101357920A, CN101412719A、 CN101362760A、 CN101367813A, CN101333219A, CN101367815A、 CN10171 1251A, CN101333218A, CN101357919A, CN101367806A、 CN101367807A, CN101367809A, CN101367805A、 CN101367804A, CN101376657A, CN101362763A、 CN101362759A、 CN101343271A, CN101343272A, CN101328178A. CN101343273A, CN101376656A, CN10171 1250A, CN101328179A, CN101328181A, CN101412718A, CN101412717A、 CN101367818A, CN101372490A、 CN101412720A、 CN101362758A、 CN101328176A, CN101328177A、 CN101362761A, CN101362762A CN101648952A、 WO2009066917, WO8808845等文献方法进行制备， 上述文献内容在此引入作为参考。

以下通过实施例对本发明进行进一步说明， 需要理解的是， 本发明的保护范围不 受这些具体实施例的限制。

实施例

符号说明

PNB: 对硝基苄基

PNZ: 对硝基苄氧羰基。

实施例 1 : 美罗培南的制备

在 100L氢化反应釜中依次加入去离子水 40.0L、美罗培南酯 I-3a 1.0Kg( 1.43mol )、 2,6-二甲基吡啶 0.65L ( 5.58mol ) 、 10%钯碳 0.5Kg。 氮气置换数次， 氢气置换数次， 最后通氢气至釜内压力 1.5MPa， 控温 25'C , 搅拌 2h。 停搅拌， 排氢气， 用氮气置换。 过滤， 滤饼回收再利用； 滤液中加入丙酮 160L, 于 0°C下搅拌析晶 4h。 过滤， 真空 干燥， 得美罗培南 Π-3类白固体 0.46Kg, 摩尔收率为 73.2%, HPLC纯度 98.7%, 重 金属含量<1(^ 111。

实施例 2: 比阿培南的制备

在 100L氢化反应釜中依次加入去离子水 40.0L、比阿培南酯 I-4a 1.0Kg( 1.92mol )、 2,6-二曱基吡啶 0.80L ( 6.87mol ) 、 10%钯碳 0.5Kg。 氮气置换数次， 氢气置换数次， 最后通氲气至釜内压力 1.8MPa, 控温 10°C , 搅拌 lh。 停搅拌， 排氢气， 用氮气置换。 过滤， 滤饼回收再利用； 滤液中加入丙酮 160L, 于 0°C下搅拌析晶 4h。 过滤， 真空 干燥， 得比阿培南 Π-4类白固体 0.49Kg， 摩尔收率为 73.0%, HPLC纯度 99.0%， 重 金属含量 lOppm。

实施例 3: 厄他培南钠的制备

向 50L氢化釜中，加入去离子水 15L, 10% Pd/C 0.5Kg和碳酸氢钠 1 10g( 1.31mol ), 再在将厄他培南酯 I-7a lKg ( 1.27mol )加入到氢化釜中， 氮气置换， 加氢气 2.0MPa, 在 10°C反应 2h， 过滤， 溶液为浅黄色透明， 减压浓缩， 浓缩液经非极性树脂纯化处 理， 减压浓缩， 浓缩液用醋酸调 pH至 5.5 , 加入等体积的甲醇和正丙醇， 析晶， 得厄 他培南单钠盐 Π-7白色晶体 0.32Kg, 摩尔收率 50.8%, HPLC纯度 97.4%, 重金属含 i:<10ppm。

I-7a Π-7

实施例 4: 多尼培南的制备

在 50L氢化釜中依次加入多尼培南酯 l .OKg ( 1.36mol ) ， 10%Pd/C 0.5Kg, 3,5- 二曱基吡啶 0.32L ( 2.75mol ) , 去离子水 15L, 氮气置换数次， 氢气置换数次， 加氢 气至釜内压力 2.0Mpa, 25 °C下反应 3h, 将反应液过滤， 钯碳回收再利用， 滤液中加 入 45L异丙醇， 0 ~ 5°C下搅拌析晶 5h, 抽滤得多尼培南 0.42Kg， 摩尔收率 73.5%, HPLC纯度 99.2%， 重金属含量 <10ppm。

I-5a II-5 实施例 5: 泰比培南的制备

在 50L氢化反应釜中依次加入去离子水 20.0L、泰比培南酯 I-6a 1.0Kg( 2.01mol )、 2,6-二曱基吡啶 0.80L ( 6.87mol ) 、 10%钯碳 0.5Kg。 氮气置换数次， 氢气置换数次， 最后通氢气至釜内压力 1.8MPa, 控温 20°C， 搅拌 4.5h。 停搅拌， 排氢气， 用氮气置 换。 过滤， 滤饼回收再利用； 滤液中加入丙酮 80L， 于 0°C下搅拌析晶 2h。 过滤， 真 空干燥， 得泰比培南 Π-6类白固体 0.56Kg， 摩尔收率为 75.7%, HPLC纯度 98.9%, 重金属含量 <10ppm。

实施例 6: 亚胺培南的制备

在 100L氢化反应釜中依次加入去离子水 40.0L、亚胺培南酯 I-la 1.0Kg( 1.63mol )、 2,6-二曱基吡啶 0.76L ( 6.52mol ) 、 10%钯碳 0.5Kg。 氮气置换数次， 氢气置换数次， 最后通氢气至釜内压力 2.0MPa， 控温 25°C， 搅拌 1.5h。 停搅拌， 排氢气， 用氮气置 换。 过滤， 滤饼回收再利用； 滤液中加入丙酮 160L, 于 0°C下搅拌析晶 4h。 过滤， 真空干燥， 得亚胺培南 II-1类白固体 0.37Kg, 摩尔收率为 79.6%， HPLC纯度 98.6%, 重金属含量 <10ppm。

实施例 7: 帕尼培南的制备

在 100L氢化反应釜中依次加入去离子水 40.0L、帕尼培南酯 I-2a 1.0Kg( 1.53mol )、 2，6-二曱基吡啶 0.62L ( 5.32mol ) 、 10%钯碳 0.5Kg。 氮气置换数次， 氢气置换数次， 最后通氢气至釜内压力 1.6MPa, 控温 20°C , 搅拌 2.5h。 停搅拌， 排氢气， 用氮气置 换。 过滤， 滤饼回收再利用； 滤液中加入丙酮 160L, 于 0°C下搅拌析晶 4h。 过滤， 真空干燥， 得帕尼培南 Π-2类白固体 0.36Kg， 摩尔收率为 69.3%, HPLC纯度 98.2%, 重金属含量 <10ppm。

I-2a

对比例 1 : 厄他培南钠的制备

将厄他培南酯 I-7b 7.9g(10mmol)、 10%Pd/C 1.20g、 NaHC0 ₃ 1.0g(12mmol), 加入 到四氢呋喃（200mL)和水 (200mL)中， 于 5°C常压氢化反应 6h, 过滤， 滤液为黑色， 用 二氯甲烷 100mLx3提取， 水层减压浓缩蒸除有机溶剂， 再经 Diaion CHP-20P树脂纯 化， 冷冻干燥， 得灰色固体 3.0g, HPLC纯度为 83.1%, 重金属含量 >20ppm。

I-7b Π-7

对比例 2: 厄他培南钠的制备

向氢化釜中加入 20mL经超声和氮气鼓泡处理的去离子水， 3.5mLDMF, 无水碳 酸钠 84mg(lmmol) , 10%Pd/C 0.29g , 再于 0°C氮气氛下加入厄他培南酯 I-7a 0.79g(lmmol), 然后在 20atm下保温 5h。 滤去 Pd/C, 滤液于冰水浴及氮气氛下用活性 炭处理， 溶液为黑色， 然后依次以冷的乙酸乙酯 （50mLx2 ) 和异戊醇 （50mLx2 ) 各 萃取两次， 所得液体向其中加入丙酮和丙醇各 50mL,静置， 过滤， 滤液浓缩至 10mL, 过滤， 固体分别以 95%乙醇和乙酸曱酯洗涤， 真空干燥得灰色固体 0.30g, HPLC纯 度为 84.0%, 重金属含量 >20ppm。

由对比例 1和 2可知， 采用现有技术中报道的氢化脱保护工艺制备厄 他培南钠， 后处理过程都需用到萃取等去除有机溶剂步骤 ； 反应溶媒对催化剂溶解且后处理效果 不理想， 导致所得产品纯度差且重金属超标。

对比例 3 : 比阿培南的制备

在 100L氢化反应釜中依次加入去离子水 20.0L、THF20.0L,比阿培南酯 I-4a l .OKg ( 1.92mol ) 、 2,6-二曱基吡啶 0.80L ( 6.87mol ) 、 10%钯碳 0.5Kg。 氮气置换数次， 氢气置换数次， 最后通氢气至釜内压力 1.8MPa, 控温 10°C， 搅拌 0.5h。 停搅拌， 排 氢气， 用氮气置换。 过滤， 滤饼回收再利用； 滤液中加入丙酮 160L, 于 0°C下搅拌析 晶 4h。 过滤， 真空干燥， 得比阿培南 Π-4类白固体 0.53Kg,摩尔收率为 81.1%, HPLC 纯度 97.8%, 重金属含量 >10ppm。

由对比例 3可知，反应溶媒中加入有机溶剂， 反应速度加快， 产， .收率有所提高， 但产品纯度下降， 重金属超标。